HUP0202714A2 - Radiopharmaceutical products and their preparation procedure - Google Patents

Radiopharmaceutical products and their preparation procedure Download PDF

Info

Publication number
HUP0202714A2
HUP0202714A2 HU0202714A HUP0202714A HUP0202714A2 HU P0202714 A2 HUP0202714 A2 HU P0202714A2 HU 0202714 A HU0202714 A HU 0202714A HU P0202714 A HUP0202714 A HU P0202714A HU P0202714 A2 HUP0202714 A2 HU P0202714A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
polysaccharide
group
radiotherapy
product according
complexing groups
Prior art date
Application number
HU0202714A
Other languages
English (en)
Inventor
Bellande
Denizot
Jallet
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUP0202714A2 publication Critical patent/HUP0202714A2/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a diagnózis vagy a terápia céljaira szolgálósugárterápiai termékek, az előállításukra irányuló eljárás és ezekettartalmazó készlet képezi. A sugárterápiai termékre jellemző, hogy ezegy poliszacharid, komplexképző csoportokkal, amelyek kovalenskötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagyR-N/R'/-N= csoport, ahol R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport,legalább 1 kénatommal és R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,pl. metilcsoport, mi mellett a komplexképző csoportok kelát típusúkomplexet képeznek egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium,rénium, réz, ittrium, erbium, gallium és a szamárium, és ebben akomplexben a poliszacharid mikrorészecskék alakjában van jelen. Akomplexképző csoport az al, a2, a3, a4, a5 vagy a6 képlettel írhatóle; e képletekben az R helyettesítők jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, adott esetben telítetlen szénhidrogén csoport, karboxil-csoport vagy aromás csoport, az a4-ben szereplő gyűrűs csoport aromás,adott esetben egy vagy több heteroatommal, és n értéke 1-5 közöttiegész szám. A poliszacharid természetes keményítő, cellulóz vagytérhálósított amilopektin. A diagnózis céljából alkalmazott, pl. atüdő szcintigráfiához felhasználható termékben a radioaktív fém 99mTcvagy 67Ga. Ó

Description

'P02 02 71 4 *
74.209/PA
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
S. B. G. & K.
Szabadalmi Ügyvivői Iroda ^
H-1062 Budapest, Andrássyut in.
Tblefon: 461-1000, Fax: 461-1099
SUGÁRTERÁPIÁI TERMÉKEK ÉS ELJÁRÁS EZEK
ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgyát a diagnózis vagy a terápia céljaira szolgáló sugárterápiái termékek és ezek előállítási eljárása képezi .
Közelebbről a találmány olyan sugárterápiái termékekre vonatkozik, amelyek pl. egy rádióizotóppal jelzett részecskék szuszpenziójából - amelyet különösen tüdő szcintigráfiához használnak a diagnózis felállítására tüdőembólia gyanú esetén — képződnek.
A találmány keretében olyan, előnyösen gömb alakú részecskéket tartalmazó alakú termékekről van szó, amelyekben az átmérő a 10-100 am tartományba esik. Mivel a tüdő kapillárisok átmérője kb. 7 pm, a részecskék intravénás injekcióval való bevitel után elzárják a kapillárisokat, ami láthatóvá teszi a tüdő vérkeringésében fellépő rendellenességeket.
Ezeknek a termékeknek nyilvánvalóan számos gyógyszerészeti korlátozásnak kell eleget tenniük. Igen fontos, hogy in vivo megfelelő bomlási sebességet mutassanak, amely elég lassú a képalkotás /pl. gamma-sugár kamera segítségével történő/ megvalósítása szempontjából, min. kb. 1 óra, de ugyanekkor eléggé gyors ahhoz, hogy ne következzék be a tüdő kapillárisok maradandó elzáródása, ami kisebb trombózisok fellépéséhez vezethet. Ezek a termékek továbbá nem lehetnek toxikusak a szervezetre nézve;
sterilizálhatónak kell lenniük /pl. autoklávozással vagy besugárzással/; könnyen jelölhetőnek kell lenniük egy radioaktív fémmel és stabil jelölő készlet alakjában csomagolhatónak kell lenniük.
Az FR 2 273 516 /PHARMACIA AKTIEBOLAG Co., Svédország/ epiklorhidrinnel térhálósított és egy egyszerű összekeveréssel Tc-mal jelzett amilopektin mikrogömbök alkalmazását írja le tüdő perfúziós szcintigráfia céljaira. Valójában csak az alkalmazott amilopektin hidroxi-csoportjai teszik lehetővé a keverék jelölését es ezek sajnálatosan csak gyenge kötéseket képeznek a technéciummal, így nem teszik lehetővé a stabil jelölést. A leírt előállítási eljárás keretében ezenkívül számos oldószert és emulgeálószert alkalmaznak, amelyeknek az előállított részecskékből való eltávolítása nehézkes. Továbbá: ezen részecske típus esetében nem mérhető pontosan és nem befolyásolható a térhálósodás tényleges sebessége.
Ez az irat továbbá nem írja le a sugárterápiában rutin alkalmazásra megfelelő készletet. A humán terápia céljára szolgáló injektálható készítmény esetében több művelet /pl. ón csatlakozás rászerelése a steril lombikra, centrifugálás, a szuszpenzió regenerálása stb./ végrehajtására van szükség, amelyek nem egyeztethetők össze a sterilitási követelményekkel.
Végül: a kapott oldatok nem stabilak és a térhálósításhoz használt epiklórhidrinről ismert, hogy nagyon toxikus és mutagén.
A következőkben ismertetendő 1. és 2. összehasonlító példában az ilyen mikrorészecskék további hiányosságaira mutatunk rá.
Az említett FR 2 285 857 poliszacharid részecskék alkalmazását írja le, különböző komplexképző szerekhez kapcsolva és rádiói zotópokkal jelölve. A részecskék kovalens kötésben álló kelátképző csoportokat tartalmaznak, amelyekhez a radioaktív mag kelát típusú komplexek alakjában kapcsolódik. Ezek a komplexek alapvetően legalább 4, előnyösen legalább 5-8 gyűrűs magból állnak, 5-6 csoporttal, amelyek a fémet és a két fém-koordináló atomot tartalmazzák. A poliszacharid kémiai úton térhálósított, pl. epiklórhidrin vagy epibrómhidrin alkalmazásával. A jelöléstől eltekintve ezek a részecskék ugyanazokkal a problémákkal jellemezhetők, amelyeket az FR 2 273 516-ban leírt részecskékkel kapcsolatban említettünk. Ez az irat továbbá egyáltalán nem tartalmaz példákat a technéciummal való jelölésre. A jelölési eljárás abból áll, hogy a radioaktív elem jelenlétében 100°C-ra kell melegíteni az anyagot, majd jelölés után mosást és szárítást kell beiktatni; mindez egyáltalán nem kompatíbilis a jelölő készlet ötletével és a használat során a sterilitásra vonatkozó korlátozásokkal.
Bar a vázolt jelölési eljárás lehetővé teszi a részecskék viszonylag stabil módon való jelölését, nem teszi lehetővé gyógyászati szempontból elfogadható jelölő készlet előállítását (különös tekintettel arra, hogy epiklórhidrint tartalmaz) és amely könnyen alkalmazható a nukleáris egészségügyi szolgálatban .
Az előbbi két szabadalmi leírásban ismertetett mikrogömbök tehat nem felelnek meg a gyógyászati követelményeknek és nem alkalmazhatok a gyakorlatban. Ezenkívül megjegyzendő, hogy tüdő szcintigráf iához ezeket soha nem alkalmazták. Ezt a termék típust már nem is alkalmazzák.
Az 1975 óta folytatott, új sugárterápiás termékek kifejlesztésére irányuló kutatásokat olyan termékekre összpontosították, amelyek a szérum albuminon és származékain alapulnak. Ezek a vérből kinyerhető termékek ténylegesen megfelelnek a gyógyászati korlátozásoknak és különösen a tüdő szcintigráfia területén alkalmazhatók. Jelenleg ezeket a termékeket használják a sugárterápiában .
1975-ben pl. a tüdő átáramoltatásának vizsgálatára szánt részecskéket ismertettek /M.A. Davis: Radiopharmaceuticals; N.Y., p. 267-281/. Ezek a részecskék radioaktív jóddal jelzett szérum albumin makroaggregátumok /131I—MAA/ vagy technéciummal jelzett denaturált humán szérum albumin mikrogömbök /mTc-HAM/. Előnyösebbek a raTc-HAM mikrogömbök, mivel részecskenagyságuk homogén: lényegében 40-50 pm. Ez az irodalom ezenkívül leírja az ilyen sugárterápiái részecskék esetében szükséges általános jellemzőket.
Egy másik közlemény /R. Guiraud: Macro-aggregates and radioactive microspheres, Radiopharmaceuticals, p. 519, 1997/ albumin makro-aggregátumokat /MAA/ és humán szérum albumin mikrogömböket ismertet. Leírják az ilyen makroaggregátumok és mikrorészecskék 99mTc-mel, ón/II/klorid alkalmazásával végzett jelölését. Ugyancsak megjegyzik, hogy a mikrorészecskék optimális mérete 15±5 pm. Említést tesznek szerves - keményítő mikrogömbökről is.
Jelenleg leginkább ezeket a makroaggregátumokat és a 99n,Tc-mal jelzett humán szérum albumin mikrogömböket alkalmazzák a sugárterápiában. Mégis több hátrányos tulajdonságukat kell megemlíteni. A humán szérum albumin készítmények különbözősége és minőségének változékonysága olykor megnehezíti a diagnózis készletek előállítását, ugyanis a részecskék mérete és száma változhat. Egyik fontosabb hátrány azonban ezek humán eredete, ami a lehetséges létfontosságú szennyezésekkel /amilyen a HÍV, hepatitisz vagy Creutzfeld-Jakob kór/ kapcsolatban vet fel problémákat .
Ezért nagy fontosságú lenne olyan, 99mTc—mai jelzett mik— rogömbök előállítása, amelyek nem emberi eredetűek, a teljes biztonság érdekében.
Ezen a területen egy egészen új közlemény /A.C. Perkins, Nuclear Medicine Communications 20, p. 1—3, 1999/ különböző módokat ír le a vérből előállított sugárkémiai termékek helyettesítésére. .Közelebbről: rekombináns anyagok, szintetikus polimerek és polipeptidek felhasználását említi meg. Ez a közlemény azonban nem ír poliszacharidekről.
A találmány szerinti feladat az előbbiekben a technika állása szerinti termékekkel kapcsolatban említett hátrányok elkerülése olyan sugárkémiai termékek bevezetésével, amelyek könnyen jelölhetők pl. 99mTc-mal; igen jó a tüdővel való kompatibilitásuk /amit patkányokon igazoltunk/; nem toxikusak; biológiai úton könnyen lebonthatók; könnyen sterilizálhatok; készlet formájában csomagolhatok és közvetlenül felhasználhatók a jelölésre; stabilak és eleget tesznek az ilyen típusú termékekre vonatkozó gyógyászati korlátozásoknak. Ezek és még további előnyök a következő leírásból válnak nyilvánvalóvá.
A találmány szerinti sugárterápiái termékre az jellemző, hogy ez egy poliszacharid, komplexképző ágensekkel, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, ahol
R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal és
R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport.
A komplexképző csoportok kelát típusú komplexet képeznek egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium, gallium és a szamárium.
Az R' jelentésében említett alkalmazható alkilcsoportok lineárisak vagy elágazók lehetnek és előnyösen 1-5 szénatomot tartalmaznak.
A találmány szerint a poliszacharid oldható, vagy mikrorészecskék alakjában lehet jelen. A találmány szerint a poliszacharid lehet pl. természetes keményítő, cellulóz vagy térhálósított amilopektin.
A természetes keményítő pl. kukoricakeményitő lehet.
A poliszacharid mikrorészecske, pl. mikrogömb alakú.
Ugyancsak kimutattuk, hogy a találmány szerinti módosított cellulózok tüdő kompatibilitása nagyon jó és kiválasztási sebességük alacsonyabb, mint a keményítőé. A találmány szerinti módosított cellulóz tehát szintén alkalmazható a sugárterápiában, pl. réniummal, rézzel vagy az előbbiekben említett fémek bármelyikével való jelölés után, mivel megfelel annak a sugárterápiái peremfeltételnek, hogy hosszabb fél élettartamú mikrorészecskéket használjunk fel.
A találmány szerint a komplexképző csoport pl. az al, a2, a3, a4, a5 vagy a6 képletü csoport lehet, amelyekben az R helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben telítetlen szénhidrogén csoport, karboxil-csoport vagy aromás csoport, az a4-ben szereplő gyűrűs csoport aromás, adott esetben egy vagy több heteroatommal, és n értéke 1-5 közötti egész szám.
A komplexképző csoportok pl. az a41 - a54 képlettel írhatók le .
A találmány szerint a mikrorészecskék, amelyek pl. mikrogömb alakúak lehetnek, 0,01-100 μπι /a tüdő szcintigráfiás diagnózishoz előnyösen 10-50 μιη, terápiás célokra 0,1-5 pm/ méretűek.
A találmány szerint a komplexképző csoportok mennyisége — a poliszacharid szacharid vázához képest 0,1-50%, előnyösen 2—15%.
A találmány szerint a sugárterápiái termékben, különösen, ha diagnózis céljából alkalmazzuk, a radioaktív fém 99mTc vagy gallium-67 lehet.
Ez az eset állhat fenn pl. akkor, amikor a sugárterápiái terméket tüdő szcintigráfiához használjuk fel.
A találmány szerint a sugárterápiái termékben, különösen, ha ezeket terápia céljából alkalmazzuk, a radioaktív fém rénium-186, réz-64 vagy -67, ittrium-90, erbium-169 vagy szamárium-153 lehet .
A találmány szerint a sugárterápiái termék alakját tekintve lehet egy mikrogömbökből álló szuszpenzió egy fiziológiailag elfogadható folyadékban, vagy lehet egy liofilizátum.
Ugyancsak a találmány tárgya egy eljárás a találmány szerinti sugárterápiái termék előállítására, amely a következő lépésekből áll:
i) egy poliszacharidot -pl. az előbbiekben említettek közül valamelyiket - egy perjodát alkalmazásával ellenőrzött oxidációnak vetünk alá, ii) az oxidált poliszacharidot reagáltatjuk egy primer amin funkciót tartalmazó vegyülettel, vagy egy R-NH2 vagy R-N/R1/- NH2 általános képletű hidrazinnal — e képletekben R jelentése egy szénhidrogén csoport vagy egy legalább 1 kénatomot tartalmazó aromás csoport és R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport - kovalens kötések kialakítására a poliszachariddal, fémek R-NH-, R-R-N= vagy R-NH-N= képletű komplexképző csoportjai segítségével és iii) a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharidot reagáltatjuk egy radioaktív fém, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium vagy szamárium, egy sójával.
A perjodát segítségével végzett ellenőrzött oxidáció végezhető pl. a C.L. Mehltretter: Methods in Carbohydrate Chemistry, vol. IV, 1964 által leírt módon; ez különösen a keményítő, dextrán vagy cellulóz esetében alkalmazható. A következőkben szereplő példákban ezt alkalmazzuk.
A találmány szerint a primer amin funkciót tartalmazó vegyü— let a
H2N- (CH2)n-SH képlettel írható le, ahol n értéke 1 és 5 közötti egész szám, és az eljárás magában foglalhat egy további, ennek a vegyületnek a nátrium-bórhidriddel történő redukciójára irányuló lépést az utolsó lépés előtt.
A találmány szerint a poliszacharidhoz kötött vegyület pl. a bl-b9 képletnek felel meg.
A találmány szerint a poliszacharidon rögzített komplexképző csoportok száma úgy szabályozható, hogy az előbbi i) lépésben ellenőrizzük a poliszacharid oxidációjának szintjét. A poliszacharid ezen oxidációjának szintje pl. 10-50% közötti lehet. A komplexképző csoportok mennyisége pl. 2-15% lehet.
Ezért a találmány szerint a poliszacharid pl. “technéciummal való jelölésére két lépéses transzformációs eljárást alkalmazunk.
Erre az eljárásra jellemző, hogy az első fázisban a poliszacharidot perjodáttal ellenőrzött oxidációnak vetjük alá. így mindegyik oxidált glukóz egységből két, szomszédos helyzetű aldehid csoport képződik, az 1. reakcióvázlat szerint /ez a természetes glukozid monomer - oxidált glukozid monomer átalakulást mutatja be/.
A poliszacharid oxidációs szintje változékony és könnyen beállítható. Az oxidációs reakció kitermelése ténylegesen közel 100-5 és az oxidáció szintje a hozzáadott perjodát mennyisége alapján kiszámítható. Általában 50%—nál alacsonyabb oxidációs szinteket alkalmazunk annak érdekében, hogy a makromolekula szerkezetét csak kis mértékben módosítsuk. A tényleges oxidációs szint - amelynek értéke 1-100% - kolorimetriás módszerrel köny nyen meghatározható.
A második fázisban az oxidált poliszacharidot egy RNH2 vagy RNHNH2 általános képletű amin vagy hidrazin funkciót tartalmazó molekulával reagáltatjuk olyan kelátképző csoport kialakítására, amely képes megkötni a technéciumot. így Schiff-bázis típusú ligandumokat vagy tioszemikarbazonokat kapunk.
Ez a második fázis a 2. reakcióvázlattal írható le /ebben az aldehid csoportból és aminból vagy hidrazinból funkcionális aldehid csoport képződik/.
E képletekben a jelölések a következők:
1. R jelentése =NRi/C=S/SR2 /ditiokarbazátból származó Schiff-bázis/
2. R jelentése =NRi/C=S/NR2R3 /tioszemikarbazonok/
3. R jelentése aromás csoport /aromás Schiff-bázis/
4. R jelentése alkilcsoport /alkilezett Schiff-bázisok/; ebben az esetben a Schiff-bázisok nem stabilak és a stabilizálás érdekében egy második lépésben a C—N kötést bórhidriddel redukáljuk; ekkor egy C—NHR amin kötést kapunk.
A találmány szerinti c) lépés során pl. úgy járhatunk el, hogy a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharid mikrogömböket pl. egy pertechnetát /99mTcO4’/ oldattal hozzuk érintkezésbe redukálószer, pl. ón/II/klorid jelenlétében.
A találmány szerint a mikrorészecskék, pl. a mikrogömbök, pl. a kukoricakeményítő vagy egy, a térhálósított amilopektin alappal rendelkező keményítő ily módon oxidálható, majd egy amin vagy hidrazin funkciót tartalmazó molekulához kapcsolható. Ezek az ily módon módosított részecskék könnyen jelölhetők pl. 99m Tc-mal.
A találmány szerint igy olyan konkrét mikrorészecskékhez juthatunk, amelyek alapja pl. keményítőrészecskékből áll, ezért mentesek az albuminnak az előbbiekben említett hátrányaitól. A keményítőt ezenkívül a gyógyszerkönyvek hígítóként jelölik meg. Ezért könnyen hozzáférhető és olcsó.
A találmány szerinti mikrorészecskék előnye az is, hogy könnyen sterilizálhatok, pl. besugárzással és könnyen feldolgozhatok készlet alakjában, amely a jelöléshez alkalmazható.
Ezenkívül kimutattuk, hogy a találmány szerint eljárva a tüdő clearence sebessége az alkalmazott mikrorészecskék oxidációs szintjének megfelelően befolyásolható, ami nem lehetséges pl. a humán albumin mikrogömbök alkalmazása esetében.
A találmány egy másik előnye az eljárás végrehajtásának egyszerűsége: a reakciókörülmények nagyon enyhék, a reakciók szobahőmérsékleten mennek végbe, vizes közeg alkalmazható, a kitermelés csaknem kvantitatív. Ezenkívül a - pl. technéciummal végzett komplexképzési reakciók kvantitatívak: szobahőmérsékleten mennek végbe és egy befejező tisztításra nincs szükség. Ez lehetővé teszi a sterilitási követelmények figyelembe vételét és az előkészítés egyszerűségét, amelyre kórházi környezetben szükség van a technéciummal jelölő készlet alkalmazásához.
A találmány tárgya továbbá egy készlet, amely pl. tüdő szcintigráfiához használható fel. Ennek a készletnek része egy első lombik; ez a találmány szerinti poliszacharidot tartalmazza, a komplexképző csoportokkal, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, ahol
R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal és
R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport.
A találmány szerint a poliszacharid alakját tekintve lehet pl. mikrogömb, liofilizátum vagy egy gyógyászatilag elfogadható folyadékkal képezett szuszpenzió.
A találmány szerinti készletben jelen lehet egy második lombik is, amely ón (II)kloridot tartalmaz, előnyösen liofilizált alakban. Ha a poliszacharid liofilizált alakban van jelen az első lombikban, pl. mikrorészecskék alakjában, ez az első lombik tartalmazhatja a liofilizált ón/II/kloridot is.
A találmány szerinti készletek legalább 12 hónapon át stabilak, mint ezt a következő példák mutatják.
A találmány szerinti sugárterápiái termék tehát rendelkezik mindazon jellemzőkkel, amelyek a sugárterápiában való felhasználáshoz szükségesek pl. a perfúziós tüdő szcintigráfia vagy a sugárterápia területén.
A találmány további előnyei a következő példák alapján ugyancsak nyilvánvalóvá lesznek.
PÉLDÁK
1. példa g, kb. 10% vizet tartalmazó gyógyszerkönyvi minőségű kukoricakeményítőt 10-40 pm-es szitán átszitálunk és 0,055 mól glukóz/100 ml víz töménységű szuszpenziót készítünk. Ehhez vizes oldatként hozzáadunk 0,0168 mól /0,3 egyenérték/ nátrium-perjodátot /3,6 g/100 ml víz/. Ezt a szuszpenziót 18 órán át szobahő mérsékleten keverjük. Szűrés után az oxidált keményítőt 5x100 ml vízzel, majd 2x50 ml acetonnal mossuk át. A keményítőt vákuumban szárítjuk. 10 g, 30%-ban oxidált keményítőt kapunk /kitermelés 100%/.
g, 30%-ban oxidált keményítőt 60 ml 2:1 térf./térf. víz-metanol elegyben szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /M=122, 0,011 mól, 1,34 g/ S-metil-ditiokarbazátot: NH2-NH-C(=S)-s-ch3, ml etanolban oldva. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 5,4 % kén-tartalmat mutat, ami az S-metil-ditiokarbazát /DTCZ/ 7%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7 egység ditiokarbazát 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14 ditiokarbazát egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 70%. Ily módon 10 g, 30%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kötött keményítőt kapunk. Jelölés 99mTc-mal.
mg módosított keményítőt bemérünk egy penicillin típusú lombikba. Hozzáadunk 4 ml fiziológiás szérumot, majd 10 μg SnCl2.2H2O-t /0,1 N sósavas, 0,5 mg/ml töménységű oldatból 20 μΐ/, végül 1 ml 99m TcO4~ oldatot /5 mc/. Az oldatot 15 percen át keverjük, majd elvégezzük a sugárkémiai tisztaság ellenőrzést /RCP/. Ennek során 1 ml oldatot 0,22 μιη-es Millipore szűrünk, majd a szűrőt fiziológiás szérummal öblítjük át. A jelzett mikrogömböket a szűrő visszatartja, míg a radioaktív szennyezések nem kötődnek a mikrogömbökhöz, így ezek a szűrletben talál- hatók. A radioaktív tisztaság kiszámítása a következők szerint történik:
RCP = (aktivitás a szűrőn/összes aktivitás)xlOO. Ennek értéke: 98,9%.
2. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az oxidációs reakcióban 0,2 egyenértéknyi perjodátot veszünk. 20%-ban módosított keményítőt kapunk.
A kapcsolási reakciót ugyancsak az 1. példa szerint végezzük; így 20%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt keményítőt kapunk.
Jelölés 99m Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 9 9 % .
3. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de az oxidációs reakcióhoz 0,1 egyenértéknyi perjodátot veszünk. 10%-ban módosított keményítőt kapunk.
A kapcsolási reakciót ugyancsak az 1. példa szerint végezzük; így 10%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt keményítőt kapunk.
Jelölés
9m
Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 98,8 %.
4. példa
Az 1. példa szerint járhatunk el, 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=136/, azaz 1,50 g N-metil-S-metil-ditiokarbazátot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 5% kéntartalmat eredményez; ez az N-metil-Smetil-ditiokarbazát 6,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /6,5 egység ditiokarbazát 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 13 ditiokarbazát egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 65%.
Jelölés 99ffiTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. A radioaktív tisztaság /RCP/ értéke 95 %.
5. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=167/, azaz 1,83 g
4-fenil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3,16 % kén-tartalmat mutat, ami a 4-fenil-3-tioszemikarbazon 8%-os kapcsolódási szintjének felel meg /8 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 16 tíoszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 80%.
Jelölés 99m Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 98%.
6. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=105/, azaz 1,15 g 4-meti1-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten rázzuk. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,9% kén-tartalmat mutat, ami a 4-metil-3-tioszemikarbazon 7,3%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,1 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14,6 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 73%.
Jelölés 99mTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 97%.
7. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=119/, azaz 1,30 g 4,4-dimetil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 4, 4-dimetil-3tioszemikarbazon 7,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%. Jelölés 99mTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 96%.
8. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=131/, azaz 1,44 g 418 allil-3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 4-allil-3-tioszemikarbazon 7.5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemikarbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 tioszemikarbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%.
Jelölés 99raTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 98%.
9. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=91/, azaz 1 g 3-tioszemikarbazidot 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,9% kén-tartalmat mutat, ami a 3-tioszemikarbazon 7,3%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,3 egység tioszemi-karbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14,6 tioszemi-karbazon egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 73%.
Jelölés
9m
Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 95%.
10. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=125/, azaz 1,37 g 2-amino-tiofenolt 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3% kén-tartalmat mutat, ami a 2-amino-tiofenol 7,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7,5 egység tioszemi-karbazid 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 15 amino-tiofenol egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%. Jelölés 99mTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 94%.
11. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=91/, azaz 1 g 2merkapto-etil-amint /2-amino-etán-tiolt/ 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 0,015 mól nátrium-bórhidridet, a képződött Schiff-bázis redukálására a stabilizálás érdekében /a nemaromás Schiff-bázisok ugyanis nem stabilak/ és 1 órán át reagáltatjuk az eleggyel. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 3,4% kén-tartalmat mutat, ami a 2-merkapto-etil-amin 8,5%-os kapcsolódási szintjének felel meg /8,5 2-merkapto-etil-amin egység 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 17 2-merkapto-etil-amin egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 85%.
Jelölés 99raTc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 95%.
12. példa
A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el 10 g, 30%-ban oxidált keményítő előállítására. 10 g 30%-ban oxidált keményítőből 60 ml 2:2 térf./térf. víz:etanol eleggyel szuszpenziót készítünk. Ezután hozzáadunk 0,1 egyenértéknyi /0,011 mól, M=116/, azaz 1,27 g 2-amino-4-merkapto-triazolt 10 ml etanolban oldva. A szuszpenziót 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, a módosított keményítőt 3x20 ml etanollal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így kb. 10 g módosított keményítőt kapunk. A por elemanalízise 2,8% kén-tartalmat mutat, ami a 2-amino-4-merkapto-triazol 7%-os kapcsolódási szintjének felel meg /7 merkapto-triazol egység 100 elméleti aldehid funkcióra, azaz 14 merkapto-triazol egység 100 glukóz egységre/. A kapcsolódási kitermelés tehát 75%.
Jelölés 99m Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 85%.
1. összehasonlító példa g gyógyszerkönyvi minőségű, átszitált kukoricakeményitővel _ amelyet nem vetettünk alá kémiai átalakításnak - az 1. példa szerinti eljárást hajtjuk végre és a terméket 99m Tc-mal jelöljük.
Az RCP értéke 19%.
Ez a példa jól szemlélteti azt a tényt, hogy a találmány szerinti kémiai módosításra /komplexképző csoportok bevitelére/ bizonyosan szükség van a 99m Te—mai való jelölés érdekében. Ezenkívül figyelemre méltó, hogy nem érhető el tartós rögzítés a tüdőben, ha a mikrorészecskéket előzetes kémiai átalakítás nélkül jelöljük /szemben a találmány szerinti termékkel/. Ezek az eredmények tehát ellentétesek a FR 2 273 516 sz. irat állításaival.
13. példa
A cellulóz módosítása
Az 1. példa szerint járunk el, de 10-40 μητ szemcseméretre szitált cellulózt alkalmazunk. így 10 g, 30%-ban oxidált és 7%— -ban a DTCZ-hez kapcsolt cellulózt kapunk.
Jelölés 99ir Tc-mal.
Az 1. példa szerint járunk el. Az RCP értéke 99,1%.
14. példa
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat nátrium-tiopentállal narkotizálunk és i.v. az 1.-9. ill. 13. példa szerinti, 99mTc-rnal jelzett mikrorészecskéket tartalmazó különböző oldatokat injektálunk. Mindegyik állat 0,2 ml oldatot /azaz 0,2 mc-t/ kap a penis vénán keresztül. Ezután az állatokat gamma sugárkamra alá helyezzük és 3 órán át egymás után statikus felvételeket készítünk. Az egymás utáni felvételek készítését 15,000 beütés/kép elérése után állítjuk le. Ezután kézi úton meghatározzuk az érdeklődésre számot tartó zónákat a különböző szervekben 15 perccel az injektálás után jelenlevő aktivitás becslése érdekében. Az eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.
I. táblázat: Eredmények
Aktivitás, % 15 perc I.V. után 1. példa 2. példa 3. példa 4. példa. 5. példa
tüdő, % 90 % 85 % 80 % 80 % 85 %
máj , % < 5 % < 5 % < 5 % < 10 % < 10 %
tüdő félélettartam 2 óra 1 óra 30 perc 2 óra 2 óra
Aktivitás, % 15 perc I.V. után 6. példa 7. példa 8 . példa 9. példa 13. példa
tüdő, % 85 % 85 % 85 % 85 % 85 %
máj , % < 5 % < 5 % < 5 % < 5 % < 5 %
tüdő félélettartam 2 óra 2 óra 2 óra 2 óra > 4 óra
A táblázatból kitűnik, hogy a módosított mikrogömböket a tüdő igen jól megköti. Ezenkívül a tüdőből való kiválasztás sebessége módosítható az oxidációs szint változtatásával, amint ezt az 1.-3. példában bemutatjuk /az oxidációs szint 10, 20 és 30%/.
Cellulóz alkalmazása lehetővé teszi a kiválasztás sebességének jelentős csökkentését /10. példa; a fél élettartam 4 óránál hosszabb/.
2. összehasonlító példa
Ebben a példában nem natív keményítőt alkalmazunk, hanem az FR 2 273 516 szerint epiklórhidrinnel térhálósított amilopektinből előállított mikrogömböket.
2.1 Térhálósított keményítő mikrogömbök előállítása g kukorica amilopektint feloldunk 40 ml oldatban, amely 4 g NaOH-t és 0,12 g nátrium-bórhidridet tartalmaz. Az amilopektin oldódása 24 órát vesz igénybe. Ezután elkészítünk egy emulziót úgy, hogy 60 ml folyékony paraffint és 1,6 g szója lecitint /4 ml hexánban oldva/ 800 ford./perc sebességgel összekeverünk. Ehhez hozzáadjuk az amilopektint tartalmazó vizes fázist, majd 3,2 ml epiklórhidrint. Az emulziót 4 órán át 55°C—on hagyjuk állni, majd egy éjjelen át keverjük. A kb. 50 μτη méretű mikrogömböket 3x250 ml acetonnal mossuk, szárítjuk és liofilizáljuk. Jelölés 99m Tc-mal.
Az 1. példa szerint járhatunk el, de 1 mg ón (II)kloridot használunk fel. Az RCP értéke 90%.
2.2 . A keményítő módosítása
Az 1. példa szerint járunk el, de 10 g amilopektint alkalmazunk, amelyet epiklórhidrinnel az előzékben leírtak szerint térhálósítottunk. így 10 g, 30%-ban oxidált és 7%-ban a DTCZ-hez kapcsolt amilopektin mikrogömböt kapunk.
Jelölés 99mTc-mal.
Az 1. példa szerint járhatunk el. Az RCP értéke 99%.
15. példa
A 14. példa szerint járunk el a 2. összehasonlító példa szerinti, 99mTc-mal jelölt térhálósított amilopektin mikrogömbök vizsgálatára. A kapott eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be.
II. Táblázat
Aktivitás %, 15 perc, I.V. után 2. összehasonlító példa 2.1 rész 2. összehasonlító példa 2.2 rész
tüdő, % < 10 % 85 %
máj , % 70 % < 5 %
tüdő félélettartam - 2 óra
Megjegyzendő, hogy szemben az FR 2 273 516-ban leírtakkal a kémiailag nem módosított térhálós amilopektin mikrogömbök jelölhetők ugyan 99mTc-mal, de egyáltalán nem kötődnek a tüdőhöz, kétségtelenül annak következtében, hogy a 99raTc és a mikrogömbök kö zött gyenge kötés jön létre. Ezek a mikrogömbök azonban, ha a találmány szerint kémiailag transzformáljuk ezeket, megfelelő kötődést mutatnak a tüdőben.
16. példa
Az 1. példa szerint járunk el keményítő mikrogömbök előállítására /30-s-ban oxidált, DTCZ —hez 7%-ban kapcsolt keményítő/, amelyeket steril jelölő készletek előállítására használunk fel a 99mTc-rnal való jelöléshez.
A mikrogömbök sterilizálása g mikrogömböt mérünk be egy lombikba, majd ezeket zsugorítjuk és Co-60 forrással besugározzuk. A mikrogömböket 20 óra alatt 25 kGy teljes gamma sugár dózisnak tesszük ki.
A készletek előállítása
200 mg sterilizált mikrogömböt mérünk be sterilen egy reaktorba, amely 20 ml 0,9%-os NaCl oldatot tartalmaz. Az oldatot nitrogén átbuborékoltatásával levegőtől mentesítjük, majd hozzáadunk 400 μΐ, 0,1 N sósavval elkészített, 0,5 mg/ml töménységű steril ón (11)klorid.2H2O oldatot. 1-1 ml oldatot különítünk el lombikonként, 20 lombik előkészítéséhez; ezeket liofilizáljuk, majd nitrogén atmoszférában tároljuk.
Mindegyik lombik tehát a következőket tartalmazza:
mg módosított mikrogömb pg SnCl2.2H2O mg NaCl.
Jelölés
9m
Tc-mal.
ml TcO4 /5mc/ oldatot adagolunk mindegyik liofilizált lombikba és 15 percen át hagyjuk reagálni a komponenseket.
Az 1. példa szerint járhatunk el. Az RCP értéke 98.7%.
A készlet stabilitásának vizsgálata
Az előbbiek szerint jelölő készleteket állítunk elő, ezeket különböző hőmérsékleteken tároljuk, majd a 99mTc-rnal való jelölési reakciót vizsgáljuk a stabilitás értékelésére. A kapott eredményeket a III. táblázat mutatja be.
III. táblázat
Tárolási hőmérséklet 6 hónap 12 hónap
2-8°C 98,5 % 98,4 %
25°C 97 % 96 %
45°C 94 % 90 %
Megállapítható, hogy a 2-8°C között tárolt készlet igen magas stabilitású.
17. példa
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat nátrium-tiopentállal narkotizálunk és i.v. 99m Tc-mal jelzett mikrorészecskéket tartalmazó különböző oldatokat injektálunk a 14. példa szerint. Mindegyik állat 0,2 ml oldatot /azaz 0,2 mc-t/ kap a penis vénán keresztül. Ezután az állatokat 15 perccel az injekció beadása után megöljük, meghatározzuk az egyes szervekben fennálló radio aktivitást és kiszámítjuk a %-os aktivitást az egyes szervekben.
Az eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.
IV. táblázat. Eredmények
Az injektált dózis %-a 15 perccel az injektálás után
Szervek 1. példa 13. példa
vér (1 ml) 0,1 % 0,2%
máj 2,2 % 5,6%
vesék 0,4% 0,4 %
tüdők 91 % 82 %
lép 0,1% 0,1 %
belek 1,5% 0,7 %
hólyag 0,1% 1,3 %
Látható, hogy igen magas a tüdő által való megkötés, míg a többi szervben alacsony mind a natív keményítő mikrogömbök, mind a térhálósított keményítő alapú mikrogömbök esetében. így a készlet alakban kikészített steril termék teljesen alkalmasnak tűnik sugárterápiás termékként való alkalmazásra tüdő perfúzióhoz, az albumin helyettesítésére, valamint a sugárterápiában való alkalmazásra.
18. példa
A 13. példa szerinti, 30%-ban oxidált és a DTCZ-vel 7%-ban kapcsolt cellulózt alkalmazzuk. Az így módosított cellulózt rénium-186-tal jelöljük a találmány szerinti hordozó terápiás alkalmazhatóságának szemléltetésére.
Jelölés Re-186-tal.
mg módosított cellulózt bemérünk egy penicillin lombikba. Hozzáadunk 2 ml fiziológiás szérumot, majd 20 mg citromsavat és végül 100 μΐ, 0,1 N sósavval elkészített, 10 mg/ml töménységű ón(II)klorid.2H2O oldatot /azaz 1 mg vegyületet/. A lombik tartalmához ezután 0,1 ml ReO4~ oldatot adunk, amely 2 mc aktivitásnak felel meg. A lombikot 30 percen át 100°C-os vízfürdőben tartjuk. A radiokémiái tisztaságot /RCP/ Millipore szűrőn való szűréssel az 1. példa szerint határozzuk meg.
Az RCP értéke 92%.
A rénium-186 és a cellulóz mikrogömbök közötti kötés stabilitásának vizsgálatára in vitro tesztet végzünk.
A keveréket humán szérumalbuminnal /HSA/ (20 mg/ml) 37°C-on inkubáljuk. A következő eredményeket kapjuk:
Inkubálási idő 0 2 óra 6 óra 24 óra 4 8 óra
RCP 92 % 92 % 91 % 89 % 90 %
Ezek az eredmények tehát arra mutatnak, hogy a cellulóz mikrogömbök rénium-186-tal való jelölése igen stabil és maguk a mikrogömbök nagyon stabilak a HSA-val szemben.
A szakember számára könnyen belátható, hogy ezek az eredmények extrapolálhatók a rénium-188 alkalmazására is.
19. példa
Kb. 200 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat narkotizálunk és 0,2 ml, a 18. példa szerint Re-186-tal jelzett cellulóz mikro gömböket tartalmazó oldatot /azaz 0,2 mc-t/ injektálunk. Az állatokat ezután gamma sugár kamrába helyezzük és 48 órán át felvételeket készítünk.
Az egyes zónákban jelen levő radioaktivitást a 14. példa szerint számítjuk ki.
Az injektálás után eltelt idő 1 óra 2 óra 6 óra 24 óra 4 8 óra
aktivitás a tüdőben, % 80 % 85 % 85 % 85 % 90 %
aktivitás a májban , % < 5 % < 5 % < 5 % < 5 % < 5 %
Ezek az eredmények tehát arra mutatnak, hogy az aktivitás a tüdő szintjén legalább 48 órán át blokkolva marad. Ezért az ilyen típusú mikrogömb terápiás célokra használható.
A legfontosabb klinikai alkalmazás a májrák kezelése lehet olyan injekcióval, amelyet nem intravénásán, hanem közvetlenül a máj artériába /metabolikus sugárterápia/ adunk be.
Egy másik lehetséges alkalmazás ennek a speciális részecsketípusnak s.c., emlőrák esetében való injektálása. A nyirokrendszeren keresztül vándorló részecskék lehetővé teszik a ráksejtek által megszállt őrző nyirokcsomók kezelését.

Claims (20)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Sugárterápiái termék, amelyre jellemző, hogy egy poliszacharid, komplexképző csoportokkal, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, ahol
    R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal és
    R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport, mi mellett a komplexképző csoportok kelát típusú komplexet képeznek egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium, gallium és a szamárium és ebben a komplexben a poliszacharid mikrorészecskék alakjában van jelen.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti sugárterápiái termék, amelyben a komplexképző csoport az al, a2, a3, a4, a5 vagy a6 képletű csoport, amelyekben az R helyettesítők jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben telítetlen szénhidrogén csoport, karboxil-csoport vagy aromás csoport, az a4-ben szereplő gyűrűs csoport aromás, adott esetben egy vagy több heteroatommal, és n értéke 1-5 közötti egész szám.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti sugárterápiái termék, amelyben a komplexképző csoportok az a41 - a54 képlettel írhatók le.
  4. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben a poliszacharid természetes keményítő, cellulóz vagy térhálósított amilopektin.
  5. 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben a mikrorészecskék 0,01-100 μιη méretűek.
  6. 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben a komplexképző csoportok mennyisége - a poliszacharid szacharid vázához képest - 0,1-50%.
  7. 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amely alakját tekintve egy mikrogömbökből álló szuszpenzió egy fiziológiailag elfogadható folyadékban, vagy egy liofilizátum.
  8. 8. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben, ha diagnózis céljából alkalmazzuk, a radioaktív fém 99mTc vagy 67Ga.
  9. 9. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben a radioaktív fém rénium-186, réz-64 vagy -67, ittríum-90, erbium-169 vagy szamárium-153, alkalmazása gyógyszer előállítására.
  10. 10. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék, amelyben a radioaktív fém 99mTc, alkalmazása a tüdő szcintigráfiához felhasználható termék előállítására.
  11. 11. Eljárás az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti sugárterápiái termék előállítására, amelyre jellemző, hogy
    i) egy poliszacharidot egy perjodát alkalmazásával oxidációnak vetünk alá, ii) az oxidált poliszacharidot reagáltatjuk egy primer amin funkciót tartalmazó vegyülettel, vagy egy R-NH2 vagy R-N/R1/NH2 általános képletü hidrazinnal - e képletekben R jelentése egy szénhidrogén csoport vagy egy legalább 1 kénatomot tar talmazó aromás csoport és R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, pl. metilcsoport - kovalens kötések kialakítására a poliszachariddal és iii) a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharidot reagálhatjuk egy radioaktív fémmel, amilyen a technécium, rénium, réz, ittrium, erbium vagy szamárium, egy sójával.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a primer amin funkciót tartalmazó vegyületként egy
    H2N- (CH2)n-SH általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben n értéke 1-5 közötti egész szám, és ezt a vegyületet az ii) és iii) lépés között nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oxidált poliszacharidként a bl-b9 képletű vegyületek egyikét állítjuk elő.
  14. 14. A 11.-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poliszacharidon rögzített komplexképző csoportok mennyiségét a poliszacharid oxidációs szintjének az i) lépésben való ellenőrzésével szabályozzuk.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a poliszacharid oxidációs szintjét 10-50% közötti értékre állítjuk be.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexképző csoportok mennyiségét 2-15%-ban határozzuk meg.
  17. 17. A 11.-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésben a komplexképző csoportokat tartalmazó poliszacharid mikrorészecskéket redukálószer jelenlétében mTcO4~ oldattal hozzuk érintkezésbe.
  18. 18. Diagnosztikus készlet, tüdő szcintigráfiában való felhasználáshoz, amely egy első lombik és ez a poliszacharidot tartalmazza, a komplexképző csoportokkal, amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódnak a poliszacharidhoz; ilyen az R-NH-, R-N= vagy R-N/R'/-N= csoport, ahol
    R jelentése szénhidrogén vagy aromás csoport, legalább 1 kénatommal és
    R jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport, amilyen a metilcsoport, és amelyben a poliszacharid liofilizált mikrorészecske alakú vagy egy gyógyászatilag elfogadható folyadékban van szuszpendálva.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti készlet, amely egy második lombikot és ebben liofilizált ón/II/kloridot tartalmaz.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti készlet, amely az első lombikban a liofilizált poliszacharid mikrorészecskéit tartalmazza és ebbe az első lombikba mértük be a liofilizált ón/II/kloridot is.
    A meghatalmazott:
HU0202714A 1999-09-01 2000-08-23 Radiopharmaceutical products and their preparation procedure HUP0202714A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9910970A FR2797769B1 (fr) 1999-09-01 1999-09-01 Produits radiopharmaceutiques et leur procede de preparation
PCT/IB2000/001161 WO2001015746A1 (en) 1999-09-01 2000-08-23 Radiopharmaceutical products and their preparation procedure

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUP0202714A2 true HUP0202714A2 (en) 2002-12-28

Family

ID=9549465

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202714A HUP0202714A2 (en) 1999-09-01 2000-08-23 Radiopharmaceutical products and their preparation procedure

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1210127A1 (hu)
JP (1) JP2003508455A (hu)
KR (1) KR20020040799A (hu)
CN (1) CN1371292A (hu)
AU (1) AU6463100A (hu)
BG (1) BG106438A (hu)
BR (1) BR0013729A (hu)
CA (1) CA2383517A1 (hu)
CZ (1) CZ2002782A3 (hu)
EA (1) EA200200307A1 (hu)
EE (1) EE200200105A (hu)
FR (1) FR2797769B1 (hu)
HK (1) HK1044893A1 (hu)
HU (1) HUP0202714A2 (hu)
IL (1) IL148076A0 (hu)
MX (1) MXPA02001923A (hu)
NO (1) NO20021001L (hu)
NZ (1) NZ517377A (hu)
PL (1) PL353803A1 (hu)
SK (1) SK2772002A3 (hu)
WO (1) WO2001015746A1 (hu)
YU (1) YU14202A (hu)
ZA (1) ZA200201057B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094369B2 (en) 2002-03-29 2006-08-22 Scimed Life Systems, Inc. Processes for manufacturing polymeric microspheres
US7131997B2 (en) 2002-03-29 2006-11-07 Scimed Life Systems, Inc. Tissue treatment
US7462366B2 (en) 2002-03-29 2008-12-09 Boston Scientific Scimed, Inc. Drug delivery particle
US7053134B2 (en) 2002-04-04 2006-05-30 Scimed Life Systems, Inc. Forming a chemically cross-linked particle of a desired shape and diameter
US7842377B2 (en) 2003-08-08 2010-11-30 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US7449236B2 (en) 2002-08-09 2008-11-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Porous polymeric particle comprising polyvinyl alcohol and having interior to surface porosity-gradient
US8012454B2 (en) 2002-08-30 2011-09-06 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7588825B2 (en) 2002-10-23 2009-09-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US7883490B2 (en) 2002-10-23 2011-02-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Mixing and delivery of therapeutic compositions
US7976823B2 (en) 2003-08-29 2011-07-12 Boston Scientific Scimed, Inc. Ferromagnetic particles and methods
US7901770B2 (en) 2003-11-04 2011-03-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolic compositions
US7736671B2 (en) 2004-03-02 2010-06-15 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US8173176B2 (en) 2004-03-30 2012-05-08 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US7311861B2 (en) 2004-06-01 2007-12-25 Boston Scientific Scimed, Inc. Embolization
US9000040B2 (en) 2004-09-28 2015-04-07 Atrium Medical Corporation Cross-linked fatty acid-based biomaterials
US7727555B2 (en) 2005-03-02 2010-06-01 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7858183B2 (en) 2005-03-02 2010-12-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Particles
US7963287B2 (en) 2005-04-28 2011-06-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Tissue-treatment methods
US9463426B2 (en) 2005-06-24 2016-10-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Methods and systems for coating particles
US7947368B2 (en) 2005-12-21 2011-05-24 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
US7501179B2 (en) 2005-12-21 2009-03-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Block copolymer particles
FR2919189A1 (fr) * 2007-07-26 2009-01-30 Cyclopharma Sa Lab Nouvelles compositions a base de polyosides greffes par des composes polyamines ou polysoufres.
CN102977174B (zh) * 2012-12-19 2015-04-22 北京师范大学 99mTc(CO)3核标记大环多胺三唑环类葡萄糖基配合物及制备方法和应用
PL240772B1 (pl) 2018-06-11 2022-06-06 Nanothea Spolka Akcyjna Sposób wytwarzania nanocząstek polimerowych chelatujących izotopy promieniotwórcze do zastosowania w diagnostyce i terapii

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7412164L (sv) * 1974-09-27 1976-03-29 Pharmacia Ab Medel for intravaskuler administrering
US5672334A (en) * 1991-01-16 1997-09-30 Access Pharmaceuticals, Inc. Invivo agents comprising cationic metal chelators with acidic saccharides and glycosaminoglycans
DE69332952T2 (de) * 1992-09-04 2004-02-19 The General Hospital Corp., Boston Diagnostische und therapeutische Einheiten enthaltende biokompatible Polymere
US5958372A (en) * 1994-06-28 1999-09-28 Nycomed Imaging As Low viscosity chelating polymers for diagnostic imaging
FR2736834B1 (fr) * 1995-07-17 1997-08-29 Cis Bio Int Produits radiopharmaceutiques a tropisme cardiaque comportant un complexe nitruro d'un metal de transition et ayant une clairance myocardique rapide

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001015746A1 (en) 2001-03-08
BG106438A (bg) 2002-09-30
CN1371292A (zh) 2002-09-25
FR2797769A1 (fr) 2001-03-02
ZA200201057B (en) 2003-07-30
HK1044893A1 (zh) 2002-11-08
YU14202A (sh) 2004-09-03
EA200200307A1 (ru) 2002-08-29
BR0013729A (pt) 2002-05-07
NZ517377A (en) 2003-08-29
PL353803A1 (en) 2003-12-01
SK2772002A3 (en) 2002-09-10
EP1210127A1 (en) 2002-06-05
FR2797769B1 (fr) 2003-07-25
CA2383517A1 (en) 2001-03-08
MXPA02001923A (es) 2003-07-21
EE200200105A (et) 2003-04-15
NO20021001D0 (no) 2002-02-28
IL148076A0 (en) 2002-09-12
NO20021001L (no) 2002-04-11
JP2003508455A (ja) 2003-03-04
AU6463100A (en) 2001-03-26
CZ2002782A3 (cs) 2002-08-14
KR20020040799A (ko) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0202714A2 (en) Radiopharmaceutical products and their preparation procedure
CN117159753A (zh) 放射性标记的伊文思蓝衍生物药物的制备方法及用途
EP2471557A1 (en) A conjugate of human albumin and 2-(4-isothiocyanatobenzyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid useful for the localization of radionuclides for diagnostic and therapeutic purposes
EP2175888B1 (en) Radiopharmaceutical compositions comprising polysaccharides grafted by polyamines
EP3711781A1 (en) Method for preparation of radioisotope chelating polymer nanoparticles for use in diagnostics and treatment
US4250161A (en) Method and kit for the preparation of radiopharmaceuticals
AU763988B2 (en) Kit for the preparation of technetium Tc99m teboroxime myocardial perfusion agent
WO2001070724A1 (en) Radioisotope-labeled complexes of glucose derivatives and kits for the preparation thereof
US7320784B1 (en) Immobilized labeling compounds and methods
JPS5842846B2 (ja) 肝臓および骨髄走査用テクネチウム−９９ｍ標識放射線診断剤とその製造法
JPS63170400A (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
LI et al. RADIOPHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN DIE POLYAMINE GEPFROPFTE POLYSACCHARIDE ENTHALTEN COMPOSITIONS RADIOPHARMACEUTIQUES COMPRENANT DES POLYSACCHARIDES GREFFÉS AVEC DES POLYAMINES
JPH0615478B2 (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
KR20030081865A (ko) 수소화붕소 교환수지를 이용한 테크네튬 또는 레늄의표지방법
JPH0759524B2 (ja) 放射性医薬品とその調製用高分子化合物
HK1149211B (en) Polysaccharides grafted by polyamines for the preparation of radiopharmaceutical compositions
CZ277786B6 (en) PROCESS FOR PREPARING RADIO DIAGNOSTIC MEANS WITH A COMPLEX 99m Tc-d,1-4,8-DIAZA-3,6,6,9-TETRAMETHYLUNDECANE-2,10-BISOXIME