HUP0201738A2 - Piridazinszármazékok alkalmazása ischémiás szövetkárosodás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Piridazinszármazékok alkalmazása ischémiás szövetkárosodás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0201738A2 HUP0201738A2 HU0201738A HUP0201738A HUP0201738A2 HU P0201738 A2 HUP0201738 A2 HU P0201738A2 HU 0201738 A HU0201738 A HU 0201738A HU P0201738 A HUP0201738 A HU P0201738A HU P0201738 A2 HUP0201738 A2 HU P0201738A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridazin
- alkyl
- general formula
- compounds
- group
- Prior art date
Links
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 17
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title claims description 14
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 186
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 21
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 claims description 14
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- FAPYYQBGANAWEI-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 FAPYYQBGANAWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YIGVCMPHSHVCQW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-difluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1F YIGVCMPHSHVCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HJXKXDILPXEWJY-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylsulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(S(=O)(=O)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=N1 HJXKXDILPXEWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ABHDLEMQXCSODP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromo-4-fluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 ABHDLEMQXCSODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FTLDTGWMVVXYAM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 FTLDTGWMVVXYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JORLLGPOJPMFRS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 JORLLGPOJPMFRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- WSTJUPLIBBVJLM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1Cl WSTJUPLIBBVJLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QBQUUVFMUNTIDP-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-difluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 QBQUUVFMUNTIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TYTJJEITRZSQRD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 TYTJJEITRZSQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFMMZMYEGLGTBX-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 AFMMZMYEGLGTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEDNYZQZIZUZTP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 AEDNYZQZIZUZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OTXVZGMQNJRLIN-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 OTXVZGMQNJRLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- MLRLSUWJTAHEKD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 MLRLSUWJTAHEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVAVDZRNJWQJPL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 OVAVDZRNJWQJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 2
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 7
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 5
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 5
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002530 ischemic preconditioning effect Effects 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AOSBVSOJGVLBCE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 AOSBVSOJGVLBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAIMMXDPWNZYOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(S(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 FAIMMXDPWNZYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBCIHAUEZVEELF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CS(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 SBCIHAUEZVEELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxypyridazine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)N=N1 XBJLKXOOHLLTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMOAIQFWGABIHK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridazine-3-sulfonyl fluoride Chemical compound COC1=CC=C(S(F)(=O)=O)N=N1 IMOAIQFWGABIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000012380 dealkylating agent Substances 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- COMPQGQRKOAAQI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(6-methoxypyridazin-3-yl)sulfanylethanone Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 COMPQGQRKOAAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMSZIGKFWDEQQU-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4-dichlorophenyl)sulfanyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1SC1=NNC(=O)C=C1 HMSZIGKFWDEQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLFKNCYUUMLHTD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 MLFKNCYUUMLHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIINLYDNHLFQOL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-6-methoxy-1-oxidopyridazin-1-ium Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)F)S(=O)(=O)C=1N=[N+](C(=CC=1)OC)[O-] RIINLYDNHLFQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYTBQPDDKDRHMJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)sulfonyl-6-methoxy-1-oxidopyridazin-1-ium Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C=1N=[N+](C(=CC=1)OC)[O-] OYTBQPDDKDRHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOKVRVLUPZCWEC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1F IOKVRVLUPZCWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQXSQAMTEFWNFO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluorophenyl)sulfonyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1F SQXSQAMTEFWNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZONWJPVOPKFZOT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 ZONWJPVOPKFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDLUZHBVOVEPQT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 QDLUZHBVOVEPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWLVTSGISYBNKC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound BrC1=CC=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 HWLVTSGISYBNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVFLJNRAWWEZEJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC(Cl)=C1 SVFLJNRAWWEZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIQMJWDNYWNEV-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)sulfonyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 VGIQMJWDNYWNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQHOTFJDLFGOPK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)sulfonyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F YQHOTFJDLFGOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLWAIVHFGCYFDO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 KLWAIVHFGCYFDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGSWVTSRHBLFNZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 LGSWVTSRHBLFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRAUAJNDSLLHKM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-phenylmethoxypyridazine Chemical compound N1=NC(Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YRAUAJNDSLLHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYAYVDHURYQU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1h-pyridazine-6-thione Chemical compound COC1=CC=C(S)N=N1 NWUYAYVDHURYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRKMDMKTAFRGLA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxy-1h-pyridazine-6-thione Chemical compound N1=NC(S)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GRKMDMKTAFRGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAVJCDYOHIIQW-UHFFFAOYSA-N 4-sulfonylpyridazin-3-one Chemical class O=C1N=NC=CC1=S(=O)=O UUAVJCDYOHIIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical class ClC1=CC=NNC1=O UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUFOZCXUAUSJH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-n-methyl-n-phenylpyridazine-3-sulfonamide Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SDUFOZCXUAUSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBBABXHLFFJHLZ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxypyridazine-3-sulfonyl fluoride Chemical compound N1=NC(S(=O)(=O)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LBBABXHLFFJHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 2
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- QANJXUAGWMIDJA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6-oxo-n-phenyl-1h-pyridazine-3-sulfonamide Chemical compound C1=CC(=O)NN=C1S(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 QANJXUAGWMIDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- WLCYCEJSJRFSSQ-SCFUHWHPSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC[C@]1(N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WLCYCEJSJRFSSQ-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGRGBUZKHZLBB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(6-methoxypyridazin-3-yl)sulfonylethanone Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RPGRGBUZKHZLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQIHGXFRQMFQPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-1h-pyridazine Chemical compound ClN1NC(Cl)=CC=C1 YQIHGXFRQMFQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEBCSOGYOCAEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OCCN(CCO)CCO HQEBCSOGYOCAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 FLAYZKKEOIAALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUSNCFKVMGTTFK-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DUSNCFKVMGTTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical class ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTCIEHQOOENIF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4,6-difluorophenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC(F)=CC(F)=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 KWTCIEHQOOENIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXLRFYBPLSRRQW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1Cl OXLRFYBPLSRRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYWACMOXEJGSOH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-4-fluorophenyl)sulfonyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl OYWACMOXEJGSOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZXIQIMPLWASQZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=CC=C1Cl DZXIQIMPLWASQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTROKTGDEXINGT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)sulfonyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl UTROKTGDEXINGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGGRBPCBVJGYBF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 CGGRBPCBVJGYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PICCQCWBQAQOHS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound N1C(=O)C=CC(S(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PICCQCWBQAQOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AONMKHSFCRKJFE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloro-5-methylphenyl)sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 AONMKHSFCRKJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEZJPJCXYRNFR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-2-fluorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Br)C=C1F PSEZJPJCXYRNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDQNIPJZZJXXHK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC1=NNC(=O)C=C1 VDQNIPJZZJXXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOSZDFFWFSUHFO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)sulfanyl-6-methoxypyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 XOSZDFFWFSUHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSADHIIPUMXMSE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,6-dichlorophenyl)methylsulfonyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CS(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 OSADHIIPUMXMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFOKKCFOSQXHRI-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methylsulfonyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 BFOKKCFOSQXHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJGXVIPGZVWFKT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CS(=O)(=O)C=1C=CC(=O)NN=1 UJGXVIPGZVWFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGBUGBGXJHFOB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 LNGBUGBGXJHFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEAMJWANVQUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)C=C1 ABEAMJWANVQUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJIMGLGZWPXNND-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1S(=O)(=O)C1=NNC(=O)C=C1 UJIMGLGZWPXNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGYUDHKOAUOGF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)=C1 OHGYUDHKOAUOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNQHFMDBDKSAV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]sulfonyl-1h-pyridazin-6-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)C2=NNC(=O)C=C2)C=C1 VMNQHFMDBDKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YICPBKWYZXFJNB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=C(Cl)N=N1 YICPBKWYZXFJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKUPNZYEFAJSRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-6-(4-phenylphenyl)sulfonylpyridazine Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 VKUPNZYEFAJSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KENIDQSHNHNYOY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1S KENIDQSHNHNYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPQXNLLAZIGIK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-sulfanyl-1h-pyridazine Chemical compound COC1=CC=CN(S)N1 UOPQXNLLAZIGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEOUMTQMSUOBRR-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-n-phenyl-n-propan-2-yl-1h-pyridazine-3-sulfonamide Chemical compound C1=CC(=O)NN=C1S(=O)(=O)N(C(C)C)C1=CC=CC=C1 DEOUMTQMSUOBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005819 Potassium phosphonate Substances 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Zn++].[Cd++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RGTGNSLGFMHBDM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M dipotassium;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [K+].[K+].[O-][P+]([O-])=O YXXXKCDYKKSZHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N ethyl iso-butyl ketone Natural products CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000193 eyeblink Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical class C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical class C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- LPUWNZIPTPFGDE-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(trifluoromethyl)benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPUWNZIPTPFGDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és R2egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; X ésY együttes jelentése CH2-CH(OH)-Ar vagy CH2-C(O)-Ar, általános képletűcsoport, vagy X jelentése kovalens kötés, NR3 vagy CHR4 általánosképletű csoport, ahol R3 jelentése alkilcsoport vagy olyanfenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel,éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztottszubsztituenssel helyettesített: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomvagy hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, alkil-, alkoxi-, S(O)n-alkil-és SO2-NR5R6 általános képletű csoport, és R4 jelentése hidrogénatomvagy metilcsoport; és Y jelentése olyan fenil- vagy naftilcsoport,amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több helyettesítővel,éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztotthelyettesítővel: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy Ar, hidroxi-,ciano-, trifluormetil-, alkil-, alkoxi-, S(O)n-alkil- és SO2-NR5R6általános képletű csoport; Ar jelentése olyan fenil- vagynaftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel,éspedig a következő helyettesítők közül megválasztott szubsztituensseladott esetben helyettesített: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagyciano-, trifluormetil-, alkil-, alkoxi-, S(O)n-alkil- és SO2-NR5R6általános képletű csoport; n értéke az egyes előfordulásoknálegymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; R5 jelentése az egyeselőfordulásoknál egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil-,fenil- vagy naftilcsoport; és R6 jelentése az egyes előfordulásoknálegymástól függetlenül alkil-, fenil- vagy naftilcsoport, - valamintprodrugjaik és mindezek gyógyászatilag elfogadható sói emlősöknélischémia következtében fellépő szövetkárosodás kezelésére vagymegelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál valóalkalmazására vonatkozik. Ó
Description
P 0 2 0 17 3 8
Képviselő:
DAN LIBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDA.f
PIRIDAZIN-SZÁRMAZÉKOK ALKALMAZÁSA ISCHÉMIÁS SZÖVETKÁROSODÁS KEZELÉSÉRE ALKALMAS GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány szulfonil-piridazinon-származékoknak olyan gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik, amelyek felhasználhatók emlősöknél ischémiából származó szövetkárosodások megelőzésére vagy kezelésére.
Az aldóz-reduktáz enzim részt vesz az áldozok, például a glükóz és a galaktóz megfelelő poliolokká, például szorbittá és galaktittá történő redukálásának szabályozásában. A találmány szerinti (I) általános képletű szulfonil-piridazinon-származékok felhasználhatók mint aldóz-reduktáz inhibitorok embereknél és más emlősöknél olyan diabetikus komplikációk kezelésére és megelőzésére, amelyek az érintett embereknél és más emlősöknél bizonyos szövetekben, így például az idegekben, a vesében, a szemlencsében és a retina-szövetben megnövekedett poliol-szintekkel járnak együtt.
A 2 647 676 számú francia szabadalmi publikációban olyan piridazinon-származékokat ismertetnek, amelyeknek szubsztituált benzil-oldalláncuk és benzotiazol-oldalláncuk van. Ezek a vegyületek mint aldóz-reduktáz inhibitorok kerülnek ismertetésre.
96739-4185a MR/JG
-2A 4 251 528 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban különböző, aldóz-reduktázt inhibitáló hatású aromás karbociklusos oxoftálazinilecetsav-származékok kerülnek ismertetésre.
A 4 939 140 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban aldóz-reduktáz inhibitorokként heterociklusos oxoftálazinilecetsav-származékokat ismertetünk.
A 4 996 204 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásunkban aldóz-reduktáz inhibitorokként hasznosítható piridopiridazinonecetsav-származékokat ismertetünk.
Az 5 834 466 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetésre kerül azon ischémiás károsodás mértékének korlátozására vagy csökkentésére szolgáló módszer, amely ischémiás károsodás következtében a szív szöveteiben fellépő metabolikus és ionos abnormalitások eredménye. E módszer értelmében olyan vegyületekkel, például aldóz-reduktáz inhibitorokkal végeznek kezelést, amelyek csökkentik az NADH/NAD+ arányt és stimulálják az ATP képződését eredményező glikolízist.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek vagy ezek prodrugjai vagy valamely (I) általános képletű vegyület vagy egy megfelelő prodrug gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazására vonatkozik olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek felhasználhatók ischémia következtében fellépő szövetkárosodás kezelésére vagy megelőzésére emlősöknél, továbbá amelyek az említett vegyületek valamelyikéből hatásos mennyiséget tartalmaznak. Az (I) általános képletben
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;
X és Y együttes jelentése CH2-CH(OH)-Ar vagy CH2-C(O)-Ar, általános képletű csoport, vagy
-3X jelentése kovalens kötés, NR3 vagy CHR4 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomosjalkil- és SO2-NR5R® általános képletű csoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és
Y jelentése olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több helyettesítővel, éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztott helyettesítővel: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy Ar, hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomosjalkilés SO2-NR5R6 általános képletű csoport;
Ar jelentése olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig a következő helyettesítők közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomosjalkil- és SO2-NR5R6 általános képletű csoport;
n értéke az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
R5 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoport; és
R6 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a következőkben felsorolt vegyületek:
6-(3-trifluormetil-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-bróm-2-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
-4e-(4-trifluormetil-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-bróm-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-metoxi-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3-bróm-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(bifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4’-f|uorbifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4’-trifluormetilbifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3’,5’-bisz-trifluormetilbifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(bifenil-2-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4’-trifluormetilbifenil-2-szulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-hidroxi-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,6-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és
6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
Előnyösek továbbá az említett vegyületek prodrugjai, valamint ezeknek a vegyületeknek vagy prodrugjaiknak a gyógyászatilag elfogadható sói.
-5Az (I) általános képletű vegyületek közül még inkább előnyösek a következő vegyületek:
6-(2-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(4-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,6-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és
6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
Ugyancsak még inkább előnyösek az előbb említett vegyületek prodrugjai, valamint az említett vegyületek vagy prodrugjaik gyógyászatilag elfogadható sói.
Még az előbb felsorolt vegyületeknél is előnyösebbek a következő (I) általános képletű vegyületek, valamint prodrugjaik, továbbá ezeknek a vegyületeknek vagy prodrugjaiknak a gyógyászatilag elfogadható sói:
6-(2-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(3-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
-66-(2,6-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és
6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
A leginkább előnyösek a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek, valamint prodrugjaik, továbbá ezeknek a vegyületeknek vagy prodrugjaiknak gyógyászatilag elfogadható sói:
6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;
6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és
6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen a szív, agy, máj, vese, tüdő, bél, vázizomzat, lép, hasnyálmirigy vagy szövetei, retina vagy intesztinális szövetek, előnyösen a szív szövetei kezelésére alkalmasak.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, ezek prodrugjai, illetve az (I) általános képletű vegyületek vagy prodrugjaik vagy mindezek gyógyászatilag elfogadható sói aldóz-reduktázt inhibitáló mennyiségben kerülnek hasznosításra.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket előnyösen a humán gyógyászatban hasznosítjuk.
A leírásban a továbbiakban a „találmány szerinti vegyületek” kifejezés alatt az (I) általános képletű vegyületeket, ezek prodrugjait, valamint az (I) általános képletű vegyületek és prodrugjaik gyógyászatilag elfogadható sóit értjük.
A következőkben az „(Cl-Ct)alkilcsoport” kifejezés alatt - amennyiben a „t egynél nagyobb számra utal - telített egyértékű, egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogén-csoportokat értünk, amelyek 1 és t közötti számú szénatomot tartalmaznak.
-7 A „gyógyászatilag elfogadható só kifejezés alatt a találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit - beleértve a gyógyászatilag elfogadható kationos sókat - értjük. A .gyógyászatilag elfogadható kationos sók kifejezés alatt - korlátozó jelleg nélkül - alkálifémsókat (például nátrium- és káliumsókat), alkáliföldfémsókat (például kalcium- és magnéziumsókat), alumíníumsókat, ammóniumsókat és szerves aminokkal, például benzatinnal (N.N’-díbenziletiléndiamin), kolinnal, etanolaminnal, dietanolaminnal, trietanolaminnal, etiléndiaminnal, megluminnal (N-metilglukamin), benetaminnal (N-benzilfenetilamin), etanolaminnal, dietilaminnal, piperazinnal, trietanolaminnal (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propándiol) és prokainnal alkotott sókat értünk.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói egyszerűen előállíthatok úgy, hogy a szabad savas formát egy alkalmas bázissal - ezt rendszerint 1 ekvivalensnyi mennyiségben véve - reagáltatjuk ko-oldószerben. Előnyös ko-oldószerként megemlíthetjük a díetílétert, diglyme-t és acetont. Előnyös bázisként megemlíthetjük a nátriumhidroxidot, nátriummetilátot, nátriumetilátot, nátriumhidridet, káliummetilátot, magnéziumhidroxídot, kalciumhidroxidot, benzatint, kolint, etanolamínt, dietanolamint, piperazínt és trietanolamint. A só elkülöníthető szarazra párlás útján vagy egy olyan oldószer adagolása útján, amelyben a só nem oldódik.
Számos esetben a sók előállíthatok úgy, hogy a sav oldatát összekeverjük az adott kation előállítani kívánt sójától eltérő só (így például nátrium- vagy káliumetilhexanoát vagy magnéziumoleát) oldatával az előbbiekben már említett ko-oldószert alkalmazva, amikor az előállítani kívánt kationos só kicsapódik vagy más módon elkülöníthető koncentrálás útján.
A „prodrug kifejezés alatt olyan vegyületet értünk, amely in vivo a konkrét esetben említett gyógyászati aktivitással rendelkező vegyületté alakul. Ilyen vegyületek közé tartoznak az (I) általános képletű vegyületek
-8N-alkil-származékai, valamint az (I) általános képletü alkoxi-származékoknak megfelelő tautomer vegyületek.
Szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek többféle tautomer formában lehetnek. Az összes ilyen tautomer formát a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. így például az (I) általános kepletu vegyületek karbonil-molekularészének összes lehetséges tautomer formáját a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük, ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az (I) általános képletű vegyületek összes enol-keto-formáját. Szakember számára az is érthető, hogy a találmány szerinti vegyületek különböző diasztereoizomer és enantiomer formákban lehetnek. Az összes lehetséges diasztereoizomer és enantiomer formát, valamint ezek racém elegyeit a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Szakember számára érthető továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek lehetnek kristályos formában, például hidrátok formájában, amikor a kristályszerkezeten belül vízmolekulák találhatók, továbbá szolvatok formájában, amikor oldószer-molekulák találhatók a kristályokban. Az összes ilyen hidrátot és szolvátot a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány oltalmi köre kiterjed továbbá izotópokkal jelzett vegyületekre, amelyek azonosak az (I) általános képletű vegyületekkel, azonban bennük egy vagy több atomot a természetben rendszerint megtalálható atom tömegétől eltérő tömegű vagy tömegszámú atom helyettesít. A találmány szerinti vegyületek esetében szóba jövő izotópokra megemlíthetjük a hidrogén, szén, nitrogén, oxigén, foszfor, kén, fluor és klór izotópjait, így például a következő izotópokat: 2H, 3H, «C, 1<c, 15N 18O 1?O 3tp 32P, 35s tsp es 36ci a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük tehát az olyan találmány szerinti vegyületeket, ezek prodrugjait, valamint az ilyen vegyületek vagy prodrugjaik gyógyászatilag elfogadható sóit, ame-9lyek az említett izotópokat és/vagy más atomok más izotópjait tartalmazzák. Bizonyos találmány szerinti, izotóppal jelzett vegyületek, például radioaktív izotópokat, így például 3H és i«C izotópokat tartalmazó vegyületek felhasználhatók a hatóanyag és/vagy szubsztrátum szöveteloszlási vizsgálatára. Különösen előnyösek a tríciumozott, azaz 3H izotópot, illetve 14-es szénizotópot, azaz 14C izotópot tartalmazó vegyületek ezek előállíthatóságának és detektálhatóságának egyszerűségére tekintettel. Továbbá nehezebb izotópokkal, például deutériummal, azaz 2H izotóppal végzett szubsztitúció bizonyos terápiás előnyökkel járhat együtt, amelyek a nagyobb metabolitikus stabilitásból adódnak, azaz például a megnövekedett in vivo felezési időkből vagy csökkenthető dózisból, így ezek a vegyületek egyes esetekben előnyösek lehetnek. Izotóppal jelzett (I) általános képletű vegyületek és prodrugjaik rendszerint előállíthatok a következőkben ismertetésre kerülő reakcióvázlatokban és/vagy példákban leírt módon úgy, hogy izotóppal nem jelzett reagenseket értelemszerűen könynyen előállítható izotóppal jelzett reagensekkel helyettesítjük.
Miként említettük, a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek inhibitálják az aldóz-reduktázt, amely a glükóz szorbittá történő biokonverzióját katalizáló enzim. Miként az az A. reakcióvázlatból látható, a glükóz szorbittá redukálódik aldóz-reduktáz hatására, majd a szorbit fruktózzá oxidálódik szorbit-dehidrogenáz hatására. A szorbit fruktózzá történő átalakulásakor az NAD+ (nikotinamid-anedin dinukleotid) elfogy. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tartalékolják az NAD+ vegyületet azáltal, hogy csökkentik a fruktózzá történő átalakulás céljából rendelkezésre álló szorbit mennyiségét.
Ha egy szövethez eljutó oxigéntartalmú vér mennyisége csökken vagy akár a véráram megszakításra kerül (ischémia), akkor az oxigénhiányos szövet sejtjei képesek energiájukat anaerob módon glükózból pótolni
- 10a glükolízis biológiai útján. A glükolízishez szükség van az NAD+ rendelkezésre állására.
Bár nem kívánjuk magunkat semmiféle konkrét elmélethez vagy mechanizmushoz kötni, feltételezzük, hogy aldóz-reduktáz inhibitorok használatával a NAD+ tartalékolása útján lehetővé válik fokozni vagy meghosszabbítani az ischémiás szövet azon képességét, hogy glükolízist hajt végre, azaz energiát termel oxigén távollétében, miáltal lehetővé válik az adott szövetben a sejtek túlélésének fokozása és meghosszabbítása. Tekintettel arra, hogy az aldóz-reduktáz inhibitálása késlelteti a szövetben az NAD+ elfogyását, egy aldóz-reduktáz inhibitor hatékony antiischémiás ágens.
Általában a találmány szerinti vegyületek előállíthatok a szakirodalomból hasonló típusú vegyítetek előállítására jól ismert módszerekkel analóg módon, különösen a következőkben ismertetésre kerülő módszerekkel. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas egyes módszereket a következőkben reakcióvázlatokra hivatkozással fogjuk ismertetni. További módszerek kerülnek ismertetésre a példákban.
Az 1. reakcióvázlat értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (1-1) általános képletű diklórpiridazin-származékot vagy (1-2) általános képletű klórpiridazinon-származékot valamely Y-X-SO2H általános képletű vegyület bázikus sójával, például alkálifémsójával, így például valamely (1-3) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az 1. reakcióvázlatban Ri, R2, χ és Y jelentése a korábban megadott. A reagáltatást vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán elegyében hajthatjuk végre. A reagáltatást rendszerint a környezet hőmérséklete és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten, rendszerint az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre.
- 11 Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon is. A 2. reakcióvázlat 1. lépésében valamely (2-1) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R2, X és Y jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése klóratom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, Ο-Ph vagy O-CH2-Ph csoport, és az utóbbi két csoportban Ph olyan fenilcsoport, amely adott esetben mono- vagy biszubsztituált klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal - valamely (2^2) általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, amikor egy (2^3) általános képletű szulfenil-származékot kapunk.
Az 1. lépés egy végrehajtási módja értelmében valamely (2-1) általános képletű vegyületet valamely (Z2) általános képletű tiol alkálifémsójával reagáltatunk. Az alkálifémsó úgy állítható elő, hogy valamely (2-2) általános képletű tiolt egy, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkálífémalkoholáttal reagáltatunk 1-6 szénatomos alkoholban. Előnyösen olyan 1-6 szénatomos alkoholátot és 1-6 szénatomos alkoholt használunk, amelyek megfelelnek a (2ú) általános képletű vegyület Z helyettesítőjének. így például ha Z jelentése metoxicsoport, akkor alkoholátként előnyösen egy alkálifémmetilátot, különösen előnyösen nátriummetilátot, illetve 1-6 szénatomos alkoholként előnyösen metanolt használunk. Kálium-terc-butilátot hasznosíthatunk az alkanolok és Z bármely kombinációja esetén. Előnyös fémalkoholátok a nátriumetilát és nátriummetilát. A (2-2) általános képletű vegyület alkálifémsójának előállítására szolgáló reakció esetében a fölös alkoholt elpárologtatjuk, majd a kapott alkálifémsót egy éjszakán át aromás szénhidrogénben mint oldószerben, előnyösen toluolban a megfelelő (2J.) általános képletű vegyülettel visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, amikor az előállítani kívánt (2-3) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az 1. lépés végrehajtására szolgáló egy további módszer értelmében a (2^3) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő
- 12(2zl) általános képletű vegyületet egy (2^) általános képletű vegyülettel N.N-dimetilformamidban reagáltatunk nátrium- vagy káliumkarbonát jelenléteben. A reagáltatást előnyösen a környezet hőmérsékletén, illetve 60 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az 1. lépés végrehajtására szolgáló egy további módszer értelmében egy, Z helyén 1-6 szénatomos alkoxicsoportot hordozó (2-1) általános képletű vegyületet egy megfelelő (2^) általános képletű vegyülettel vagy egy poláros, nem-vizes oldószerben (például acetonitrilben) vagy egy eter-tipusú oldószerben (így például diglyme-ben, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban) reagáltatunk egy alkálifém- vagy alkáliföldfémhidrid, előnyösen nátriumhidrid vagy káliumhidrid jelenlétében. Oldószerként előnyösen dimetilformamidot használunk.
A 2. reakcióvázlat szerinti kiindulási vegyületek, azaz a Z helyén 1-6 szénatomos alkoxicsoportot, Ο-Ph vagy O-CH2-Ph csoportot - miként említettük, Ph jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben mono- vagy diszubsztituált klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal - hordozó (24) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (1-1) általános képletű vegyületet egy 1-6 szénatomos alkanol, HO-Ph vagy HO-CH2-Ph nátriumsójával reagáltatunk. Ezek a nátriumsók úgy állíthatók elő úgy, hogy valamely 1-6 szénatomos alkanolt, HO-Ph vagy HO-CH2-Ph vegyületet fémnátriummal reagáltatunk körülbelül 0 °C és körülbelül 50 °C körüli hőmérsékleten. Az oxid előállítható továbbá úgy is, hogy valamely 1-6 szenatomos alkanolt, HO-Ph vagy HO-CH2-Ph vegyületet nátriumhidriddel reagáltatunk, adott esetben egy, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószer, előnyösen benzol, toluol, tetrahidrofurán vagy dietiléter jelenlétében körülbelül 0 °C és körülbelül szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.
A 2. reakcióvázlat 2. lépésében valamely (2-3) általános képletű vegyületet oxidálunk egy megfelelő (24) általános képletű szulfonilvegyü
-13letté. Az oxidálást végrehajthatjuk például 30 %-os hidrogénperoxiddal adott esetben hangyasav, ecetsav vagy egy persav, például mklórperbenzoesav (MCPBA) jelenlétében egy halogénezett oldószerben, például diklórmetánban. A reagáltatást előnyösen a környezet nyomásán körülbelül 20 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő körülbelül 3-6 óra. A reakciót követni szükséges gondosan abból a célból, hogy megakadályozzuk a nitrogénatomok N-oxidokká történő túloxidálódását. Az esetleg képződő N-oxidok átalakíthatok redukált piridazin-származékokká úgy, hogy az N-oxidot trietilfoszfittal, nátriumszulfittal vagy káliumfoszfittal reagáltatjuk előnyösen 100 °C körüli hőmérsékleten mintegy 4 órás reakcióidővel.
A 2. reakcióvázlat 3. lépésében egy kapott (2-4) általános képletű vegyületet hidrolizálunk egy ásványi savval, például tömény sósavval oldószer alkalmazása nélkül vagy egy éter-típusú oldószerben, például dioxánban, amikor a megfelelő (I) általános képletű célvegyületet kapjuk. A 3. lépés szerinti reagáltatást előnyösen a környezet hőmérsékletén az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre.
A 3. reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy még további eljárást ismertetünk. A 3. reakcióvázlat 1. lépésében valamely (V2) általános képletű klórpiridazinon-származékot valamely (2-2) általános képletű tiol-származékkal reagáltatunk, amikor egy (3-1) általános képletű szulfinilpiridazinon-származékot kapunk. A reagáltatást előnyösen egy bázis vagy egy alkálifémalkoholát, például kálium-terc-butilát jelenlétében a reagensekkel szemben közömbös poláris oldószerben, például dimetilformamidban vagy acetonitrilben szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy így kapott (3-1) általános képletű vegyületet ezután a 2. lépésben hidrogénperoxiddal oxidálunk, adott esetben ecetsav vagy egy persav, előnyösen m-klórperbenzoesav
- 14(MCPBA) jelenlétében egy halogénezett szénhidrogénben, például diklórmetánban, amikor egy (I) általános képletű célvegyületet kapunk.
Az X helyén CHR4 általános képletű csoportot - ebben a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon. A 4. reakcióvázlat 1. lépésében egy, Z helyén klóratomot, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot, O-PM vagy O-CH2-Phl általános képletű csoportot - az utóbbi két képletben Ph1 jelentése adott esetben klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport - hordozó (4-1) általános képletű vegyületet valamely Y-X-L általános képletű vegyülettel - ebben a képletben L jelentése kilépő csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy OSO2-CH3, OSO2-CF3 vagy OSO2Ph2 általános képletű csoport, és az utóbbiban Ph2 jelentése bróm- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport - reagáltatunk egy bázis, előnyösen nátriumkarbonát, káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, amikor egy (2-3) általános képletű vegyületet kapunk. Ha a bázis nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát, akkor a reagáltatáshoz oldószerként előnyösen acetont használunk. Ha viszont bázisként nátriumhidridet használunk, akkor oldószerként dimetilformamidot vagy acetonitrilt hasznosítunk. A reagáltatást előnyösen a környezet nyomásán, szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 2. és 3. lépések analóg módon hajthatók végre a 2. reakcióvázlatnál ismertetett 2. és 3. lépésekkel.
Az X és Y helyén együttesen -CH2C(O)Ar általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok a 4. reakcióvázlatban bemutatott módon úgy, hogy az 1 lépésben valamely (4-1) általános képletű vegyületet valamely LCH2C(O)Ar általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amikor egy megfelelő (2-3) általános képletű vegyületet kapunk. A reagáltatást egy bázis, előnyösen káliumkarbonát vagy nátrium
-15karbonát jelenlétében a reagensekkel szemben közömbös oldószerben, például dimetilformamidban hajtjuk végre, előnyösen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten. A 4. reakcióvázlat 2. és 3. lépéseit itt is a 2. reakcióvázlat 2. és 3. lépéseivel analóg módon hajtjuk végre.
Az X és Y helyén együttesen -CH2-CH(OH)Ar általános képletű csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely, X és Y helyén együttesen -CH2C(O)Ar általános képletű vegyületet hordozó (I) általános képletű vegyületet nátriumbórhidriddel reagáltatunk alkohol típusú oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban előnyösen 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten a környezet nyomásán.
Az X helyén NR3 általános képletű csoportot - ebben a képletben R3 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (5z3) általános képletű vegyületek előállíthatok az 5. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az 5. reakcióvázlat 1. lépésében valamely (2^1) általános képletű vegyületet - ebben a képletben Z jelentése klóratom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, Ο-Ph vagy O-CH2-Ph általános képletű csoport, és az utóbbi két csoportban Ph jelentése klór- vagy brómatommal vagy metilcsoporttal adott esetben monovagy diszubsztituált fenilcsoport - tiokarbamiddal reagáltatunk keton típusú oldószerben, például előnyösen acetonban, etilmetilketonban vagy izobutilketonban, amikor egy megfelelő (4-1) általános képletű vegyületet kapunk. Az 1. lépést a környezet nyomásán, az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. A (2-1) általános képletű vegyületek egyébként a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
Az 5. reakcióvázlat 2. lépésében egy megfelelő (5-1) általános képletű vegyületet állítunk elő a J. Heterocyclic Chem., 35, 429-436 81998) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Az (5-1) általános képletű vegyü- 16letek különösen előnyösen hasznosíthatók mint köztitermékek az (I) általános képletéi vegyületek előállítására.
Az 5. reakcióvázlat 3. lépésében egy (5-2) általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (5-1) általános képletű vegyületet fölöslegben vett HM(R3)-Y általános képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetben egy, a reaktánsokkal szemben közömbös szerves bázis jelenlétében, előnyösen trimetilamin, trietilamin és dimetilizopropilamon közül megválasztott trialkilamin, még előnyösebben trietilamin jelenlétében. A reagáltatást adott esetben egy, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószerben, például egy éterben, halogénezett szénhidrogénben vagy aromás szénhidrogénben, előnyösen dietiléterben, izopropiléterben, tetrahidrofuránban, diglyme-ben, kloroformban, metiléndikloridban, benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. A 3. lépés szerinti reagáltatást előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az 5. reakcióvázlat 4. lépésében egy (5-3) általános képletű vegyületet állítunk elő egy megfelelő (5-2) általános képletű vegyületnek egy ásványi savval, például tömény sósavval végzett hidrolizálása útján, az ásványi savat önmagában vagy egy éter típusú oldószerrel, például dioxánnal kombinációban használva. A reagáltatást szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az X helyén kovalens kötést és Y helyén hidroxilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő, Y helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet egy dezalkilezöszerrel, például alumíniumkloriddal, alumíniumbromiddal vagy bórtrifluoriddal reagáltatunk. Ha dezalkilezőszerként alumíniumkloridot vagy alumíniumbromidot használunk, akkor a reagáltatást előnyösen bármiféle oldószer használata nélkül hajtjuk vég-17re. Ha dezalkilezőszerként bórtrifluoridot használunk, akkor előnyösen oldószerként egy halogénezett szénhidrogént, különösen előnyösen metilénkloridot vagy etilénkloridot használunk. A reagáltatást a környezet nyomásán, -60 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az X helyén kovalens kötést és Y helyén adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy először egy, X helyén kovalens kötést, Z helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot és Y helyén bróm- vagy jódatommal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot hordozó (224) általános képletű vegyületet egy megfelelően szubsztituált fenil- vagy naftilbórsav-származékkal reagáltatunk palládiumkatalizátor, például Pd[(P)Ph3]4 jelenlétében, illetve káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát jelenlétében. A reagáltatást előnyösen egy aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy egy 1-6 szénatomos alkoholban, előnyösen etanolban hajtjuk végre a környezet nyomásán szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten. Az 1. lépésben kapott terméket ezután hidrolizáljuk egy ásványi savval, előnyösen sósavval, ezt önmagában vagy egy éter típusú oldószerrel, előnyösen dioxánnal kombinálva. így egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Y jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport.
Miként ezt az infarktusos szívizomzat csökkenése jelzi, a szív védelme kiváltható farmakológiailag adenozin receptor agonistákat alkalmazva izolált, ellentétes irányban elárasztott nyúl-szíveken mint a miokardiális ischémiás előkondicionálás in vitro modelljén [Liu és munkatársai: Cardiovasc. Rés., 28, 1057-1061 (1994)]. Az alábbiakban ismertetésre kerülő in vitro teszt azt demonstrálja, hogy a kísérleti vegyület, azaz a találmány szerinti vegyületek valamelyike farmakológiailag kiválthat szív védelmet, azaz csökkenti a miokardiális infarktus méretét, ha izolált nyúl- 18szivbe beadásra kerül. A kísérleti vegyület hatásait összehasonlítjuk ischémiás előkondicionálással és az A1/A3 adenozin-agonistaként ismert 2-(4-aminofenil)etiladenozinnal (APNEA), amely ismert módon farmakológiailag képes szív védelmét kiváltani izolált nyúl-szívben [Liu és munkatársai: Cardiovasc. Rés., 28, 1057-1061 (1994)]. A pontos metodológiát a következőkben ismertetjük.
Az ezekben a kísérletekben hasznosított kísérleti protokoll szorosan követi a Liu és munkatársai által az előbb említett szakirodalmi publikációban ismertetetteket. 3-4 kg tömegű hím új-zélandi fehér nyulakat 30 mg/kg dózisban intravénásán beadott nátriumpentobarbitállal elaltatunk, majd miután mély alvást sikerült elérni (ez a szempillantásos reflex távollétével határozható meg), az állatot intubáljuk, majd pozitív nyomású ventillátort használva 100 %-os oxigénnel ventilláljuk. Baloldali mellkasfelmetszést végzünk, a szívet feltárjuk és 2-0 jelölésű selyemfonállal a baloldali elől lévő, de lefelé haladó koszorúéri artériát szorosan elkötjük, körülbelül a szívcsúcs irányában lévő távolság kétharmadánál. A szívet eltávolítjuk a mellkasból, majd gyorsan, 30 másodpercen belül rögzítjük Langendorffberendezésben. A szívet ellentétes irányban átöblítjük az aortán át nem keringtető jelleggel módosított Krebs-oldattal (nátriumkloridra 118,5 mM, kaliumkloridra 4,7 mM, magnéziumszulfátra 1,2 mM, káliumdihidrogénfoszfatra 1,2 mM, nátriumhidrogénkarbonátra 24,8 mM, kalciumkloridra 2,5 mM és glükózra 10 mM) 80 mmHg állandó nyomáson és 37 °C hőmérsékleten. A perfúzióhoz használt oldat pH-értékét 7,4 és 7,5 között tartjuk 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% széndioxidgáz keverékének atbuborekoltatása útján. A szívhőmérsékletet szigorúan ellenőrizzük úgy, hogy a fiziológiai oldatot tároló tartályokat melegítjük, illetve vízfűtéses köpenyt helyezünk el mind a perfúzióhoz használt cső, mind az izolált szív körül. A szívfrekvenciát és a baloldali ventrikuláris nyomásokat latexgömbbel határozzuk meg, amelyet a baloldali szívkamrába illesztünk be
- 19és rozsdamentes acélcsővel összekapcsoljuk egy nyomásátvivö berendezéssel. Az intraventrikuláris gömböt felfújjuk, hogy 80-100 mmHg szisztolés nyomást, illetve 10 mmHg vagy ennél kisebb diasztolés nyomást biztosítsunk. A koszorúéren átfolyó folyadék teljes mennyiségét folyamatosan rögzítjük in-line mérőberendezést használva, amelyet a szív tömegére normalizálunk.
percet biztosítunk a szív egyensúlyi állapotba hozására, mely idő elteltével a szív vonatkozásában stabil baloldali szívkamra-nyomások kell, hogy beálljanak a fentiekben említett paramétereken belül. Ha a szívfrekvencia percenkénti 180 ütés alá esik, a helyi ischémia 30 perces időszakát megelőzően bármely pillanatban, akkor a szívet ingereljük percenkénti körülbelül 200 ütéssel a kísérlet hátralévő részében. Az ischémiás előkondicionálást a szív perfúziójának, azaz átáramoltatásának 5 percre történő teljes megszüntetésével (globális ischémia), majd 10 percen át történő újraátáramoltatásával váltjuk ki. A globális ischémiát, illetve az újraátáramoltatást még egyszer megismételjük, majd 30 perces helyi ischémiát biztosítunk. A helyi ischémiát úgy váltjuk ki, hogy a koszorúéri artéria elágazás körüli elkötést szorosabbra húzzuk. 30 percen át tartó helyi ischémiát követően az elkötést kiengedjük, majd a szívet további 120 percen át újraátáramoltatásnak vetjük alá.
A szív farmakológiai védelmét a kísérleti vegyületek előre meghatározott koncentrációban infúzió útján történő beadásával váltjuk ki, a 30 percen át tartó helyi ischémiát megelőzően 30 perccel megkezdve az infúzió beadását és folytatva egészen a 120 percen át tartó újraátáramoltatásos időszak végéig. A kísérleti vegyületekkel kezelt szíveket nem vetjük alá az ischémiás elökondicionálás említett két időszakának. A referenciavegyületként használt APNEA-t 500 nM dózisban perfúzió útján juttatjuk olyan szívekbe, amelyeket nem kezelünk kísérleti vegyületekkel, éspedig 5 percen át a 30 perces helyi ischémiát megelőző időszak utolsó 10 percében.
-20A 120 perces újraátáramoltatási periódus végén a koszorúéri artéria elkötését ismét megszorítjuk, majd a szíven át 1-10 pm szemcseméretű fluoreszcens cink-kadmium-szulfát részecskék 0,5 %-os szuszpenzióját áramoltatjuk át; ez a szuszpenzió a szívizomzat teljes mennyiségét megfesti, kivéve azokat a területeket, amelyek esetében infarktus kifejlődésének veszély áll fenn (veszélyben lévő területek). A szívet eltávolítjuk a Langendorff-berendezésből, szárazra töröljük, tömegét megmérjük, alumíniumfóliába csavarjuk és egy éjszakán át -20 °C hőmérsékleten tároljuk. A következő napon a szívet 2 mm-es átlós szeletekre vágjuk a szívcsúcstól kiindulva a koszorúéri artéria elkötéséig. A szeleteket ezután megfestjük 1 %-os trifeniltetrazóliumklorid-oldattal (TTC) foszfáttal pufferolt sóoldatban 20 percen át 37 °C-on. Tekintettel arra, hogy a TTC az élő szövettel (amely NAD-függő dehidrogenázokat tartalmaz) reagál, ez a festék képes megkülönböztetni az élő (vörösre festett) szöveteket és az elhalt szöveteket (meg nem festett infarktusos szövetek). Az infarktusos területet (nincs megfestve) és a veszélyben lévő területeket (nincsenek fluorescens részecskék) kiszámítjuk a baloldali szívkamra mindegyik szelete esetében előre kalibrált imázs-elemzőt használva. A különböző szívek között a veszélyben lévő területek ischémiás sérüléseinek különbségét normalizálandó az adatokat az infarktusos terület és a veszélyben lévő terület arányaként (angolszász rövidítéssel: IA/AAR %) adjuk meg.
Emlősök szöveteinek ischémiás károsodástól való megvédése vonatkozásában a találmány szerinti vegyületek mint gyógyászati hatóanyagok aktivitását demonstrálhatjuk továbbá úgy, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek aldóz-reduktázt inhibitáló aktivitását a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, például Mylari, B. L. és munkatársai által a J. Med. Chem., 34, 108-122 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon, illetve a későbbiekben a 20. példában ismertetett módon. Egy szövetben az aldóz-reduktáz inhibitorok aktivitása meghatároz-21 ható úgy, hogy mérjük az aldóz-reduktáz inhibitornak azt a mennyiségét, amelyre szükség van a szövetben a szorbit-szint vagy a fruktóz-szint csökkentésére azáltal, hogy az aldóz-reduktáz inhibitálásának következtében a fruktóznak szorbitból való képződése inhibitálásra kerül.
Gyógyászati felhasználás során a találmány szerinti vegyületeket olyan megfelelő dózisban adjuk be, amellyel a terápia leginkább előnyösen megvalósítható. Minden egyes beadott dózisban a hatóanyag menynyisége, illetve a dózisok közötti időintervallum függ többek között a konkrét esetben alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől, a konkrét esetben alkalmazott gyógyászati készítmény típusától, a kezelt személy jellemzőitől és a kezelendő betegség súlyosságától. Általában a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatékony dózisa naponta testtömegkg-ra vonatkoztatva mintegy 0,1 mg és mintegy 500 mg közötti, egyszeri vagy többszöri beadása. Szakember számára az is érthető, hogy az említett dózishatároktól eltérő dózisokat is alkalmazhatunk a kezelendő személy állapotától függően. A konkrét esetben alkalmazott dózis minden esetben függ az adott kezelendő beteg jellemzőitől.
Az itt ismertetésre kerülő in vitro kísérleti módszerek, illetve in vivo protokoll lehetővé teszi a találmány szerinti vegyületek összehasonlítását más ismert vegyületekkel az aktivitások vonatkozásában. Az ilyen összehasonlítások eredményei hasznosak emlősöknél, beleértve az embert, a megfelelő dózisszint meghatározására ischémiától való védelem biztosítása céljából. Az ilyen módszerek lehetővé teszik továbbá a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és más ismert vegyületek aktivitásának összehasonlítását az aldóz-reduktáz inhibitálása vonatkozásában, illetve az ilyen összehasonlítások eredményei lehetővé teszik az említett inhibitáló hatás eléréséhez szükséges dózisok meghatározását.
A találmány szerinti vegyületek bármely ismert módon beadhatók attól függően, hogy adott esetben milyen szövetről van szó, azaz például
-22idegszövetről, vese-szövetről, szemlencse-szövetről, retináról és/vagy szívizomzatról. A találmány szerinti vegyületek beadhatók a legkülönbözőbb módon, például orálisan, intraduodenálisan vagy parenterálisan (így például intravénásán, rektálisan, szubkután vagy inhalálás útján), illetve beadhatók egyetlen dózisban (például naponta egyszer) vagy többszörös dózisban vagy folyamatosan infúzió útján.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal alkotott gyógyászati készítmények formájában, egyszeres vagy többszörös dózisban. A gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok közé tartoznak közömbös szilárd halmazállapotú hígítóanyagok vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok és különböző szerves oldószerek. Ezek a gyógyászati készítmények előállíthatok a szakirodalomból jól ismert módon valamely találmány szerinti vegyület és gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok kombinálásával, így például előállíthatunk tablettákat, porokat, gyógycukrokat, szirupokat vagy injektálható oldatokat. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak olyan ismert segédanyagokat, mint az ízesítőanyagok, kötőanyagok és gyógyszerkikészítési segédanyagok. így például orális beadás céljából a tabletták tartalmazhatnak különböző gyógyszerkikészítési segédanyagokat, például nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és/vagy kalciumfoszfátot különböző szétesést elősegítő anyagokkal, például keményítővel, alginsavval és/vagy bizonyos komplex szilikátokkal, illetve kötőanyagokkal, például polivinilpirrolidonnal, szacharózzal, zselatinnal és/vagy agar-agarral együtt. Járulékosan alkalmazhatunk gyakran tablettázási célokra csúsztatókat, például magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot. Hasonló típusú szilárd kombinációk alkalmazhatók töltőanyagként lágy és kemény töltött zselatinkapszulák előállítására. E célra előnyös anyagként megemlíthetjük a laktózt vagy tejcukrot és nagy
-23molekulatömegű polietilénglikolokat. Ha orális beadás céljából vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani, akkor a hatóanyagot kombinálhatjuk különböző édesítő- vagy ízesítőszerekkel, színezékekkel vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló- vagy szuszpendálószerekkel, hígítóanyagokkal, így például vízzel, etanollal, propilénglikollal, glicerinnel és/vagy ezek kombinációival együtt.
Parenterális beadás céljából a találmány szerinti vegyületek elkészíthetők szézámolajjal vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy steril vízzel alkotott oldatok formájában. Az ilyen vizes oldatokat célszerűen pufferoljuk, illetve a folyékony halmazállapotú hígítóanyagot először izotóniásra beállítjuk elegendő mennyiségű fiziológiás sót vagy glükózt használva. Ezek a vizes oldatok különösen előnyösen alkalmazhatók intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intramedulláris (azaz csontvelőbe történő adagolással) módon. Alkalmazhatunk helyi, azaz topikális kezelést is például akkor, amikor a beteg gasztrointesztinális rendellenességektől szenved, vagy pedig akkor, amikor a medikációt leginkább a szerv vagy szövet felületén tartja előnyösnek az orvos.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények bukkális beadás esetén hagyományos módon előállított tabletták vagy gyógycukrok formájában hasznosíthatók.
Intranazális beadás vagy inhalálással történő beadás esetén a találmány szerinti vegyületek elkészíthetők olyan oldatok vagy szuszpenziók formájában, amelyek adagolhatok nyomás alatti szórófejjel felszerelt tartályokból vagy olyan aeroszólos permetként készíthetők el, amelyek nyomás alatti tartályból vagy porlasztóból adagolhatok, e célra egy megfelelő hajtógázt, így például diklórdifluormetánt, triklórfluormetánt, diklórtetrafluoretánt, vagy széndioxidot hasznosítva. Nyomás alatti aeroszolok esetében a dózis nagysága meghatározható elő meghatározott mennyiséget leadni képes szelepet alkalmazva. A nyomás alatti tartály vagy permezető
-24tartalmazhatja a találmány szerinti vegyület oldatát vagy szuszpenzióját. Inhalálásra vagy belélegzésre alkalmas kapszulák és patronok (például zselatinból készült patronok) előállíthatok úgy, hogy egy vagy több por alakú találmány szerinti vegyületet egy alkalmas por alakú bázissal, például laktózzal vagy keményítővel keverünk össze. Transzdermális, például topikális alkalmazás céljából előállíthatunk vizes vagy részben vizes híg steril oldatokat, jellegzetesen mintegy 0,1 % és mintegy 5 % közötti menynyiségű hatóanyagot tartalmazó oldatokat a korábbiakban említett parenterális alkalmazott oldatokhoz hasonlóan.
A fentiekben említett különböző gyógyászati készítmények előállítására alkalmas módszerek a szakirodalomból jól ismertek, illetve a leírásból megismerhetők. így például gyógyászati készítmények előállítására alkalmas módszereket ismertetnek a Remington’s Pharmaceutical Sciences című kézikönyv 19. kiadásában (megjelent 1995-ben a Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania állam, Amerikai Egyesült Államok, kiadó gondozásában).
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban az olvadáspontokat Thomas-Hoover kapilláris olvadáspontmeghatározó berendezéssel határoztuk meg, a megadott értékek nem korrigált értékek. Az 1H-NMR-spektrumokat Bruker AM-250 vagy Bruker AM-300 típusú berendezéssel (gyártója a Bruker Co., Billerica, Massachusetts állam, Amerikai Egyesült Államok) vagy Varian XL-300 vagy Varian Unity 400 típusú berendezéssel (gyártójuk a Varian Co., Palo Alto, Kalifornia állam, Amerikai Egyesült Államok) határoztuk meg 23 °C hőmérsékleten 250, 300 vagy 400 MHz értékeknél végezve a méréseket. A kémiai eltolódásokat p.p.m. dimenzióban (δ) adjuk meg a visszamaradt kloroformhoz (7,26 ppm), dimetilszulfoxidhoz (2,49 ppm) vagy metanolhoz (3,30 ppm) mint belső standardhoz képest. A csúcsok alakját a következő betűkkel jellemezzük: s = szingulett; d = dublett; t = triplett; q = kvartett; m
-25= multiplett; c = komplex; br = széles; app = látszólagos. Alacsony felbontású tömegspektrumokat termospray (TS) körülmények között határoztuk meg Fisons (immáron Micromass) Trio 1000 típusú tömegspektrométert (gyártója a Micromass Inc., Beverly, Massachusetts állam, Amerikai Egyesült Államok) használva kémiai-ionizációs (Cl) körülmények között, e célra Hewlett Packard 5989A részecskebombázó tömegspektrométert (Hewlett Packard Co., Palo Alto, Kalifornia állam, Amerikai Egyesült Államok) vagy atmoszférikus nyomáson kémiai ionizációt (APCI) alkalmazva Fisons Platform II spektrofotométerrel.
1. példa
6-(3-Trifluormetilbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
4,44 g 3,6-diklórpiridazin, 6,93 g 3-trifluormetilfenilszulfinsav-nátriumsó, 30 I izopropanol és 1 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot elkülönítjük. A csapadékot ezután n-propanollal eldörzsöljük, majd elkülönítjük. így 2,3 g (25 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. példa
6-(2-Fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
A. lépés: 3-(2-Fluorfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin
2,56 g 4-fluortiofenol 10 ml dimetilformamiddal készült tiszta oldatához hozzáadunk 3,18 g 3-klór-6-metoxipiridazint, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezután a reakciót leállítjuk 30 ml víz hozzáadása útján, majd 50 ml etilacetáttal extrahálást végzünk. Az így kapott szerves fázist 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 4,0 g (85 %) mennyiségben a lépés nyers, címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 58-62 °C. Tömegspektrum: M+: 236.
B. lépés: 3-(2-Fluorbenzolszulfonil)-6-metoxipirídazin
500 mg 3-(2-fluorfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin, 1,04 g 3-klórperbenzosav és 10 ml metilénklorid keverékét szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd metiléndikloriddal hígítjuk. Ezután a metiléndikloridos fázist elválasztjuk, majd először 10 ml telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd 20-20 ml vízzel kétszer mossuk. Ezután a metiléndikloridos fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 290 mg (51 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér színű, szilárd anyagként.
1H-NMR: 4,19 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (m, 4H).
C. lépés: 6-(2-Fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazín-3-on
200 mg 3-(2-fluorbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin és 2 ml tömény sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel hígítjuk. Ezután a kapott vizes elegy pH-értékét 40 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 3-ra beállítjuk, majd 20-20 ml etilacetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 80 mg (45 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 173-176 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként.NM: 7,06 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,02 (m, 2H)és 11,66 (s, 1H).
3. példa
6-(4-Bróm-2-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
A. lépés: 3-(4-Bróm-2-fluorfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin
300 mg 2-fluor-4-brómtiofenol, 149 mg 2,6-diklórpiridazin, 400 mg káliumkarbonát és 6 ml aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, majd az acetont elpárologtatjuk. Az így kapott ma-27radékot feloldjuk 3 ml metanol és 166 mg fémnátrium oldatában, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk. A metanol elpárologtatása útján a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet azonban nem izolálunk, hanem azonnal felhasználunk a következő lépésben.
B. lépés. 3-(4-Bróm-2-fluor-benzolszulfonil)-6-metoxipiridazin
Az A. lépésben kapott vegyületből 400 mg-ot feloldunk 10 ml kloroformban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 770 mg 3-klórperbenzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként 90 % hexán és 10 % etilacetát elegyét használva. így 264 mg mennyiségben (60 %) a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: M+: 346.
C. lépés: 6-(4-Bróm-2-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
260 mg 3-(4-bróm-2-fluorbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin, 5 ml dioxán és 1 ml tömény sósav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot vízzel eldörzsöljük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. így 225 mg (90 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja magasabb, mint 220 °C.
NMR: 7,05 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,9 (m, 3H), 13,8 (s, 1H).
4. példa
6-(3-Klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
A. lépés: 3-(3-Klór-fenHszulfanil)-6-metoxipirídazin
218 mg fémnátrium 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 3-klórtiofenolt, majd szobahőmérsékleten egy órán át keverést végzünk. Ezután a fölös metanolt elpárologtatjuk, majd a száraz maradékhoz hozzáadunk 20 ml toluolt és 1,1 g 3-klór-6-metoxipiridazint. Az így kapott re
-28akcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával négy órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 30 ml vízbe öntjük. Az így kapott vizes oldat pH-értékét először 10-re beállítjuk 20 %-os vizes káliumhidroxidoldattal, majd 20-20 ml etilacetáttal kétszer extrahálást végzünk. A vizes fázist ezután elkülönítjük, majd pH-értékét tömény sósavval 3-ra beállítjuk. Ezután 10-10 ml etilacetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: (M+): 253.
B. lépés: 3-(3-Klór-benzolszulfonil)-6-metoxipiridazin
529 mg 3-(3-klórfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin, 760 mg 3-klórperbenzoesav és 20 ml kloroform keverékét szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd először 20 ml 5 %-os nátriumtioszulfát-oldattal, majd 30 ml vízzel hígítjuk. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 3.1 térfogatarányú elegyét használva. így 173 mg (29 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: M+: 285.
C. lépés: 6-(3-Klór-benzolszulfonil)-2H-pirídazin-3-on
148 mg 3-(3-klórbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin, 2 ml dioxán és 0,5 ml tömény sósav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 10-10 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 61 mg (38 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 222223 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként.
NMR: 7,11 (d, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,86-8,04 (m, 4H), 13,86 (s, 1H).
A 4A-4N. példák szerinti vegyületek megfelelő kiindulási anyagot
-29használva a 4. példában ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
| Példa | Vegyület | O.p. (°C) >225 |
| 4A. | 6-(4-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | |
| 4B. | 6-(4-trifluormetilbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >220 |
| 4C. | 6-(2-brómbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 210-213 |
| 4D. | 6-(3,4-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 166-168 |
| 4E. | 6-(4-metoxibenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 111-113 |
| 4F. | 6-(2-klór-4-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 205-208 |
| 4G. | 6-(4-klórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >220 |
| 4H. | 6-(2-klórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 220-222 |
| 4I. | 6-(3-brómbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >220 |
| 4K. | 6-(4-bróm-2-fluorfenilmetánszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >220 |
| 4L. | 6-(2,6-diklórfenilmetánszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 219-220 |
| 4M. | 6-(3-klór-5-metilbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >250 |
| 4N. | 6-(2-klór-4,6-difluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >250 |
5. példa
6-(2,4-Diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
A. lépés: 6-(2,4-Diklór-fenilszulfanil)-2H-piridazin-3-on
1,8 g 2,4-diklórtiofenol 5 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,1 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. 1,31 g 6-klór-2H-piridazin-3-on adagolását követően a reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 20 ml vízbe beöntjük. Az így kapott vizes elegyhez 5 ml 20 %-os káliumhidroxid-oldatot adunk, majd a kapott sötét oldatot 10-10 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, majd pH-értékét tömény sósavval 3-ra beállítjuk. Ezután 10-10 ml etilacetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk,
-30szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 418 mg (15 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR. 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
B. lépés: 6-(2,4-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
418 mg 6-(2,4-diklórfenilszulfanil)-2H-piridazin-3-on, 3,2 ml perecetsav és 3,2 ml ecetsav keverékét 80 °C hőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 50 ml vízbe öntjük. A kapott fehér színű, szilárd anyagot elkülönítjük, majd szárítjuk. így 173 mg (37 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 202203 °C olvadásponttal.
NMR: 7,15 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 13,88 (s, 1H).
Az 5A-5I. példák szerinti vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatók elő.
| Példa | Vegyület | O.p.(°C) |
| 5A. | 6-(2-klórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 220-222 |
| 5B. | 6-(2,4-difluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 186-188 |
| 5C. | 6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on | 225-226 |
| 5D. | 6-(2,4-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 202-203 |
| 5E. | 6-(2-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 189-191 |
| 5F. | 6-(2,3-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 224-225 |
| 5G. | 6-(2,5-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 229-232 |
| 5H. | 6-(2,6-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | 118-120 |
| 5I. | 6-(2,3-difluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on | >225 |
6. példa
6-(2-Hidroxibenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on
100 mg 6-(2-metoxibenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on és 2 g alumíniumtribromid keverékét 100 °C hőmérsékleten két órán át hevítjük, majd lehűtjük és 10 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot 10-10 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük, majd a képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. így 58 mg (61 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 7,0 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H).
7. példa
3-(2-Klórbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin-N-oxid
3-(2-Klórfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin, 4,0 g 3-klórperbenzoesav és 30 ml kloroform keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán át forraljuk. Az ekkor a reakcióelegyből vett minta tömegspektrométerrel végzett elemzése azt mutatja, hogy teljes konverzió ment végbe a kívánt szulfon-N-oxid előállítása céljából. (M+ = 301). A reakcióelegyet lehűtjük, ezt követően pedig egymás után 20 ml 10 %-os nátriumszulfit-oldattal egyszer, 20 ml 10 %-os nátriumkarbonát-oldattal egyszer, végül 20-20 ml vízzel kétszer mossuk. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az ekkor kapott nyers szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 425 mg (38 %) mennyiségben a 148-153 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR δ: 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,38 (d, 1H), 8,46 (m, 1H).
8. példa
3-(2-Klór-4-fluorbenzolszulfonil)-6-metoxi-piridazin-N-oxid
A cím szerinti vegyület a 7. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő 60 %-os hozammal, kiindulási anyagként 3-(2-klór-4-fluorfenilszulfanil)-6-metoxipiridazint használva. Olvadáspontja 159161 °C.
NMR δ 4,01 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,49 (m, 1H).
9. példa
3-(2-Klórbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin
317 mg 7. példa szerinti 3-(2-klórbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin-N-oxid és 3 ml trietifoszfit keverékét 100 °C hőmérsékleten négy órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vízbe öntjük. Az így kapott vizes elegyet 10-10 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárazra pároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 143 mg (48 %) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR δ 4,19 (s, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,43 (dd, 2H), 7,58 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,44 (dd, 2H).
10. példa
3-(2-Klór-4-fluorbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin
A cím szerinti vegyület 48 %-os hozammal a 9. példában ismertetett módszerrel állítható elő 3-(2-klór-4-fluorbenzolszulfonil)-6-metoxipiridazin-N-oxidból. Olvadáspontja 84-87 °C.
11. példa
6-Metoxipiridazin-3-szulfonilfluorid
A. lépés: 6-metoxipiridazin-3-tiol
100 g 3-klór-6-metoxipiridazin, 105 g tiokarbamid és 1,8 I etilmetil-33keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A kétfázisú elegyből a felülúszó fázist vízbe öntjük, majd a kapott vizes elegyet 100-100 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal négyszer extraháljuk. Az egyesített nátriumhidroxid-oldatos extraktumot 50-50 ml etilacetáttal kétszer mossuk, majd a vizes extraktumot 5 pH-értékre savanyítjuk tömény sósavoldattal. A kapott sárga színű, szilárd anyagot elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk. így 23 g (24 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 198-200 °C.
B. lépés: 6-metoxipiridazin-3-szulfonilfluorid
7,1 g 6-metoxipiridazin-3-tiol, 100 ml metanol, 100 ml víz és 39 g káliumhidrogénfluorid keverékét -10 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyen klórgázt buborékoltatunk át olyan sebességgel, hogy biztosítható legyen: a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a -10 °C értéket. A sárgásfehér reakcióelegyet ezután 50 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a képződött fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. így 7,1 g (74 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 87-88 °C.
12. példa
6-Oxo-1,6-dihidropiridazin-3-szulfonsav-metilfenilamid
A. lépés: 6-metoxipiridazin-3-szulfonsav-metHfenilamid
1,62 mmol (312 mg) 11. példa szerinti 6-metoxipiridazin-3-szulfonilfluorid és 0,26 ml (24,3 mmol) N-metilanilin keverékét 100 °C hőmérsékleten 12 órán át hevítjük, majd lehűtjük. A képződött szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 240 mg (53 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Tömegspektrum (M+): 279.
B. lépés: 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-szulfonsav-metilfenílamid
239 mg 6-metoxipiridazin-3-szulfonsav-metilfenilamid, 4 ml dioxán és 1 ml tömény sósav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán
-34át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot vízzel eldörzsöljük, majd a képződött szilárd anyagot elkülönítjük. így 171 mg (75 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 157-158 °C.
13. példa
6-Oxo-1,6-dihidropiridazin-3-szulfonsav-izopropilfenilamid
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, N-metilanilin helyett N-izopropilanilint használva, így 20 %-os hozammal a 190-191 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa
6-Oxo-1,6-dihidropiridazin-3-szulfonsav-(3,4-diklór-fenil)metilamid
A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon állíthatjuk elő, N-metilanilin helyett N-metil-3,4-diklóranilint használva. így 28 %-os hozammal a 207-208 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa
6-(4-Fluorfenilszulfanil)-2H-piridazin-3-on
250 mg, a 2. példa A. lépésében ismertetett módszerrel analóg módon előállított 3-(4-fluorfenilszulfanil)-6-metoxipiridazin és tömény sósavoldat keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetátot használva. így 152 mg (65 %) mennyiségben a 99-101 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
16. példa
6-(Bifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on
A. lépés: 3-(bifenil-4-szulfonil)-6-metoxipiridazin
157 mg 4-fluor-benzolbórsav, 247 mg 3-(4-fluorbenzolszulfonil)-6-35-metoxipiridizin, 207 mg káliumkarbonát, 87 mg Pd[P(Ph)3]4, 4 ml toluol, 2 ml etanol és 1,5 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával négy órán át forraljuk, majd lehűtjük és 10 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd a képződött szűrletet 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet végül szárazra pároljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR δ 4,17 (s, 3H), 7,13 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,17 (m, 3H).
B. lépés: 6-(bifenil-4-szulfonil)-2H-piridazin-3-on
A 2. példa C. lépésében ismertetett módon a fenti A. lépés szerinti vegyületet tömény sósavoldattal kezeljük, amikor a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 219-220 °C.
17. példa
6-Benziloxipiridazin-3-szulfonilfluorid
A. lépés: 3-benziloxi-6-klórpiridazin ml benzilalkohol és 3,1 g fémnátrium keverékét enyhén melegítjük 50 °C hőmérsékletig 30 percen át, amikor a fémnátrium teljes mennyisége feloldódik. Ezután az így kapott oldathoz hozzáadjuk 135 mmol 3,6diklórpiridazin 75 ml benzilalkohollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Ezt követően a fölös benzilalkoholt elpárologtatjuk, majd a maradékot 100-100 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és a szűrletet bepároljuk. így 26,7 g (90 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 77-78 °C.
B. lépés: 6-benziloxipiridazin-3-tiol g 3-benziloxi-6-klórpiridazin 2,8 g tiokarbamid és 75 ml etilmetilketon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a fölös etilmetilketont elpárologtatjuk. A maradékot 25 ml 2 M
-36nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk, majd az így kapott extraktumot 30-30 ml etilacetáttal kétszer mossuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét 5-re beállítjuk tömény sósavoldattal. Ezt követően 30-30 ml etilacetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 605 mg (15 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 155-157 °C.
C. lépés: 6-benziloxipirídazin-3-szulfonilfluoríd
510 mg 6-benziloxipiridazin-3-tiol, 10 ml metanol, 10 ml víz és 1,83 g káliumhidrogénfluorid keverékét -10 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd klórgázt buborékoltatunk át rajta olyan sebességgel, hogy hőmérséklete ne haladja meg a -10 °C-t. A kapott sárgásfehér reakcióelegyet ezután 50 ml jéghideg vízbe öntjük, majd a képződött fehér színű, szilárd anyagot kiszűrjük és levegőn szárítjuk. így 560 mg (89 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 85-86 °C.
18. példa
6-[2-(4-Klórfenil)-2-oxoetánszulfonil]-2H-pirídazin-3-on
A. lépés: 1-(4-klórfenil)-2-(6-metoxipirídazin-3-ilszulfanil)etanon
1,42 g 2-merkapto-6-metoxipiridazin, 2,33 g (10 mmol) 4-klór-a-brómacetofenon, 2,76 g káliumkarbonát és 15 ml formamid keverékét szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szűrjük. A maradékot 2020 ml etilacetáttal kétszer mossuk, majd az egyesített szűrletet 20-20 ml vízzel kétszer mossuk. Az etilacetátos fázist ezután szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. így 2,85 g (96 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Tömegspektrum: (M+): 295.
B. lépés: 1-(4-klórfenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-szufonil)etanon
2,3 g (8,5 mmol) 1-(4-klórfenil)-2-(6-metoxipiridazin-3-ilszulfanil)etanon, 5,8 g (25 mmol) 3-klórperbenzoesav és 160 ml metilénklorid keveré
-37két szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük, majd hozzáadunk 400 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Ezután a metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 2,2 g (79 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 153-156 °C olvadáspontú, fehér színű, szilárd anyagként.
C. lépés: 6-[2-(4-klórfenil)-2-oxoetánszulfonil]-2H-piridazin-3-on
A B. lépés szerinti vegyületet savas hidrolízissel a 2. példa C. lépésében ismertetett módon a cím szerinti vegyületté alakítjuk. így 79 %-os hozammal kapjuk a lépés és egyben a példa címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 240 °C-nál nagyobb.
19. példa
6-[2-(4-Klórfenil)-2-hidroxietánszulfonil]-2H-piridazin-3-on
312 mg (1,0 mmol), 18. példa szerinti 6-[2-(4-klórfenil)-2-oxoetánszulfonil]-2H-piridazin-3-on 10 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 55mg (1,5 mmol) nátriumbórhidridet szobahőmérsékleten, majd egy órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 5 ml 10 %-os sósavoldattal eldörzsöljük. A képződött fehér színű csapadékok kiszűrjük, majd levegőn szárítjuk. így 218 mg (69 %) mennyiségben a 178-179 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapjuk.
20, példa
Aldóz-reduktáz inhibitálásának meghatározása
A kísérleti vegyületekből oldatokat készítünk úgy, hogy feloldjuk a kísérleti vegyületet 20 μΙ 20 %-os dimetilszulfoxid-oldatban, majd 100 mmol koncentrációjú káliumfoszfát-pufferrel (pH-értéke 7,0) különböző hatóanyag-koncentrációkra hígítást végzünk, jellegzetesen a hatóanyag koncentrációja 5 mM és 1 μΜ közötti. Kontrolloldatként kísérleti vegyületet nem tartalmazó oldatot állítunk elő, azaz csupán 20 μ| dimetilszulfoxidot használunk e célból. Az aldóz-redukáz aktivitását 96-lyukú lemezben mér
-38jük. A szubsztráttal a reakció megindítását megelőzően 10 percen át 24 °C hőmérsékleten előinkubálást végzünk 200 μΙ olyan 100 mM káliumfoszfát-pufferben (pH-értéke 7,0), amely 125 μΜ NADPH-t és 12,5 nM humán rekombináns aldóz-reduktázt (a Wako Chemicals, Inc. amerikai egyesült államokbeli cég 547-00581 katalógusszám alatt szállítja) tartalmaz, 25 μ| kísérleti vegyületet tartalmazó oldattal együtt. A reakciót 25 μΙ 20 mM D-gliceraldehid-oldat (szállítója a Sigma cég St. Louisból) adagolása útján indítjuk meg. Az OD340 értéke csökkenésének sebességét 15 percen át 24 °C hőmérsékleten követjük az SLT Láb Instruments osztrák cég 340 ATTC Plate Reader megnevezésű berendezésében. A kísérleti vegyület által kiváltott gátlást úgy mérjük, mint az NADPH-oxidáció sebességében bekövetkező %-os csökkenést kísérleti vegyületet nem tartalmazó mintához képest.
Claims (9)
- - 39Szabadalmi igénypontok:1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent;X és Y együttes jelentése CH2-CH(OH)-Ar vagy CH2-C(O)-Ar, általános képletű csoport, vagyX jelentése kovalens kötés, NR3 vagy CHR4 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomos)alkil- és SO2-NR5r6 általános képletű csoport, és R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; ésY jelentése olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több helyettesítővel, éspedig a következő szubsztituensek közül megválasztott helyettesítővel: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy Ar, hidroxi-, ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomosjalkilés SO2-NR5R6 általános képletű csoport;Ar jelentése olyan fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel, éspedig a következő helyettesítők közül megválasztott szubsztituenssel adott esetben helyettesített: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy ciano-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, S(O)n-(1-6 szénatomos)alkil- és SO2-NR5R6 általános képletű csoport;n értéke az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;R5 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül hidrogén-40atom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoport; ésR6 jelentése az egyes előfordulásoknál egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy naftilcsoport valamint prodrugjaik és mindezek gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazása emlősöknél ischémia következtében fellépő szövetkárosodás kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hasznosított vegyület a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek valamelyike vagy ennek prodrugja vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója:6-(2-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(3-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,3-diklóbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,5-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(4-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(4-klórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,3-difluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,4-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,4-difluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,6-diklórbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-klór-4-fluorbenzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és 6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
- 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hasznosított vegyület a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek valamelyike vagy ennek prodrugja vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója:-41 6-(2-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(3-klór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,3-diklór-benzolsuifonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,5-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,4-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,6-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-klór-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
- 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a hasznosított vegyület a következőkben felsorolt (I) általános képletű vegyületek valamelyike vagy ennek prodrugja vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója:6-(2,3-difluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2,4-diklór-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on;6-(2-bróm-4-fluor-benzolszulfonil)-2H-piridazin-3-on; és6-(naftalin-1-szulfonil)-2H-piridazin-3-on.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény a szív, agy, máj, vese tüdő, bél, vázizomzat, lép, hasnyálmirigy vagy retina szövetei vagy intesztinális szövetek kezelésére alkalmas.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény a szív szövetei kezelésére alkalmas.
- 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az (I) általános képletű vegyületek valamelyike vagy ennek prodrugja vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója aldóz-reduktázt inhibitáló mennyiségben kerül hasznosításra.
- 8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény a humán gyógyászatban használt készítmény.
- 9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyászati készítmény a szív szövetei kezelésére alkalmas, a humán gyógyászatban használt készítmény, és az (I) általános képletű vegyületek valamelyike vagy ennek prodrugja vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója aldóz-reduktázt inhibitáló mennyiségben kerül hasznosításra.A bejelentő helyett a meghatalmazott . λ c u pANUBIASzabadalmi Védjegy lrodaMolnár Imre szabadalmi ügyvivőAktaszámunk: 96739-4185a-JG
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29339301P | 2001-05-24 | 2001-05-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0201738D0 HU0201738D0 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0201738A2 true HUP0201738A2 (hu) | 2003-02-28 |
| HUP0201738A3 HUP0201738A3 (en) | 2003-11-28 |
Family
ID=23128899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201738A HUP0201738A3 (en) | 2001-05-24 | 2002-05-23 | Use of pyridazine derivatives for producing pharmaceutical compositions for the treatment of tissue damage resulting from ischemia |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6872722B2 (hu) |
| EP (1) | EP1260224B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002370984A (hu) |
| KR (1) | KR20020090321A (hu) |
| CN (1) | CN1390547A (hu) |
| AT (1) | ATE289510T1 (hu) |
| AU (1) | AU761191B2 (hu) |
| CA (1) | CA2387007A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20021782A3 (hu) |
| DE (1) | DE60203026T2 (hu) |
| ES (1) | ES2236447T3 (hu) |
| HU (1) | HUP0201738A3 (hu) |
| PL (1) | PL354128A1 (hu) |
| SK (1) | SK7332002A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA200203985B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE297902T1 (de) * | 2001-02-28 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren |
| AU2006325947B2 (en) * | 2005-12-16 | 2011-09-01 | Hirosaki University | Agent for prevention and treatment of acute renal failure |
| AU2007218709A1 (en) * | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Prophylactic or therapeutic agent for cerebral ischemia or cerebral ischemic reperfusion injury in stroke |
| US20240033263A1 (en) | 2021-03-18 | 2024-02-01 | Banavara MYLARI | Combination of aldose reductase inhibitors and probenecid for the treatment of diabetic complications |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE47592B1 (en) | 1977-12-29 | 1984-05-02 | Ici Ltd | Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture |
| US4939140A (en) | 1985-11-07 | 1990-07-03 | Pfizer Inc. | Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids |
| JPH01258671A (ja) * | 1987-12-01 | 1989-10-16 | Morishita Pharmaceut Co Ltd | ５−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体 |
| US4996204A (en) | 1989-05-11 | 1991-02-26 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors |
| WO1992017446A2 (en) * | 1991-03-28 | 1992-10-15 | Pfizer Inc. | Pyridazinone acetic acids aldose reductase inhibitors |
| US5834466A (en) | 1994-12-22 | 1998-11-10 | The Regents Of The University Of California | Method for protecting of heart by limiting metabolic and ionic abnormalities developed during ischemia, following ischemia or resulting from ischemia |
| US5670504A (en) * | 1995-02-23 | 1997-09-23 | Merck & Co. Inc. | 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity |
| US5506228A (en) * | 1995-02-23 | 1996-04-09 | Merck & Co., Inc. | 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity |
| US6348468B1 (en) * | 1997-11-19 | 2002-02-19 | Kowa Co., Ltd. | Pyridazine compounds and compositions containing the same |
| TWI241295B (en) * | 1998-03-02 | 2005-10-11 | Kowa Co | Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component |
| JP2000247959A (ja) * | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| ATE297902T1 (de) * | 2001-02-28 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Sulfonyl-pyridazinon-derivate zur verwendung als aldose-reduktase-inhibitoren |
| EP1491541B1 (en) * | 2001-03-30 | 2007-01-24 | Pfizer Products Inc. | Pyridazinone aldose reductase inhibitors |
-
2002
- 2002-05-16 AU AU40685/02A patent/AU761191B2/en not_active Ceased
- 2002-05-17 CA CA002387007A patent/CA2387007A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-20 ZA ZA200203985A patent/ZA200203985B/xx unknown
- 2002-05-20 JP JP2002144503A patent/JP2002370984A/ja active Pending
- 2002-05-22 ES ES02253605T patent/ES2236447T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-22 AT AT02253605T patent/ATE289510T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-22 CZ CZ20021782A patent/CZ20021782A3/cs unknown
- 2002-05-22 DE DE60203026T patent/DE60203026T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-22 EP EP02253605A patent/EP1260224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 US US10/154,694 patent/US6872722B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 HU HU0201738A patent/HUP0201738A3/hu unknown
- 2002-05-23 KR KR1020020028665A patent/KR20020090321A/ko not_active Ceased
- 2002-05-24 CN CN02120397A patent/CN1390547A/zh active Pending
- 2002-05-24 PL PL02354128A patent/PL354128A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 SK SK733-2002A patent/SK7332002A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1260224B1 (en) | 2005-02-23 |
| AU761191B2 (en) | 2003-05-29 |
| CA2387007A1 (en) | 2002-11-24 |
| US20030008871A1 (en) | 2003-01-09 |
| CZ20021782A3 (cs) | 2003-03-12 |
| HU0201738D0 (hu) | 2002-07-29 |
| EP1260224A1 (en) | 2002-11-27 |
| PL354128A1 (en) | 2002-12-02 |
| JP2002370984A (ja) | 2002-12-24 |
| AU4068502A (en) | 2002-11-28 |
| ES2236447T3 (es) | 2005-07-16 |
| DE60203026T2 (de) | 2006-05-04 |
| SK7332002A3 (en) | 2003-05-02 |
| KR20020090321A (ko) | 2002-12-02 |
| US6872722B2 (en) | 2005-03-29 |
| HUP0201738A3 (en) | 2003-11-28 |
| CN1390547A (zh) | 2003-01-15 |
| ZA200203985B (en) | 2003-11-20 |
| ATE289510T1 (de) | 2005-03-15 |
| DE60203026D1 (de) | 2005-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230165860A1 (en) | Pyrimidinedione compounds | |
| US6730674B2 (en) | Sulfonyl pyridazinone compounds useful as aldose reductase inhibitors | |
| HUP0201738A2 (hu) | Piridazinszármazékok alkalmazása ischémiás szövetkárosodás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP1265871B1 (en) | Pyridazinyl phenyl hydrazones useful against congestive heart failure | |
| Sircar et al. | Cardiotonic agents. 6. Synthesis and inotropic activity of 2, 4-dihydro-5-[4-(1H-imidazol-1-yl) phenyl]-3H-pyrazol-3-ones: ring-contracted analogs of imazodan (CI-914) | |
| US20040198740A1 (en) | Therapies relating to combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 | |
| HK40032330A (en) | Pyrimidinedione compound against cardiac conditions | |
| AU2002236131A1 (en) | Combinations of aldose reductase inhibitors and cyclooxygenase-2 inhibitors | |
| HK1223930B (en) | Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions | |
| OA17651A (en) | Pyrimidinedione compounds against cardiac conditions. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |