HUP0202742A2 - Új F-15078 vegyület - Google Patents
Új F-15078 vegyület Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0202742A2 HUP0202742A2 HU0202742A HUP0202742A HUP0202742A2 HU P0202742 A2 HUP0202742 A2 HU P0202742A2 HU 0202742 A HU0202742 A HU 0202742A HU P0202742 A HUP0202742 A HU P0202742A HU P0202742 A2 HUP0202742 A2 HU P0202742A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- methanol
- medium
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 112
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 241001503951 Phoma Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000000413 hydrolysate Substances 0.000 claims description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 44
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 15
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 14
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 9
- 239000000306 component Substances 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000012808 pre-inoculation Methods 0.000 description 8
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- -1 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229920001543 Laminarin Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000006783 corn meal agar Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N dihydrogen phosphate;triethylazanium Chemical compound OP(O)(O)=O.CCN(CC)CC UNXNGGMLCSMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N laminarin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)OC1O[C@@H]1[C@@H](O)C(O[C@H]2[C@@H]([C@@H](CO)OC(O)[C@@H]2O)O)O[C@H](CO)[C@H]1O DBTMGCOVALSLOR-VPNXCSTESA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl nitrate Chemical compound OCC(O)CO[N+]([O-])=O HXWLJBVVXXBZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000223651 Aureobasidium Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 241000144178 Zalerion Species 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical class NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940076153 heptahydrate zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000012533 medium component Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
A találmány elsősorban az (I) képletű vegyületre és sóira vonatkozik.Ezek úgy állíthatók elő, hogy egy, a Phoma-nemzetséghez tartozó,illetve az (I) képletű vegyületet és ennek analógjait termelni képesmikroorganizmust fermentálnak, majd a fermentáció termékéből a kapottterméket elkülönítik, és kívánt esetben sót képeznek. A találmányszerinti vegyületek felhasználhatók gombás fertőzéses megbetegedésekterápiás vagy profilaktikus jellegű kezelésére az állatgyógyászatbanalkalmazható gyógyászati készítmények előállítására. Ó
Description
Ρο 2 00 2 7 42
TELI
Képviselő:
DAN LIBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
ÚJ F-15078 VEGYÜLET
A találmány új, antifungális hatású vegyületekre, ezeknek a vegyületeknek az előállítására, ezeknek a vegyületeknek ilyen vegyületeket termelő mikroorganizmus fermentálása útján kapott tenyészléböl való elkülönítésére, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerekre, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, gombás fertőző megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas ágensekre, ilyen vegyületeket tartalmazó mikroorganizmusokra, valamint ilyen vegyületek különböző gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók úgy gombás fertőző megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, hogy egy adott találmány szerinti vegyületből gyógyászati lag hatásos mennyiséget juttatunk a kezelendő egyed szervezetébe.
Jelenleg antifungális hatású ágensekként klinikailag az amphotericin B és a flucytosine megnevezésű vegyületeket, továbbá azol-származékokat alkalmaznak. Ezek közül a vegyületek közül néhánnyal az utóbbi időkben különböző problémák jelentkeztek, így például citotoxicitás megjelenése, illetve ilyen vegyületekkel szemben rezisztens gombák megjelenése.
96475-3096a MR/JG
-2Ismeretes a szakirodalomból, hogy egyes mikroorganizmusok antifungális hatású vegyületeket termelnek. így például a Zalerion nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok pneumocandin elnevezésű vegyületeket [Schmatz, D. M., és munkatársai: J. Antibiotics 45, 1886 (1992)], az Aspergillus nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok echinokandin típusú vegyületeket [Nyfeler, R. és Keller-Schierlein, W.: Helv. Chim. Acta 57, 2459 (1974)] és az Aureobasidium nemzetségbe tartozók aureobasidin típusú vegyületeket [lkai, K. és munkatársai: J. Antibiotics, 44, 925 (1991)] termelnek. Azonban az említett vegyületek egyike sem került még klinikai alkalmazásra.
Felismertük, hogy a Chichi-szigeten (Ogasawara-mura, Tokió, Japán) gyűjtött talajmintából elkülönített mikroorganizmus, azaz a Phoma SANK 13899 törzs fermentációs termékeiben antifungális aktivitású új vegyületek találhatók.
A fentiek alapján a találmány új, antifungális hatású vegyületekre, ezeknek a vegyületeknek az előállítására, ezeknek a vegyületeknek ilyen vegyületeket termelő mikroorganizmus fermentálása útján kapott tenyészléböl való elkülönítésére, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerekre, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, gombás fertőző megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas ágensekre, ilyen vegyületeket tartalmazó mikroorganizmusokra, valamint ilyen vegyületek különböző gyógyászati készítmények előállításánál való alkalmazására vonatkozik.
(1) A találmány tehát többek között az új, antifungális aktivitású (I) képletü vegyületre, valamint ennek sóira vonatkozik.
(2) A találmány továbbá a következőkben ismertetésre kerülő fizikokémiai tulajdonságokkal bíró vegyületre, valamint ennek sóira vonatkozik:
1) jellegzetesség: bázikus, zsírban oldható por
2) összegképlet: CssHgsNeO™
3) molekulatömeg: 1094 (FAB-MS módszer)
4) nagy felbontóképességű FAB-MS [M+H]+
C55H99N8O14 összeg képletre számítva: 1095,7281 talált: 1095,7365
5) ibolyántúli abszorpciós spektrum: véges abszorpció
6) infravörös abszorpciós spektrum: (KBr-szemcse, cm’1): 3434, 3335, 2962, 2937, 2875, 2806, 1750, 1684, 1641, 1509,1469, 1412, 1371, 1314, 1294, 1271, 1204, 1156, 1128, 1074, 1020
7) optikai forgatóképesség: [a]D 25 -120° (c = 1.0, metanol)
8) 1H-NMR-spektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán]: 0,78 (3H), 0,79 (3H), 0,80 (3H), 0,82 (3H), 0,87 (3H), 0,88 (1H), 0,92 (3H), 0,93 (3H), 0,94 (3H), 0,96 (3H), 0,97 (3H), 0,98 (3H), 1,01 (3H), 1,02 (3H), 1,03 (3H), 1,06 (3H), 1,21 (1H), 1,41 (3H), 1,41 (1H), 1,48 (1H), 1,48 (1H), 1,49 (1H), 1,52 (3H), 1,55 (1H), 1,65 (1H), 1,66 (1H), 1,70 (2H), 1,73 (1H), 1,81 (1H), 1,87 (1H), 2,28 (1H), 2,31 (1H), 2,37 (1H), 2,48 (3H), 2,89 (3H), 2,94 (3H), 2,96 (1H), 3,29 (3H), 3,56 (1H), 4,06 (1H), 4,14 (1H), 4,77 (1H), 4,78 (1H), 4,84 (1H), 4,91 (1H), 4,96 (1H), 5,21 (1H), 5,25 (1H), 5,53 (1H), 6,39 (1H), 7,83 (1H), 7,94 (1H), 8,28 (1H)
9) 13C-NMRspektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán): 10,9(q), 11,9(q), 15,0(q), 15,1(q), 16,0(q), 16,6(q), 17,4(q), 18,3(q), 18,6(q), 18,7(q), 19,1(q), 21,0(q), 21,4(q), 22,1(q), 23,1(q), 23,51 (q), 23,54(q), 24,2(t), 24.6(d), 24.8(d), 25.4(d), 25.5(t), 27.7(d), 29,5(q), 29.8(d), 30,2(q), 36,1 (q), 36,5(t), 37,7(t), 38.3(d), 38.4(d), 39,7(t), 40,9(q), 46.2(d), 51.8(d), 53.1(d), 54.7(d), 55.1(d), 63.9(d), 64.7(d), 68.1(d), 70.1(d), 73,4(d), 74.3(d), 77.1(d), 169,03(s), 169,04(s), 169,6(s), 169,8(s), 169,9(s). 170,3(s), 172,0(s), 173,4(s), 173,8(s), 174,0(s)
10) nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás:
oszlop: Shodex Asahipak C8P 50 4E (4,6 mm átmérőjű és 250 mm hoszszú, a Showa Denko K.K. japán cég terméke) mobil fázis: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat 13:7 térfogatarányú elegye átfolyási sebesség: 0,7 ml/perc detektálás hullámhossza: λ 210 nm retenciós idő: 10,20 perc
11) oldékonyság: oldható dimetilszulfoxidban, metanolban és kloroformban
12) aminosav-analízis: a hidrolizátumban treonin, alanin és izoleucin mutatható ki.
(3) A találmány továbbá az új, antifungális hatású (II) képletű vegyületre vonatkozik.
(4) A találmány továbbá olyan vegyületre vonatkozik, amelynek a következő fiziko-kémiai tulajdonságai vannak:
1) jellegzetesség: semleges, zsírban oldható por
2) összegképlet: CszHiooNeO^
3) molekulatömeg: 1136 (FAB-MS módszer)
4) nagy felbontóképességű FAB-MS [M+H]+ a C5zH10iN8Oi5 összeg képletre számítva: 1137,7387 talált: 1137,7410
5) ibolyántúli abszorpciós spektrum: véges abszorpció
6) infravörös abszorpciós spektrum: (KBr-szemcse, cm'1): 3433, 3333, 2963, 2937, 2875, 1751, 1686, 1642, 1516, 1469, 1409, 1388, 1372, 1311, 1292, 1272, 1201, 1156, 1128, 1074, 1017
7) optikai forgatóképesség: [a]D 25 -131° (c = 1,0, metanol)
8) 1H-NMR-spektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán]: 0,78 (3H), 0,79 (3H), 0,80 (3H), 0,83 (3H), 0,87 (1H),
-50,87 (3H), 0,90 (3H), 0,92 (3H), 0,93 (3H), 0,95 (3H), 0,95 (3H), 0,98(3H),
0,98 (3H), 1,01 (3H), 1,01 (3H), 1,03 (1H), 1,05 (3H), 1,28 (3H), 1,37(1H),
1,40 (1H), 1,46 (1H), 1,47 (1H), 1,49 (1H), 1,51 (3H), 1,64 (1H), 1,65(1H),
1,66 (1H), 1,86 (1H), 1,72 (1 Η), 1,78 (1Η), 2,12 (3Η), 2,13 (1Η), 2,26 (1 Η), 2,31 (1 Η), 2,37 (1Η), 2,88 (3Η), 2,93 (3Η), 2,97 (3Η), 3,28 (3Η), 3,56 (1Η), 4,03 (1Η), 4,15 (1Η), 4,73 (1Η), 4,78 (1Η). 4,82 (1Η), 4,83 (1 Η), 4,91 (1Η), 4,97 (1 Η), 5,15 (1 Η), 5,28 (1 Η), 5,50 (1 Η), 6,37 (1 Η), 6,87 (1Η), 7,86 (1 Η), 8,29 (1Η)
9) 13C-NMRspektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán): 10,5(q), 10,9(q), 14,9(q), 15,1(q), 15,6(q), 16,6(q), 16,7(q), 18,3(q), 18,6(q), 18,7(q), 19,0(q), 20,8(q), 21,4(q), 22,0(q), 22,1(q), 23,1 (q), 23,6(q), 23,6(q), 24,1 (t), 24,6(t), 24.7(d), 24.8(d), 25.4(d), 27.7(d), 29,5(q), 29.8(d), 30,2(q), 31.6(d), 31,8(q), 36,1(t), 37,6(t), 38.4(d), 39,6(t), 40,9(q), 46.1(d), 51.8(d), 53.1(d), 54.7(d), 54,7(d), 61.2(d), 63.9(d), 64.6(d), 68.1(d), 73.1(d), 74.3(d). 77.0(d), 168,9(s), 168,9(s), 169,1(s), 169,9(s), 169,9(s), 170,3(s), 170,6(s), 171,7(s), 172,0(s), 173,3(s), 173,8(s)
10) nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás:
oszlop: Shodex Asahipak C8P 50 4E (4,6 mm átmérőjű és 250 mm hoszszú, a Showa Denko K.K. japán cég terméke) mobil fázis: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat 13:7 térfogatarányú elegye átfolyási sebesség: 0,7 ml/perc detektálás hullámhossza: λ 210 nm retenciós idő: 9,05 perc
11) oldékonyság: oldható dimetilszulfoxidban, metanolban és kloroformban
12) aminosav-analízis: a hidrolizátumban treonin, alanin és izoleucin mutatható ki.
(5) A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti (1)-(4) pontok bármelyike szerinti vegyület előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy, a Phoma-nemzetséghez tartozó, illetve a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet termelni képes mikroorganizmust fermentálunk, majd a fermentáció termékéből a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet elkülönítjük.
(6) A találmány tárgya továbbá a fenti (5) pont szerinti eljárás, amelynek során Phoma-nemzetségbe tartozó, illetve a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet termelő mikroorganizmusként Phoma SANK 13899 (FERM BP-6851 számon deponálva) törzset használunk.
(7) A találmány olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként az (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák.
(8) A találmány továbbá olyan, gombás fertőzéses megbetegedések terápiás vagy profilaktikus kezelésére alkalmas ágensekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák.
(9) A találmány továbbá a Phoma SANK 13899 (FERM BP-6851 szám alatt deponálva) törzsre vonatkozik.
(10) A találmány a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója alkalmazásaira vonatkozik.
(11) Végül a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a fenti (1) - (4) pontok bármelyike szerinti vegyületet vagy ennek sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületek tehát a fenti (1)-(4) pontokban ismertetett vegyületek. Ezek közül a vegyületek közül a fenti (1) és (3) pontokban ismertetett vegyületek a (III) általános képlettel - ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy COCH3 csoport - jellemezhetők. A jelen találmány kapcsán a (III) általános képletű vegyületeket az F-15078
-Ί szám alatt fogjuk említeni. A fenti (1) pontban ismertetett vegyület olyan (III) általános képletü vegyület, amelynél R jelentése hidrogénatom. A jelen találmány során a fenti (1) pontban ismertetett vegyületet vagy a fenti (2) pontban ismertetett fiziko-kémiai tulajdonságokkal bíró vegyületet a F15078A szám alatt fogjuk említeni. A fenti (3) pontban említett vegyület olyan (III) általános képletü vegyület, amelynél R jelentése COCH3 csoport. A fenti (3) pontban ismertetett vegyületet vagy a fenti (4) pontban ismertetett fiziko-kémiai tulajdonságokkal bíró vegyületet a következőkben a F15078B szám alatt fogjuk említeni.
A F-15078A sóvá alakítható szokásos módon. A F-15078A sói felhasználhatók bármilyen célra, így például a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban. Amennyiben a humán gyógyászatban és/vagy az állatgyógyászatban kerül felhasználásra, a só jellegét illetően nincs megkötés, kivéve, hogy a sónak gyógyászati lag elfogadhatónak kell lennie. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen sókat, például hidrokloridokat, továbbá szerves sókat, például pamoesavval alkotott sókat. Ha más típusú alkalmazásra kerülnek, például szerves szintézis során köztitermékként, akkor nincs megkötés az ilyen sókat illetően. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk szervetlen sókat, például acetátokat, bromidokat, kloridokat, hidrokloridokat, hidrobromidokat, jodidokat, szulfátokat, foszfátokat és difoszfátokat, valamint szerves savakkal alkotott sókat, például cifrátokat, maleátokat, pamoátokat és tartarátokat.
Mindegyik F-15078 vegyület különböző izomerek formájában lehet, azonban ezeket az izomereket egyetlen kémiai szerkezettel lehet jellemezni. A találmány oltalmi köre kiterjed az egyes izomerekre, valamint ezek elegyeire.
Egyes F-15078 vegyületek szolvátokat, például hidrátokat képezhetnek, a találmány oltalmi köre kiterjed ezekre a szolvátokra. így például ha levegőn állni hagyjuk ezeket a vegyületeket vagy átkristályosítjuk ezeket a
-8 vegyületeket, akkor bizonyos F-15078 vegyületek abszorbeálhatnak vagy adszorbeálhatnak vizet, hidrátokat képezve. A találmány oltalmi körébe tartoznak ezek a hidrátok is.
A találmány oltalmi köre kiterjed olyan prodrugokra, amelyek átalakíthatok a szervezetben a parens F-15078 vegyületekké.
Az F-15078 vegyületek előállíthatok ilyen vegyületeket termelni képes gombák fermentációs termékeiből. F-15078 vegyületeket termelő mikroorganizmusok a Phoma nemzetségbe tartozó gombák, előnyösen a Phoma SANK 13899 törzs (a következőkben egyszerűen mint SANK 13899 törzs kerül említésre). A SANK 13899 törzset a Chichi-szigeten (Ogasawara-mura, Tokió, Japán) gyűjtött talajból sikerült izolálni.
A SANK 13899 törzset a következő táptalajokon tenyésztettük morfológiai tulajdonságainak megfigyelése céljából. A következőkben az egyes táptalajok összetételét ismertetjük.
PDA-táptalaj (burgonya-dextróz agar táptalaj)
Nissui burgonya-dextróz agar (a Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. japán cég terméke)39 g desztillált víz 1000 ml
CMA-táptalaj (kukoricaliszt-agar táptalaj) kukoricaliszt-agar (a Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. japán cég terméke)17 g desztillált víz 1000ml
WSH-táptalaj
Quaker zabliszt 10g magnéziumszulfát-heptahidrát 1g káliumdihidrogénfoszfát 1g nátriumnitrát 1g agar-agar 20g desztillált víz 1000ml
-9Miura-féle táptalaj
| glükóz | 1 g |
| káliumdihidrogénfoszfát | i g |
| magnéziumszulfát-heptahidrát | 0,2 g |
| káliumklorid | 0,2 g |
| élesztöextraktum | 0,2 g |
| nátriumnitrát | 2g |
| agar-agar | 20 g |
| desztillált víz | 1000 ml |
| CYA-táptalaj (Czapek élesztöextraktum-agar táptalaj) | |
| dikáliumhidrogénfoszfát | 2g |
| koncentrált Czapek-oldat* | 10 ml |
| élesztöextraktum | 5g |
| szacharóz | 30 g |
| agar-agar | 15g |
| desztillált víz | 1000 ml |
| MEA-táptalaj (malátaextraktum nutriens agar táptalaj) | |
| malátaextraktum | 20 g |
| pepton | i g |
| glükóz | 20 g |
| agar-agar | 20 g |
| desztillált víz | 1000 ml |
| G25N-táptalaj (25 % glicerin-nitrát-agar táptalaj) | |
| dikáliumhidrogénfoszfát | 0,75 g |
| koncentrált Czapek-oldat* | 7,5 ml |
| élesztöextraktum | 3,7 g |
| glicerin | 250 g |
| agar-agar | 12 g |
| desztillált víz | 750 ml |
- 10* A koncentrált Czapek-oldat összetétele a következő:
nátriumnitrát káliumklorid magnéziumszulfát-heptahidrát vas(ll)szulfát-heptahidrát cinkszulfát-heptahidrát rézszulfát-pentahidrát desztillált víz g 5g 5g
0,1 g
0,1 g
0,05 g
100 ml
A színek tónusát a „Methuen Handbook of Colour” című könyv (Kornerup, A. és Wanscher, J. H. szerkesztésében 1978-ban 3. kiadásként jelent meg az Erye Methuen londoni kiadó gondozásában) alapján határozzuk meg.
A SANK 13899 törzs morfológiai tulajdonságai tenyésztés alatt a következők:
PAD-táptalajon 23 °C hőmérsékleten két héten át tartó tenyésztés után a SANK 13899 törzs növekedése 13 - 17 mm átmérőben. A telep megjelenését illetően szálas gyapotra emlékeztet, a telep közepe nő és szálas gyapjú megjelenésű, a telep széle enyhén fogszerű megjelenésű. A telep felületének színe szürke (3B1) és fehér közötti, míg a fordított szín barna (6E5 és 4 közötti).
A SANK 13899 törzs növekedése CMA-táptalajon 23 °C hőmérsékleten két hét után átmérőben 15-17 mm. A telep kinézete porszerü, a telep sarkai foghoz hasonló megjelenésűek. A telep felületi színe szürkészöldtől (27E5) tompa zöldig (27E4) változik, míg a fordított szín sötétzöld (27F4).
A SANK 13899 törzs növekedése Miura-táptalajon 23 °C hőmérsékleten két hét után átmérőben 22-33 mm. A telep lapos, széle egyértelműen megjelenik. A telep felületi színe fehér, a fordított szín sárgásfehér (3A2) és fehér között változik.
A SANK 13899 törzs növekedése WSH-táptalajon 23 °C hőmérsék-11 létén két hét után átmérőben 33-34 mm. A telep lapos, éle enyhe. A felületi szín halványsárga (3A3) és sárgásfehér (3A2) közötti, a fordított szín azonos a felületi színnel.
A SANK 13899 törzs növekedése CYA-táptalajon 23 °C hőmérsékleten két hét után átmérőben 34-35 mm. A telep szálas gyapot megjelenésű, közepe kiemelkedik és szálas gyapjú kinézetű, továbbá oldható halvány pigmenst választ ki. A telep éle lapos és enyhe. A telep felületi színe szürkésnarancs színű (6B3) és a fordított szín barnásnarancs színű (6C3) és barna (6D8) között változik.
A SANK 13899 törzs növekedése MEA-táptalajon 23 °C hőmérsékleten két hét után átmérőben 15-23 mm. A telep szálas gyapot megjelenésű, központja kiemelkedik és szálas gyapjú megjelenésű. A telep éles lapos, kinézete sima és enyhén fogszerű közötti. A telep felületi színe fehér és szürke (3B1) között változik, a fordított szín sötétzöld (28F4 és 3 közötti).
A SANK 13899 törzs nem növekedik G25N-táptalajon.
A gombafonal 0,5-3 pm átmérőjű, továbbá gyakran képez zsinórszerü fonalat, és sejtfala vékony vagy vastag. A micélium felülete egyenletes vagy durva, színe színtelen és barna között változik.
Ha ODA-táptalajon vagy Miura-táptalajon több, mint egy hónapon át tenyésztjük, a SANK 13899 törzs szektort képez, illetve pycnidiumot, amely a szektorterület agar-agar részében van beágyazva.
A pycnidium morfológiai tulajdonságai a következők:
A pycnidium átmérője 100-200 pm. A pycnidium az agar-agarba részlegesen vagy teljesen be van épülve, kör alakú vagy csaknem kör alakú, illetve barna vagy fekete színű. Semmiféle nyitott rész nem figyelhető meg. A konidiumot képező sejtek mérete 7,5-9 pm 1,3-1,8 pm, és a gömbszerű pycnidiumot képező sejtekből vannak kialakítva. A sejtek egyetlen sejtek, hengeres vagy ceruzaszerü alakúak és színtelenek. A
- 12phialo-konidium 3,5-4,7 μίτι 1,3-1,8 gm méretű, továbbá hengerszerű egyetlen, színtelen sejt. A gombafonal 0,5 - 3 μm átmérőjű, gyakran zsinórszerű és vékony vagy vastag sejtfala van. A micélium felülete sima vagy durva, illetve színtelen és barna közötti színű. A SANK 13899 a Phoma fajhoz sorolható Kobayashi, M. J. által az Antibact. Antifung. Agents, 22, 757 (1994) szakirodalmi helyen ismertetettek szerint.
A SANK 13899 törzs nemzetközi letétbe került az Agency of Industrial Science and Technology, Ministry of International Trade and Industry (1-3, Higashi 1-chome, Ibaraki-ken, Japán) által felügyelt International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (Tsukuba Central 6,1-1, Higashi 1Chome, Tsukuba-shi, Ibaraki-ken, Japán) deponáló helyen 1999. augusztus 20-án FERM BP-6851 szám alatt.
Szakember számára jól ismert, hogy a gombák hajlamosak természetes és mesterséges mutációra, például az utóbbit ibolyántúli fénnyel végzett besugárzással, radioaktív sugárzással végzett besugárzással vagy kémiai reagensekkel végzett kezeléssel végrehajtva. A SANK 13899 törzs is hajlamos mutációra. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az összes ilyen mutánst. A mutánsok közé tartoznak a genetikus módszerekkel, például rekombinációval, transzdukcióval és transzformálással előállított mutánsok is. A SANK 13899 törzs fogalma alatt tehát magukat F-15078 vegyületeket képező SANK 13899 törzseket, ezek mutánsait és összes olyan gombát értünk, amelyek nem különböztethetők meg a SANK 13899 törzstől.
Miként a korábbiakban említettük, egy F-15078 vegyületet termelő törzs fermentálását olyan táptalajon hajtjuk végre, amelyet általában hasznosítani lehet fermentációs termékek előállítása céljából. Egy ilyen táptalaj tartalmaz szénforrásokat, nitrogénforrásokat, szervetlen sókat, további nyomnyi mennyiségekben növekedési faktorokat és fémeket, me
- 13lyek mindegyikét a mikroorganizmusok hasznosítani tudják.
A szénforrásokra példaképpen megemlíthetjük a glükózt, fruktózt, maltózt, szacharózt, mannitot, glicerint, dextrint, zablisztet, árpát, kukoricalisztet, burgonyát, kukoricakeményítőt, szójababolajat, gyapotmagolajat, cukorszirupot, citromsavat és borkősavat. Ezeket a szénforrásokat hasznosíthatjuk egyenként vagy kettő vagy több kombinációjaként.
A szénforrás mennyisége attól függ, hogy a táptalaj milyen egyéb tápanyagforrásokat tartalmaz, rendszerint azonban 1 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségű.
A nitrogénforrásokra példaképpen megemlíthetjük a szójabablisztet, búzakorpát, földimogyorólisztet, gyapotmaglisztet, kazein hidrolizált származékát, Pharmamin márkanevű anyagot, kukoricalekvárt, peptont, húsextraktumot, élesztőt, élesztöextraktumot, malátaextraktumot, nátriumnitrátot, ammóniumnitrátot és ammóniumszulfátot. Ezeket a nitrogénforrásokat használhatjuk egyenként vagy kettő vagy több kombinációjaként.
A nitrogénforrás mennyisége függ a táptalaj egyéb komponenseitől, rendszerint azonban mintegy 0,2 tömeg% és 6 tömeg% közötti mennyiségű.
Nincs szükség nagy tisztaságú szén- vagy nitrogénforrások alkalmazására, így ezek tartalmazhatnak nyomnyi mennyiségekben növekedési faktorokat, vitaminokat és szervetlen tápanyagokat. A táptalajhoz adagolhatunk olyan sókat, amelyek ionokat képeznek, így például nátrium-, kálium-, magnézium-, ammonium-, kalcium-, foszfát-, szulfát-, klorid- és karbonátionokat.
A táptalajhoz adhatunk továbbá vitaminokat, például B1 vitamint és biotint; a gomba szaporodását fokozó anyagként tiamint; és fémsókat, például manganátokat és molibdátokat, mely komponensek mindegyikét a gomba hasznosítani képes.
Ha a táptalaj egy oldat, akkor a táptalajhoz a habzás megelőzése céljából hozzáadhatunk egy habzásgátlót, például szilikonolajakat, poli- 14alkilénglikol-étereket, növényi olajokat, állati olajokat és egyéb felületaktív anyagokat.
A táptalajként használt oldat pH-értéke F-15078 vegyületet termelni képes mikroorganizmus tenyésztése esetén függ az F-15078 vegyület és a vegyületet termelni képes törzs pH-stabilitásától, ha azonban SANK 13899 törzset használunk, akkor ezt a pH-értéket 5,0 és 7,0 között tartjuk.
Az F-15078 vegyületet termelni képes mikroorganizmus tenyésztésének hőmérséklete függ például az adott F-15078 vegyület hőstabilitásától; ha azonban SANK 13899 törzset használunk, akkor rendszerint ez a hőmérséklet 15 °C és 37 °C, előnyösen 22 °C és 35 °C, még előnyösebben 22 °C és 26 °C közötti, a leginkább előnyösen 23 °C.
Az F-15078 vegyületet termelő mikroorganizmus tenyésztésének módszerét illetően nincs különösebb megkötés. így fermentációs módszerként hasznosíthatunk például szilárd táptalajt hasznosító tenyésztési módszert, keveréses tenyésztést, rázatásos tenyésztést, levegöztetéses tenyésztést, illetve keveréses-levegőztetéses tenyésztést. Az előnyös módszerekre példaképpen megemlíthetjük a keveréses tenyésztést, rázatásos tenyésztést, levegöztetéses tenyésztést, valamint a levegöztetéseskeveréses tenyésztést. Méginkább előnyös a rázatásos tenyésztés. Iparilag leginkább előnyös a levegöztetéses-keveréses tenyésztés.
Az F-15078 vegyületet termelő mikroorganizmus tenyésztésének első lépése olyan ojtótenyészet előállítása, amelynek során egy ferde tenyészetből az említett mikroorganizmust átojtjuk kis térfogatmennyiségű táptalajra, majd inkubálást végzünk, ezt követően pedig kívánt esetben nagyobb léptékű törzstenyésztést végzünk. Az ezt követő fermentációt már a táptalajból nagy térfogatmennyiséget használva hajtjuk végre az előállítani kívánt vegyület nyerése céljából.
Ha az F-15078 vegyületet termelő mikroorganizmus fermentálását kis méretben végezzük, az ojtótenyésztést végrehajthatjuk például egy
-15Erlenmeyer-lombikban, majd az ezt követő nagyobb léptékű törzstenyésztést, illetve a tényleges tenyésztést is például Erlenmeyer-lombikban hajthatjuk végre.
Ha az F-15078 vegyületet termelő mikroorganizmus fermentálását nagy méretben végezzük, előnyösen korsó alakú fermentort vagy tartály alakú fermentort alkalmazunk, melyek fel vannak szerelve keverésre és levegőztetésre alkalmas berendezésekkel. Az ilyen fermentorokban végrehajtható a tenyésztés és a sterilizálás is. Az F-15078 vegyületet üzemi méretben is előnyösen ilyen korsó vagy tartály alakú fermentorban hajtjuk végre, különösen előnyösen ugyanabban a berendezésben.
A SANK 13899 törzs tenyésztése esetén az F-15078 vegyület maximális mennyiségét a beojtástól számítva 144 óra és 192 óra elteltével kapjuk.
A fermentáció termékében jelenlévő F-15078 vegyületet extrahálhatjuk és tisztíthatjuk az e célra jól ismert módszerekkel, kihasználva az F15078 fiziko-kémiai tulajdonságait. Ezt az elkülönítést végrehajthatjuk magából a fermentáció termékéből, a fermentáció termékének például diatómaföldön végzett szűrése útján kapott szűrletből vagy a fermentáció termékének centrifugálással végzett feldolgozása útján kapott felülúszó fázisból és/vagy az említett centrifugálás vagy szűrés során kapott micéliumból.
A szűrletben vagy a felülúszó fázisban jelenlévő F-15078 vegyület extrahálható semleges pH-értéken vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etilacetáttal, kloroformmal, etilénkloriddal, metilénkloriddal vagy butanollal, illetve ezek közül kettő vagy több elegyével. A szűrletet vagy a felülúszó fázist felvihetjük egy olyan oszlopra, amely például aktív szénnel vagy Amberlite XAD-2, Amberlite XAD-4 (a Rohm and Haas Co., Ltd. amerikai egyesült államokbeli cég termékei), Diaion HP-10, Diaion HP20, Diaion CHP-20, Diaion HP-50, Sepabeads SP-207 (a Mitsubishi
- 16Chemical Co., Ltd. japán cég termékei) márkanevű gyantával van töltve, majd az adszorbeálódott F-15078 vegyületet eluálhatjuk például metanol és víz, aceton és víz vagy butanol és víz elegyével, illetve az oszlopból eltávolíthatjuk az egyéb komponenseket.
A micéliumban jelenlévő F-15078 vegyület extrahálható 50-90 % szerves oldószert tartalmazó vizes acetonnal vagy vizes metanollal. Az extraktumot ezután diatómaföldön szűrjük, majd a szürletből az említett szerves oldószert eltávolítjuk. Az F-15078 vegyületet ugyanúgy tisztítjuk, mint a fermentáció termékéből kapott szűrlet vagy felülúszó esetében említett módon.
A tenyésztés után a fermentáció termékében jelenlévő F-15078 vegyületet extrahálhatjuk továbbá megfelelő mennyiségű aceton vagy metanol adagolása útján, előnyösen az oldószerből a fermentáció termékére vonatkoztatva 50 térfogat%-ot használva. Az extraktumot ezután diatómaföldön szűrjük, majd a szürletből az F-15078 vegyületet tisztítással elkülönítjük ugyanúgy, mint a fermentáció termékéből kapott szürletből vagy felülúszó fázisból.
Az így kapott céltermék tovább tisztítható megosztásos oszlopkromatografálással, e célra Toyopearl HW-40F TSK gélt (a Toso K.K. japán cég terméke) vagy Sephadex LH-20 gyantát (az Amersham Pharmacia Co., Ltd. terméke) használva; vagy pedig fordított fázisú oszlopkromatografálást alkalmazva, gyantaként a Nacalai Tesque K.K. cég Cosmosil 140018 márkanevű termékét használva. Kívánt esetben az elkülönített célvegyület még tovább tisztítható nagy felbontóképességű folyadékkromatografálással (a továbbiakban ezt HPLC rövidítés alatt említjük), fordított fázisú oszlopot, például a Showa Denko K. K. japán cég Shodex Asahipak C8P50-4E, az YMC K.K. japán cég YMCPak ODS-AM vagy a Shiseido K. K. japán cég Capcellpak UG120 jelölésű oszlopát használva.
Az F-15078 vegyület elkülönítését végrehajtjuk a fentiekben ismerte- 17tett egyetlen extrakciós vagy tisztítási módszerrel, vagy a fentiekben felsorolt egyes extrakciós és tisztítási módszerek megfelelő kombinálásával, illetve kívánt esetben ugyanezen ismertetett extrakciós és purifikációs módszerek ismétlésével.
Az F-15078 vegyületet termelő törzs fermentációjának folyamata, továbbá az F-15078A vagy F-15078B vegyület tisztítása a következő 1. és 2. módszerekkel figyelhető meg.
1. Analitikai módszer HPLC felhasználásával
A HPLC-módszerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy HPLC kerül alkalmazásra. így például a következő HPLC-körülményeket alkalmazhatjuk.
Oszlop: Shodex Asahipak C8P 50 4E (4,6 mm átmérőjű és 250 mm hoszszú, a Showa Denko K.K. japán cég terméke).
Mobil fázis: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat : 7 térfogatarányú elegye
Átfolyási sebesség: 0,7 ml/perc
Detektálás hullámhossza.· λ 210 nm
F-156078A retenciós ideje: 10,20 perc
F-156078B retenciós ideje: 9,05 perc.
2. Antifungális aktivitás mérési módszere
Az antifungális aktivitás kiértékelésének módszerét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az adott módszer alkalmas az antifungális aktivitás meghatározására. így például hasznosíthatjuk Yamaguchi, H. és munkatársai által a J. Med. Mycol. 36, 61 (1995) szakirodalmi helyen ismertetett, a tenyészlé hígításán alapuló módszert.
A jelen találmány (1) - (4) pontok szerinti vegyületei antifungális aktivitásúak, így felhasználhatók gombás fertőző megbetegedések terápiás vagy profilaktikus jellegű kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállításánál a humán és az állatgyógyászatban.
- 18A találmányt közelebbről a következő példákkal, kísérleti példákkal és készítmény-előállítási példákkal kívánjuk megvilágítani anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
F-15078A(1) előállítása [SANK 13899 törzs(1) tenyésztése]
Három 500 ml-es Erlenmeyer-lombikban az 1. táblázatban megadott komponenseket tartalmazó táptalajból 100-100 ml-t bemérünk, majd 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizálást végzünk, ezt követően pedig mindegyik lombikot beojtjuk egy ojtókacsnyi SANK 13899 törzzsel. Az előbb említett táptalajt ojtás előtti táptalajnak nevezzük. Az Erlenmeyer-lombikokat ezután 23 °C hőmérsékleten 5 napon át inkubáljuk olyan forgó-rázatóberendezésben, amelynek fordulatszáma 210/perc, illetve a rázatás hossza 7 cm. Ezután az így kapott ojtás előtti elötenyészeti oldattal 5 %-os végső koncentrációban beojtást végzünk kilenc 2 l-es Erlenmeyer-lombikba előzetesen bemért, illetve az ojtás előtti táptalajjal azonos módon kezelt táptalajból 400-400 ml-t tartalmazó, a továbbiakban ojtási táptalajként nevezett táptalajon. Az így kapott tenyészetet ezután 23 °C hőmérsékleten két napon át az előzőekben említett paraméterek mellett működtetett forgó-rázató berendezésben tenyésztjük. Az így kapott ojtótenyészet-oldattal 5 %-os végső koncentrációban beojtunk négy 30 l-es korsó-alakú fermentorban a 2. táblázatban felsorolt komponenseket tartalmazó (1) jelölésű tenyésztési táptalajból 15-15 l-t, mely tenyésztési táptalajt előzetesen 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizáltunk. Ezután 23 °C hőmérsékleten 7 napon át inkubálást végzünk 100 fordulat/perc és 420 fordulat/perc közötti sebességű keverés, továbbá olyan levegőztetés mellett, amelynél a levegöztetési arány 1 térfogat/térfogat (vvm), illetve a táptalajban az oldott oxigén koncentrációja 5,0 p.p.m.
1. táblázat
Ojtás előtti és ojtási táptalaj komponensei glicerin 30g glükóz 30g oldható keményítő 20g szójababliszt 10g zselatin 2,5g a Difco cég által szállított élesztőextraktum 2,5g ammóniumnitrát 2,5g a Nihon Yushi K.K. cég által Nissan Disfoam CB-442 márkanéven gyártott habzásgátló 0,1 ml csapvíz 1000 ml (a pH nem került beállításra) 2. táblázat
Az (1) jelölésű tenyésztési táptalaj komponensei a Difco cég által szállított dextrin10 g glicerin20 g glükóz30 a Difco cég által szállított maláta-extraktum 10g a Difco cég által szállított élesztő-extramkum 2g a Difco cég által szállított tripton1 g ammóniumnitrát 1g nátriumnitrát 1g káliumdihidrogénfoszfát 1g magnéziumszulfát-heptahidrát1 g
-20a Nihon Yushi K.K. japán cég által
Nissan Disfoam CB-442 márkanéven szállított habzásgátló 0,1 ml csapvíz 1000 ml (a pH nem került beállításra).
Az F-1S078A(1) izolálása
A fentiekben ismertetett módon előállított 60 I tenyészoldathoz 60 I acetont és 3 kg, a Celite Corporation által szállított 545 márkanevű szűrési segédanyagot adunk. A kapott szuszpenziót szüröpréses szűrésnek vetjük alá, majd a szűrletet megosztjuk 50 I etilacetáttal. A 49 I térfogatú extraktumot 50 I telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd 50 I vízzel mossuk, 5 kg vízmentes nátriumszulfát fölött egy órán át szárítjuk és ezt követően szüröpréses szűrésnek vetjük alá a nátriumszulfát eltávolítása céljából. A szürletet ezután vákuum alatt szárazra pároljuk, majd a 95,9 g mennyiségben kapott olajat feloldjuk metanol és 0,04 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 8:2 térfogatarányú elegyéből 100 ml-ben. Az így kapott oldatot felvisszük a Toso K.K. japán cég Toyopearl HW-40F töltetét tartalmazó, 22 I térfogatú oszlopra, amelyet metanol és 0,04 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 8:2 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk. 500 ml-es frakciókat szedünk, az F-15078A a 13-25. sorszámú frakciókból (6,5 I össztérfogat) különíthető el. Ezt a 6,5 I térfogatú eluátumot vákuum alatt 2 l-re betöményítjük, majd pH-értékét 6,25 N vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re beállítjuk. Ezután 3,1 I etilacetáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot 3 I telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuum alatt szárazra pároljuk. Az ekkor 66,5 g mennyiségben kapott olajat feloldjuk metanol és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 8:2 térfogatarányú elegyéből 160 ml-ben. Az így kapott oldatot felvisszük a Nacalai Tesques K.K. japán cég Cosmocil 140C18 töltetét tar-21 talmazó, 3 I térfogatú oszlopra, amelyet acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4:6 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 10 l-rel az oszlopot mossuk, ezután pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 2 l-es frakciókat szedünk, az F-15078A a 2. sorszámú frakcióban eluálódik. Ezt a 2 I térfogatú frakciót vákuum alatt 800 ml-re bepároljuk, majd a koncentrátum pH-értékét 6,25 N vizes nátriumhidroxidoldattal 7-re beállítjuk. Ezután 1 I etilacetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot mossuk, szárítjuk és vákuum alatt szárazra pároljuk. Ekkor 234,3 mg mennyiségben a nyers célvegyületet kapjuk. Ezt a nyers terméket HPLC alkalmazásával az alábbiakban az (1) alatt megadott körülmények között tisztítjuk, amikor F-15078A vegyületet tartalmazó frakciót kapunk.
HPLC körülményei (1)
Oszlop, az YMC K.K. japán cég YMCPak ODS-AM oszlopa, amelynek 30 mm az átmérője és 300 mm a hossza;
oldószer: acetonitril és 1 %-os vizes trietilaminfoszfát-oldat (pH-értéke 6,0) 3:1 térfogatarányú elegye;
átfolyási sebesség: 10,4 ml/perc; hőmérséklet: szobahőmérséklet; retenciós idő: 77-98 perc.
Az F-15078A vegyületet tartalmazó frakciót ezután sómentesítjük a korábbiakban ismertetett módon etilacetáttal végzett extrahálás, majd vákuum alatt szárazra párlás útján, amikor 34,1 mg mennyiségben az F15078A vegyületet kapjuk.
2. példa
F-15078A (2) előállítása [SANK 13899 törzs(2) tenyésztése]
Hat 2000 ml-es Erlenmeyer-lombikban az 1. táblázatban megadott komponenseket tartalmazó ojtás előtti táptalajból 500-500 ml-t bemérünk,
-22majd 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizálást végzünk, ezt követően pedig mindegyik lombikot beojtjuk egy ojtókacsnyi SANK 13899 törzzsel. Az Erlenmeyer-lombikokat ezután 23 °C hőmérsékleten 6 napon át inkubáljuk olyan forgó-rázatóberendezésben, amelynek fordulatszáma 210/perc, illetve a rázatás hossza 7 cm. Ezután az így kapott ojtás előtti előtenyészeti oldattal 5 %-os végső koncentrációban beojtást végzünk két olyan 60 literes fermentortartályban, amelyek 30 - 30 liter, az 1. táblázatban megadott összetételű, előzetesen 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizált táptalajt tartalmaznak. Ezután 23 °C hőmérsékleten 2 napon át inkubálást végzünk 100 fordulat/perc sebességű keverés, továbbá olyan levegőztetés mellett, amelynél a levegöztetési arány 1 térfogat/térfogat (vvm), illetve a táptalajban az oldott oxigén koncentrációja 5,0 p.p.m. Az így kapott ojtótenyészettel 5 térfogat%-os végső koncentrációban 600 literes fermentortartályban beojtunk 300 liter, a 3. táblázatban megadott öszszetételü (2) táptalajt, amelyet előzetesen 121 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilizáltunk. Ezután 23 °C hőmérsékleten 7 napon át inkubálást végzünk 83 fordulat/perc és 240 fordulat/perc közötti sebességű keverés, továbbá olyan levegőztetés mellett, amelynél a levegőztetési arány 1 térfogat/térfogat (vvm), illetve a táptalajban az oldott oxigén koncentrációja 5,0 p.p.m.
3. táblázat (2) táptalaj komponensei glükóz80 a Difco cég által szállított malátaextraktum20 g a Difco cég által szállított élesztöextraktum 2g a Difco cég által szállított tripton10 g ammóniumnitrát 1g
-23nátriumnitrát 1g káliumdihidrogénfoszfát 1g magnéziumszulfát-heptahidrát 1g a Nihon Yushi K.K. cég által Nissan
Disfoam CB-442 márkanéven gyártott habzásgátló 0,1 ml csapvíz 1000 ml (a pH nem került beállításra)
Az F-15078A(2) izolálása
A fentiekben ismertetett módon előállított 370 I tenyészoldathoz 15 kg, a Celite Corporation által szállított 545 márkanevű szűrési segédanyagot adunk. A kapott szuszpenziót szürőpréses szűrésnek vetjük alá, majd a szűrőlepényhez víz és metanol 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 400 litert adunk. A kapott szuszpenziót keverjük, majd pH-értékét 6 N sósavoldattal 2-re beállítjuk. Az így kapott szuszpenziót szürőpréses szűrésnek vetjük alá. Az egyesített szűrlet össztérfogata 465 liter. A szűrletből 270 litert felviszünk a Nacalai Tesques K.K. japán cég Cosmocil 140 C18-OPN töltetét tartalmazó, 30 I térfogatú oszlopra, amelyet metanol és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 270 l-rel, ezt követően pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4:6 térfogatarányú elegyéből 100 l-rel az oszlopot mossuk, ezután pedig acetonitril és 0,05 %os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluátumként először egy 15 l-es frakciót (1. frakció) különítünk el, majd további öt 10 - 10 l-es frakciót (2-6. frakciók). Az F-15078A a 2-4. sorszámú frakcióban eluálódik (összesen 30 I).
A korábban említett 465 I szürletböl a megmaradt 195 liter szűrletet felvisszük a Nacalai Tesques K.K. japán cég Cosmocil 140 C18-OPN töltetét tartalmazó, 30 I térfogatú oszlopra, amelyet metanol és 0,05 %-os
-24vizes trifluorecetsav-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 200 l-rel, ezt követően pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4.6 térfogatarányú elegyéből 100 l-rel az oszlopot mossuk, ezután pedig acetonitril és 0,05 %os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluátumként először egy 10 l-es első frakciót, egy 5 l-es második frakciót, két további 15-15 literes frakciót (3. és 4. frakció) és egy 10 l-es ötödik frakciót különítünk el. Az F-15078A a 3 - 5. sorszámú frakcióban eluálódik (összesen 40 I).
A fenti két műveletsor eredményeként kapott, F-15078A vegyületet tartalmazó, összesen 70 I térfogatú frakció pH-értékét 6 N vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re beállítjuk. Ezután 50 I etilacetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuum alatt szárazra pároljuk. Ekkor 32,3 g mennyiségben olajat kapunk.
Ezt az olajat feloldjuk 200 ml metanolban, majd a kapott oldatból 50 ml-t HPLC-nek vetünk alá az alábbi (2) körülmények között. A visszamaradt 150 ml metanolos oldatot öt részre osztjuk, majd mindegyik 30 ml-es adagot ugyancsak HPLC-nek vetünk alá az alábbi (2) körülmények között, így összesen 26 I mennyiségben kapunk F-15078A vegyületet tartalmazó egyesített frakciót. Ehhez 10 I vizet adunk, majd 10 I etilacetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, amikor 7,78 g mennyiségben nyers terméket kapunk. Ebből 326 mg-ot feloldunk 2 ml metanolban, majd a kapott oldatot tíz 200 mikroliteres frakcióra osztjuk. Mindegyik frakciót HPLC alkalmazásával az alábbiakban a (3) alatt megadott körülmények között tisztítjuk, majd az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, betöményítjük és liofilizáljuk, amikor 275 mg mennyiségben F-15078A vegyületet kapunk.
-25HPLC körülményei (2)
Oszlop: az YMC K.K. japán cég YMCPak ODS-AM oszlopa, amelynek 100 mm az átmérője és 500 mm a hossza;
oldószer: acetonitril és 1 %-os vizes trietilaminfoszfát-oldat (pH-értéke 6,0) 3:1 térfogatarányú elegye;
detektálási hullámhossz: 210 nm-es ibolyántúli fény átfolyási sebesség: 240 ml/perc;
hőmérséklet: szobahőmérséklet;
retenciós idő: 64 perc.
HPLC körülményei (3) oszlop: a Showa Denko K.K. japán cég Shodex Asahipak C8P 90 2F oszlopa, amelynek 20 mm az átmérője és 250 mm a hossza;
oldószer: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat
6: 4 térfogatarányű elegye;
detektálási hullámhossz: 210 nm-es ibolyántúli fény átfolyási sebesség: 14 ml/perc;
hőmérséklet, szobahőmérséklet;
retenciós idő: 19,2 perc.
3. példa
F-15078B előállítása [SANK 13899 törzs(3) tenyésztése]
Hat 2000 ml-es Erlenmeyer-lombikban az 1. táblázatban megadott komponenseket tartalmazó ojtás előtti táptalajból 500-500 ml-t bemérünk, majd 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizálást végzünk, ezt követően pedig mindegyik lombikot beojtjuk egy ojtókacsnyi SANK 13899 törzzsel. Az Erlenmeyer-lombikokat ezután 23 °C hőmérsékleten 6 napon át inkubáljuk olyan forgó-rázatóberendezésben, amelynek fordulatszáma 210/perc, illetve a rázatás hossza 7 cm. Ezután az így kapott ojtás előtti előtenyészeti oldattal 5 %-os végső koncentrációban beojtást végzünk két olyan 60 literes fermentortartályban, amelyek 30 - 30 liter, az 1. táblázat-26ban megadott összetételű, előzetesen 121 °C hőmérsékleten 30 percen át sterilizált táptalajt tartalmaznak. Ezután 23 °C hőmérsékleten 2 napon át inkubálást végzünk 100 fordulat/perc sebességű keverés, továbbá olyan levegőztetés mellett, amelynél a levegöztetési arány 1 térfogat/térfogat (vvm), illetve a táptalajban az oldott oxigén koncentrációja 5,0 p.p.m. Az így kapott ojtótenyészettel 5 térfogat%-os végső koncentrációban 600 literes fermentortartályban beojtunk 300 liter, a 2. példa 3. táblázatában megadott összetételű (2) táptalajt, amelyet előzetesen 121 °C hőmérsékleten 30 percen át tartó hőkezeléssel sterilizáltunk. Ezután 23 °C hőmérsékleten 7 napon át inkubálást végzünk 83 fordulat/perc és 240 fordulat/perc közötti sebességű keverés, továbbá olyan levegőztetés mellett, amelynél a levegöztetési arány 1 térfogat/térfogat (vvm), illetve a táptalajban az oldott oxigén koncentrációja 5,0 p.p.m.
F-15078B izolálása
A fentiekben ismertetett módon előállított 370 I tenyészoldathoz 15 kg, a Celite Corporation által szállított 545 márkanevű szűrési segédanyagot adunk. A kapott szuszpenziót szúrőpréses szűrésnek vetjük alá, majd a szúrőlepényhez víz és metanol 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 400 litert adunk. A kapott szuszpenziót keverjük, majd pH-értékét 6 N sósavoldattal 2-re beállítjuk. Az így kapott szuszpenziót szürőpréses szűrésnek vetjük alá. Az egyesített szürlet össztérfogata 465 liter. A szűrletből 270 litert felviszünk a Nacalai Tesques K.K. japán cég Cosmocil 140 C18-OPN töltetét tartalmazó, 30 I térfogatú oszlopra, amelyet metanol és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 270 l-rel, ezt követően pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4:6 térfogatarányú elegyéböl 100 l-rel az oszlopot mossuk, ezután pedig acetonitril és 0,05 %os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluátumként először egy 15 l-es frakciót (1. frakció) különítünk el, majd
-27 további öt 10 - 10 l-es frakciót (2-6. frakciók). Az F-15078B a 2 - 4. sorszámú frakcióban eluálódik (összesen 30 I).
A korábban említett 465 I szürletből a megmaradt 195 liter szúrletet felvisszük a Nacalai Tesques K.K. japán cég Cosmocil 140 C18-OPN töltetét tartalmazó, 30 I térfogatú oszlopra, amelyet metanol és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével ekvilibráltunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 200 l-rel, ezt követően pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4:6 térfogatarányú elegyéből 100 l-rel az oszlopot mossuk, ezután pedig acetonitril és 0,05 %os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluátumként először egy 10 l-es első frakciót, egy 5 l-es második frakciót, két további 15-15 literes frakciót (3. és 4. frakció) és egy 10 l-es ötödik frakciót különítünk el. Az F-15078B a 3 - 5. sorszámú frakcióban eluálódik (összesen 40 I).
A fenti két műveletsor eredményeként kapott, F-15078B vegyületet tartalmazó, összesen 70 I térfogatú frakció pH-értékét 6 N vizes nátriumhidroxid-oldattal 7-re beállítjuk. Ezután 50 I etilacetáttal extrahálást végzünk, majd a kapott extraktumot 50 I telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuum alatt szárazra pároljuk. Ekkor 32,3 g mennyiségben olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 200 ml metanolban, majd a kapott oldatból 50 ml-t HPLC-nek vetünk alá a 2. példában ismertetett (2) körülmények között. A visszamaradt 150 ml metanolos oldatot öt részre osztjuk, majd mindegyik 30 ml-es adagot ugyancsak HPLC-nek vetünk alá a 2. példában megadott (2) körülmények között. így összesen 26 I mennyiségben kapunk F-15078B vegyületet tartalmazó egyesített frakciót. Ehhez 10 I vizet adunk, majd 10 I etilacetáttal extrahálást végzünk. A kapott extraktumot mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, amikor 7,78 g mennyiségben nyers terméket kapunk.
-28Ebböl a nyers termékből 21,0 g-ot feloldunk 5 ml metanolban, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 5 g, a Nacalai Tesque K.K. japán cég által Cosmocil 140C18-OPN márkanéven gyártott gyantát. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot beágyazzuk 170 ml térfogatú, Cosmocil 140C18-OPN márkanéven gyártott gyantát tartalmazó oszlopba. Az oszlopot aceton és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 4:6 térfogatarányú elegyével ekvilibráljunk, majd ugyanebből az oldószerelegyből 300 ml-rel, mossuk, ezután először pedig acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 6:4 térfogatarányú elegyéböl 300 ml-rel, ezt követően acetonitril és 0,05 %-os vizes trifluorecetsav-oldat 9:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Eluátumként 10 ml-es frakciókat szedünk. Az F-15078B a 64 - 72. sorszámú frakcióban eluálódik (összesen 90 ml). Ezeket a frakciókat összeöntjük, vákuumban bepároljuk és liofilizáljuk. így 109 mg menynyiségben sárgásfehér port kapunk. 100 mg por 1 ml metanollal készült oldatát öt 200 mikroliteres frakcióra osztjuk, majd mindegyiket HPLC alkalmazásával tisztításnak vetjük alá az alábbi (4) körülmények között. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat ezután összeöntjük, bepároljuk és liofilizáljuk. így 69,5 mg mennyiségben fehér porként F-15078B vegyületet kapunk.
HPLC körülményei (4)
Oszlop: a Showa Denko K.K. japán cég Shodex Asahipak C8P 90 2F oszlopa, amelynek 20 mm az átmérője és 250 mm a hossza;
oldószer: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat
6: 4 térfogatarányú elegye;
detektálási hullámhossz: 210 nm-es ibolyántúli fény átfolyási sebesség: 14 ml/perc;
hőmérséklet: szobahőmérséklet;
retenciós idő: 17,8 perc.
-291. kísérleti példa
F-15078A and B vegyületek antifungális aktivitása
Az F-15078A és B vegyületek antifungális aktivitását, azaz e vegyületeknek mindegyik vizsgált kísérleti törzzsel szemben mutatott minimális gátlási koncentrációját (angolszász rövidítéssel: MIC) Yamaguchi, H. és munkatársai által a J. Med. Mycoi., 36, 61 (1995) szakirodalmi helyen leírt, úgynevezett táptalaj-hígításos módszerrel határozzuk meg olyan mikrotiter-lemezen, amely 96 lyukú. A meghatározáshoz RPMI 1640 jelölésű táptalajt hasznosítunk, amely 0,165 M mennyiségben a Sigma Company cég által szállított 3-[N-morfolino]propánszulfonsavat tartalmaz puffer-oldatként. A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4, táblázat
F-15078A és B vegyületek antifungális aktivitása
| Kísérleti törzs | MIC (pg/ml) | |
| F-15078A | F-15078B | |
| Candida albicans ATCC 90028 | 2,5 | >50 |
| Aspergillus fumigatus IAM 2034 | 1,3 | >50 |
| Cryptococcus neoformans IAM 4772 | 0,31 | 1,56 |
Miként a 4. táblázatból látható, az F-15078A és B vegyületek antifungális aktivitásúak.
| I. készítmény-előállítási példa - orális beadásra alkalmas kansri iia | |
| F-15078A | 30 mg |
| laktóz | 170 mg |
| kukoricakeményítö | 150 mg |
| magnéziumsztearát | 2 mg |
| összesen | 352 mg |
- 30A felsorolt komponenseket por formájában összekeverjük, majd 30 mesh lyukú szitán átszitáljuk. Az így kapott porkeveréket zselatin-kapszulákba töltjük.
A találmány szerinti vegyületek antifungális aktivitásúak, így felhasználhatók gombás fertőző megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Ami az ilyen gyógyászati készítmények felhasználását illeti, a beadás módját illetően nincs korlátozás, illetve a beadás módját meghatározhatja a gyógyászati készítmény jellege, valamint a beteg kora, neme, illetve a betegség és annak szimptómái.
A tablettákat, pilulákat, porokat, granulákat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat és kapszulákat orálisan adjuk be. Intravénás, intramuszkuláris, szubkután, intrakután és/vagy intraperitoneális injektálás utján beadható a hatóanyag maga, a hatóanyagot, továbbá például glükózt és aminosavat tartalmazó oldat vagy a hatóanyagot, továbbá például zsírsavak polioxietilén-szorbitán-észtereit tartalmazó emulzió. A kúpokat a végbélbe helyezzük beadás céljából.
Az előzőekben említett gyógyászati készítmények előállíthatok a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel a hatóanyagból és ismert, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokból, így például gyógyszerkikészítési segédanyagokból, kötőanyagokból, szétesést elősegítő anyagokból, csúsztatókból, oldószerekből, ízesítőszerekből és bevonóanyagokból.
A tabletták előállításához hasznosíthatunk többek között gyógyszerkikészítési segédanyagokat, például laktózt, szacharózt, nátriumkloridot, glükózt, karbamidot, keményítőt, kalciumkarbonátot, kaolint, kristályos cellulózt és kovasavat; kötőanyagokat, például vizet, etanolt, propanolt, egyszerű cukorszirupot, glükóz-oldatokat, keményítő-oldatokat, zselatinoldatokat, karboximetilcellulózt, sellakot, metilcellulózt, káliumfoszfátot és
-31 polivinilpirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például szárított keményítőt, nátriumalginátot, por alakú agar-agart, laminarán-port, nátriumhidrogénkarbonátot, kalciumkarbonátot, zsírsavak polioxietilén-szorbitán-észtereit, nátriumlauri(szulfátot, sztearinsav-monoglicerideket, keményítőt és laktózt; szétesést visszaszorító anyagokat, például szacharózt, sztearint, kakaóvajat és hidrogénezett olajokat; abszorpciót elősegítő anyagokat, például kvaterner ammóniumbázisokat és nátriumlaurilszulfátot; nedvesítőszereket, például glicerint és keményítőt; adszorbenseket, például keményítőt, laktózt, kaolint, bentonitot és kolloid kovasavat; és csúsztatókat, például tisztított talkumot, sztearátokat, por alakú borsavat és polietilénglikolt. Kívánt esetben a tabletták átalakíthatok bevonatos tablettákká, így például cukorbevonatos tablettákká, zselatinnal bevont tablettákká, a gyomorban oldódó bevonattal ellátott tablettákká, filmbevonatos tablettákká, kettős bevonatú tablettákká és többszörös bevonatú tablettákká.
A pilulák előállításához hordozóanyagként és segédanyagként ugyancsak a szakirodalomból e célra jól ismert anyagokat hasznosíthatunk. Az ilyen segédanyagokra példaképpen megemlíthetünk gyógyszerkikészítés! segédanyagokat, például glükózt, laktózt, kakaóvajat, hidrogénezett növényi olajat, kaolint és talkumot; kötőanyagokat, például por alakú agar-agart, por alakú tragakantgyantát, zselatint és etanolt; szétesést elősegítő anyagokat, például laminaránt és agar-agart.
A kúpokhoz ugyancsak a szakirodalomból e célra jól ismert segédanyagok hasznosíthatók. Ilyen segédanyagokként megemlíthetjük a polietilénglikolt, kakaóvajat, hosszabb szénláncú alkoholokat, hosszabb szénláncú alkoholok észtereit, zselatint és félszintetikus glicerideket.
Ha az injektálásra alkalmazott készítmény oldat, emulzió vagy szuszpenzió, ezeket előnyösen sterilizáljuk, illetve vérrel izotóniásra állítjuk be. Az injektálásra alkalmas oldatok, emulziók és szuszpenziók előállításához hasznosítható hígítóanyagok a szakirodalomból jól ismertek. Az
-32ilyen hígítóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, etanolt, propilénglikolt, epoxidált izosztearilalkoholt, poliepoxidált izosztearilalkoholt, valamint zsírsavak polioxietilén-szorbitán-észtereit. Az injektálásra alkalmas készítmények például elegendő mennyiségű sót, glükózt vagy glicerint tartalmaznak ahhoz, hogy az oldat, emulzió vagy szuszpenzió a vérrel izotóniás legyen, emellett tartalmazhatnak más segédanyagokat, például szolubilizálószereket, pufferoló ágenseket vagy konzerválószereket.
Ezek a készítmények tartalmazhatnak továbbá kívánt esetben színezékeket, stabilizálószereket, ízesítőszereket és édesítőszereket.
A találmány szerinti hatóanyag mennyisége egy ilyen készítményben függ például a készítmény jellegétől és a beadás útjától, általában azonban a készítmény össztömegére vonatkoztatva 1-70 tömeg%, előnyösen 1-30 tömeg%. A találmány szerinti vegyület dózisa számos tényezőtől, így például a beteg betegségétől, szimptómáitól, korától és testtömegétől, valamint a beadás módjától és a gyógyászati készítmény jellegétől függ. Felnőtt ember esetén a napi felső dózishatár 20 mg és 2000 mg, illetve az alsó dózishatár 0,001 mg és 0,1 mg közötti. Az előnyös dózistartomány 0,01-200 mg, még előnyösebben 0,1-20 mg.
Egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó gyógyszer beadható egyetlen dózisegységként több napon át vagy pedig a napi dózis felosztható olyan célszerű kisebb aldózisokra, amelyek egy nap során 1-7 alkalommal adhatók be például a készítmény jellegétől, valamint a beteg állapotától, szimptómáitól és testtömegétől függően.
Claims (13)
1) jellegzetesség: semleges, zsírban oldható por
1) jellegzetesség: bázikus, zsírban oldható por
1. (I) képletü vegyület és sói.
2) összegképlet: C57H10oN8Oi5
2) összegképlet: C55Hg8N80i4
2. A következőkben ismertetésre kerülő fiziko-kémiai tulajdonságokkal bíró vegyület, valamint ennek sói:
3) molekulatömeg: 1136 (FAB-MS módszer)
3. (II) képletű vegyület és sói.
3) molekulatömeg: 1094 (FAB-MS módszer)
4) nagy felbontóképességű FAB-MS [M+H]+ a Ο57Η1ο1Ν8Οΐ5 összeg képletre számítva: 1137,7387 talált: 1137,7410
4. A következőkben ismertetésre kerülő fiziko-kémiai tulajdonságokkal bíró vegyület, valamint ennek sói:
4) nagy felbontóképességű FAB-MS [M+H]+ a CssHggNeOu összeg képletre számítva: 1095,7281 talált: 1095,7365
5. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a Phoma-nemzetséghez tartozó, illetve az 1-4 igénypontok bármelyike szerinti vegyületet termelni képes mikroorganizmust fermentálunk, majd a fermentáció termékéből az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben sót képzünk.
5) ibolyántúli abszorpciós spektrum: véges abszorpció r
5) ibolyántúli abszorpciós spektrum: véges abszorpció
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a Phomanemzetségbe tartozó és az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet termelni képes mikroorganizmusként Phoma SANK 13899 (FERM BP6851 számon deponálva) törzset használunk.
6) infravörös abszorpciós spektrum: (KBr-szemcse, cm'1): 3433, 3333, 2963, 2937, 2875, 1751, 1686, 1642, 1516, 1469, 1409, 1388, 1372, 1311, 1292, 1272, 1201, 1156, 1128, 1074, 1017
6) infravörös abszorpciós spektrum: (KBr-szemcse, cm’1): 3434, 3335, 2962, 2937, 2875, 2806, 1750, 1684, 1641, 1509,1469, 1412, 1371, 1314, 1294, 1271, 1204, 1156, 1128, 1074, 1020
7. Phoma SANK 13899 (FERM BP-6851 számon deponálva) törzs.
7) optikai forgatóképesség: [a]D 25 -131° (c = 1,0, metanol)
7) optikai forgatóképesség: [a]D 25 -120° (c = 1.0, metanol)
8. Terápiás vagy profilaktus kezelésre alkalmas ágens, előnyösen gombás fertőzéses megbetegedésekhez, amely hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
8) 1H-NMR-spektrum [CDCh, 500 MHz, δ (ppm), belső standard, tetrametilszilán]: 0,78 (3H), 0,79 (3H), 0,80 (3H), 0,83 (3H), 0,87 (1H), 0,87 (3H), 0,90 (3H), 0,92 (3H), 0,93 (3H), 0,95 (3H), 0,95 (3H), 0,98 (3H), 0,98 (3H), 1,01 (3H), 1,01 (3H), 1,03 (1H), 1,05 (3H), 1,28 (3H), 1,37 (1H), 1,40 (1H), 1,46 (1H), 1,47 (1H), 1,49 (1H), 1,51 (3H), 1,64 (1H), 1,65 (1H), 1,66 (1H), 1,86 (1H), 1,72 (1H), 1,78 (1H), 2,12 (3H), 2,13 (1H), 2,26 (1H), 2,31 (1H), 2,37 (1H), 2,88 (3H), 2,93 (3H), 2,97 (3H), 3,28 (3H), 3,56 (1H), 4,03 (1H), 4,15 (1H), 4,73 (1H), 4,78 (1H), 4,82 (1H), 4,83 (1H), 4,91 (1H), 4,97 (1H), 5,15 (1H), 5,28 (1H), 5,50 (1H), 6,37 (1H), 6,87 (1H), 7,86 (1H), 8,29 (1H)
8) 1H-NMR-spektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán]: 0,78 (3H), 0,79 (3H), 0,80 (3H), 0,82 (3H), 0,87 (3H), 0,88 (1H), 0,92 (3H), 0,93 (3H), 0,94 (3H), 0,96 (3H), 0,97 (3H), 0,98 (3H), 1,01 (3H), 1,02 (3H), 1,03 (3H), 1,06 (3H), 1,21 (1H), 1,41 (3H), 1,41 (1H), 1,48 (1H), 1,48 (1H), 1,49 (1H), 1,52 (3H), 1,55 (1H), 1,65 (1H), 1,66 (1H), 1,70 (2H), 1,73 (1H), 1,81 (1H), 1,87 (1H), 2,28 (1H), 2,31 (1H), 2,37 (1H), 2,48 (3H), 2,89 (3H), 2,94 (3H), 2,96 (1H), 3,29 (3H), 3,56 (1H), 4,06 (1H), 4,14 (1H), 4,77 (1H), 4,78 (1H), 4,84 (1H), 4,91 (1H), 4,96 (1H), 5,21 (1H), 5,25 (1H), 5,53 (1H), 6,39 (1H), 7,83 (1H), 7,94 (1H), 8,28 (1H)
9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
9) 13C-NMRspektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán): 10,5(q), 10,9(q), 14,9(q), 15,1(q), 15,6(q), 16,6(q), 16,7(q), 18,3(q), 18,6(q), 18,7(q), 19,0(q), 20,8(q), 21,4(q), 22,0(q), 22,1 (q), 23,1 (q), 23,6(q), 23,6(q), 24,1 (t), 24,6(t), 24.7(d), 24.8(d), 25.4(d), 27.7(d), 29,5(q), 29.8(d), 30,2(q), 31,6(d), 31,8(q), 36,1(t), 37,6(t), 38,4(d), 39,6(t), 40,9(q), 46.1(d), 51.8(d), 53.1(d), 54.7(d), 54.7(d), 61,2(d), 63.9(d), 64.6(d), 68.1(d). 73.1(d), 74.3(d), 77.0(d), 168,9(s), 168,9(S), 169,1(s), 169,9(s), 169,9(s), 170,3(s), 170,6(s), 171,7(s), 172,0(s), 173,3(s), 173,8(s)
9) 13C-NMRspektrum [CDCI3, 500 MHz, δ (ppm), belső standard: tetrametilszilán): 10,9(q), 11,9(q), 15,0(q), 15,1(q), 16,0(q), 16,6(q), 17,4(q), 18,3(q), 18,6(q), 18,7(q), 19,1(q), 21,0(q), 21,4(q), 22,1(q), r
-3423,1(q), 23,51 (q), 23,54(q), 24,2(t), 24.6(d), 24.8(d), 25.4(d), 25,5(t), 27.7(d), 29,5(q), 29.8(d), 30.2(q), 36,1(q), 36,5(1), 37,7(t), 38.3(d), 38.4(d), 39,7(t), 40,9(q), 46.2(d). 51.8(d), 53.1(d). 54.7(d), 55.1(d), 63.9(d), 64.7(d), 68.1(d). 70.1(d), 73.4(d), 74,3(d), 77.1(d), 169.03(s), 169,04(s), 169,6(s), 169,8(s), 169,9(s), 170,3(s), 172,0(s), 173,4(s), 173,8(s), 174,0(s)
10. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra.
10) nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás:
oszlop: Shodex Asahipak C8P 50 4E (4,6 mm átmérőjű és 250 mm hoszszú, a Showa Denko K.K. japán cég terméke) mobil fázis: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat 13:7 térfogatarányú elegye
-36átfolyási sebesség: 0,7 ml/perc detektálás hullámhossza: λ 210 nm retenciós idő: 9,05 perc
10) nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás:
oszlop: Shodex Asahipak C8P 50 4E (4,6 mm átmérőjű és 250 mm hoszszú, a Showa Denko K.K. japán cég terméke) mobil fázis: acetonitril és 10 mM vizes ammóniumhidrogénkarbonát-oldat
13:7 térfogatarányú elegye átfolyási sebesség: 0,7 ml/perc detektálás hullámhossza: λ 210 nm retenciós idő: 10,20 perc
11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gombás fertözéses megbetegedéseknél gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra.
11) oldékonyság: oldható dimetilszulfoxidban, metanolban és kloroformban
11) oldékonyság: oldható dimetilszulfoxidban, metanolban és kloroformban
12. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.
12) aminosav-analízis: a hidrolizátumban treonin, alanin és izoleucin mutatható ki.
12) aminosav-analízis: a hidrolizátumban treonin, alanin és izoleucin mutatható ki.
13. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gombás fertőzéses megbetegedések terápiás vagy profilaktikus jellegű kezelésére az állatgyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
A bejelentő helyett a meghatalmazott:
C ü i.DANUBIA
Molnár Imre szabadalmi ügyvivő
Aktaszámunk: 96475-3096a-JG
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24995999 | 1999-09-03 | ||
| PCT/JP2000/005937 WO2001018227A1 (en) | 1999-09-03 | 2000-08-31 | Novel compound f-15078 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202742A2 true HUP0202742A2 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=17200743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202742A HUP0202742A2 (hu) | 1999-09-03 | 2000-08-31 | Új F-15078 vegyület |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040265280A1 (hu) |
| EP (1) | EP1209240A4 (hu) |
| KR (1) | KR20020029769A (hu) |
| CN (1) | CN1157482C (hu) |
| AU (1) | AU767250B2 (hu) |
| BR (1) | BR0013741A (hu) |
| CA (1) | CA2383758A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ2002801A3 (hu) |
| HK (1) | HK1044800A1 (hu) |
| HU (1) | HUP0202742A2 (hu) |
| IL (1) | IL148427A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA02002223A (hu) |
| NO (1) | NO20021026L (hu) |
| NZ (1) | NZ517561A (hu) |
| PL (1) | PL353370A1 (hu) |
| RU (1) | RU2223968C2 (hu) |
| TR (1) | TR200200558T2 (hu) |
| TW (1) | TW591036B (hu) |
| WO (1) | WO2001018227A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200201714B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018191483A1 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Conocophillips Company | Enhanced kill of sulfate reducing bacteria using timed sequential addition of oxyanion and biocide |
| CN108165605A (zh) * | 2018-01-12 | 2018-06-15 | 漯河医学高等专科学校 | 一种同时筛选蛋白酶和纤维素酶的培养基及方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE990233A1 (en) * | 1990-06-18 | 2000-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New Polypeptide Compound and a Process for Preparation thereof |
| JPH04316578A (ja) * | 1991-04-15 | 1992-11-06 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質ｐｆ１０５２物質およびその製造法 |
| JPH1045662A (ja) * | 1996-08-02 | 1998-02-17 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 新規抗生物質ａｂ５３６２−ａ、−ｂおよび−ｃならびにその製造法と用途 |
| US6544512B1 (en) * | 1999-03-05 | 2003-04-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Phoma glomerata ATCC MYA-2373 for biocontrol of fungal diseases in plants |
-
2000
- 2000-08-31 CZ CZ2002801A patent/CZ2002801A3/cs unknown
- 2000-08-31 HU HU0202742A patent/HUP0202742A2/hu unknown
- 2000-08-31 MX MXPA02002223A patent/MXPA02002223A/es unknown
- 2000-08-31 PL PL00353370A patent/PL353370A1/xx unknown
- 2000-08-31 CN CNB008153086A patent/CN1157482C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 RU RU2002105477/04A patent/RU2223968C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IL IL14842700A patent/IL148427A0/xx unknown
- 2000-08-31 CA CA002383758A patent/CA2383758A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-31 KR KR1020027002761A patent/KR20020029769A/ko not_active Ceased
- 2000-08-31 HK HK02106275.1A patent/HK1044800A1/en unknown
- 2000-08-31 WO PCT/JP2000/005937 patent/WO2001018227A1/ja not_active Ceased
- 2000-08-31 TR TR2002/00558T patent/TR200200558T2/xx unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517561A patent/NZ517561A/xx unknown
- 2000-08-31 BR BR0013741-3A patent/BR0013741A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AU AU68674/00A patent/AU767250B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 EP EP00956859A patent/EP1209240A4/en not_active Withdrawn
- 2000-09-01 TW TW089117866A patent/TW591036B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-28 ZA ZA200201714A patent/ZA200201714B/xx unknown
- 2002-03-01 NO NO20021026A patent/NO20021026L/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-27 US US10/900,784 patent/US20040265280A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1209240A1 (en) | 2002-05-29 |
| AU767250B2 (en) | 2003-11-06 |
| AU6867400A (en) | 2001-04-10 |
| NO20021026D0 (no) | 2002-03-01 |
| WO2001018227A1 (en) | 2001-03-15 |
| ZA200201714B (en) | 2003-08-27 |
| NZ517561A (en) | 2003-06-30 |
| CN1387578A (zh) | 2002-12-25 |
| TR200200558T2 (tr) | 2002-06-21 |
| NO20021026L (no) | 2002-04-09 |
| BR0013741A (pt) | 2002-05-21 |
| PL353370A1 (en) | 2003-11-17 |
| HK1044800A1 (en) | 2002-11-01 |
| CA2383758A1 (en) | 2001-03-15 |
| CZ2002801A3 (cs) | 2002-07-17 |
| MXPA02002223A (es) | 2002-09-02 |
| RU2223968C2 (ru) | 2004-02-20 |
| US20040265280A1 (en) | 2004-12-30 |
| EP1209240A4 (en) | 2004-08-11 |
| KR20020029769A (ko) | 2002-04-19 |
| CN1157482C (zh) | 2004-07-14 |
| IL148427A0 (en) | 2002-09-12 |
| TW591036B (en) | 2004-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT58820A (en) | Process for producing new polypeptides | |
| ES2408190T3 (es) | Microorganismo productor de un compuesto cíclico | |
| JPH04217683A (ja) | 抗生物質 | |
| ES2464723T3 (es) | Compuesto cíclico y sal del mismo | |
| JP4091130B2 (ja) | 生理活性物質ｔｋｒ２４４９類、製造方法及び微生物 | |
| JPH04217697A (ja) | 抗生物質 | |
| RU2261254C2 (ru) | Мемнопептиды, способ их получения и их применение | |
| HUP0202742A2 (hu) | Új F-15078 vegyület | |
| US5854276A (en) | Substance WF16616, process for production thereof, and use thereof | |
| US6818614B2 (en) | Compounds having antifungal activity | |
| EP0584360A1 (en) | Wf11243 substance | |
| US6333305B1 (en) | Antibiotic TKR2999, process for the preparation thereof and microbe | |
| WO2010131691A1 (ja) | ポリケチド化合物 | |
| US6730776B1 (en) | WF14573 or its salt, production thereof and use thereof | |
| JP2001139597A (ja) | 新規化合物ｆ−１５０７８ | |
| JP2002255996A (ja) | 新規化合物ｆ−１５０７８ｃ及びｆ−１５０７８ｄ | |
| JP2002326952A (ja) | 新規化合物ｆ−１５０７８を含有する真菌感染症治療剤 | |
| JP4022360B2 (ja) | 新規生理活性物質 | |
| JP4057765B2 (ja) | 新生理活性物質 | |
| WO1999020651A1 (en) | Novel antifungal compounds | |
| JP2004168685A (ja) | 新規化合物ｆ−２０９１６ａ | |
| JP2002114771A (ja) | 新規化合物ｆ−１５７８４ | |
| JP2002187872A (ja) | 新規化合物ｆ−１５９４９ | |
| WO2000063239A1 (en) | Novel antifungal compounds | |
| JP2003252834A (ja) | 新規抗真菌化合物ｆ−１５９４９ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |