HUP0202714A2 - Radiopharmaceutical products and their preparation procedure - Google Patents
Radiopharmaceutical products and their preparation procedure Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202714A2 HUP0202714A2 HU0202714A HUP0202714A HUP0202714A2 HU P0202714 A2 HUP0202714 A2 HU P0202714A2 HU 0202714 A HU0202714 A HU 0202714A HU P0202714 A HUP0202714 A HU P0202714A HU P0202714 A2 HUP0202714 A2 HU P0202714A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- polysaccharide
- group
- radiotherapy
- product according
- complexing groups
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title description 3
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title description 3
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 48
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 30
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000009549 lung scintigraphy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 5
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 8
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- -1 R-NH- Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N copper-64 Chemical compound [64Cu] RYGMFSIKBFXOCR-IGMARMGPSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 2
- UYAHIZSMUZPPFV-NJFSPNSNSA-N erbium-169 Chemical compound [169Er] UYAHIZSMUZPPFV-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 24
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 23
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 23
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 23
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 22
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 description 22
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 description 22
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 21
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 20
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 10
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 8
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 125000003876 thiosemicarbazone group Chemical group 0.000 description 8
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N thiosemicarbazide group Chemical group NNC(=S)N BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 1h-triazol-1-ium-4-thiolate Chemical group SC1=CNN=N1 LLCOQBODWBFTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDSDZQGMWPHUJZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1h-triazole-5-thione Chemical compound NN1N=CC(=S)N1 XDSDZQGMWPHUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 4-phenylthiosemicarbazide Chemical compound NNC(=S)NC1=CC=CC=C1 KKIGUVBJOHCXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVCKEPDGHZEMR-UHFFFAOYSA-N CN(C([SH2]C)=S)N Chemical compound CN(C([SH2]C)=S)N ZXVCKEPDGHZEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N methyl n-aminocarbamodithioate Chemical compound CSC(=S)NN ILAXBOIRSPXAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000005164 penile vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol Chemical compound NCCS.NCCS BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(=S)NN FCPHVJQWZFNNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-thiosemicarbazide Chemical compound CNC(=S)NN PTVZQOAHCSKAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940006110 gallium-67 Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 108010013207 macro aggregates of albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000005005 sentinel lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
- A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát a diagnózis vagy a terápia céljaira szolgálósugárterápiai termékek, az előállításukra irányuló eljárás és ezekettartalmazó készlet képezi. A sugárterápiai termékre jellemző, hogy ezegy poliszacharid, komplexképző csoportokkal, amelyek kovalenskötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagyR-N/R'/-N= csoport, ahol R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport,legalább 1 kénatommal és R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,pl. metilcsoport, mi mellett a komplexképző csoportok kelát típusúkomplexet képeznek egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium,rénium, réz, ittrium, erbium, gallium és a szamárium, és ebben akomplexben a poliszacharid mikrorészecskék alakjában van jelen. Akomplexképző csoport az al, a2, a3, a4, a5 vagy a6 képlettel írhatóle; e képletekben az R helyettesítők jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, adott esetben telítetlen szénhidrogén csoport, karboxil-csoport vagy aromás csoport, az a4-ben szereplő gyűrűs csoport aromás,adott esetben egy vagy több heteroatommal, és n értéke 1-5 közöttiegész szám. A poliszacharid természetes keményítő, cellulóz vagytérhálósított amilopektin. A diagnózis céljából alkalmazott, pl. atüdő szcintigráfiához felhasználható termékben a radioaktív fém 99mTcvagy 67Ga. ÓThe subject of the invention is radiation therapy products for the purposes of diagnosis or therapy, the process for their production and a kit containing them. The radiation therapy product is characterized by the fact that it is a polysaccharide with complexing groups that are covalently linked to the polysaccharide; such is the group R-NH-, R-N= or R-N/R'/-N=, where R is a hydrocarbon or an aromatic group with at least 1 sulfur atom and R' is a hydrogen atom or an alkyl group, e.g. methyl group, besides the complexing groups form a chelate type complex with a radioactive metal such as technetium, rhenium, copper, yttrium, erbium, gallium and samarium, and in this complex the polysaccharide is present in the form of microparticles. A complexing group can be written with the formula al, a2, a3, a4, a5 or a6; in these formulas, the R substituents independently mean a hydrogen atom, optionally an unsaturated hydrocarbon group, a carboxyl group or an aromatic group, the ring group in a4 is aromatic, optionally with one or more heteroatoms, and n is an integer between 1 and 5. The polysaccharide is a natural starch, cellulose or cross-linked amylopectin. Used for diagnosis, e.g. in the product that can be used for lung scintigraphy, the radioactive metal is 99mTc or 67Ga. HE
Description
'P02 02 71 4 *'P02 02 71 4 *
74.209/PA74.209/PA
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNYPUBLICATION COPY
S. B. G. & K.S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda ^Patent Attorney's Office ^
H-1062 Budapest, Andrássyut in.H-1062 Budapest, Andrássy street.
Tblefon: 461-1000, Fax: 461-1099Phone: 461-1000, Fax: 461-1099
SUGÁRTERÁPIÁI TERMÉKEK ÉS ELJÁRÁS EZEKRADIOTHERAPY PRODUCTS AND PROCEDURE THESE
ELŐÁLLÍTÁSÁRAFOR PRODUCTION
A találmány tárgyát a diagnózis vagy a terápia céljaira szolgáló sugárterápiái termékek és ezek előállítási eljárása képezi .The invention relates to radiotherapy products for diagnostic or therapeutic purposes and to a method of producing them.
Közelebbről a találmány olyan sugárterápiái termékekre vonatkozik, amelyek pl. egy rádióizotóppal jelzett részecskék szuszpenziójából - amelyet különösen tüdő szcintigráfiához használnak a diagnózis felállítására tüdőembólia gyanú esetén — képződnek.More particularly, the invention relates to radiotherapy products which are formed, for example, from a suspension of particles labelled with a radioisotope, which are used in particular for lung scintigraphy to establish a diagnosis in the event of suspected pulmonary embolism.
A találmány keretében olyan, előnyösen gömb alakú részecskéket tartalmazó alakú termékekről van szó, amelyekben az átmérő a 10-100 am tartományba esik. Mivel a tüdő kapillárisok átmérője kb. 7 pm, a részecskék intravénás injekcióval való bevitel után elzárják a kapillárisokat, ami láthatóvá teszi a tüdő vérkeringésében fellépő rendellenességeket.The invention relates to shaped products containing preferably spherical particles, the diameter of which is in the range of 10-100 µm. Since the diameter of the pulmonary capillaries is about 7 µm, the particles, after intravenous injection, block the capillaries, which makes the abnormalities in the pulmonary circulation visible.
Ezeknek a termékeknek nyilvánvalóan számos gyógyszerészeti korlátozásnak kell eleget tenniük. Igen fontos, hogy in vivo megfelelő bomlási sebességet mutassanak, amely elég lassú a képalkotás /pl. gamma-sugár kamera segítségével történő/ megvalósítása szempontjából, min. kb. 1 óra, de ugyanekkor eléggé gyors ahhoz, hogy ne következzék be a tüdő kapillárisok maradandó elzáródása, ami kisebb trombózisok fellépéséhez vezethet. Ezek a termékek továbbá nem lehetnek toxikusak a szervezetre nézve;These products obviously have to meet a number of pharmaceutical constraints. It is very important that they show an adequate degradation rate in vivo, which is slow enough for imaging (e.g. with a gamma-ray camera), at least about 1 hour, but at the same time fast enough to avoid permanent occlusion of the pulmonary capillaries, which could lead to the occurrence of minor thrombosis. Furthermore, these products should not be toxic to the body;
sterilizálhatónak kell lenniük /pl. autoklávozással vagy besugárzással/; könnyen jelölhetőnek kell lenniük egy radioaktív fémmel és stabil jelölő készlet alakjában csomagolhatónak kell lenniük.they must be sterilizable (e.g. by autoclaving or irradiation); they must be easily labeled with a radioactive metal and packaged in a stable labeling kit.
Az FR 2 273 516 /PHARMACIA AKTIEBOLAG Co., Svédország/ epiklorhidrinnel térhálósított és egy egyszerű összekeveréssel Tc-mal jelzett amilopektin mikrogömbök alkalmazását írja le tüdő perfúziós szcintigráfia céljaira. Valójában csak az alkalmazott amilopektin hidroxi-csoportjai teszik lehetővé a keverék jelölését es ezek sajnálatosan csak gyenge kötéseket képeznek a technéciummal, így nem teszik lehetővé a stabil jelölést. A leírt előállítási eljárás keretében ezenkívül számos oldószert és emulgeálószert alkalmaznak, amelyeknek az előállított részecskékből való eltávolítása nehézkes. Továbbá: ezen részecske típus esetében nem mérhető pontosan és nem befolyásolható a térhálósodás tényleges sebessége.FR 2 273 516 /PHARMACIA AKTIEBOLAG Co., Sweden/ describes the use of amylopectin microspheres crosslinked with epichlorohydrin and labelled with Tc by simple mixing for the purposes of lung perfusion scintigraphy. In fact, only the hydroxy groups of the amylopectin used allow the mixture to be labelled and these unfortunately form only weak bonds with technetium, thus not allowing stable labelling. In addition, the described preparation process uses a number of solvents and emulsifiers, which are difficult to remove from the particles produced. Furthermore, the actual rate of crosslinking cannot be measured accurately and cannot be influenced for this type of particle.
Ez az irat továbbá nem írja le a sugárterápiában rutin alkalmazásra megfelelő készletet. A humán terápia céljára szolgáló injektálható készítmény esetében több művelet /pl. ón csatlakozás rászerelése a steril lombikra, centrifugálás, a szuszpenzió regenerálása stb./ végrehajtására van szükség, amelyek nem egyeztethetők össze a sterilitási követelményekkel.Furthermore, this document does not describe a kit suitable for routine use in radiotherapy. In the case of an injectable preparation intended for human therapy, several operations (e.g. fitting a tin connection to the sterile flask, centrifugation, regeneration of the suspension, etc.) are required, which are incompatible with sterility requirements.
Végül: a kapott oldatok nem stabilak és a térhálósításhoz használt epiklórhidrinről ismert, hogy nagyon toxikus és mutagén.Finally, the resulting solutions are not stable and the epichlorohydrin used for crosslinking is known to be highly toxic and mutagenic.
A következőkben ismertetendő 1. és 2. összehasonlító példában az ilyen mikrorészecskék további hiányosságaira mutatunk rá.Further shortcomings of such microparticles are highlighted in Comparative Examples 1 and 2, which will be described below.
Az említett FR 2 285 857 poliszacharid részecskék alkalmazását írja le, különböző komplexképző szerekhez kapcsolva és rádiói zotópokkal jelölve. A részecskék kovalens kötésben álló kelátképző csoportokat tartalmaznak, amelyekhez a radioaktív mag kelát típusú komplexek alakjában kapcsolódik. Ezek a komplexek alapvetően legalább 4, előnyösen legalább 5-8 gyűrűs magból állnak, 5-6 csoporttal, amelyek a fémet és a két fém-koordináló atomot tartalmazzák. A poliszacharid kémiai úton térhálósított, pl. epiklórhidrin vagy epibrómhidrin alkalmazásával. A jelöléstől eltekintve ezek a részecskék ugyanazokkal a problémákkal jellemezhetők, amelyeket az FR 2 273 516-ban leírt részecskékkel kapcsolatban említettünk. Ez az irat továbbá egyáltalán nem tartalmaz példákat a technéciummal való jelölésre. A jelölési eljárás abból áll, hogy a radioaktív elem jelenlétében 100°C-ra kell melegíteni az anyagot, majd jelölés után mosást és szárítást kell beiktatni; mindez egyáltalán nem kompatíbilis a jelölő készlet ötletével és a használat során a sterilitásra vonatkozó korlátozásokkal.The aforementioned FR 2 285 857 describes the use of polysaccharide particles, coupled to various complexing agents and labeled with radioisotopes. The particles contain covalently bound chelating groups to which the radioactive nucleus is attached in the form of chelate-type complexes. These complexes essentially consist of at least 4, preferably at least 5-8, ring nuclei with 5-6 groups containing the metal and the two metal-coordinating atoms. The polysaccharide is chemically crosslinked, e.g. by using epichlorohydrin or epibromohydrin. Apart from the labeling, these particles are characterized by the same problems as those mentioned in connection with the particles described in FR 2 273 516. Furthermore, this document does not contain any examples of labeling with technetium. The labeling process consists of heating the material to 100°C in the presence of the radioactive element, followed by washing and drying after labeling; this is completely incompatible with the idea of a labeling kit and the restrictions on sterility during use.
Bar a vázolt jelölési eljárás lehetővé teszi a részecskék viszonylag stabil módon való jelölését, nem teszi lehetővé gyógyászati szempontból elfogadható jelölő készlet előállítását (különös tekintettel arra, hogy epiklórhidrint tartalmaz) és amely könnyen alkalmazható a nukleáris egészségügyi szolgálatban .Although the outlined labeling procedure allows for the labeling of particles in a relatively stable manner, it does not allow for the production of a labeling kit that is pharmaceutically acceptable (especially considering that it contains epichlorohydrin) and which is easily applicable in nuclear health services.
Az előbbi két szabadalmi leírásban ismertetett mikrogömbök tehat nem felelnek meg a gyógyászati követelményeknek és nem alkalmazhatok a gyakorlatban. Ezenkívül megjegyzendő, hogy tüdő szcintigráf iához ezeket soha nem alkalmazták. Ezt a termék típust már nem is alkalmazzák.The microspheres described in the two previous patents therefore do not meet the medical requirements and cannot be used in practice. It should also be noted that they have never been used for lung scintigraphy. This type of product is no longer used.
Az 1975 óta folytatott, új sugárterápiás termékek kifejlesztésére irányuló kutatásokat olyan termékekre összpontosították, amelyek a szérum albuminon és származékain alapulnak. Ezek a vérből kinyerhető termékek ténylegesen megfelelnek a gyógyászati korlátozásoknak és különösen a tüdő szcintigráfia területén alkalmazhatók. Jelenleg ezeket a termékeket használják a sugárterápiában .Research into the development of new radiotherapy products since 1975 has focused on products based on serum albumin and its derivatives. These blood-derived products effectively meet medical restrictions and are particularly suitable for use in the field of lung scintigraphy. These products are currently used in radiotherapy.
1975-ben pl. a tüdő átáramoltatásának vizsgálatára szánt részecskéket ismertettek /M.A. Davis: Radiopharmaceuticals; N.Y., p. 267-281/. Ezek a részecskék radioaktív jóddal jelzett szérum albumin makroaggregátumok /131I—MAA/ vagy technéciummal jelzett denaturált humán szérum albumin mikrogömbök /mTc-HAM/. Előnyösebbek a raTc-HAM mikrogömbök, mivel részecskenagyságuk homogén: lényegében 40-50 pm. Ez az irodalom ezenkívül leírja az ilyen sugárterápiái részecskék esetében szükséges általános jellemzőket.In 1975, for example, particles for the study of pulmonary perfusion were described /MA Davis: Radiopharmaceuticals; NY, p. 267-281/. These particles are radioactive iodine-labeled serum albumin macroaggregates / 131 I—MAA/ or technetium-labeled denatured human serum albumin microspheres / m Tc-HAM/. The ra Tc-HAM microspheres are preferred because their particle size is homogeneous: essentially 40-50 pm. This literature also describes the general characteristics required for such radiotherapy particles.
Egy másik közlemény /R. Guiraud: Macro-aggregates and radioactive microspheres, Radiopharmaceuticals, p. 519, 1997/ albumin makro-aggregátumokat /MAA/ és humán szérum albumin mikrogömböket ismertet. Leírják az ilyen makroaggregátumok és mikrorészecskék 99mTc-mel, ón/II/klorid alkalmazásával végzett jelölését. Ugyancsak megjegyzik, hogy a mikrorészecskék optimális mérete 15±5 pm. Említést tesznek szerves - keményítő mikrogömbökről is.Another publication /R. Guiraud: Macro-aggregates and radioactive microspheres, Radiopharmaceuticals, p. 519, 1997/ describes albumin macro-aggregates /MAA/ and human serum albumin microspheres. They describe the labeling of such macroaggregates and microparticles with 99m Tc using tin/II/chloride. They also note that the optimal size of the microparticles is 15±5 pm. They also mention organic-starch microspheres.
Jelenleg leginkább ezeket a makroaggregátumokat és a 99n,Tc-mal jelzett humán szérum albumin mikrogömböket alkalmazzák a sugárterápiában. Mégis több hátrányos tulajdonságukat kell megemlíteni. A humán szérum albumin készítmények különbözősége és minőségének változékonysága olykor megnehezíti a diagnózis készletek előállítását, ugyanis a részecskék mérete és száma változhat. Egyik fontosabb hátrány azonban ezek humán eredete, ami a lehetséges létfontosságú szennyezésekkel /amilyen a HÍV, hepatitisz vagy Creutzfeld-Jakob kór/ kapcsolatban vet fel problémákat .Currently, these macroaggregates and 99n, Tc-labeled human serum albumin microspheres are mostly used in radiotherapy. However, several disadvantages should be mentioned. The diversity and variability of human serum albumin preparations sometimes make it difficult to produce diagnostic kits, as the size and number of particles can vary. One of the most important disadvantages, however, is their human origin, which raises problems with possible vital contaminants /such as HIV, hepatitis or Creutzfeld-Jakob disease/.
Ezért nagy fontosságú lenne olyan, 99mTc—mai jelzett mik— rogömbök előállítása, amelyek nem emberi eredetűek, a teljes biztonság érdekében.Therefore, it would be of great importance to produce 99m Tc-labeled microspheres that are not of human origin, in order to ensure complete safety.
Ezen a területen egy egészen új közlemény /A.C. Perkins, Nuclear Medicine Communications 20, p. 1—3, 1999/ különböző módokat ír le a vérből előállított sugárkémiai termékek helyettesítésére. .Közelebbről: rekombináns anyagok, szintetikus polimerek és polipeptidek felhasználását említi meg. Ez a közlemény azonban nem ír poliszacharidekről.A very recent paper in this field /A.C. Perkins, Nuclear Medicine Communications 20, p. 1—3, 1999/ describes various ways to replace radiochemical products produced from blood. .More specifically: the use of recombinant materials, synthetic polymers and polypeptides is mentioned. However, this paper does not mention polysaccharides.
A találmány szerinti feladat az előbbiekben a technika állása szerinti termékekkel kapcsolatban említett hátrányok elkerülése olyan sugárkémiai termékek bevezetésével, amelyek könnyen jelölhetők pl. 99mTc-mal; igen jó a tüdővel való kompatibilitásuk /amit patkányokon igazoltunk/; nem toxikusak; biológiai úton könnyen lebonthatók; könnyen sterilizálhatok; készlet formájában csomagolhatok és közvetlenül felhasználhatók a jelölésre; stabilak és eleget tesznek az ilyen típusú termékekre vonatkozó gyógyászati korlátozásoknak. Ezek és még további előnyök a következő leírásból válnak nyilvánvalóvá.The object of the invention is to avoid the disadvantages mentioned above in relation to the prior art products by introducing radiochemical products which are easily labeled, e.g. with 99m Tc; have very good lung compatibility (as demonstrated in rats); are non-toxic; are easily biodegradable; can be easily sterilized; can be packaged in kit form and used directly for labeling; are stable and meet the medical restrictions applicable to this type of product. These and other advantages will become apparent from the following description.
A találmány szerinti sugárterápiái termékre az jellemző, hogy ez egy poliszacharid, komplexképző ágensekkel, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, aholThe radiotherapy product according to the invention is characterized in that it is a polysaccharide with complexing agents which are covalently linked to the polysaccharide; such as the group R-NH-, R-N= or R-N/R'/-N=, where
R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal ésR is a hydrocarbon or aromatic group with at least 1 sulfur atom and
R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport.R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, e.g. a methyl group.
A komplexképző csoportok kelát típusú komplexet képeznek egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium, gallium és a szamárium.The complexing groups form a chelate-type complex with a radioactive metal, such as technetium, rhenium, copper, yttrium, erbium, gallium, and samarium.
Az R' jelentésében említett alkalmazható alkilcsoportok lineárisak vagy elágazók lehetnek és előnyösen 1-5 szénatomot tartalmaznak.The alkyl groups which can be used as R' may be linear or branched and preferably contain 1 to 5 carbon atoms.
A találmány szerint a poliszacharid oldható, vagy mikrorészecskék alakjában lehet jelen. A találmány szerint a poliszacharid lehet pl. természetes keményítő, cellulóz vagy térhálósított amilopektin.According to the invention, the polysaccharide may be soluble or present in the form of microparticles. According to the invention, the polysaccharide may be, for example, natural starch, cellulose or cross-linked amylopectin.
A természetes keményítő pl. kukoricakeményitő lehet.The natural starch can be, for example, corn starch.
A poliszacharid mikrorészecske, pl. mikrogömb alakú.The polysaccharide is in the form of a microparticle, e.g. microsphere.
Ugyancsak kimutattuk, hogy a találmány szerinti módosított cellulózok tüdő kompatibilitása nagyon jó és kiválasztási sebességük alacsonyabb, mint a keményítőé. A találmány szerinti módosított cellulóz tehát szintén alkalmazható a sugárterápiában, pl. réniummal, rézzel vagy az előbbiekben említett fémek bármelyikével való jelölés után, mivel megfelel annak a sugárterápiái peremfeltételnek, hogy hosszabb fél élettartamú mikrorészecskéket használjunk fel.It has also been shown that the modified celluloses according to the invention have very good lung compatibility and a lower excretion rate than starch. The modified cellulose according to the invention can therefore also be used in radiotherapy, e.g. after labelling with rhenium, copper or any of the aforementioned metals, as it meets the radiotherapy boundary condition of using microparticles with a longer half-life.
A találmány szerint a komplexképző csoport pl. az al, a2, a3, a4, a5 vagy a6 képletü csoport lehet, amelyekben az R helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben telítetlen szénhidrogén csoport, karboxil-csoport vagy aromás csoport, az a4-ben szereplő gyűrűs csoport aromás, adott esetben egy vagy több heteroatommal, és n értéke 1-5 közötti egész szám.According to the invention, the complexing group may be, for example, a group of formula a1, a2, a3, a4, a5 or a6, in which the R substituents independently represent a hydrogen atom, an optionally unsaturated hydrocarbon group, a carboxyl group or an aromatic group, the cyclic group in a4 is aromatic, optionally with one or more heteroatoms, and n is an integer between 1 and 5.
A komplexképző csoportok pl. az a41 - a54 képlettel írhatók le .The complexing groups can be described by the formulas a41 - a54 , for example .
A találmány szerint a mikrorészecskék, amelyek pl. mikrogömb alakúak lehetnek, 0,01-100 μπι /a tüdő szcintigráfiás diagnózishoz előnyösen 10-50 μιη, terápiás célokra 0,1-5 pm/ méretűek.According to the invention, the microparticles, which may be, for example, microspherical in shape, have a size of 0.01-100 μιη /preferably 10-50 μιη for lung scintigraphic diagnosis, and 0.1-5 μιη for therapeutic purposes.
A találmány szerint a komplexképző csoportok mennyisége — a poliszacharid szacharid vázához képest 0,1-50%, előnyösen 2—15%.According to the invention, the amount of complexing groups is 0.1-50%, preferably 2-15%, based on the polysaccharide saccharide backbone.
A találmány szerint a sugárterápiái termékben, különösen, ha diagnózis céljából alkalmazzuk, a radioaktív fém 99mTc vagy gallium-67 lehet.According to the invention, in the radiotherapy product, especially when used for diagnostic purposes, the radioactive metal may be 99m Tc or gallium-67.
Ez az eset állhat fenn pl. akkor, amikor a sugárterápiái terméket tüdő szcintigráfiához használjuk fel.This may be the case, for example, when the radiotherapy product is used for lung scintigraphy.
A találmány szerint a sugárterápiái termékben, különösen, ha ezeket terápia céljából alkalmazzuk, a radioaktív fém rénium-186, réz-64 vagy -67, ittrium-90, erbium-169 vagy szamárium-153 lehet .According to the invention, in the radiotherapy product, especially when used for therapeutic purposes, the radioactive metal may be rhenium-186, copper-64 or -67, yttrium-90, erbium-169 or samarium-153.
A találmány szerint a sugárterápiái termék alakját tekintve lehet egy mikrogömbökből álló szuszpenzió egy fiziológiailag elfogadható folyadékban, vagy lehet egy liofilizátum.According to the invention, the form of the radiotherapy product may be a suspension of microspheres in a physiologically acceptable liquid, or it may be a lyophilisate.
Ugyancsak a találmány tárgya egy eljárás a találmány szerinti sugárterápiái termék előállítására, amely a következő lépésekből áll:The invention also relates to a process for producing the radiotherapy product of the invention, which comprises the following steps:
i) egy poliszacharidot -pl. az előbbiekben említettek közül valamelyiket - egy perjodát alkalmazásával ellenőrzött oxidációnak vetünk alá, ii) az oxidált poliszacharidot reagáltatjuk egy primer amin funkciót tartalmazó vegyülettel, vagy egy R-NH2 vagy R-N/R1/- NH2 általános képletű hidrazinnal — e képletekben R jelentése egy szénhidrogén csoport vagy egy legalább 1 kénatomot tartalmazó aromás csoport és R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport - kovalens kötések kialakítására a poliszachariddal, fémek R-NH-, R-R-N= vagy R-NH-N= képletű komplexképző csoportjai segítségével és iii) a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharidot reagáltatjuk egy radioaktív fém, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium vagy szamárium, egy sójával.i) a polysaccharide - e.g. one of the aforementioned - is subjected to controlled oxidation using a periodate, ii) the oxidized polysaccharide is reacted with a compound containing a primary amine function, or with a hydrazine of the general formula R-NH 2 or RN/R 1 /- NH 2 - in these formulas R represents a hydrocarbon group or an aromatic group containing at least 1 sulfur atom and R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, e.g. a methyl group - to form covalent bonds with the polysaccharide, using complexing groups of metals of the formula R-NH-, RRN= or R-NH-N= and iii) the polysaccharide containing the complexing groups is reacted with a salt of a radioactive metal, such as technetium, rhenium, copper, yttrium, erbium or samarium.
A perjodát segítségével végzett ellenőrzött oxidáció végezhető pl. a C.L. Mehltretter: Methods in Carbohydrate Chemistry, vol. IV, 1964 által leírt módon; ez különösen a keményítő, dextrán vagy cellulóz esetében alkalmazható. A következőkben szereplő példákban ezt alkalmazzuk.Controlled oxidation with periodate can be carried out, for example, as described by C.L. Mehltretter: Methods in Carbohydrate Chemistry, vol. IV, 1964; this is particularly applicable to starch, dextran or cellulose. This is used in the following examples.
A találmány szerint a primer amin funkciót tartalmazó vegyü— let aAccording to the invention, the compound containing a primary amine function is
H2N- (CH2)n-SH képlettel írható le, ahol n értéke 1 és 5 közötti egész szám, és az eljárás magában foglalhat egy további, ennek a vegyületnek a nátrium-bórhidriddel történő redukciójára irányuló lépést az utolsó lépés előtt.It can be described by the formula H 2 N-(CH 2 ) n -SH, where n is an integer between 1 and 5, and the process may include an additional step of reducing this compound with sodium borohydride before the final step.
A találmány szerint a poliszacharidhoz kötött vegyület pl. a bl-b9 képletnek felel meg.According to the invention, the polysaccharide-bound compound corresponds, for example, to the formula bl-b9.
A találmány szerint a poliszacharidon rögzített komplexképző csoportok száma úgy szabályozható, hogy az előbbi i) lépésben ellenőrizzük a poliszacharid oxidációjának szintjét. A poliszacharid ezen oxidációjának szintje pl. 10-50% közötti lehet. A komplexképző csoportok mennyisége pl. 2-15% lehet.According to the invention, the number of complexing groups attached to the polysaccharide can be controlled by controlling the level of oxidation of the polysaccharide in the above step i). The level of this oxidation of the polysaccharide can be e.g. between 10-50%. The amount of complexing groups can be e.g. between 2-15%.
Ezért a találmány szerint a poliszacharid pl. “technéciummal való jelölésére két lépéses transzformációs eljárást alkalmazunk.Therefore, according to the invention, a two-step transformation process is used to label the polysaccharide with, for example, technetium.
Erre az eljárásra jellemző, hogy az első fázisban a poliszacharidot perjodáttal ellenőrzött oxidációnak vetjük alá. így mindegyik oxidált glukóz egységből két, szomszédos helyzetű aldehid csoport képződik, az 1. reakcióvázlat szerint /ez a természetes glukozid monomer - oxidált glukozid monomer átalakulást mutatja be/.This process is characterized by the fact that in the first phase the polysaccharide is subjected to controlled oxidation with periodate. Thus, two adjacent aldehyde groups are formed from each oxidized glucose unit, according to reaction scheme 1 (this shows the natural glucoside monomer - oxidized glucoside monomer transformation).
A poliszacharid oxidációs szintje változékony és könnyen beállítható. Az oxidációs reakció kitermelése ténylegesen közel 100-5 és az oxidáció szintje a hozzáadott perjodát mennyisége alapján kiszámítható. Általában 50%—nál alacsonyabb oxidációs szinteket alkalmazunk annak érdekében, hogy a makromolekula szerkezetét csak kis mértékben módosítsuk. A tényleges oxidációs szint - amelynek értéke 1-100% - kolorimetriás módszerrel köny nyen meghatározható.The oxidation level of the polysaccharide is variable and can be easily adjusted. The yield of the oxidation reaction is actually close to 100-5 and the level of oxidation can be calculated from the amount of periodate added. Generally, oxidation levels lower than 50% are used in order to only slightly modify the structure of the macromolecule. The actual oxidation level - which can range from 1 to 100% - can be easily determined by colorimetric methods.
A második fázisban az oxidált poliszacharidot egy RNH2 vagy RNHNH2 általános képletű amin vagy hidrazin funkciót tartalmazó molekulával reagáltatjuk olyan kelátképző csoport kialakítására, amely képes megkötni a technéciumot. így Schiff-bázis típusú ligandumokat vagy tioszemikarbazonokat kapunk.In the second phase, the oxidized polysaccharide is reacted with a molecule containing an amine or hydrazine function of the general formula RNH 2 or RNHNH 2 to form a chelating group capable of binding technetium, thus obtaining Schiff base-type ligands or thiosemicarbazones.
Ez a második fázis a 2. reakcióvázlattal írható le /ebben az aldehid csoportból és aminból vagy hidrazinból funkcionális aldehid csoport képződik/.This second phase can be described by reaction scheme 2 /in which an aldehyde functional group is formed from an aldehyde group and an amine or hydrazine/.
E képletekben a jelölések a következők:The notations in these formulas are as follows:
1. R jelentése =NRi/C=S/SR2 /ditiokarbazátból származó Schiff-bázis/1. R means =NRi/C=S/SR 2 /Schiff base derived from dithiocarbazate/
2. R jelentése =NRi/C=S/NR2R3 /tioszemikarbazonok/2. R means =NRi/C=S/NR 2 R3 /thiosemicarbazones/
3. R jelentése aromás csoport /aromás Schiff-bázis/3. R is an aromatic group /aromatic Schiff base/
4. R jelentése alkilcsoport /alkilezett Schiff-bázisok/; ebben az esetben a Schiff-bázisok nem stabilak és a stabilizálás érdekében egy második lépésben a C—N kötést bórhidriddel redukáljuk; ekkor egy C—NHR amin kötést kapunk.4. R is an alkyl group (alkylated Schiff bases); in this case the Schiff bases are unstable and in order to stabilize them, the C—N bond is reduced with borohydride in a second step; a C—NHR amine bond is then obtained.
A találmány szerinti c) lépés során pl. úgy járhatunk el, hogy a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharid mikrogömböket pl. egy pertechnetát /99mTcO4’/ oldattal hozzuk érintkezésbe redukálószer, pl. ón/II/klorid jelenlétében.In step c) according to the invention, for example, the polysaccharide microspheres containing complexing groups can be brought into contact with, for example, a pertechnetate ( 99m TcO 4 ') solution in the presence of a reducing agent, for example, tin (II) chloride.
A találmány szerint a mikrorészecskék, pl. a mikrogömbök, pl. a kukoricakeményítő vagy egy, a térhálósított amilopektin alappal rendelkező keményítő ily módon oxidálható, majd egy amin vagy hidrazin funkciót tartalmazó molekulához kapcsolható. Ezek az ily módon módosított részecskék könnyen jelölhetők pl. 99m Tc-mal.According to the invention, microparticles, e.g. microspheres, e.g. corn starch or a starch with a cross-linked amylopectin base, can be oxidized in this way and then coupled to a molecule containing an amine or hydrazine function. These particles modified in this way can be easily labeled with e.g. 99m Tc.
A találmány szerint igy olyan konkrét mikrorészecskékhez juthatunk, amelyek alapja pl. keményítőrészecskékből áll, ezért mentesek az albuminnak az előbbiekben említett hátrányaitól. A keményítőt ezenkívül a gyógyszerkönyvek hígítóként jelölik meg. Ezért könnyen hozzáférhető és olcsó.According to the invention, specific microparticles can thus be obtained, which are based on, for example, starch particles, and are therefore free from the aforementioned disadvantages of albumin. Starch is also indicated in pharmacopoeias as a diluent. Therefore, it is easily available and inexpensive.
A találmány szerinti mikrorészecskék előnye az is, hogy könnyen sterilizálhatok, pl. besugárzással és könnyen feldolgozhatok készlet alakjában, amely a jelöléshez alkalmazható.The microparticles of the invention also have the advantage of being easily sterilized, e.g. by irradiation, and easily processed into a kit form that can be used for labeling.
Ezenkívül kimutattuk, hogy a találmány szerint eljárva a tüdő clearence sebessége az alkalmazott mikrorészecskék oxidációs szintjének megfelelően befolyásolható, ami nem lehetséges pl. a humán albumin mikrogömbök alkalmazása esetében.Furthermore, we have shown that by proceeding according to the invention, the lung clearance rate can be influenced according to the oxidation level of the microparticles used, which is not possible, for example, in the case of the use of human albumin microspheres.
A találmány egy másik előnye az eljárás végrehajtásának egyszerűsége: a reakciókörülmények nagyon enyhék, a reakciók szobahőmérsékleten mennek végbe, vizes közeg alkalmazható, a kitermelés csaknem kvantitatív. Ezenkívül a - pl. technéciummal végzett komplexképzési reakciók kvantitatívak: szobahőmérsékleten mennek végbe és egy befejező tisztításra nincs szükség. Ez lehetővé teszi a sterilitási követelmények figyelembe vételét és az előkészítés egyszerűségét, amelyre kórházi környezetben szükség van a technéciummal jelölő készlet alkalmazásához.Another advantage of the invention is the simplicity of the process: the reaction conditions are very mild, the reactions take place at room temperature, an aqueous medium can be used, the yield is almost quantitative. In addition, the complexation reactions - e.g. with technetium - are quantitative: they take place at room temperature and a final purification is not required. This allows the sterility requirements and the simplicity of the preparation required for the use of the technetium labeling kit in a hospital environment to be taken into account.
A találmány tárgya továbbá egy készlet, amely pl. tüdő szcintigráfiához használható fel. Ennek a készletnek része egy első lombik; ez a találmány szerinti poliszacharidot tartalmazza, a komplexképző csoportokkal, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, aholThe invention also provides a kit, which can be used, for example, for lung scintigraphy. This kit comprises a first flask; it contains the polysaccharide according to the invention, with complexing groups which are covalently linked to the polysaccharide; such as the R-NH-, R-N= or R-N/R'/-N= group, where
R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal ésR is a hydrocarbon or aromatic group with at least 1 sulfur atom and
R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport.R' represents a hydrogen atom or an alkyl group, e.g. a methyl group.
A találmány szerint a poliszacharid alakját tekintve lehet pl. mikrogömb, liofilizátum vagy egy gyógyászatilag elfogadható folyadékkal képezett szuszpenzió.According to the invention, the polysaccharide may be in the form of, for example, microspheres, lyophilisates or suspensions in a pharmaceutically acceptable liquid.
A találmány szerinti készletben jelen lehet egy második lombik is, amely ón (II)kloridot tartalmaz, előnyösen liofilizált alakban. Ha a poliszacharid liofilizált alakban van jelen az első lombikban, pl. mikrorészecskék alakjában, ez az első lombik tartalmazhatja a liofilizált ón/II/kloridot is.The kit of the invention may also include a second flask containing stannous chloride, preferably in lyophilized form. If the polysaccharide is present in the first flask in lyophilized form, e.g. in the form of microparticles, this first flask may also contain the lyophilized stannous chloride.
A találmány szerinti készletek legalább 12 hónapon át stabilak, mint ezt a következő példák mutatják.The kits of the invention are stable for at least 12 months, as shown in the following examples.
A találmány szerinti sugárterápiái termék tehát rendelkezik mindazon jellemzőkkel, amelyek a sugárterápiában való felhasználáshoz szükségesek pl. a perfúziós tüdő szcintigráfia vagy a sugárterápia területén.The radiotherapy product according to the invention therefore has all the characteristics required for use in radiotherapy, e.g. in the field of perfusion lung scintigraphy or radiotherapy.
A találmány további előnyei a következő példák alapján ugyancsak nyilvánvalóvá lesznek.Further advantages of the invention will also become apparent from the following examples.
PÉLDÁKEXAMPLES
1. példa g, kb. 10% vizet tartalmazó gyógyszerkönyvi minőségű kukoricakeményítőt 10-40 pm-es szitán átszitálunk és 0,055 mól glukóz/100 ml víz töménységű szuszpenziót készítünk. Ehhez vizes oldatként hozzáadunk 0,0168 mól /0,3 egyenérték/ nátrium-perjodátot /3,6 g/100 ml víz/. Ezt a szuszpenziót 18 órán át szobahő mérsékleten keverjük. Szűrés után az oxidált keményítőt 5x100 ml vízzel, majd 2x50 ml acetonnal mossuk át. A keményítőt vákuumban szárítjuk. 10 g, 30%-ban oxidált keményítőt kapunk /kitermelés 100%/.Example 1 g, about 10% water-containing pharmaceutical grade corn starch is sieved through a 10-40 pm sieve and a suspension with a concentration of 0.055 mol glucose/100 ml water is prepared. To this is added 0.0168 mol (0.3 equivalents) of sodium periodate (3.6 g/100 ml water) as an aqueous solution. This suspension is stirred for 18 hours at room temperature. After filtration, the oxidized starch is washed with 5x100 ml water and then 2x50 ml acetone. The starch is dried in vacuo. 10 g of 30% oxidized starch is obtained (yield 100%).
g, 30%-ban oxidált keményítőt 60 ml 2:1 térf./térf. víz-metanol elegyben szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /M=122, 0,011 mól, 1,34 g/ S-metil-ditiokarbazátot: NH2-NH-C(=S)-s-ch3, ml etanolban oldva. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 5,4 % kén-tartalmat mutat, ami az S-metil-ditiokarbazát /DTCZ/ 7%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7 egység ditiokarbazát 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14 ditiokarbazát egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 70%. Ily módon 10 g, 30%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kötött keményítőt kapunk. Jelölés 99mTc-mal.g, 30% oxidized starch is suspended in 60 ml of a 2:1 v/v water-methanol mixture. Then 0.1 equivalent of /M=122, 0.011 mol, 1.34 g/ S-methyldithiocarbazate: NH 2 -NH-C(=S)-s-ch 3 , dissolved in , ml ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. Then it is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml ethanol and then dried in vacuo. Thus, approx. 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 5.4%, which corresponds to a 7% coupling level of S-methyl dithiocarbazate /DTCZ/ /7 units of dithiocarbazate per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 14 units of dithiocarbazate per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 70%. In this way, 10 g of starch, 30% oxidized and 7% bound to DTCZ, are obtained. Labeling with 99m Tc.
mg módosított keményítőt bemérünk egy penicillin típusú lombikba. Hozzáadunk 4 ml fiziológiás szérumot, majd 10 μg SnCl2.2H2O-t /0,1 N sósavas, 0,5 mg/ml töménységű oldatból 20 μΐ/, végül 1 ml 99m TcO4~ oldatot /5 mc/. Az oldatot 15 percen át keverjük, majd elvégezzük a sugárkémiai tisztaság ellenőrzést /RCP/. Ennek során 1 ml oldatot 0,22 μιη-es Millipore szűrünk, majd a szűrőt fiziológiás szérummal öblítjük át. A jelzett mikrogömböket a szűrő visszatartja, míg a radioaktív szennyezések nem kötődnek a mikrogömbökhöz, így ezek a szűrletben talál- hatók. A radioaktív tisztaság kiszámítása a következők szerint történik:mg of modified starch is weighed into a penicillin-type flask. 4 ml of physiological serum is added, then 10 μg of SnCl 2 .2H 2 Ot /20 μΐ of a 0.1 N hydrochloric acid, 0.5 mg/ml solution/, and finally 1 ml of 99m TcO 4 ~ solution /5 mc/. The solution is stirred for 15 minutes, then the radiochemical purity check /RCP/ is performed. During this, 1 ml of the solution is filtered through a 0.22 μιη Millipore, then the filter is rinsed with physiological serum. The labeled microspheres are retained by the filter, while the radioactive impurities do not bind to the microspheres, so they can be found in the filtrate. The radioactive purity is calculated as follows:
RCP = (aktivitás a szűrőn/összes aktivitás)xlOO. Ennek értéke: 98,9%.RCP = (activity on filter/total activity) x 100. This is 98.9%.
2. példaExample 2
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az oxidációs reakcióban 0,2 egyenértéknyi perjodátot veszünk. 20%-ban módosított keményítőt kapunk.The procedure is as described in Example 1, but 0.2 equivalents of periodate are used in the oxidation reaction. A 20% modified starch is obtained.
A kapcsolási reakciót ugyancsak az 1. példa szerint végezzük; így 20%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt keményítőt kapunk.The coupling reaction is also carried out according to Example 1; thus, 20% of the starch is oxidized and 7% is coupled to DTCZ.
Jelölés 99m Tc-mal.Labeled with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 9 9 % .We proceed as in Example 1. The radioactive purity /RCP/ value is 9 9 %.
3. példaExample 3
A keményítő módosításaStarch modification
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az oxidációs reakcióhoz 0,1 egyenértéknyi perjodátot veszünk. 10%-ban módosított keményítőt kapunk.The procedure is as described in Example 1, but 0.1 equivalent of periodate is used for the oxidation reaction. A 10% modified starch is obtained.
A kapcsolási reakciót ugyancsak az 1. példa szerint végezzük; így 10%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt keményítőt kapunk.The coupling reaction is also carried out according to Example 1; thus, 10% of the starch is oxidized and 7% is coupled to DTCZ.
JelölésNotation
9m9m
Tc-mal.With TC.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 98,8 %.We proceed as in Example 1. The radioactive purity /RCP/ value is 98.8%.
4. példaExample 4
Az 1. példa szerint járhatunk el, 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=136/, azaz 1,50 g N-metil-S-metil-ditiokarbazátot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 5% kéntartalmat eredményez; ez az N-metil-Smetil-ditiokarbazát 6,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /6,5 egység ditiokarbazát 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 13 ditiokarbazát egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 65%.Example 1 can be used to prepare 10 g of 30% oxidized starch. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=136), i.e. 1.50 g of N-methyl-S-methyl-dithiocarbazate dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approximately 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder results in a sulfur content of 5%; This corresponds to a coupling level of 6.5% for N-methyl-S-methyl-dithiocarbazate (6.5 units of dithiocarbazate per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 13 units of dithiocarbazate per 100 glucose units). The coupling yield is therefore 65%.
Jelölés 99ffiTc-mal.Label with 99ffi Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 95 %.We proceed as in Example 1. The radioactive purity /RCP/ value is 95%.
5. példaExample 5
A keményítő módosításaStarch modification
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=167/, azaz 1,83 gThe procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=167), i.e. 1.83 g, is added.
4-fenil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3,16 % kén-tartalmat mutat, ami a 4-fenil-3-tioszemikarbazon 8%-os kapcsolódási szintjének felel meg /8 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 16 tíoszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 80%.4-phenyl-3-thiosemicarbazide dissolved in 10 ml of ethanol. The suspension is stirred for 18 hours at room temperature. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approx. 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 3.16%, which corresponds to an 8% coupling level of 4-phenyl-3-thiosemicarbazide /8 units of thiosemicarbazide per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 16 units of thiosemicarbazide per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 80%.
Jelölés 99m Tc-mal.Labeled with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 98%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 98%.
6. példaExample 6
A keményítő módosításaStarch modification
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=105/, azaz 1,15 g 4-meti1-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,9% kén-tartalmat mutat, ami a 4-metil-3-tioszemikarbazon 7,3%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,1 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14,6 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 73%.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=105), i.e. 1.15 g of 4-methyl-3-thiosemicarbazide dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is shaken at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approximately 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 2.9%, which corresponds to a coupling level of 7.3% of 4-methyl-3-thiosemicarbazone /7.1 units of thiosemicarbazone per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 14.6 units of thiosemicarbazone per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 73%.
Jelölés 99mTc-mal.Labeled with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 97%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 97%.
7. példaExample 7
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=119/, azaz 1,30 g 4,4-dimetil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 4, 4-dimetil-3tioszemikarbazon 7,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%. Jelölés 99mTc-mal.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=119), i.e. 1.30 g of 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazide dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approximately 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 3%, which corresponds to a coupling level of 7.5% of 4, 4-dimethyl-3thiosemicarbazone /7.5 units of thiosemicarbazone per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 15 units of thiosemicarbazone per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 75%. Labeling with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 96%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 96%.
8. példaExample 8
A keményítő módosításaStarch modification
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=131/, azaz 1,44 g 418 allil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 4-allil-3-tioszemikarbazon 7.5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=131), i.e. 1.44 g of 418 allyl-3-thiosemicarbazide dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approximately 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 3%, which corresponds to a coupling level of 7.5% of 4-allyl-3-thiosemicarbazone (7.5 units of thiosemicarbazone per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 15 units of thiosemicarbazone per 100 glucose units). The coupling yield is therefore 75%.
Jelölés 99raTc-mal.Marking 99 with Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 98%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 98%.
9. példaExample 9
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=91/, azaz 1 g 3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,9% kén-tartalmat mutat, ami a 3-tioszemikarbazon 7,3%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,3 egység tioszemi-karbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14,6 tioszemi-karbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 73%.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=91), i.e. 1 g of 3-thiosemicarbazide dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo, thus obtaining approx. 10 g of modified starch. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 2.9%, which corresponds to a coupling level of 7.3% of 3-thiosemicarbazone (7.3 units of thiosemicarbazone per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 14.6 thiosemicarbazone units per 100 glucose units). The coupling yield is therefore 73%.
JelölésNotation
9m9m
Tc-mal.With TC.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 95%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 95%.
10. példaExample 10
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=125/, azaz 1,37 g 2-amino-tiofenolt 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 2-amino-tiofenol 7,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemi-karbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 amino-tiofenol egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%. Jelölés 99mTc-mal.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=125), i.e. 1.37 g of 2-aminothiophenol dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo, thus obtaining approx. 10 g of modified starch. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 3%, which corresponds to a 7.5% coupling level of 2-aminothiophenol /7.5 units of thiosemicarbazide per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 15 aminothiophenol units per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 75%. Labeling with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 94%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 94%.
11. példaExample 11
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=91/, azaz 1 g 2merkapto-etil-amint /2-amino-etán-tiolt/ 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 0,015 mól nátrium-bórhidridet, a képződött Schiff-bázis redukálására a stabilizálás érdekében /a nemaromás Schiff-bázisok ugyanis nem stabilak/ és 1 órán át reagáltatjuk az eleggyel. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3,4% kén-tartalmat mutat, ami a 2-merkapto-etil-amin 8,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /8,5 2-merkapto-etil-amin egység 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 17 2-merkapto-etil-amin egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 85%.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=91), i.e. 1 g of 2-mercaptoethylamine (2-aminoethanethiol) dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred for 18 hours at room temperature. Then 0.015 mol of sodium borohydride is added to reduce the formed Schiff base for stabilization (non-aromatic Schiff bases are not stable) and the mixture is reacted for 1 hour. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approx. 10 g of modified starch are obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 3.4%, which corresponds to a coupling level of 2-mercaptoethylamine of 8.5% /8.5 2-mercaptoethylamine units per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 17 2-mercaptoethylamine units per 100 glucose units/. The coupling yield is therefore 85%.
Jelölés 99raTc-mal.Marking 99 with Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 95%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 95%.
12. példaExample 12
A keményítő módosításaModification of starch
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=116/, azaz 1,27 g 2-amino-4-merkapto-triazolt 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,8% kén-tartalmat mutat, ami a 2-amino-4-merkapto-triazol 7%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7 merkapto-triazol egység 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14 merkapto-triazol egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%.The procedure for preparing 10 g of 30% oxidized starch is as described in Example 1. A suspension of 10 g of 30% oxidized starch is prepared in 60 ml of a 2:2 v/v water:ethanol mixture. Then 0.1 equivalent (0.011 mol, M=116), i.e. 1.27 g of 2-amino-4-mercaptotriazole dissolved in 10 ml of ethanol is added. The suspension is stirred at room temperature for 18 hours. The solution is filtered, the modified starch is washed with 3x20 ml of ethanol and then dried in vacuo. Thus, approximately 10 g of modified starch is obtained. Elemental analysis of the powder shows a sulfur content of 2.8%, which corresponds to a coupling level of 7% of 2-amino-4-mercaptotriazole (7 mercaptotriazole units per 100 theoretical aldehyde functions, i.e. 14 mercaptotriazole units per 100 glucose units). The coupling yield is therefore 75%.
Jelölés 99m Tc-mal.Labeled with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 85%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 85%.
1. összehasonlító példa g gyógyszerkönyvi minőségű, átszitált kukoricakeményitővel _ amelyet nem vetettünk alá kémiai átalakításnak - az 1. példa szerinti eljárást hajtjuk végre és a terméket 99m Tc-mal jelöljük.Comparative Example 1 With a sieved corn starch of pharmaceutical grade - which has not been subjected to chemical transformation - the procedure of Example 1 is carried out and the product is labeled with 99m Tc.
Az RCP értéke 19%.The RCP value is 19%.
Ez a példa jól szemlélteti azt a tényt, hogy a találmány szerinti kémiai módosításra /komplexképző csoportok bevitelére/ bizonyosan szükség van a 99m Te—mai való jelölés érdekében. Ezenkívül figyelemre méltó, hogy nem érhető el tartós rögzítés a tüdőben, ha a mikrorészecskéket előzetes kémiai átalakítás nélkül jelöljük /szemben a találmány szerinti termékkel/. Ezek az eredmények tehát ellentétesek a FR 2 273 516 sz. irat állításaival.This example clearly illustrates the fact that the chemical modification according to the invention (introduction of complexing groups) is certainly necessary for the labeling of 99m Te. Furthermore, it is noteworthy that no permanent fixation in the lungs can be achieved if the microparticles are labeled without prior chemical modification (in contrast to the product according to the invention). These results are therefore contrary to the claims of FR 2 273 516. document.
13. példaExample 13
A cellulóz módosításaCellulose modification
Az 1. példa szerint járunk el, de 10-40 μητ szemcseméretre szitált cellulózt alkalmazunk. így 10 g, 30%-ban oxidált és 7%— -ban a DTCZ-hez kapcsolt cellulózt kapunk.We proceed as in Example 1, but using cellulose sieved to a particle size of 10-40 μm. Thus, 10 g of cellulose oxidized to 30% and coupled to DTCZ to 7%— are obtained.
Jelölés 99ir Tc-mal.Label with 99ir Tc.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 99,1%.We proceed as in Example 1. The RCP value is 99.1%.
14. példaExample 14
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat nátrium-tiopentállal narkotizálunk és i.v. az 1.-9. ill. 13. példa szerinti, 99mTc-rnal jelzett mikrorészecskéket tartalmazó különböző oldatokat injektálunk. Mindegyik állat 0,2 ml oldatot /azaz 0,2 mc-t/ kap a penis vénán keresztül. Ezután az állatokat gamma sugárkamra alá helyezzük és 3 órán át egymás után statikus felvételeket készítünk. Az egymás utáni felvételek készítését 15,000 beütés/kép elérése után állítjuk le. Ezután kézi úton meghatározzuk az érdeklődésre számot tartó zónákat a különböző szervekben 15 perccel az injektálás után jelenlevő aktivitás becslése érdekében. Az eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.Sprague-Dawley rats weighing approximately 200 g are anesthetized with sodium thiopental and injected iv with various solutions containing 99m Tc-labeled microparticles according to Examples 1-9 and 13. Each animal receives 0.2 ml of the solution (i.e. 0.2 mc) via the penile vein. The animals are then placed under a gamma-ray chamber and static images are taken consecutively for 3 hours. The consecutive images are stopped after reaching 15,000 counts/frame. Then, the zones of interest are manually defined in the various organs in order to estimate the activity present 15 minutes after injection. The results are shown in Table I.
I. táblázat: EredményekTable I: Results
A táblázatból kitűnik, hogy a módosított mikrogömböket a tüdő igen jól megköti. Ezenkívül a tüdőből való kiválasztás sebessége módosítható az oxidációs szint változtatásával, amint ezt az 1.-3. példában bemutatjuk /az oxidációs szint 10, 20 és 30%/.It is evident from the table that the modified microspheres are very well bound by the lungs. Furthermore, the rate of excretion from the lungs can be modified by varying the oxidation level, as shown in Examples 1-3 (oxidation levels 10, 20 and 30%).
Cellulóz alkalmazása lehetővé teszi a kiválasztás sebességének jelentős csökkentését /10. példa; a fél élettartam 4 óránál hosszabb/.The use of cellulose allows a significant reduction in the rate of excretion /example 10; half-life longer than 4 hours/.
2. összehasonlító példaComparative example 2
Ebben a példában nem natív keményítőt alkalmazunk, hanem az FR 2 273 516 szerint epiklórhidrinnel térhálósított amilopektinből előállított mikrogömböket.In this example, native starch is not used, but microspheres prepared from amylopectin cross-linked with epichlorohydrin according to FR 2,273,516.
2.1 Térhálósított keményítő mikrogömbök előállítása g kukorica amilopektint feloldunk 40 ml oldatban, amely 4 g NaOH-t és 0,12 g nátrium-bórhidridet tartalmaz. Az amilopektin oldódása 24 órát vesz igénybe. Ezután elkészítünk egy emulziót úgy, hogy 60 ml folyékony paraffint és 1,6 g szója lecitint /4 ml hexánban oldva/ 800 ford./perc sebességgel összekeverünk. Ehhez hozzáadjuk az amilopektint tartalmazó vizes fázist, majd 3,2 ml epiklórhidrint. Az emulziót 4 órán át 55°C—on hagyjuk állni, majd egy éjjelen át keverjük. A kb. 50 μτη méretű mikrogömböket 3x250 ml acetonnal mossuk, szárítjuk és liofilizáljuk. Jelölés 99m Tc-mal.2.1 Preparation of cross-linked starch microspheres g of corn amylopectin are dissolved in 40 ml of a solution containing 4 g of NaOH and 0.12 g of sodium borohydride. The dissolution of the amylopectin takes 24 hours. An emulsion is then prepared by mixing 60 ml of liquid paraffin and 1.6 g of soy lecithin /dissolved in 4 ml of hexane/ at 800 rpm. To this is added the aqueous phase containing the amylopectin, followed by 3.2 ml of epichlorohydrin. The emulsion is left to stand for 4 hours at 55°C and then stirred overnight. The microspheres of approx. 50 μτη size are washed with 3x250 ml of acetone, dried and lyophilized. Label with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járhatunk el, de 1 mg ón (II)kloridot használunk fel. Az RCP értéke 90%.We can proceed as in Example 1, but using 1 mg of tin(II) chloride. The RCP value is 90%.
2.2 . A keményítő módosítása2.2. Modification of starch
Az 1. példa szerint járunk el, de 10 g amilopektint alkalmazunk, amelyet epiklórhidrinnel az előzékben leírtak szerint térhálósítottunk. így 10 g, 30%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt amilopektin mikrogömböt kapunk.The procedure is as in Example 1, but 10 g of amylopectin is used, which has been cross-linked with epichlorohydrin as described above. Thus, 10 g of amylopectin microspheres, 30% oxidized and 7% coupled to DTCZ, are obtained.
Jelölés 99mTc-mal.Labeled with 99m Tc.
Az 1. példa szerint járhatunk el. Az RCP értéke 99%.We can proceed as in Example 1. The RCP value is 99%.
15. példaExample 15
A 14. példa szerint járunk el a 2. összehasonlító példa szerinti, 99mTc-mal jelölt térhálósított amilopektin mikrogömbök vizsgálatára. A kapott eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be.The procedure of Example 14 was followed to test the 99m Tc-labeled cross-linked amylopectin microspheres of Comparative Example 2. The results obtained are shown in Table II.
II. TáblázatTable II
Megjegyzendő, hogy szemben az FR 2 273 516-ban leírtakkal a kémiailag nem módosított térhálós amilopektin mikrogömbök jelölhetők ugyan 99mTc-mal, de egyáltalán nem kötődnek a tüdőhöz, kétségtelenül annak következtében, hogy a 99raTc és a mikrogömbök kö zött gyenge kötés jön létre. Ezek a mikrogömbök azonban, ha a találmány szerint kémiailag transzformáljuk ezeket, megfelelő kötődést mutatnak a tüdőben.It should be noted that, contrary to what is described in FR 2 273 516, chemically unmodified cross-linked amylopectin microspheres can be labeled with 99m Tc, but do not bind to the lung at all, undoubtedly due to the weak binding between 99ra Tc and the microspheres. However, these microspheres, when chemically transformed according to the invention, show adequate binding in the lung.
16. példaExample 16
Az 1. példa szerint járunk el keményítő mikrogömbök előállítására /30-s-ban oxidált, DTCZ —hez 7%-ban kapcsolt keményítő/, amelyeket steril jelölő készletek előállítására használunk fel a 99mTc-rnal való jelöléshez.Example 1 is followed to prepare starch microspheres (30-s oxidized starch coupled to 7% DTCZ) which are used to prepare sterile labeling kits for labeling with 99m Tc.
A mikrogömbök sterilizálása g mikrogömböt mérünk be egy lombikba, majd ezeket zsugorítjuk és Co-60 forrással besugározzuk. A mikrogömböket 20 óra alatt 25 kGy teljes gamma sugár dózisnak tesszük ki.Sterilization of microspheres g microspheres are weighed into a flask, then they are sintered and irradiated with a Co-60 source. The microspheres are exposed to a total gamma radiation dose of 25 kGy over 20 hours.
A készletek előállításaProduction of sets
200 mg sterilizált mikrogömböt mérünk be sterilen egy reaktorba, amely 20 ml 0,9%-os NaCl oldatot tartalmaz. Az oldatot nitrogén átbuborékoltatásával levegőtől mentesítjük, majd hozzáadunk 400 μΐ, 0,1 N sósavval elkészített, 0,5 mg/ml töménységű steril ón (11)klorid.2H2O oldatot. 1-1 ml oldatot különítünk el lombikonként, 20 lombik előkészítéséhez; ezeket liofilizáljuk, majd nitrogén atmoszférában tároljuk.200 mg of sterilized microspheres are weighed sterilely into a reactor containing 20 ml of 0.9% NaCl solution. The solution is deaerated by bubbling nitrogen through it, then 400 μΐ of a sterile 0.5 mg/ml solution of tin (II) chloride.2H 2 O prepared in 0.1 N hydrochloric acid is added. 1 ml of solution is separated per flask to prepare 20 flasks; these are lyophilized and then stored under nitrogen atmosphere.
Mindegyik lombik tehát a következőket tartalmazza:Each flask therefore contains the following:
mg módosított mikrogömb pg SnCl2.2H2O mg NaCl.mg modified microsphere pg SnCl 2 .2H 2 O mg NaCl.
JelölésNotation
9m9m
Tc-mal.With TC.
ml TcO4 /5mc/ oldatot adagolunk mindegyik liofilizált lombikba és 15 percen át hagyjuk reagálni a komponenseket.Add 1 ml of TcO 4 (5mc) solution to each lyophilized flask and allow the components to react for 15 minutes.
Az 1. példa szerint járhatunk el. Az RCP értéke 98.7%.We can proceed as in Example 1. The RCP value is 98.7%.
A készlet stabilitásának vizsgálataTesting the stability of the kit
Az előbbiek szerint jelölő készleteket állítunk elő, ezeket különböző hőmérsékleteken tároljuk, majd a 99mTc-rnal való jelölési reakciót vizsgáljuk a stabilitás értékelésére. A kapott eredményeket a III. táblázat mutatja be.Labeling kits are prepared as described above, stored at different temperatures, and then the labeling reaction with 99m Tc is tested to evaluate stability. The results obtained are presented in Table III.
III. táblázatTable III
Megállapítható, hogy a 2-8°C között tárolt készlet igen magas stabilitású.It can be stated that the kit stored between 2-8°C has very high stability.
17. példaExample 17
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat nátrium-tiopentállal narkotizálunk és i.v. 99m Tc-mal jelzett mikrorészecskéket tartalmazó különböző oldatokat injektálunk a 14. példa szerint. Mindegyik állat 0,2 ml oldatot /azaz 0,2 mc-t/ kap a penis vénán keresztül. Ezután az állatokat 15 perccel az injekció beadása után megöljük, meghatározzuk az egyes szervekben fennálló radio aktivitást és kiszámítjuk a %-os aktivitást az egyes szervekben.Sprague-Dawley rats weighing approximately 200 g are anesthetized with sodium thiopental and injected iv with various solutions containing 99m Tc-labeled microparticles as described in Example 14. Each animal receives 0.2 ml of the solution (i.e. 0.2 mc) via the penile vein. The animals are then killed 15 minutes after injection, the radioactivity in each organ is determined, and the % activity in each organ is calculated.
Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.The results are presented in Table IV.
IV. táblázat. EredményekTable IV. Results
Az injektált dózis %-a 15 perccel az injektálás után% of injected dose 15 minutes after injection
Látható, hogy igen magas a tüdő által való megkötés, míg a többi szervben alacsony mind a natív keményítő mikrogömbök, mind a térhálósított keményítő alapú mikrogömbök esetében. így a készlet alakban kikészített steril termék teljesen alkalmasnak tűnik sugárterápiás termékként való alkalmazásra tüdő perfúzióhoz, az albumin helyettesítésére, valamint a sugárterápiában való alkalmazásra.It can be seen that the lung uptake is very high, while the other organs uptake is low for both native starch microspheres and cross-linked starch-based microspheres. Thus, the sterile product prepared in kit form seems to be fully suitable for use as a radiotherapy product for lung perfusion, albumin replacement, and for use in radiotherapy.
18. példaExample 18
A 13. példa szerinti, 30%-ban oxidált és a DTCZ-vel 7%-ban kapcsolt cellulózt alkalmazzuk. Az így módosított cellulózt rénium-186-tal jelöljük a találmány szerinti hordozó terápiás alkalmazhatóságának szemléltetésére.The cellulose of Example 13, 30% oxidized and 7% coupled with DTCZ, is used. The cellulose thus modified is labeled with rhenium-186 to illustrate the therapeutic utility of the carrier of the invention.
Jelölés Re-186-tal.Marked with Re-186.
mg módosított cellulózt bemérünk egy penicillin lombikba. Hozzáadunk 2 ml fiziológiás szérumot, majd 20 mg citromsavat és végül 100 μΐ, 0,1 N sósavval elkészített, 10 mg/ml töménységű ón(II)klorid.2H2O oldatot /azaz 1 mg vegyületet/. A lombik tartalmához ezután 0,1 ml ReO4~ oldatot adunk, amely 2 mc aktivitásnak felel meg. A lombikot 30 percen át 100°C-os vízfürdőben tartjuk. A radiokémiái tisztaságot /RCP/ Millipore szűrőn való szűréssel az 1. példa szerint határozzuk meg.mg of modified cellulose is weighed into a penicillin flask. 2 ml of physiological serum is added, then 20 mg of citric acid and finally 100 μΐ of a 10 mg/ml solution of tin(II) chloride.2H 2 O prepared with 0.1 N hydrochloric acid (i.e. 1 mg of compound). 0.1 ml of ReO 4 ~ solution, which corresponds to 2 mc activity, is then added to the contents of the flask. The flask is kept in a water bath at 100°C for 30 minutes. The radiochemical purity /RCP/ is determined by filtration through a Millipore filter according to Example 1.
Az RCP értéke 92%.The RCP value is 92%.
A rénium-186 és a cellulóz mikrogömbök közötti kötés stabilitásának vizsgálatára in vitro tesztet végzünk.An in vitro test is performed to investigate the stability of the bond between rhenium-186 and cellulose microspheres.
A keveréket humán szérumalbuminnal /HSA/ (20 mg/ml) 37°C-on inkubáljuk. A következő eredményeket kapjuk:The mixture is incubated with human serum albumin (HSA) (20 mg/ml) at 37°C. The following results are obtained:
Ezek az eredmények tehát arra mutatnak, hogy a cellulóz mikrogömbök rénium-186-tal való jelölése igen stabil és maguk a mikrogömbök nagyon stabilak a HSA-val szemben.These results therefore indicate that the labeling of cellulose microspheres with rhenium-186 is very stable and the microspheres themselves are very stable against HSA.
A szakember számára könnyen belátható, hogy ezek az eredmények extrapolálhatók a rénium-188 alkalmazására is.It is readily apparent to those skilled in the art that these results can be extrapolated to the use of rhenium-188.
19. példaExample 19
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat narkotizálunk és 0,2 ml, a 18. példa szerint Re-186-tal jelzett cellulóz mikro gömböket tartalmazó oldatot /azaz 0,2 mc-t/ injektálunk. Az állatokat ezután gamma sugár kamrába helyezzük és 48 órán át felvételeket készítünk.Sprague-Dawley rats weighing approximately 200 g are anesthetized and injected with 0.2 ml of a solution containing cellulose microspheres labeled with Re-186 according to Example 18 (i.e., 0.2 mc). The animals are then placed in a gamma-ray chamber and images are taken for 48 hours.
Az egyes zónákban jelen levő radioaktivitást a 14. példa szerint számítjuk ki.The radioactivity present in each zone is calculated according to Example 14.
Ezek az eredmények tehát arra mutatnak, hogy az aktivitás a tüdő szintjén legalább 48 órán át blokkolva marad. Ezért az ilyen típusú mikrogömb terápiás célokra használható.These results therefore indicate that activity remains blocked at the lung level for at least 48 hours. Therefore, this type of microsphere can be used for therapeutic purposes.
A legfontosabb klinikai alkalmazás a májrák kezelése lehet olyan injekcióval, amelyet nem intravénásán, hanem közvetlenül a máj artériába /metabolikus sugárterápia/ adunk be.The most important clinical application may be the treatment of liver cancer with an injection that is not given intravenously, but directly into the hepatic artery (metabolic radiotherapy).
Egy másik lehetséges alkalmazás ennek a speciális részecsketípusnak s.c., emlőrák esetében való injektálása. A nyirokrendszeren keresztül vándorló részecskék lehetővé teszik a ráksejtek által megszállt őrző nyirokcsomók kezelését.Another possible application is the subcutaneous injection of this special type of particle in breast cancer. The particles, traveling through the lymphatic system, allow the treatment of sentinel lymph nodes invaded by cancer cells.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9910970A FR2797769B1 (en) | 1999-09-01 | 1999-09-01 | RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS AND THEIR PREPARATION PROCESS |
| PCT/IB2000/001161 WO2001015746A1 (en) | 1999-09-01 | 2000-08-23 | Radiopharmaceutical products and their preparation procedure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202714A2 true HUP0202714A2 (en) | 2002-12-28 |
Family
ID=9549465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202714A HUP0202714A2 (en) | 1999-09-01 | 2000-08-23 | Radiopharmaceutical products and their preparation procedure |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1210127A1 (en) |
| JP (1) | JP2003508455A (en) |
| KR (1) | KR20020040799A (en) |
| CN (1) | CN1371292A (en) |
| AU (1) | AU6463100A (en) |
| BG (1) | BG106438A (en) |
| BR (1) | BR0013729A (en) |
| CA (1) | CA2383517A1 (en) |
| CZ (1) | CZ2002782A3 (en) |
| EA (1) | EA200200307A1 (en) |
| EE (1) | EE200200105A (en) |
| FR (1) | FR2797769B1 (en) |
| HK (1) | HK1044893A1 (en) |
| HU (1) | HUP0202714A2 (en) |
| IL (1) | IL148076A0 (en) |
| MX (1) | MXPA02001923A (en) |
| NO (1) | NO20021001L (en) |
| NZ (1) | NZ517377A (en) |
| PL (1) | PL353803A1 (en) |
| SK (1) | SK2772002A3 (en) |
| WO (1) | WO2001015746A1 (en) |
| YU (1) | YU14202A (en) |
| ZA (1) | ZA200201057B (en) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7094369B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-08-22 | Scimed Life Systems, Inc. | Processes for manufacturing polymeric microspheres |
| US7131997B2 (en) | 2002-03-29 | 2006-11-07 | Scimed Life Systems, Inc. | Tissue treatment |
| US7462366B2 (en) | 2002-03-29 | 2008-12-09 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug delivery particle |
| US7053134B2 (en) | 2002-04-04 | 2006-05-30 | Scimed Life Systems, Inc. | Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter |
| US7842377B2 (en) | 2003-08-08 | 2010-11-30 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US7449236B2 (en) | 2002-08-09 | 2008-11-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient |
| US8012454B2 (en) | 2002-08-30 | 2011-09-06 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7588825B2 (en) | 2002-10-23 | 2009-09-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7883490B2 (en) | 2002-10-23 | 2011-02-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Mixing and delivery of therapeutic compositions |
| US7976823B2 (en) | 2003-08-29 | 2011-07-12 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Ferromagnetic particles and methods |
| US7901770B2 (en) | 2003-11-04 | 2011-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolic compositions |
| US7736671B2 (en) | 2004-03-02 | 2010-06-15 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US8173176B2 (en) | 2004-03-30 | 2012-05-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US7311861B2 (en) | 2004-06-01 | 2007-12-25 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Embolization |
| US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
| US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
| US7963287B2 (en) | 2005-04-28 | 2011-06-21 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Tissue-treatment methods |
| US9463426B2 (en) | 2005-06-24 | 2016-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods and systems for coating particles |
| US7947368B2 (en) | 2005-12-21 | 2011-05-24 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| US7501179B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-03-10 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Block copolymer particles |
| FR2919189A1 (en) * | 2007-07-26 | 2009-01-30 | Cyclopharma Sa Lab | NOVEL COMPOSITIONS BASED ON POLYOSIDES GRAFTED BY POLYAMINE OR POLYSOUFRE COMPOUNDS. |
| CN102977174B (en) * | 2012-12-19 | 2015-04-22 | 北京师范大学 | 99mTc(CO)3 nuclear-labeled macrocyclic polyamine triazole ring glucosyl complex and its preparation method and application |
| PL240772B1 (en) | 2018-06-11 | 2022-06-06 | Nanothea Spolka Akcyjna | Method of producing polymer nanoparticles chelating radioactive isotopes for use in diagnostics and treatment |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7412164L (en) * | 1974-09-27 | 1976-03-29 | Pharmacia Ab | FUNDS FOR INTRAVASCULAR ADMINISTRATION |
| US5672334A (en) * | 1991-01-16 | 1997-09-30 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans |
| DE69332952T2 (en) * | 1992-09-04 | 2004-02-19 | The General Hospital Corp., Boston | Biocompatible polymers containing diagnostic and therapeutic units |
| US5958372A (en) * | 1994-06-28 | 1999-09-28 | Nycomed Imaging As | Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging |
| FR2736834B1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-08-29 | Cis Bio Int | RADIOPHARMACEUTICAL PRODUCTS WITH CARDIAC TROPISM COMPRISING A NITRURO COMPLEX OF A TRANSITIONAL METAL AND HAVING FAST MYOCARDIAL CLEARANCE |
-
1999
- 1999-09-01 FR FR9910970A patent/FR2797769B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-08-23 EA EA200200307A patent/EA200200307A1/en unknown
- 2000-08-23 NZ NZ517377A patent/NZ517377A/en unknown
- 2000-08-23 CZ CZ2002782A patent/CZ2002782A3/en unknown
- 2000-08-23 PL PL00353803A patent/PL353803A1/en unknown
- 2000-08-23 KR KR1020027002820A patent/KR20020040799A/en not_active Withdrawn
- 2000-08-23 WO PCT/IB2000/001161 patent/WO2001015746A1/en not_active Ceased
- 2000-08-23 CA CA002383517A patent/CA2383517A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-23 YU YU14202A patent/YU14202A/en unknown
- 2000-08-23 AU AU64631/00A patent/AU6463100A/en not_active Abandoned
- 2000-08-23 IL IL14807600A patent/IL148076A0/en unknown
- 2000-08-23 BR BR0013729-4A patent/BR0013729A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-23 EP EP00951784A patent/EP1210127A1/en not_active Withdrawn
- 2000-08-23 JP JP2001520157A patent/JP2003508455A/en active Pending
- 2000-08-23 CN CN00812300A patent/CN1371292A/en active Pending
- 2000-08-23 SK SK277-2002A patent/SK2772002A3/en unknown
- 2000-08-23 EE EEP200200105A patent/EE200200105A/en unknown
- 2000-08-23 HU HU0202714A patent/HUP0202714A2/en unknown
- 2000-08-23 HK HK02106423.2A patent/HK1044893A1/en unknown
- 2000-08-23 MX MXPA02001923A patent/MXPA02001923A/en not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-06 ZA ZA200201057A patent/ZA200201057B/en unknown
- 2002-02-26 BG BG06438A patent/BG106438A/en unknown
- 2002-02-28 NO NO20021001A patent/NO20021001L/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001015746A1 (en) | 2001-03-08 |
| BG106438A (en) | 2002-09-30 |
| CN1371292A (en) | 2002-09-25 |
| FR2797769A1 (en) | 2001-03-02 |
| ZA200201057B (en) | 2003-07-30 |
| HK1044893A1 (en) | 2002-11-08 |
| YU14202A (en) | 2004-09-03 |
| EA200200307A1 (en) | 2002-08-29 |
| BR0013729A (en) | 2002-05-07 |
| NZ517377A (en) | 2003-08-29 |
| PL353803A1 (en) | 2003-12-01 |
| SK2772002A3 (en) | 2002-09-10 |
| EP1210127A1 (en) | 2002-06-05 |
| FR2797769B1 (en) | 2003-07-25 |
| CA2383517A1 (en) | 2001-03-08 |
| MXPA02001923A (en) | 2003-07-21 |
| EE200200105A (en) | 2003-04-15 |
| NO20021001D0 (en) | 2002-02-28 |
| IL148076A0 (en) | 2002-09-12 |
| NO20021001L (en) | 2002-04-11 |
| JP2003508455A (en) | 2003-03-04 |
| AU6463100A (en) | 2001-03-26 |
| CZ2002782A3 (en) | 2002-08-14 |
| KR20020040799A (en) | 2002-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0202714A2 (en) | Radiopharmaceutical products and their preparation procedure | |
| CN117159753A (en) | Preparation method and application of radiolabeled Evansi blue derivative drug | |
| EP2471557A1 (en) | A conjugate of human albumin and 2-(4-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid useful for the localization of radionuclides for diagnostic and therapeutic purposes | |
| EP2175888B1 (en) | Radiopharmaceutical compositions comprising polysaccharides grafted by polyamines | |
| EP3711781A1 (en) | Method for preparation of radioisotope chelating polymer nanoparticles for use in diagnostics and treatment | |
| US4250161A (en) | Method and kit for the preparation of radiopharmaceuticals | |
| AU763988B2 (en) | Kit for the preparation of technetium Tc99m teboroxime myocardial perfusion agent | |
| WO2001070724A1 (en) | Radioisotope-labeled complexes of glucose derivatives and kits for the preparation thereof | |
| US7320784B1 (en) | Immobilized labeling compounds and methods | |
| JPS5842846B2 (en) | Technetium-99m labeled radiological diagnostic agent for liver and bone marrow scanning and its manufacturing method | |
| JPS63170400A (en) | Radioactive medicine and high polymer compound for preparation thereof | |
| LI et al. | RADIOPHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN DIE POLYAMINE GEPFROPFTE POLYSACCHARIDE ENTHALTEN COMPOSITIONS RADIOPHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES POLYSACCHARIDES GREFFÉS AVEC DES POLYAMINES | |
| JPH0615478B2 (en) | Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation | |
| KR20030081865A (en) | Process for labeling technetium or rhenium using borohydride exchange resin | |
| JPH0759524B2 (en) | Radiopharmaceuticals and polymeric compounds for their preparation | |
| HK1149211B (en) | Polysaccharides grafted by polyamines for the preparation of radiopharmaceutical compositions | |
| CZ277786B6 (en) | PROCESS FOR PREPARING RADIO DIAGNOSTIC MEANS WITH A COMPLEX 99m Tc-d,1-4,8-DIAZA-3,6,6,9-TETRAMETHYLUNDECANE-2,10-BISOXIME |