HUP0201310A2 - Szelektív PDE10-inhibitorok terápiás alkalmazása - Google Patents
Szelektív PDE10-inhibitorok terápiás alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0201310A2 HUP0201310A2 HU0201310A HUP0201310A HUP0201310A2 HU P0201310 A2 HUP0201310 A2 HU P0201310A2 HU 0201310 A HU0201310 A HU 0201310A HU P0201310 A HUP0201310 A HU P0201310A HU P0201310 A2 HUP0201310 A2 HU P0201310A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- disorder
- mammal
- pde10
- depressive
- treating
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 claims abstract description 8
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 claims description 46
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 claims description 45
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 18
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 13
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 12
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 8
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 5
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 claims description 3
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022372 Reading disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 claims description 2
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 2
- 240000004308 marijuana Species 0.000 claims description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024817 paranoid personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 30
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 26
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 19
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 16
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 11
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 10
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 9
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 9
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 9
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 4
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000037360 nucleotide metabolism Effects 0.000 description 3
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 2
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001098805 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Proteins 0.000 description 2
- 101000988424 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Proteins 0.000 description 2
- 101000988423 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Proteins 0.000 description 2
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 2
- 101001098818 Homo sapiens cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Proteins 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 2
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 2
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 102100037092 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4A Human genes 0.000 description 2
- 102100029168 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4B Human genes 0.000 description 2
- 102100029169 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4C Human genes 0.000 description 2
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 2
- 102100037093 cGMP-inhibited 3',5'-cyclic phosphodiesterase A Human genes 0.000 description 2
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- -1 -3 and -5 Proteins 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 102100034282 Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Human genes 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100135858 Caenorhabditis elegans pde-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010003591 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004654 Cyclic GMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000780120 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 23 Proteins 0.000 description 1
- 206010021588 Inappropriate affect Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101100028926 Mus musculus Pde10a gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010046983 Ribonuclease T1 Proteins 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000001593 cAMP accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007585 cortical function Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M dodecyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C XJWSAJYUBXQQDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 210000001029 dorsal striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001308 heart ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008801 hippocampal function Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000006525 intracellular process Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N zaprinast Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC(=O)C2=NNNC2=N1 REZGGXNDEMKIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005371 zaprinast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
- G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/301—Anxiety or phobic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát szelektív PDE10-inhibitorok alkalmazása képezi aközponti idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, közelebbrőlneurológiai és pszichiátriai rendellenességek, például szimptómakéntpszichózis és deficiens kognitív képességgel járó rendellenességekkezelésére. Ó
Description
Ρ ο 2 013 10
Szelektív PDElO-inhibitorok terápiás alkalmazása
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁN^
A találmány tárgyát szelektív PDElO-inhibitorok alkalmazása képezi a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére, közelebbről neurológiai és pszichiátriai rendellenességek, például szimptómaként pszichózis és deficiens kognitív képességgel járó rendellenességek kezelésére. A találmány tárgyát képezi továbbá a papaverin alkalmazása szelektív PDE1O-inhibitorként. A találmány tárgyát képezi ezen felül egy eljárás PDE10 gátlására.
A ciklikus nukleotidok, ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) és ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) intracelluláris másodlagos messengerként működik, nagyon sok intracelluláris folyamatot szabályozva, például a központi idegrendszer neuronjaiban végbemenő folyamatokat. cAMP-t egy membránkötött enzimcsalád, az adenilil ciklázok szintetizálnak. A szerpin-családhoz tartozó, igen sokféle receptor szabályozza ezeket az enzimeket, heterotrimer G-fehérj ék által médiáit, kapcsoló mechanizmuson keresztül. Az intracelluláris cAMP-színt növekedése cAMP-függő fehérje kinázok aktiválódásához vezet, amelyek más jeltovábbító kinázok, transzkripciós faktorok és enzimek aktivitását szabályozzák
Aktaszámunk: 96604-4185/PÁ foszforilálásukon keresztül. A ciklikus AMP közvetlenül is befolyásolhatja ciklikus nukleotidok által szabályozott ioncsatornák, foszfodiészterázok vagy guanin-nukleotidanyagcserében szerepet játszó faktorok aktivitását. A közelmúltban végzett kutatások alapján azt is feltételezzük, hogy intracelluláris cAMP az adenozin neuromodulátor prekurzoraként funkcionálhat, sejtből való transzportját követően .
A guanilil cikláz, amely cGMP-t képes szintetizálni, membránkötött és citoplazmikus formákban fordul elő. A membránkötött forma G-protein-kapcsolt receptorokhoz, például ANP-hez („atrial naturetic peptide) képes kötődni, míg a szolubilis guanilil ciklázt nitrogén (II)-oxid aktiválja [Wang, X. és Robinson, P. J., Journal of Neurochemistry 68, 443-456 (1997)]. cAMP-hez hasonlóan, a központi idegrendszerben, cGMP jeltovábbító folyamatsorban szerepet játszó mediátorok közé tartoznak cGMP-kapuzott ioncsatornák, cGMP-szabályzott foszfodiészterázok és cGMPfüggő fehérje kinázok. Mivel a ciklikus nukleotidok fontos szerepet töltenek be a központi idegrendszerben folyó szignál-transzdukcióban, jótékony terápiás hatások olyan vegyületek alkalmazásából származhatnak, amelyek hatást képesek kifejteni a ciklikus nukleotidokkal összefüggő jeltovábbítás szabályzására.
A ciklikus nukleotidokkal összefüggő jeltovábbítás szabályzásának alapvető mechanizmusa ciklikus nukleotidok katabolizmusa, melyet foszfodiészteráz katalizál. A foszfodiészterázok (PDE) 11 családja ismeretes, melyeket 21 kü lönféle gén kódol. Minden génből tipikusan több splicingvariáns keletkezik, ami később az izoenzim-diverzitás kialakulását biztosítja. A PDE-családokat funkcionálisan meg lehet különböztetni ciklikus nukleotid szubsztrátspecifitás, a szabályzás mechanizmusa(i) és inhibitorokra való érzékenység alapján. Továbbá PDE-k eltérő mértékben expresszálódnak az organizmusban, például a központi idegrendszerben. Az említett eltérő enzimaktivitások és lokalizáció eredményeként, a különböző PDE-izoenzimek jól megkülönböztethető fiziológiás funkciókat szolgálhatnak. Tovább olyan vegyületek, amelyek képesek szelektíven gátolni jól elhatárolható PDE-családokat vagy izoenzimeket, speciális terápiás hatásokat, kevesebb mellékhatást, vagy mindkettőt biztosíthatj ák.
PDE10-et egyedi családként azonosítjuk primer aminosav-szekvenciája és jellegzetes enzimaktivitása alapján. EST-adatbázisok homológiára való szkrínelésével az egéreredetű PDE10A-t foszfodiészterázok PDE10-családjának első tagjaként azonosították [Fujishige és mtsai., J. Bioi. Chem. 274, 18438-18445 (1999); Loughney, K. és mtsai., Gene 234, 109-117 (1999)]. A rágcsálóban előforduló homológot szintén klónozták [Soderling, S. és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 7071-7076 (1999)], és mind patkányeredetű, mind humán génekből azonosították az N-terminális splicing-variánsokat [Kotera, J. és mtsai., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261, 551-557 (1999); Fujishige, K. és mtsai., Eur. J. Biochem. 2 66, 1118-1127 (1999)]. A fajok között nagymértékű a homológia. Az egérből származó PDE10A1
779 aminosavból álló fehérje, amely cAMP-t és cGMP-t egyaránt képes hidrolizálni AMP-vé, illetve GMP-vé. A PDE10 affinitása cAMP-re (Km = 0, 05 μΜ) nagyobb, mint cGMP-re (Km = 3 μΜ) . Azonban a Vmax cGMP—re körülbelül 5 —szőr nagyobb, mint cAMP-re, ami árra a feltételezésre vezetett, hogy PDE10 egyedi cAMP-gátolt cGMPáz [Fujihige és mtsai., J. Biol. Chem. 274, 18438-18445 (1999)].
PDE10 lokalizációja is egyedi jellegű emlősszervezetekben a többi PDE-családhoz viszonyítva. PDElO-mRNS csak herékben és agyban expresszálódik nagymértékben [Fujihige, K. és mtsai., Eur. J. Biochem. 266, 1118-1127 (1999);
Soderling, S. és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. 96, 70717076 (1999); Loughney, K. és mtsai., Gene 234, 109-117 (1999)]. Ezek a kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy PDE10 expressziója az agyban a striatumban (caudate és putamen), n. accumbensben és a tuber olfactoriumban a legnagyobb mértékű. A közelmúltban részletesen analizálták rágcsálók agyában előforduló PDElO-mRNS expressziós mintázatát [Seeger, T. F. és mtsai., Abst. Soc. Neurosci. 26, 345.10, (2000) ] .
A találmány tárgyát képezi eljárás szorongás vagy pszichotikus rendellenesség kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDE10-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos szorongás vagy pszichotikus rendellenesség kezelésére.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás szorongás vagy pszichotikus rendellenesség kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek be adunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával kezelhető pszichotikus rendellenességek például: schizophrenia, például paranoid, dezorganizált, katatóniás, differenciálatlan vagy reziduális típus; schizophreniform rendellenesség; schizoaffektiv rendellenesség, például érzékcsalódással járó típus vagy depresszív típus; vegyi anyag által indukált pszichotikus rendellenesség, például alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallucinogének, inhalációs anyagok, opioidok vagy fenciklidin által indukált pszichózis; paranoid típusú személyiségzavar; és schizoid típusú személyiségzavar .
A találmány szerinti eljárás alkalmazásával kezelhető szorongásos rendellenesség, például pánikbetegség, agorafóbia; specifikus fóbia; szociális fóbia; obszesszív-kompulzív rendellenesség; poszttraumás stresszt kísérő rendellenesség; akut stresszt kísérő rendellenesség és általános szorongásos rendellenesség.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás mozgásrendellenesség, például Huntington-betegség és dopamin-agonistát alkalmazó terápiával asszociált diszkinézia kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos a rendellenesség kezelésére.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás mozgásrendellenesség, például Huntington-betegség és dopaminagonistát alkalmazó terápiával asszociált diszkinézia keze lésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDE1O-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás mozgásrendellenesség, például Parkinson-kór és „nyugtalan láb szindróma kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDE10inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos a rendellenesség kezelésére.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás mozgásrendellenesség, például Parkinson-kór és „nyugtalan láb szindróma kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás kábítószerélvezet, például alkohol-, amfetamin-, kokain- vagy ópiátélvezet kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos kábítószer-élvezet kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás kábítószerélvezet, például alkohol-, amfetamin-, kokain- vagy ópiátélvezet kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A „kábítószer-élvezet kifejezésen a leírásban drog abnormális kívánását értjük, amelyet általában motivációs zavar jellemez, kényszer a kívánt drog fogyasztására és epizódok, amelyben intenzív, kielégíthetetlen a vágy drog után.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás szimptómaként deficiens kognitív képességgel járó rendellenességek kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos kognitív deficiencia kezelésére.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás szimptómaként deficiens kognitív képességgel járó rendellenességek kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A „deficiencia kognitív képességben kifejezésen, melyet a leírásban „szimptómaként deficiens kognitív képességgel járó rendellenesség kifejezésként említünk, egy vagy több, kognitív vonatkozású képesség, például memória, értelem vagy tanulás és logikai képesség szubnormális működésére utal egy konkrét egyedben más egyedekhez viszonyítva, ugyanolyan általános korú populációban. A „deficiencia a kognitív képességben kifejezésen bármilyen konkrét egyedben, egy vagy több, kognitív vonatkozású képesség működésében bekövetkezett csökkenést is értünk, például a kognitív képességek öregedéssel összefüggő hanyatlását.
A találmány szerinti eljárással kezelhető, szimptómaként deficiens kognitív képességgel járó rendellenesség, például dementia, például Alzheimer-kór, multi-infarktusos dementia, alkoholos dementia vagy más, droggal kapcsolatos dementia, intrakranális tumorokkal vagy agytraumával asszo8 ciált dementia, Huntington-betegséggel vagy Parkinsonkórral asszociált dementia vagy AIDS-el kapcsolatos dementia; delirium; amnéziás rendellenesség; poszttraumás stressz betegség; mentális visszamaradottság; tanulási rendellenesség, például olvasási készség rendellenessége, matematikai készség rendellenessége vagy írásbeli kifejezőkészség rendellenessége; figyelemzavar/hiperaktivitás rendellenessége; és kognitív képességek öregedéssel összefüggő hanyatlása.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás kedélybetegség vagy kedélybeteg epizód kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos a rendellenesség vagy epizód kezelésére.
Szintén a találmány tárgyát képezi eljárás kedélybetegség vagy kedélybeteg epizód kezelésére emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A találmány szerinti eljárással kezelhető kedélybetegségek vagy kedélybeteg epizódok lehetnek például enyhe, mérsékelt vagy súlyos típusú, jelentős depresszív kedélybeteg epizód, mániás vagy kevert kedélybeteg epizód, hipomániás kedélybeteg epizód; atípusos jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; melankolikus jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; katatóniás jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; szülés után kialakuló kedélybeteg epizód; szélütés utáni dep resszió; jelentős depressziós rendellenesség; disztímiás rendellenesség (kóros lehangoltság) ; kismértékű depressziós rendellenesség; menstruáció előtti depressziós rendellenesség; poszt-pszichotikus depressziós rendellenesség schizophreniában; jelentős depressziós rendellenesség, amely pszichotikus rendellenességhez, például érzékcsalódáshoz vagy schizophreniához hozzáadódik; bipoláris rendellenesség, például bipoláris I. betegség, bipoláris II. betegség és ciklotimiás betegség.
A leírásban a „szelektív PDElO-inhibitor kifejezésen egy vegyi anyagot értünk, amely például olyan szerves molekula, amely PDElO-családhoz tartozó enzimet nagyobb mértékben képes hatékonyan gátolni, mint bármilyen más PDEenzimet, különösen a PDE 1-9. családokhoz tartozó, bármelyik enzimet, vagy bármelyik PDEll-enzimet. A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, egy szelektív PDElOinhibitor olyan vegyi anyag, például szerves molekula, amelynek Ki-értéke PDElO-gátlásra kisebb vagy körülbelül akkora, mint az anyag bármelyik másik PDE-enzim gátlására vonatkozó Ki-értékének egy tizede. Más szavakkal kifejezve, az anyag körülbelül 1/10 koncentrációban gátol ugyanakkora mértékben PDE10-aktivitást, mint amely koncentrációban bármilyen más PDE-enzimet gátol.
Egy anyagot általában akkor tekintünk PDE10-aktivitás hatékony inhibitorának, ha IC$Q-értéke kisebb vagy körülbelül 10 μΜ, előnyösen kisebb vagy körülbelül 0,1 μΜ.
„Szelektív PDE10-inhibitort például úgy lehet azonosítani, hogy összehasonlítjuk egy anyag PDElO-aktivitást
- 10 gátló képességét más PDE-családhoz tartozó PDE-enzimeket gátló képességével. Például egy anyagot vizsgálni lehet arra vonatkozóan, hogy milyen mértékben képes PDE10aktivitást, valamint PDE1-, PDE2-, PDE3A-, PDE4A-, PDE4B-, PDE4C-, PDE4D-, PDE5-, PDE6-, PDE7-, PDE8-, PDE9- és PDE11aktivitást gátolni.
A találmány egy előnyös megvalósítási módja szerint, a találmány szerinti, fentebb leírt terápiás eljárásban szelektív PDE10-inhibitorként papaverint alkalmazunk.
Szintén találmány tárgyát képezi eljárás PDE10 szelektív gátlására emlősszervezetben, például emberben, amelyben az emlősszervezetnek beadunk papaverin akkora mennyiségét, amely hatásos PDE10 gátlására.
A „kezelés jelentése „eljárás egy rendellenesség kezelésére kifejezés vonatkozásában olyan rendellenesség, vagy a rendellenesség egy vagy több szimptómájának visszafordítására, enyhítésére vagy súlyosbodásának gátlására utal, amelyre a kifejezést alkalmazzuk. A leírásban a kifejezésen, a páciens állapotától függően, a rendellenesség prevencióját is értjük, beleértve a betegség vagy bármilyen asszociált szimptóma kialakulásának prevencióját, valamint a rendellenesség vagy bármilyen asszociált szimptóma súlyosságának csökkentését a kialakulás előtt. A „kezelés kifejezést alkalmazzuk egy rendellenesség kiújulásának prevenciójára is.
Például „schizophrenia vagy schizophreniform vagy schizoaffektív rendellenesség kezelése kifejezésen a leírásban az említett rendellenességek egy vagy több szimptó-Il májának (pozitív, negatív és más asszociált jelenség) kezelését értjük, például ezekkel asszociált érzékcsalódás és/vagy hallucináció kezelését. Schizophrenia vagy schizophreniform vagy schizoaffektív rendellenesség más szimptómája lehet dezintegrált beszéd, mánia, alogia, anhedonia, nem megfelelő affektus (érzelmi állapot) , depressziós kedélybetegség (például depresszió, szorongás vagy düh) , és kognitív képességek rendellenes működésének néhány indikáció j a.
Az „emlősszervezet kifejezésen a leírásban az „emlősök osztályának bármelyik tagját értjük, például embereket, kutyákat és macskákat.
Ábrák rövid leírása:
1. ábra: Az ábrán lévő oszlopdiagram segítségével bemutatjuk kísérleti állatokban kialakult katalepsziát növekvő papaverin-dózis függvényében. A szürke oszlopok megfelelnek papaverin és haloperidol kombinációjának, és amely hatékonyabb haloperidol-indukált katalepsziát tett lehetővé papaverin alkalmazásával. A fekete oszlopok papaverin egyedüli alkalmazásának felelnek meg. Ezek a fekete oszlopok azt mutatják, hogy a papaverin egymagában nem indukált katalepsziát egészen 32 mg/kg dózisig. Konkrétabban, beadtunk papaverint a megjelölt dózisokban egymagában vagy haloperidollal (0,32 mg/kg), 30 perccel a tesztelés előtt. Az egyes oszlopok megfelelnek hat, hasonlóan kezelt állathoz tartozó latenciaidő középértékének arra vonatkozóan, hogy az állatok mennyi idő alatt veszik le mindkét első lábukat az emelvényről. Kruskall-Wallace-féle variancianalízist alkal-
- 12 máztunk a sorba állított latenciaidők összehasonlítására, amelyekben papaverint egymagában alkalmaztunk azzal szemben, hogy haloperidollal együtt alkalmaztuk. Post hoc analízis azt mutatta, hogy 3,2, 10 és 32 mg/kg papaverindózist plusz haloperidolt kapott állatok szignifikánsan (**) hosszabb latenciaidőkkel rendelkeztek, mint a haloperidollal egymagában kezelt állatok.
2. ábra: Az ábrán lévő két oszlopdiagramot találhatunk, amelyen bemutatjuk kísérleti állatok által végzett helycserés mozgások számát, melyet mozgatható boxokban határoztunk meg az anyag beadását követő első 60 percben. A felső diagramon papaverin mozgásra kifejtett hatásait hasonlítjuk papaverin amfetamin-indukált mozgásra kifejtett hatásaihoz. Az alsó diagramon papaverin egymagában kifejtett hatásait hasonlítjuk papaverin PCP-indukált mozgásra kifejtett hatásaihoz. 1 mg/kg i.p. amfetamint adtunk be. 3,2 mg/kg i.p. PCP-t adtunk be. A papaverint mindkét ágenssel együtt 32 mg/kg i.p. dózisban adtuk be. A adatok a helycserés mozgások számának középértékét jelentik + SEM, a drog beadását követő első 60 percben, n=8 patkány/csoport.
** p<0,01 vivőanyaggal szemben/vivőanyag kontroll; *p<0,05 vivőanyaggal szemben/PCP Student-féle t-próbával.
PDE-2, -3 és -5, izoenzimeket, beleértve humán PDE-ket corpus cavernosumból; PDEl-et, izoenzimeket, beleértve humánt, szívkamrából; és PDE4-et, izoenzimeket, beleértve humánt, vázizomból lehet preparálni. PDE6-t például kutyák retinájából lehet preparálni. Natív szövetből kiinduló enzimpreparálás leírása céljából lásd például: Boolell, M. és
- 13 munkatársai, Int. J. Impotence Research 8^, 7-52 (1996), melyet a kitanítás részének tekintünk.
PDE 7-11-eket hasonlóan lehet preparálni natív szövetből. A PDE 7-9. és 11. családok izoenzimjeit ezzel alternatív módon, olyan teljes hosszúságú, humán rekombináns kiónokból lehet előállítani, amelyek például SF9-sejtekbe vannak transzfektálva [Fisher, D. A. és mtsai., Biochem. Biophys. Rés. Commun. 246, 570-577 (1998); Soderling, S. H. és mtsai., Biochem. Biophys. Res. Comm. 96, 7071-7076 (1999); Fisher, D. A. és mtsai., J. Biol. Chem. 273, 1555915564 (1998b); és Fawcett, L. és mtsai., PNAS 97, 3702-3707 (2000)]. PDE10-et patkányeredetű rekombináns kiónból is elő lehet állítani, amely SF9-sejtekbe van transzfektálva [Fujishige és mtsai., European Journal of Biochemistry 266, 1118-1127 (1999)]. Az enzimeket azután FPLC-vel lehet preparálni sejtlizátumok szolubilis frakciójából, PDE6-ra leírtak szerint. A fentebb idézett hivatkozásokat teljes egészükben a kitanítás részének tekintjük.
Az egyik vizsgálati eljárásban egy anyagot arra szkrínelünk, hogy milyen mértékben képes gátolni ciklikus nukleotid hidrolízisét, melyet PDE10 és más géncsaládokból származó PDE-k katalizálnak. A vizsgálati eljárásban, az egyes PDE-k esetén alkalmazott ciklikus nukleotidszubsztrát koncentrációja a Km-koncentráció 1/3-a volt, ami lehetővé tette a különböző enzimekhez tartozó IC50-értékek összehasonlítását. PDE-aktivitást szcintillációs közelségi vizsgálati eljáráson („Scintillation Proximity Assay; SPA) alapuló módszerrel mértük, korábban leírtak szerint
- 14 (Fawcett és mtsai., 2000). PDE-inhibitorok hatását rögzített mennyiségű enzim (PDE 1-11) vizsgálatával határoztuk meg, változtatott anyagkoncentráció és alacsony szubsztrátkoncentráció jelenlétében, így az IC5o~érték közelíti a Kiértéket (jelöletlen és [3H]-val jelölt cGMP-t vagy cAMP-t 3:l-arányban alkalmaztunk, 1/3 Km-koncentrációban). A vizsgálati eljárásban alkalmazott végtérfogat 100 μΐ volt, melyet a vizsgálati eljárásban alkalmazott pufferrel (20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 1 mg/ml marhaszérum-albumin) állítottunk be. A reakciókat az enzim hozzáadásával indítottuk, 30-60 percig inkubáltuk 30°C-on, ez 30%-nál kisebb szubsztrát-átvitelt eredményezett, és 50 μΐ ittrium-szilikát-SPA-gyöngyökkel (Amersham) állítottuk le (amely 3 mM-t tartalmazott a PDE-9 és -11-nek megfelelő jelöletlen ciklikus nukleotidból). A tálcákat újra lezártuk és 20 percig rázattuk, azután a gyöngyöket sötétben hagytuk leülepedni, és azt követően TopCount tálcaleovasóban (Packard, Meriden, CT) számláltuk a radioaktivitást. A radioaktivitás egységeit a nem gátolt aktivitás (100%) százalékaira konvertáltuk, az inhibitorkoncentráció függvényében ábrázolva, és az IC50-értékekhez Microsoft Excel „Fit Curve alkalmazásával jutottunk.
Szelektív PDElO-inhibitor például papaverin, azaz ΙΕ (3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-6,7-dimetoxi-izokinolin. Ismeretes, hogy a papaverin hatékony simaizom-lazító, melyet agyi érgörcs és szívkoszorú-érgörcs, valamint erekció rendellenes működésének kezelésére alkalmaznak. Bár az említett terápiás aktivitások alapja nem jól ismert, a papaverin
- 15 aktivitást általában nem-szelektiv foszfodiészterázinhibitorként írják le (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. kiadás, szerk. A. G. Gilman, L. S. Goodman, A. Gilman, Macmillan Publishing Co., New York, 1980, 830. old.). Bár a papaverin természetesen előforduló növényi alkaloid, leírták teljes bioszintézisét [például Brochmann-Hanssen és mtsai., J. Pharm. Sci. 60, 1672 (1971), melyet a kitanítás részének tekintünk].
Szelektív PDElO-inhibitort a találmány szerint be lehet adni egymagában vagy kombinációban gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, egy vagy több dózist tartalmazó formaként. Alkalmas gyógyászatilag elfogadható hordozók lehetnek inert szilárd hígítószerek vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Az így előállított gyógyászati készítményeket azután könnyen be lehet adni különböző dózisegységeket tartalmazó formákban, például tabletták, porok, szögletes cukorkák, szirupok, injektálható oldatok és hasonlók formájában. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak további alkotórészeket, például ízesítőszereket, kötőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat. Tehát orális beadás céljára szolgáló tabletták tartalmazhatnak különböző segédanyagokat, például nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot vagy kalcium-foszfátot alkalmazhatunk különböző dezintegránsokkal (mállasztószerekkel), például keményítővel, metil-cellulózzal, alginsavval és bizonyos komplex szilikátokkal, kötőágensekkel, például polivinil-pirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és akáciával együtt. Tablettázási célokra gyakran alkalmaznak
- 16 továbbá síkositószereket, például megnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Hasonló típusú szilárd készítményeket is alkalmazhatunk kötőanyagként lágy és kemény, töltött zselatinkapszulákban. Erre a célra előnyösen alkalmazott anyag lehet laktóz vagy tejcukor, és nagy molekulatömegű polietilén-glikolok. Ha vizes szuszpenziókat vagy elixireket alkalmazunk orális beadás céljára, az általa tartalmazott hatóanyagot különböző édesítőszerekkel vagy ízesítő anyagokkal, színezékekkel vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpendáló ágensekkel lehet kombinálni, hígítószerekkel, például vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek kombinációjával együtt.
Parenterális beadásra olyan oldatot alkalmazunk, amely szelektív PDE1O-inhibitort szézám- vagy mogyoróolajban vagy vizes propilén-glikolban tartalmaz, vagy steril vizes oldatot lehet alkalmazni. Ilyen vizes oldatokat szükséges esetben pufferelni kell, és a folyékony hígítószert először izotóniássá tesszük elegendő nátrium-klorid-oldattal vagy glükózzal. Ezek a konkrét vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Az alkalmazott steril vizes tápközegek mind könnyen előállíthatok szakember által ismert, standard technikák alkalmazásával.
Szelektív PDElO-inhibitort a találmány szerinti terápiás eljárásokban beadhatunk orálisan, transzdermálisan (például ragtapasz alkalmazásával) , parenterálisan (például intravénásán), rektálisan vagy topikálisan. PDE10-inhibito
- 17 rok napi dózisa a találmány szerinti rendellenességek és állapot kezelésére alkalmazva általában körülbelül 0,01 és körülbelül 100 mg/kg között van, a kezelendő páciens testtömegére vonatkoztatva. Például szelektív PDE10-inhibitort be lehet adni például pszichotikus rendellenesség kezelésére átlagos testtömegű (körülbelül 70 kg) embernek, körülbelül 1 mg és körülbelül 7000 mg közötti napi dózisban, előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 1000 mg közötti napi dózisban, egyetlen vagy elosztott (azaz több) részletben. A fentebb említett dózistartományokra alapozva képzett orvos megválaszthatja a beadott mennyiséget, figyelembe véve ismert szempontokat, például a kezelendő személy tömegét, korát és állapotát, a betegség súlyosságát, és a kiválasztott beadási módot.
Az alábbi példákkal a találmány szerinti megoldás szemléltetésére szolgál. Azonban nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldást, melyet a leírásban és a szabadalmi igénypontokban ismertetünk, nem kívánjuk korlátozni az alábbi példákban leírt részletekkel.
1. példa
Szelektív PDElO-inhibitorok: papaverin
Papaverint szkríneltük arra vonatkozóan, hogy milyen mértékben képes ciklikus nukleotid hidrolízisét gátolni, amelyben PDE10-et és más géncsaládokból származó PDE-enzimeket alkalmaztunk. A vizsgálati eljárásban, az egyes PDE-k esetén alkalmazott ciklikus nukleotid szubsztrát koncentrációja a Km-koncentráció 1/3-a volt. Ez lehetővé tette a különböző enzimekhez tartozó IC5o~értékek összehasonlítását.
- 18 A PDE-aktivitást ittrium-szilikátos SPA-gyöngyöket alkalmazó vizsgálati eljárás alkalmazásával mértünk, melyet fentebb, a részletes leírásban ismertettünk. A radioaktivitás egységeit a nem gátolt aktivitás (100%) százalékaira konvertáltuk, az inhibitorkoncentráció függvényében ábrázolva, és az IC50-értékekhez Microsoft Excel „Fit Curve alkalmazásával jutottunk.
Megfigyeltük, hogy a papaverin kivételesen hatékony kompetitív inhibitora PDE10-nek, IC50-értéke 18 nM (1. táblázat) . A papaverin az összes többi, tesztelt PDE-vel szemben alkalmazva lényegesen kevésbé volt hatékony. PDE10 után az enzimet leghatékonyabban a PDE40 gátolta, IC50-értéke 320 nM , amely 19-szer kisebb érték, mint ugyanez PDE10-re. Tehát az adatok alapján első alkalommal jelenthetjük ki, hogy a papaverin szelektív PDElO-inhibitor, és ezt a vegyületet lehet alkalmazni az említett enzim fiziológiájának vizsgálatára.
- 19 1. táblázat. IC50-értékek papaverin-gátlásra a felsorolt PDE-k esetén. Meghatároztuk az IC50-értékeket az egyes enzimekre, az alkalmazott szubsztrátkoncentráció a Kmérték 1/3-a volt, amely lehetővé tett különböző enzimek összehasonlítását. A PDElO-szelektivitási arányhoz úgy jutunk, hogy az adott PDE-hez tartozó IC50-értéket elosztjuk a PDE10-hez tartozó IC50-értékkel.
| Izoenzim | IC50, μΜ | Szelektivitás! arány (IC50/ IC50, PDE10) |
| PDE10 | 0, 018 | |
| PDE1 | 37 | 2,055 |
| PDE2 | 9 | 500 |
| PDE3A | 1,3 | 72 |
| PDE4A | 1,9 | 105 |
| PDE4B | 1,4 | 78 |
| PDE4C | 0, 8 | 44 |
| PDE4D | 0, 32 | 18 |
| PDE5 | 8 | 444 |
| PDE6 | 0, 86 | 48 |
| PDE7 | 27 | 1500 |
| PDE8 | >10 | >555 |
| PDE9 | 400 | 20000 |
| PDE11 | 11 | 611 |
2. példa
Szelektív PDElO-inhibitor hatásai ciklikus nukleotid metabolizmusára közepes méretű tüskés neuronokbán
Szelektív PDE1O-inhibitorként papaverin ciklikus nukleotid metabolizmusára kifejtett hatásait vizsgáltuk patkányeredetű közepes méretű tüskés neuronok primer tenyészetében, melyet az 1. példában leírtak szerint határoztunk meg.
E17-patkányembrió striatumából származó neuronokat tenyésztettünk BDNF jelenlétében, amelyek így nagyon hasonló fenotípust mutattak korábban leírt fenotípusokhoz [Ventimiglia és mtsai., Eur. J. Neurosci. 7, 213-222 (1995)]. Az ilyen neuronok körülbelül 50%-a pozitívan festődött GABA-immunoreaktivitásra, ami megerősítette közepes méretű, tüskés neuronok jelenlétét a tenyészetekben. PDElO-mRNS expresszióját 5 DIV mértékben igazoltuk RNáz-védési vizsgálati eljárással ezekben a tenyészetekben.
Előállítottunk striatalis tenyészeteket korábban leírtak szerint [Ventimiglia és mtsai., Eur. J. Neurosci. 2/ 213-222 (1995)]. Röviden összefoglalva, E17-patkányokból származó striatumokat (caudate nucleus és putamen) feldaraboltunk, előállítottunk egysejtes szuszpenziót, és 5 x 104 neuron/sejt sűrűségben szélesztettük több tenyésztőhelyet tartalmazó tálcákra, amelyek poli-L-ornitin/laminin-nal voltak burkolva. A sejteket B27-kiegészítést és 100 ng/ml BDNF-et tartalmazó Neurobasal-tápközegbe oltottuk. A kísérleteket tipikusan 4 napig végeztük in vitro. Ezekben a sejttenyészetekben a sejtek többségét a közepes tüskés
- 21 neuronok alkották (50-60%, GABA-immunoreaktivitással igazolva) .
RNáz-védési vizsgálati eljáráshoz RNS-t preparáltunk ezekből a patkányeredetű, közepes méretű tüskés neuronokat tartalmazó, primer tenyészetekből centrifugálással 150.000 g-n, 20°C-on, 21 óra hosszáig, 5,7 M cézium-klorid-gradiensen, korábban leírt eljárás szerint [Iredale, P. A. és mtsai., Mol. Pharmacol. 50, 1103-1110 (1996)]. Az RNSüledéket felszuszpendáltuk 0,3 M nátrium-acetátban (pH 5,2), etanollal kicsaptuk és a koncentrációját spektrofotometriával meghatároztuk. PDElO-ribopróbát egéreredetű cDNSből izolált, 914 bp méretű fragmens (megfelelt a 380-1294. bp-nak) PCR-amplifikációjával állítottunk elő. Ezt a fragmenst azután pGEM3Zf-be klónoztuk. A vektort linearizáltuk, és T7-RNS-polimerázt alkalmaztunk [32P]-j elölt, antiszensz ribopróba szintetizálására. RNáz-védési vizsgálati eljárást végeztünk RPAII-reagenskészlet (Ambion) alkalmazásával. Röviden összefoglalva, 5 pg totál celluláris RNS-t hibiridizáltunk [32P]-jelölt PDElO-ribopróbával (körülbelül 105 cpm/minta) egy éjszakán át 42°C-on. A következő napon a mintákat RNáz-A-val és Tl-el inkubáltuk 30 percig, 37°C-on, és azután a védett, dupla szálú RNS-fragmenseket kicsaptuk, és karbamidot tartalmazó, 6%-os poliakrilamid-gélen megfuttattuk.
Papaverin ciklikus nukleotidokra kifejtett hatásainak tesztelése céljából, a striatalis sejttenyészetet 4 napos in vitro tenyésztés után Ca2+/Mg2+-mentes, foszfát-pufférőit nátrium-klorid-oldattal mostuk, és egy óra hosszáig élőin
- 22 kubáltuk Ca2+/Mg2+-mentes, foszfát-puff erőit nátrium-kloridot, 30 mM HEPES-t, 1 mM kalcium-kloridot, 1 mg/ml dextrózt és 5 mM magnézium-kloridot tartalmazó pufferben. A striatalis sejteket foszfodiészteráz-inhibitorok hatásának tettük ki, és húsz percig inkubáltuk 37°C-on. Ha cGMP-t mértünk, a neuronokat nátrium-nitroprussziddal (amely nitrogén-oxidforrás) stimuláltuk két percig, ezt követően 20 percig inkubáltuk a vegyülettel. Ha cAMP-t mértünk, a neuronokat forskolinnal 20 percig stimuláltuk, amely adenilát cikláz aktivátora. A sejteket lizáltuk cAMP SPA direkt szrinelő vizsgálati eljárásban alkalmazott puffer (0,01% nátriumazidot tartalmazó, 0,05 M acetát) és A-puffer (133 mg/ml dodecil-trimetil-ammónium-bromid) 9:l-arányú kombinációjával, és a lizátumokat száraz jégen fagyasztottuk. cGMP [1125] vagy cAMP [1125] szcintillációs közelségi vizsgálati eljárást (SPA) alkalmaztunk a megfelelő ciklikus nukleotid sejtlizátumokban lévő koncentrációjának detektálására.
A papaverin egymagában nem befolyásolta sem a cAMP, sem a cGMP alacsony alapszintjét a striatalis tenyészetekben. Ezért a vegyületek hatásait olyan körülmények között vizsgáltuk, amelyben cAMP- vagy cGMP-szintézis stimulálva volt forskolinnal vagy NO-donor nátrium-nitroprussziddal (SNP), sorrendben. A tenyészetek 20 perces stimulálása forskolinnal (0,1-10 μΜ) a cAMP-mennyiségek koncentrációfüggő növekedését eredményezte. Ehhez hasonlóan, a tenyészetek rövid, 2 perces kezelése SNP-vel (3-1000 μΜ) a cGMPmennyiségek koncentráció-függő növekedését eredményezte. Forskolin egymagában (10 μΜ) nem változtatta meg a cGMP
- 23 koncentrációkat, az SNP (300 μΜ) sem növelte a cAMPmennyiségeket. A papaverin cAMP- és cGMP-metabolizmusra kifejtett hatásaink meghatározása céljából, striatalis tenyészeteket inkubáltunk különböző koncentrációjú vegyületekkel, és azután szubmaximálisan hatékony koncentrációban stimuláltuk forskolinnal (1 μΜ) vagy SNP-vel (100 μΜ) . Az említett forskolin- vagy SNP-koncentrációk 2-3-szoros növekedést eredményeztek a cAMP és cGMP alapszintjéhez képest, sorrendben. A papaverin koncentráció-függő növekedést eredményezett az SNP-indukált cGMP-akkumulációban, 11,7 μΜ EC2oo-értékkel (akkora inhibitorkoncentráció, amely 2-szeres növekedést eredményez) (2. táblázat). A maximális hatást 100 μΜ-nál figyeltük meg, ahol a cGMP-szintek 5-szörösére emelkedtek olyan tenyészetekben, amelyeket csak SNP-vel egymagában stimuláltunk. A papaverin cAMP-akkumulációban is okozott növekedést, forskolin-stimulált tenyészetekben. Azonban a vegyület 3,3-szor kevésbé hatékony cAMP-szint növekedésének elősegítésében, mint cGMP-re. A papaverin hatásait striatalis tenyészetekben eltérő szelektivitással rendelkező, más PDE-inhibitorokhoz hasonlítottuk (2. táblázat) .
2. táblázat. cGMP és cAMP megnövekedett mennyiségének megfelelő EC2oo-értékek patkányból származó striatalis neuronok primer tenyészetében. Az EC2oo~értékek arra a koncentrációra utalnak, amely 200%-os növekedést okoz a cGMP- vagy cAMP-termelésben, SNP- vagy forskolinstimulált tenyészetekben, sorrendben. Az egyes értékek jelentése: középérték + S.E.M. a megjelölt számú kísérletből (n). Az egyes kísérletekben, valamennyi körülményt 3-6 leánytenyészetben ismételtünk.
| Vegyület | cGMP f ED200 (μΜ)+5.Ε.Μ. (n) | cAMP f ED200 (μΜ)+S.E.M. (n) | cAMP/cGMP |
| Papaverin | 11,7+8,3 (4) | 38,3+11,4 (4) | 3,3 |
| Rolipram | 11,7+8,3 (4) | 2,5+2,0 ( 3 ) | 0, 09 |
| Zaprinast | 11,7+8,3 (4) | >100 (3) | 1 |
| IBMX | 19, 5 | ________30,2________ | ___A5___ |
3. példa
Szelektív PDElO-inhibitor hatása bazális ganglionok működésének vizsgálatára kidolgozott állatmodellben
Humán és nem-humán emlősszervezeteken végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a bazális ganglionok igen sokféle motoros valamint kognitív és emocionális/étvággyal kapcsolatos viselkedést szabályoznak [Graybiel, A. M., Current Biology 10, R509-11 (2000)]. Rágcsálókban kifejlesztettek kísérleti modelleket, amelyeket vegyületek bazális ganglio nok működésére kifejtett hatásainak meghatározására lehet
- 25 alkalmazni. Azt találtuk, hogy a papaverin előre nem látható módon, egyedi profillal rendelkezik viselkedésre kifejtett hatásaiban, két ilyen modellben.
Papaverin hatását egymagában és kombinációban haloperidollal teszteltük annak meghatározása céljából, hogy milyen mértékben képes katalepsziát indukálni hím CD-patkányokban. Ezt az állatmodellt alkalmaztuk annak analizálására, hogy vegyületek milyen hatást fejtenek ki bazális ganglionok kimeneteire. Papaverint (1,0, 3,2, 10 vagy 32 mg/kg) vagy vivőanyagot szubkután adtunk be. Néhány kísérletben ezt azonnal 1,0 mg/kg haloperidol (s.c. 0,3%-os borkősavban) követte. Harminc perccel a drog beadása után, meghatároztuk a katalepszia fokát úgy, hogy az állatok első lábait egy emelvényre (10 cm magas, 1 cm átmérőjű) helyeztük, és meghatároztuk a latenciaidőt arra vonatkozóan, hogy az állatok mennyi idő alatt veszik le mindkét első lábukat az emelvényről, amelyben a latenciaidő küszöbértéke 30 másodperc volt. A latenciaidőket az egyes kezelési csoportokra Kruskall-Wallace-féle variancianalízis alkalmazásával állítottuk sorba. Post hoc analízist Mann-Whithey-féle Uteszt alkalmazásával végeztünk.
A haloperidol antipszichotikus ágens erőteljes katalepsziát idézett elő ebben a modellben, korábban leírtak szerint [Chartoff, E. és mtsai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291, 531-537 (1999)] . Azt találtuk, hogy a haloperidol maximális, hatékony dózisa 1 mg/kg s.c. volt. Ezzel ellentétben, papaverin nem indukált katalepsziát, ha egymagában adtuk be egészen 32 mg/kg s.c. (p=0,86) dózisig. Azonban az
1. ábrán látható, hogy a papaverin lehetővé tette a katalepszia kialakulását szubmaximális dózisú (0,32 mg/kg, s.c.) haloperidol alkalmazása esetén (p<0,001). Haloperidol-indukált katalepsziát lehetővé tevő, minimálisan hatékony papaverin-dózis 3,2 mg/kg, s.c. Ebben a kísérletben kimutattuk, hogy papaverin képes megváltoztatni bazális ganglionok kimenetét antipszichotikus aktivitással megegyező irányban.
4. példa
Szelektív PDElO-inhibitor hatása pszichózis vizsgálatára létrehozott állatmodellben
Ezután a papaverinnek a mozgási (lokomotor) aktivitására kifejtett hatását vizsgáltuk patkányokban, (előre-hátra) mozgatott dobozban. PCP-stimulált mozgás mértékének csökkenése rágcsálókban elfogadott módszer primer szkrínelésre új antipszichotikus ágensek keresésére. Az újabb, atipikus antipszichotikus ágensek általában inkább PCPstimulált gátlást mutatnak, az amfetamin-stimulált mozgásaktivitással szemben. Kifejlett, hím, Sprague-Dawley-féle patkányokat (250-300 g) a Charles River cégtől (Wilmington, MA) szereztünk be. A mozgásaktivitást kereskedelmi forgalomban rendelkezésre álló, mozgatható boxokban (Coulbourn Instruments, Allentown, PA) határoztuk meg „crossover mozgásviselkedés vizsgálatával. Az adatokat 5 percenként gyűjtöttük, 1 órával a drog beadása után. Az állatok egyrészt hordozót (5% DMSO, 5% Emulphor, 90% fiziológiás nátriumklorid-oldat), fenciklidint (PCP, Sigma Chern., Co.) vagy amfetamin-szulfátot (RBI) kaptak, majd közvetlenül ezután
- 27 hordozót vagy tesztvegyületet. A statisztikai analízist Student-féle t-próba alkalmazásával végeztük.
Az amfetamin és fenciklidin (PCP) pszichostimulánsok egyaránt nagymértékben fokozták a mozgásaktivitást ebben a modellben. A papaverin egymagában (32 mg/kg, i.p.) kismértékű csökkenést idézett elő a mozgásaktivitásban, amely statisztikailag szignifikáns néhány vizsgálat szerint (2. ábra). Azonban ugyanekkora dózis papaverin szignifikáns csökkenést idézett elő 3,2 mg/kg i.p. fenciklidinnel stimulált mozgásaktivitásban, anélkül, hogy befolyásolná viselkedés szempontjából ekvivalens dózis amfetaminnal (1 mg/kg, i.p.) előidézett aktivitást.
Diszkusszió
A fentebb említettek szerint, már leírták PDElO-mRNS nagymértékű expresszióját striatumban, nucleus accumbensben és tuber olfactoriumban (szaglógumóban), in situ hibridizálás alkalmazásával kimutatva (Seeger, T. F. és mtsai., mint fent) . Ennek megfelelő, nagy mennyiségű PDE10-fehérjét is találtunk ezekben az agyi régiókban, PDElO-fehérjéré specifikus monoklonális ellenanyag alkalmazásával. A striatumban és n. accumbensben nagymértékű PDElO-mRNS-expressziót találtunk a közepes méretű, tüskés neuronokbán. Közepes méretű, tüskés neuronok a striatumból, n. accumbensből és tuber olfactoriumból kimenő neuronok; és az említett agyi struktúrákban lévő összes neuron 95%-át teszik ki. Továbbá, nagy mennyiségű PDElO-fehérjét figyeltünk meg olyan közepes méretű, tüskés neuronok nyúlványaiban (axonokban és végződésekben) , amelyek a striatumból, n. accumbensből és tuber
- 28 olfactoriumból más agyi régiók felé nyúlnak, például globus pallidusba és substantia nigra-ba. Ez utóbbi agyi régiókban egyébként kevés vagy nem detektálható mennyiségű PDElO-mRNS van. Tehát ezekben a régiókban nagy mennyiségű PDElO-fehérje a közepes méretű, tüskés neuronok axonjaiból és végződéseiből származik. Vizsgálatainkban továbbá kimutattuk, hogy PDElO-mRNS és -fehérje kisebb mértékben expresszálódik más agyi régiók neuronjaiban, konkrétan a kéregben (cortex), hippocampusban és kisagyban (cerebellumban).
A striatumban és nucleus accumbensben tapasztalt, nagymértékű PDElO-expresszió különösen érdekes azt tekintve, hogy ezek a bazális ganglionok fő, agykérgi bemenő magvai, valamint alapvető, idegvégződéseket tartalmazó területe a középagy dopaminerg nyúlványainak. A striatumba és ventrális nyúlványába, a nucleus accumbensbe, afferens, glutamáterg izgalom érkezik az agykéreg lényegében minden régiójából, és szubkortikális integrációs helyként működik igen sokféle kérgi aktivitásra. A dorzális striatumot általában úgy tekintjük, hogy a motoros viselkedés szabályzásában játszik szerepet, míg a ventrális régiók, például az accumbens, emocionális/étvággyal kapcsolatos viselkedések szabályzásában játszik szerepet. Tehát feltételezzük, hogy PDE10 valószínűleg olyan jeltovábbító folyamatsorban játszik szerepet, amely számos ilyen alapvető, fiziológiai folyamatot szabályoz.
A striatum kéreg felől jövő bemenete primer ingerületet biztosít a GABAerg, közepes méretű, tüskés nyúlványos neuronok (MSN) számára, amelyek az összes striatalis neuro- 29 nők akár 95%-át is alkothatják. Az MSN glutamáterg aktiválása viszont középagyból kiinduló, masszív dopaminerg bemenettel szabályozott. Ezen két afferens rendszer antagonisztikus természetét számos vizsgálatban kimutatták. Például laboratóriumi állatokban mozgásaktivitást lehet stimulálni dopaminreceptor-agonistákkal vagy a glutamátreceptor NMDAaltípusának antagonistájával [Carlsson, M. L. és Carlsson, A., Trends Neurosci. 13, 272-276 (1990)]. D2-dopaminreceptor-antagonisták, például haloperidol kataleptikus hatását NMDA-receptor-antagonisták, például haloperidol-indukált génexpresszió csökkenti [Chartoff, E. és mtsai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291, 531-537 (1999)]. A közelmúltban kimutatták, hogy D2-dopaminreceptorok blokkolása striatalis NMDA-receptorok foszforilált vagy aktivált állapotának növekedését eredményezi [Leveque és mtsai., Journal of Neuroscience 20, 4011-4020 (2000)].
Az a felismerés, hogy valamennyi, klinikailag hatásos antipszichotikum potenciális D2-antagonista-aktivitással rendelkezik, ahhoz az eredeti elmélethez vezetett, amely szerint a schizophrenia szimptómái a mezolimbikus dopaminrendszer túlzott aktivitásának eredménye. Kémiai vegyületek dopamin-agonisták közvetlen vagy közvetett stimuláns tulajdonságait képesek csökkenteni, így ez fontos laboratóriumi tesztté vált új antipszichotikus ágensek kutatásában. A közelmúltban kimutatták, hogy NMDA-receptor-antagonisták, például PCP megbízhatóan reprodukálták a schizopheria pozitív, negatív és kognitív szimptómáit emberekben [Luby és mtsai., (1959); Rosenbaum és mtsai., (1959); Krystal és
- 30 mtsai., (1994)], ami a schizopheria hipofrontalitás-elméletének kifejlesztéséhez vezetett. Leegyszerűsítve, ebben az elméletben feltételezik, hogy a striatum-mediált viselkedési gátlás schizophreniában deficiens, csökkent mértékű glutamáterg, és konkrétan NMDA-receptor-mediált neurotranszmisszió következtében. Ez az elmélet teljesen összhangban van D2-dopaminreceptor-antagonisták ismert antipszichotikus hatásával, azt véve, hogy közvetlenül vagy közvetve képesek a striatum kérgi bemenetének gátlását feloldani (a fentebb leírtak szerint). Ahhoz ragaszkodva, hogy PCP megkettőzi schizphrenia szimptómáit emberekben, PCPstimulált mozgás elsődleges szkrínelésként való alkalmazásához vezetett rágcsálókban, új antipszichotikus ágensek kutatása során. Újabb és valószínűleg hatékonyabb, atípusos antipszichotikus ágensek elsősorban PCP-stimulált mozgásaktivitással szemben fejtik ki hatásukat amfetamin-stimulált mozgásaktivitáshoz viszonyítva, amely úgy tűnik, alátámasztja az említett megközelítést [Gleason, S. D. és Shannon, Η. E., Psychopharmacol. 129, 79-84 (1997)].
Bár antipszichotikus terápia jelenleg alkalmazott megközelítései általában membránreceptorokat vesznek célba, feltételezzük, hogy PDE10 intracelluláris manipulációival, amely NMDA-receptor hatásait fokozza vagy D2-dopaminreceptor hatásait csökkenti az MSN-ben, szintén antipszichotikus hatásokat lehet létrehozni. Ismeretes, hogy cAMP- és PKAaktivitás növelése striatalis neuronokbán fokozza glutamátagonistákra, például NMDA-ra adott válasz mértékét [Colwell, C.S. és M.S. Levine, J. Neuroscience 15, 1704- 31 1713 (1995)]. Haloperidol neuroleptikus hatása szintén függ cAMP-szintek [Ward, R.P. és D.M. Dorsa, Neuroscience 89, 927-938 (1999)] és PKA-aktiválódás [Adams, M.R. és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12157-12161 (1997)] növekedésétől. cGMP mennyisége a striatumban szintén növekszik D2-dopaminreceptor blokkolására [Altar, C. A. és mtsai., Eur. J. Pharmacol. 181, 17-21 (1990)], és ismeretes, hogy PKG néhány, a folyamatsorban később elhlyezkedő szubsztrátja ugyanaz, mint amelyeket PKA foszforilál, például I. típusú protein foszfatáz endogén inhibitorát, DARP-t [Greengard, P. és mtsai., Brain Res. Rev. 2 6, 274-284 (1998)]. Ezért feltételezzük, hogy ciklikus nukleotid mennyiségét az MSN-ben, a striatumban szelektíven növelni képes ágensek esetén ésszerű módon várható, hogy striatalis funkciót képesek növelni, antipszichotikus hatást kifejtve, és hogy PDElO-inhibitor terápiásán hatékony lesz pszichózis kezelésében, mivel ilyen vegyület gátolni képes cAMP és cGMP PDElO-katalizált metabolizmusát, növelve az említett ciklikus nukleotidok mennyiségeit az MSN-ben.
A papaverinnel végzett, fentebb leírt kísérletekkel kimutattuk, hogy szelektív PDElO-inhibitor képes növelni ciklikus nukleotid koncentrációját az MSN-ekben, a bazális ganglionok striatumában. A fentebb leírt, állatmodelleken végzett kísérletekkel kimutattuk, hogy szelektív PDElOinhibitor egyedi és nem várt változásokat képes előidézi bazális ganlionok működésében.
A bazális ganglionok abnormális működése a pszichózison kívül, különféle neuropszichiátriai állapotokat is je
- 32 lenthet, például figyelemhiányt/hiperaktivitási rendellenességet (ADHD) és ezzel összefüggő figyelemzavarokat [Seeman, P. és mtsai., Molecular Psychiatry 3, 386-96 (1998)], depressziót [Kapur, S., Biol. Psychiatry 32, 1-17 (1992); Willner, P., Brain Res. 287, 225-236 (1983)] és vegyi anyag kóros élvezetét [Self, D. W., Annals of Med. 30, 379-389 (1998)]. Számos neurológiai rendellenesség, például Parkinson-kór, „nyugtalan láb szindróma [Hening, W. és mtsai., Sleep 22, 970-999 (1999)] és Huntington-betegség is összefügg bazális ganglionok működési zavarával. Tehát, itt közölt vizsgálataink alapján feltételezzük, hogy PDE10inhibitor terápiás hatással rendelkezik ilyen rendellenességek esetén.
A fentebb leírtak szerint azt találtuk, hogy PDE10mRNS és PDE10-fehérje a hippocampus és kéreg neuronjaiban is expresszálódik. Mivel a kognitív folyamatok a hippocampus és kéreg működésétől függnek, feltételezzük, hogy PDE10 kognitív folyamatokban is szerepet játszik, és hogy PDE10inhibitort lehet alkalmazni olyan rendellenességek kezelésére, amelyeknek jellemző komponense a deficiens kognitív funkció, például Alzheimer-kór vagy kognitív képességek öregedéssel összefüggő hanyatlása esetén.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás szorongás vagy pszichotikus rendellenesség kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos a szorongás és pszichotikus rendellenesség kezelésére.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pszichotikus rendellenességként a következő betegségek bármelyikét kezeljük: schizophrenia, például paranoid, dezorganizált, katatóniás, differenciálatlan vagy reziduális típus; schizophreniform rendellenesség; schizoaffektív rendellenesség, például az érzékcsalódással járó típus vagy a depresszív típus; vegyi anyag által indukált pszichotikus rendellenesség, például alkohol, amfetamin, cannabis, kokain, hallucinogének, inhalációs anyagok, opioidok vagy fenciklidin által indukált pszichózis; paranoid típusú személyiségzavar; vagy schizoid típusú személyiségzavar; és szorongásos rendellenességként a következő betegségek bármelyikét kezeljük: pánikbetegség, agorafóbia; specifikus fóbia; szociális fóbia; obszesszív-kompulzív rendellenesség; poszttraumás stresszt kísérő rendellenesség; akut stresszt kísérő rendellenesség vagy általános szorongásos rendellenesség.
- 3. Eljárás mozgásrendellenesség, például Huntingtonbetegség és dopamin-agonistát alkalmazó terápiával asszociált diszkinézia kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElO-inhibitor- 34 akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos a rendellenesség kezelésére.
- 4. Eljárás mozgás-rendellenesség, például Parkinsonkór és nyugtalan láb szindróma kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos a rendellenesség kezelésére.
- 5. Eljárás kábítószer-élvezet, például alkohol-, amfetamin-, kokain- vagy ópiát-élvezet kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos kábítószer-élvezet kezelésére.
- 6. Eljárás szimptómaként deficiens kognitív képességgel járó rendellenességek kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElOinhibitor akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos a deficiens kognitív képesség kezelésére.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rendellenességként a következő betegségek bármelyikét kezeljük: dementia, például Alzheimer-kór, multi-infarktusos dementia, alkoholos dementia vagy más, droggal kapcsolatos dementia, intrakranális tumorokkal vagy agytraumával asszociált dementia, Huntington-betegséggel vagy Parkinsonkórral asszociált dementia vagy AIDS-el kapcsolatos dementia; delirium; amnéziás rendellenesség; poszttraumás stressz betegség; mentális visszamaradottság; tanulási rendellenesség, például olvasási készség rendellenessége, matematikai készség rendellenessége vagy írásbeli kifeje- 35 zőkészség rendellenessége; figyelemzavar/hiperaktivitás rendellenessége; vagy kognitív képességek öregedéssel összefüggő hanyatlása.
- 8. Eljárás kedélybetegség vagy kedélybeteg epizód kezelésére emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek szelektív PDElO-inhibitor akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos a rendellenesség vagy epizód kezelésére.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kedélybetegségként vagy kedélybeteg epizódként a következő betegségek bármelyikét kezeljük: enyhe, mérsékelt vagy súlyos típusú, jelentős depresszív kedélybeteg epizód, mániás vagy kevert kedélybeteg epizód, hipomániás kedélybeteg epizód; atipusos jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; melankolikus jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; katatóniás jellemzőkkel rendelkező, depresszív kedélybeteg epizód; szülés után kialakuló kedélybeteg epizód; szélütés utáni depresszió; jelentős depressziós rendellenesség; disztímiás rendellenesség (kóros lehangoltság); kismértékű depressziós rendellenesség; menstruáció előtti depressziós rendellenesség; posztpszichotikus depressziós rendellenesség schizophreniában; nagymértékű depressziós rendellenesség, amely pszichotikus rendellenességhez, például érzékcsalódáshoz vagy schizophreniához hozzáadódik; bipoláris rendellenesség, például bipoláris I. betegség, bipoláris II. betegség vagy ciklotímiás betegség.- 36 10. Eljárás PDE10 szelektív gátlására emlősszervezetben, azzal jellemezve, hogy az emlősszervezetnek papaverin akkora mennyiségét adjuk be, amely hatásos PDE10 gátlására..Uci. u. K A meghatalmazott: DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Pethő Árpád szabadalmi ügyvivő
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28514801P | 2001-04-20 | 2001-04-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0201310D0 HU0201310D0 (hu) | 2002-06-29 |
| HUP0201310A2 true HUP0201310A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0201310A3 HUP0201310A3 (en) | 2008-10-28 |
Family
ID=23092939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201310A HUP0201310A3 (en) | 2001-04-20 | 2002-04-19 | Therapeutic use of selective pde10 inhibitors |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20030008806A1 (hu) |
| EP (1) | EP1250923A3 (hu) |
| JP (1) | JP3839343B2 (hu) |
| KR (2) | KR20020082136A (hu) |
| CN (2) | CN1382490A (hu) |
| AU (1) | AU3440902A (hu) |
| CA (1) | CA2382326A1 (hu) |
| HK (1) | HK1048070A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0201310A3 (hu) |
| IL (1) | IL149106A0 (hu) |
| NZ (1) | NZ518478A (hu) |
| PL (1) | PL353535A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200203123B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10130151A1 (de) * | 2001-06-22 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Neue Verwendung für PDE 10A-Inhibitoren |
| DE10230604A1 (de) * | 2002-07-08 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine |
| US20060110783A1 (en) * | 2002-11-08 | 2006-05-25 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 10a (pde10a) |
| EP1562588A4 (en) * | 2002-11-15 | 2007-10-31 | Merck & Co Inc | USE OF PDE4 INHIBITORS AS ADDITIONAL TREATMENT IN PSYCHIATRICAL DISEASES |
| US8338420B1 (en) | 2002-12-04 | 2012-12-25 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Treatment of Parkinson's disease and enhancement of dopamine signal using PDE 10 inhibitor |
| MXPA05013553A (es) * | 2003-06-30 | 2006-03-09 | Altana Pharma Ag | Pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de pde10. |
| EP1641457B1 (en) * | 2003-06-30 | 2009-08-05 | Nycomed GmbH | Pyrrolo-dihydroisoquinoline derivatives as pde10 inhibitors |
| BRPI0511854A (pt) * | 2004-06-07 | 2008-01-15 | Pfizer Prod Inc | inibição de fosfodiestearase 10 como tratamento para condições relacionados com a obesidade e relacionadas a sìndrome metabólica |
| US7576080B2 (en) * | 2004-12-23 | 2009-08-18 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Certain thienopyrimidine derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
| DE602006006544D1 (de) * | 2005-01-12 | 2009-06-10 | Nycomed Gmbh | Neue pyrrolodihydroisochinoline als pde10-inhibitoren |
| EP1940819A1 (en) * | 2005-08-16 | 2008-07-09 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
| TW200815436A (en) * | 2006-05-30 | 2008-04-01 | Elbion Ag | 4-amino-pyrido[3,2-e]pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| TW200817400A (en) | 2006-05-30 | 2008-04-16 | Elbion Ag | Pyrido [3,2-e] pyrazines, their use as inhibitors of phosphodiesterase 10, and processes for preparing them |
| US20100056791A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-03-04 | Yasushi Kohno | Pyrazolopyridine carboxamide derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same |
| CA2661992A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolopyridine derivative and phosphodiesterase (pde) inhibitor containing the same as active ingredient |
| US7786139B2 (en) * | 2006-11-21 | 2010-08-31 | Omeros Corporation | PDE10 inhibitors and related compositions and methods |
| US7858620B2 (en) | 2007-09-19 | 2010-12-28 | H. Lundbeck A/S | Cyanoisoquinoline |
| EP2348018A4 (en) | 2008-09-25 | 2012-04-25 | Kyorin Seiyaku Kk | HETEROCYCLIC BIARYL DERIVATIVE AND PDE INHIBITOR CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE |
| EP2351748A4 (en) | 2008-10-09 | 2012-03-21 | Kyorin Seiyaku Kk | ISOCHINOLINE DERIVATIVES AND THESE PDE INHIBITORS CONTAINING ACTIVE SUBSTANCE |
| PT2443105E (pt) | 2009-06-19 | 2015-01-14 | Lundbeck & Co As H | Novo derivado de fenilimidazole como inibidor da enzima pde10a |
| TWI481607B (zh) | 2009-12-17 | 2015-04-21 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物 |
| TWI487705B (zh) | 2009-12-17 | 2015-06-11 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物 |
| TW201200516A (en) | 2009-12-17 | 2012-01-01 | Lundbeck & Co As H | Phenylimidazole derivatives comprising an ethynylene linker as PDE10A enzyme inhibitors |
| TWI485151B (zh) | 2009-12-17 | 2015-05-21 | Lundbeck & Co As H | 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物 |
| PH12012501643A1 (en) | 2010-02-26 | 2017-07-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde 10 inhibitors |
| TW201215607A (en) | 2010-07-02 | 2012-04-16 | Lundbeck & Co As H | Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor |
| TW201206935A (en) | 2010-07-16 | 2012-02-16 | Lundbeck & Co As H | Triazolo-and pyrazoloquinazoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitor |
| JO3089B1 (ar) | 2010-11-19 | 2017-03-15 | H Lundbeck As | مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a |
| WO2013127817A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | H. Lundbeck A/S | Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| TR201904614T4 (en) | 2013-02-27 | 2019-05-21 | Mochida Pharm Co Ltd | Novel pyrazole derivative. |
| US10039764B2 (en) | 2013-07-12 | 2018-08-07 | University Of South Alabama | Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using PDE10A inhibitors and methods to measure PDE10A expression |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3224100A1 (de) * | 1982-06-29 | 1983-12-29 | Michael 6950 Schriesheim Long | Depotmedikament zur behandlung von psychologischen aberrationen, erkrankungen und dergleichen |
| US4816586A (en) * | 1987-07-29 | 1989-03-28 | Regents Of The University Of Minnesota | Delta opioid receptor antagonists |
| JP3276762B2 (ja) * | 1993-12-28 | 2002-04-22 | 日本臓器製薬株式会社 | イソキノリン誘導体を含有する医薬組成物 |
| HUT71408A (en) * | 1994-01-14 | 1995-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Pharmaceutical compositions containing papaverine for use to treatment of diseases related to glutamaterg neurotransmission |
| FI964113L (fi) * | 1994-04-15 | 1996-10-14 | Iyo Masaomi | Lääkekoostumus hoitamaan tardiivia dyskinesiaa ja sen käyttö |
| WO1997027745A1 (en) * | 1996-01-31 | 1997-08-07 | Technology Licensing Co. L.L.C. | Method of diagnosis and treatment and related compositions and apparatus |
| KR0177295B1 (ko) * | 1996-02-28 | 1999-03-20 | 정명식 | 이소퀴놀린 화합물을 함유하는 항우울제 |
| WO1999026657A1 (en) * | 1997-11-25 | 1999-06-03 | Musc Foundation For Research Development | Inhibitors of nitric oxide synthase |
| EP1060251B1 (en) * | 1998-02-23 | 2006-06-28 | ICOS Corporation | Phosphodiesterase 10 |
| AU775102B2 (en) * | 1999-09-13 | 2004-07-15 | David M. Swope | Composition and method for decreasing neurologic symptomatology |
| AU7766300A (en) * | 1999-10-07 | 2001-05-10 | Novaneuron Inc. | Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulatingsame |
-
2002
- 2002-04-11 IL IL14910602A patent/IL149106A0/xx unknown
- 2002-04-17 EP EP02252729A patent/EP1250923A3/en not_active Withdrawn
- 2002-04-18 AU AU34409/02A patent/AU3440902A/en not_active Abandoned
- 2002-04-18 CA CA002382326A patent/CA2382326A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-19 HU HU0201310A patent/HUP0201310A3/hu unknown
- 2002-04-19 NZ NZ518478A patent/NZ518478A/en unknown
- 2002-04-19 ZA ZA200203123A patent/ZA200203123B/xx unknown
- 2002-04-19 JP JP2002117635A patent/JP3839343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-19 US US10/126,113 patent/US20030008806A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-19 KR KR1020020021667A patent/KR20020082136A/ko not_active Ceased
- 2002-04-19 PL PL02353535A patent/PL353535A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-22 CN CN02118061A patent/CN1382490A/zh active Pending
- 2002-04-22 CN CNA2006100045277A patent/CN1840181A/zh active Pending
-
2003
- 2003-01-14 HK HK03100308.4A patent/HK1048070A1/zh unknown
-
2005
- 2005-12-27 KR KR1020050130283A patent/KR20060002003A/ko not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200203123B (en) | 2003-10-20 |
| PL353535A1 (en) | 2002-10-21 |
| CN1382490A (zh) | 2002-12-04 |
| EP1250923A2 (en) | 2002-10-23 |
| AU3440902A (en) | 2002-10-24 |
| CN1840181A (zh) | 2006-10-04 |
| JP2002363103A (ja) | 2002-12-18 |
| HUP0201310A3 (en) | 2008-10-28 |
| US20030008806A1 (en) | 2003-01-09 |
| HU0201310D0 (hu) | 2002-06-29 |
| JP3839343B2 (ja) | 2006-11-01 |
| KR20020082136A (ko) | 2002-10-30 |
| CA2382326A1 (en) | 2002-10-20 |
| KR20060002003A (ko) | 2006-01-06 |
| HK1048070A1 (zh) | 2003-03-21 |
| EP1250923A3 (en) | 2003-01-15 |
| NZ518478A (en) | 2004-04-30 |
| IL149106A0 (en) | 2002-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3839343B2 (ja) | 選択的ｐｄｅ１０阻害剤の治療的使用 | |
| RU2303259C2 (ru) | Терапевтическое применение селективных ингибиторов pde10 | |
| Kehler et al. | PDE10A inhibitors: novel therapeutic drugs for schizophrenia | |
| Siuciak et al. | Inhibition of the striatum-enriched phosphodiesterase PDE10A: a novel approach to the treatment of psychosis | |
| Xu et al. | Phosphodiesterases in the central nervous system: implications in mood and cognitive disorders | |
| Verrier et al. | The brain in vivo expresses the 2′, 3′‐cAMP‐adenosine pathway | |
| Tanis et al. | Intracellular signaling pathways pave roads to recovery for mood disorders | |
| Kelly | A role for phosphodiesterase 11A (PDE11A) in the formation of social memories and the stabilization of mood | |
| US20030018047A1 (en) | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors | |
| EP1666886A2 (en) | Method of identifying selective PDE10 inhibitor compounds | |
| Siuciak et al. | Treating neuropsychiatric disorders with PDE10A inhibitors | |
| AU2007200574A1 (en) | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors | |
| HK1091746A (en) | Therapeutic use of selective pde10 inhibitors | |
| ZA200407823B (en) | Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors | |
| EP1325335B1 (en) | Methods for diagnosing and treating huntington's disease | |
| HK1077331A (en) | Therapeutic use of selective pde10 inhibitors | |
| Lusche et al. | cGMP-phosphodiesterase antagonists inhibit Ca2+-influx in Dictyostelium discoideum and bovine cyclic-nucleotide-gated-channel | |
| Zhang | Neuropsychopharmacological Effects of Selective Inhibitors of Subtypes of Phosphodiesterase-4 in Mice | |
| Menniti et al. | Pharmacological manipulation of cyclic nucleotide phosphodiesterase signaling for the treatment of neurological and psychiatric disorders in the brain | |
| Matos | In Vitro Assessment of the Effects of Heroin on Telomere Length | |
| Schwartzschild et al. | Caffeine and Parkinson’s disease | |
| Santos et al. | Research Article Stimulation of Neural Stem Cell Proliferation by Inhibition of Phosphodiesterase 5 | |
| Bakshi | Prenatal cocaine exposure and AMPA receptor signaling in the brain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |