HUP0302902A2 - A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas, emulgeálószer-tartalmú szitosztanol-készítmény - Google Patents

A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas, emulgeálószer-tartalmú szitosztanol-készítmény Download PDF

Info

Publication number
HUP0302902A2
HUP0302902A2 HU0302902A HUP0302902A HUP0302902A2 HU P0302902 A2 HUP0302902 A2 HU P0302902A2 HU 0302902 A HU0302902 A HU 0302902A HU P0302902 A HUP0302902 A HU P0302902A HU P0302902 A2 HUP0302902 A2 HU P0302902A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sitostanol
lecithin
food
plant sterol
emulsifier
Prior art date
Application number
HU0302902A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard E. Ostlund
Original Assignee
Washington University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22185744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0302902(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Washington University filed Critical Washington University
Publication of HUP0302902A2 publication Critical patent/HUP0302902A2/hu
Publication of HUP0302902A3 publication Critical patent/HUP0302902A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J7/00—Phosphatide compositions for foodstuffs, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a koleszterinfelszívódás csökkentésére alkalmaskészítmények képezik. A készítmény kapszula vagy tabletta formájábanadagolható, vagy az folyadék, illetve száraz por formájábanélelmiszerekbe vagy italokba keverhető. A készítmény egy vizes alapú,homogén, micelláris elegy, melyből szárítással egy finoman eloszlatottnövényi szterol, előnyösen szitosztanol, és lecitin keverékét kapjákmeg. A növényi szterol, előnyösen szitosztanol, és a lecitin molaránya1:0,1 és 1:10 között van, a molarány azonban előnyösen legalább 1:2. Ó

Description

P030290Í S-B-G. & K.
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda ίηΧ2 űf 1w.4-95(7,1 ax: 34-24-3’3
71.590/SZE
KÖZZÉTÉTELI A PÉLDÁNY *
A KOLESZTERIN-FELSZÍVÓDÁS CSÖKKENTÉSÉRE ALKALMAS, EMULGEÁLÓSZER TARTALMÚ SZITOSZTANOL-KÉSZÍTMÉNY
A fitoszterolok növényi szterolok, amelyek szerkezetileg a koleszterinre hasonlítanak, és amelyekről régóta köztudott, hogy csökkentik a koleszterin felszívódását és a szérum koleszterin-szintjét, miközben ök maguk nem szívódnak fel. A keringés által szállított koleszterin és LDL-koleszterin szintjének csökkentése fontos szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségek, különösen a koszorúsér-megbetegedés, megelőzésében és kezelésében. A koleszterin-felszívódás mértéke az egész szervezet koleszterin-anyagcseréjét meghatározza. A táplálékkal felvett koleszterin és az epében található koleszterin egyaránt a bélbe jut, ahonnan a koleszterin körülbelül 50 %-a szívódik fel [M.S. Bosner, R.E. Ostlund (Jr.), O. Osofisan, J. Grosklos, C. Fritschle, L.G. Lange (1993)]. így tehát a legegyszerűbben úgy csökkenthetjük a szervezetben található koleszterin mennyiségét, hogy kvantitatív módon megakadályozzuk a koleszterin felszívódását.
Azok a gyógyszerek, amelyeket a koleszterin-szint csökkentésére általánosan használnak, alig vagy egyáltalán nem befolyásolják a koleszterin felszívódását. Például az újonnan kifejlesztett, hatásos hidroxi-metil-glutaril-koenzim-A-reduktáz
-inhibitorok elsődleges hatása inkább a koleszterin szintézisének a csökkentése, és nem a koleszterin eltávolítása a szervezetből. Az epesav-megkötö szerek, mint például a kolesztiramin néven ismert ioncserélő-gyanta, a bélben fejtik ki hatásukat, de nem kötik meg a koleszterint, sőt krónikus szedésük növelheti a koleszterin-felszívódás mértékét [D.J. McNamara, N.O. Davidson, P. Sámuel és E.H. Ahrens (Jr.): Cholesterol absorption in man: effect of administration of clofibrate and/or cholestyramine. J. Lipid Res., 21: 1058-1064, (1980)]. Habár az orálisan adagolt neomicin hatékonyan csökkenti a koleszterin felszívódását, az toxikus, és további hátránya, hogy mellette folyamatosan egy hatékony antibiotikumot kell szedni [P. Sámuel: Treatment of hypercholesterolemia with neomycin. A time for reappraisal. N. Engl. J. Med., 301: 595-597, (1979)]. Az Eli Lilly Co. a magas koleszterin-szint kezelésére kifejlesztett egy Cytellin® nevű gyógyszert, amely különböző fitoszterolok keverékének vizes szuszpenziója, de azt 1985 óta nem forgalmazzák. Amint látható, a magas szérum-koleszterin-szint kezelésére jelenleg használatos módszereket a koleszterin-felszívódás újfajta inhibitoraival lehetne kiegészíteni.
Mivel a fitoszterolok nem-toxikus természetes anyagok, melyek az élelmiszer-feldolgozás olcsó melléktermékei, ezért fontos szerepet játszhatnak az enyhén megemelkedett szérum-koleszterin-szinttel rendelkező emberek kezelésében, vagy akár a népélelmezésben is; akár élelmiszerekbe keverve, akár táplálék-kiegészítők formájában. A fitoszterolok használatával csökkenteni lehetne a szisztémásán alkalmazott gyógyszerek felhasználását.
Annak ellenére, hogy potenciálisan előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek, a fitoszterolok használhatósága korlátozott, mert a hatékonyságuk alacsony és bizonytalan, továbbá nagy dózisban kell őket adagolni. Például napi 5-18 g szitoszterol 16-20 %-kal csökkentette a szérum koleszterin-szintjét [J.W. Farquhar és M. Sokolow (1958)]. Egy dózis-válasz vizsgálat azt mutatta, hogy naponta 3-9 g poralakú szitoszterol kellett a szérum koleszterin-szint 12 %-os csökkentéséhez [A.M. Lees, H.Y.I. Mok, R.S. Lees, M.A. McCluskey és S.M. Grundy: Plant sterols as cholesterol-lowering agents: clinical trials in patients with hypercholesterolemia and studies of sterol balance. Atherosclerosis 28: 325-338, (1977)]. Azért, hogy csökkenteni lehessen a szükséges adagot, az újabb kísérletekben a szitoszterol helyett szitosztanolt használtak, mert az nem szívódik fel, és úgy tűnik, hogy hatékonyabb, mint a többi fitoszterol [J. Sugano, H. Morioka és I. Ikeda: A comparison of hypocholesterolemic activity of β-sitosterol and β-sitostanol in rats. J. Nutr. 107: 2011-2019, (1977)]. Súlyos hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél napi 1,5 g szitosztanol 15 %-kal csökkentette a szérum koleszterin-szintjét [T. Heinemann, O. Leiss és K. von Bergmann: Effect of low-dose sitostanol on serum cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 61: 219223, (1986)]. Ámbár napi 3 g szitosztanol nem volt hatásos a mérsékelt hiperkoleszterinémiában szenvedő betegek esetében [ M.A. Denke: Lack of efficacy of low-dose sitostanol therapy as an adjunct to a cholesterol-lowering diet in men with moderate hypercholesterolemia. Am. J. Clin. Nutr. 61: 392-396, (1995)].
Sok kutató különféle módszereket javasolt a fitoszterolok oldhatóságának, illetve biológiai hozzáférhetőségének növelésére, azért, hogy jobban tudjuk hasznosítani ezeket az anyagokat. A patkánykísérletek, és az alapján, hogy a fitoszterol-észterek sokkal jobban oldódnak olajban, mint a szabad szterolok, azt javasolták, hogy a koleszterin-felszívódás csökkentésére olajos fitoszterol-észter készítményeket használjunk [F.H. Mattson, R.A. Volpenhein és B.A. Erickson: Effect of plant sterol esters on the absorption of dietary cholesterol. J. Nutr., 107: 1139-1 146, (1977)]. Az U.S. 5,502,045 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti az olajos szitosztanolészter készítmények felhasználását az emberi hiperkoleszterinémia kezelésében. Azt találták, hogy napi 2,8 g szitosztanol (szitosztanol-észter formájában, margarinba keverve) 16 %-kal csökkentette az LDL-koleszterin színjét [T.A. Miettinen, P. Puska, H. Gylling, H. Vanhanen és E. Vartiainen: Reduction of serum cholesterol with sitostanol-ester margarine in a mildly hypercholesterolemic population. N. England J. Med., 333: 1308-1312, (1995)]. Ámbár az étkezési zsiradékban oldott szitosztanol-észter hátránya, hogy naponta 23-50 g zsírt kell elfogyasztani, és hogy emberekben az észter a nem észteresített szterolhoz képest 21 %-kal alacsonyabb hatásfokú a koleszterinfelszívódás megakadályozása szempontjából [F.H. Mattson, S.M. Grundy és J.R. Crouse: Optimizing the effect of plant sterols on cholesterol absorption in man. Am. J. Clin. Nutr., 35: 697-700, (1982)].
Mások a nem észteresített fitoszterolok használhatóságát próbálták növelni. A WO 95/00158 számú nemzetközi közzété teli iratban arról olvashatunk, hogy egy komplex, amely szitoszterolból és egy nem felszívódó étkezési rostból (pektinből) állt, hiperkoleszterinémiás embereknek napi 2,1 g mennyiségben adagolva 16,4 %-kal csökkentette azok szérum koleszterin-szintjét. Ámbár nem mérték meg a koleszterin-felszívódásra gyakorolt hatást, továbbá a komplex oldhatósága még erősen lúgos közegben is csak körülbelül az 50 %-os volt, amiből arra következtethetünk, hogy a szitoszterol-komponens biológiai hozzáférhetősége ebben az esetben korlátozott volt.
Az U.S. 5,244,887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a koleszterin-felszívódás csökkentésére a sztanolok (mint például a szitosztanol) élelmiszer-adalékként való felhasználását ismerteti. Ezen szabadalmi leírásban azt olvashatjuk, hogy az élelmiszer-adalékok gyártása során a szitosztanolt egy ehető szolubilizáló-szerrel, mint például valamilyen trigliceriddel, egy antioxidánssal, mint például tokoferollal és egy diszpergálószerrel, mint például lecitinnel, poliszorbát 80-nal vagy nátrium-lauril-szulfáttal keverik.
Ámbár az előbb említett leírásban nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy hogyan válasszuk ki a leghatékonyabb öszszetevöket, illetve hogy milyen mennyiségben alkalmazzuk azokat, továbbá az elkészítés módjáról sem kapunk felvilágosítást. A koleszterin-felszívódásra gyakorolt hatást szintén nem mérték meg. Az előnyös kiviteli forma 25 tömeg-% sztanolt tartalmazott, növényi olajban, de a szterolok oldhatósága olajban csak 2 %-os.
Az U.S. 5,118,671 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szitoszterol-lecitin komplexek előállítását is merteti, gyógyszerészeti felhasználás céljára, de a koleszterin-szint csökkentésével kapcsolatban nem említi meg az orális alkalmazást.
A bélben lévő koleszterin egy micella-fázisból szívódik fel, amely epesókat és foszfolipideket is tartalmaz, és amely a bélben található olaj-fázissal van egyensúlyban. A fitoszterolok szilárd por, vagy vizes szuszpenzió formájában történő bevitele nem előnyös, mert ilyen formában rossz a bél folyékony fázisaiban való oldhatóságuk, és az oldódás sebessége is alacsony. Alternatív megoldásként a fitoszterolokat észteresíthetjük, és azokat a táplálék lipid-fázisában vihetjük be a szervezetbe, de ennek az a hátránya, hogy hordozóanyagként valamilyen ehető lipidet kell alkalmazni.
Ennek megfelelően a jelen találmány célja, hogy a növényi szterolok, leginkább a szitosztanol, számára olyan beviteli rendszert biztosítson, amely nem olaj-fázisú, és amely olyan mértékben tartalmazza a biológiailag hozzáférhető szitosztanolt, hogy az 37 %-kal csökkentse a koleszterin felszívódását; mindemellett egy kiváló ízű emulgeálószert használunk, melyet a lehető legkisebb mennyiségben alkalmazunk.
A találmány tárgya továbbá egy vízben oldható készítmény, ahol a szitosztanol nem zsírban van oldva, hanem inkább egy előnyös emulgeálószerrel [nátrium-sztearoil-2-laktiláttal, (SSL)] van keverve, és egy vizes, vezikuláris komplexben helyezkedik el, amely közvetlenül képes belépni a bélben található micella-fázisába, és amelynek ezáltal magas a biológiai hozzáférhetősége.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy fokozott oldékonyságú készítmény, amely egy emulgeálószerrel (amely még a foszfolipideknél is hatékonyabb; ez az emulgeálószer pedig az SSL) kevert növényi szterolt, előnyösen szitosztanolt, tartalmaz, és amelynek vízben való oldhatósága nagyobb, mint 90 %.
A jelen találmány tárgyát képezi még egy olyan eljárás is, amely arra szolgál, hogy csökkentse a koleszterin-tartalmú ételekből történő koleszterin-felszívódást, azáltal hogy egy finomeloszlású, vízben oldható port (amely szitosztanol és SSL vizes, homogén, micelláris elegye) az elfogyasztani kívánt élelmiszerrel keverünk.
A jelen találmány további tárgya egy olyan eljárás, mely arra szolgál, hogy egy száraz, finomeloszlású, vízben oldható port állítsunk elő, amely egy növényi szterolt (előnyösen szitosztanolt) és lecitint tartalmaz, és amely nagyon jól oldódik vízben, így tehát amint egy vizes rendszerrel érintkezésbe kerül, egy vizes vezikuláris komplexet képez, amely közvetlenül képes belépni a bélben található micella-fázisába, és így meg tudja akadályozni a koleszterin-felszívódását.
A találmány alábbi, részletes leírásából világossá válik, hogy miképpen érhetjük el a fenti (vagy egyéb) célokat.
Egy olyan készítményt ismertetünk, amely képes megakadályozni a koleszterin bélből történő felszívódását. A készítmény fitoszterolokat, előnyösen szitosztanolt, tartalmaz, amelyek egy vizes alapú emulgeálószerben, előnyösen SSL-ben, vannak eloszlatva. A szterol és az emulgeálószer mólaránya 1:0,1 és 1:10 között, előnyösen 1:0,9 és 1:0,5 között lehet.
.ί ··*:.
' · ♦ · ·» 4 »
A fitoszterolból és emulgeálószerből álló komplex előállítása során nagy nyíróerejü keverést alkalmazunk, a fitoszterol és az emulgeálószer vizes elegyét például vortexeljük, keverjük, szonikáljuk vagy egy keskeny nyíláson nyomjuk át. Az eloszlatott anyagot ezután rögtön felhasználhatjuk, vagy például liofilizálással, illetve porlasztós szárítással száríthatjuk. A komplexet felhasználhatjuk folyékony formában, anélkül hogy azt szárítanánk, vagy azt az előbb említett módokon száríthatjuk, majd ha azt valamilyen folyadékkal érintkezésbe hozzuk, akkor ismét vizes, vezikuláris komplex képződik, amely közvetlenül képes belépni a bélben található micella-fázisába. Hordozóanyagként nem használunk zsírt, és meglepő módon még szárítás hatására sem változik meg a micelláris elegy fizikai szerkezete, mely elegy vezikulumokat tartalmaz, amelyek nagy része tartalmaz valamennyi növényi szterolt és lecitint.
Amint már előzőleg említettük, a jelen találmány sok lényeges dologban eltér a növényi szteroloknak és a szitosztanolnak a szakmában eddig ismert felhasználásától.
Ezen eltérések az alábbiak:
- A koleszterin-felszívódás csökkentéséhez szükséges adag kisebb, mint az eddigi publikációkban leírt adagok, nevezetesen 25-300 mg szitosztanol.
- Az előnyös készítmény nem tartalmaz triglicerideket vagy olajokat. A fitoszterol nem zsírban van oldva, hanem inkább egy foszfolipiddel van keverve, és egy vizes, vezikuláris komplexet alkot, amely közvetlenül képes belépni a bélben található micella-fázisába.
- A keveréket szilárd formában készíthetjük el, úgy hogy a vizes, szitosztanolt és emulgeálószert tartalmazó vezikuláris készítményt szárítjuk, miközben megmarad a készítmény mesterséges epében való oldhatósága.
- A keverék akkor is hatékony, ha nem a koleszterin-tartalmú étellel együtt fogyasztjuk el.
- A keveréket koleszterin- és zsírmentes ételekhez és italokhoz is keverhetjük.
- A keveréket úgy állítjuk elő, hogy közben elkerüljük a szitosztanol-molekulák egymással való asszociációját, ami például akkor lépne fel, ha a szitosztanolt szerves oldószerekből az oldószer elpárologtatása által kapnánk meg, ahol az oldószer eredetileg szitosztanolt és szolubilizáló anyagokat tartalmazott.
Az itt ismertetett keverék előnye, hogy magas a biológiai hozzáférhetősége, amint azt in vitro, mesterséges epe segítségével megállapítottuk. Ez a biológiai hozzáférhetőség szignifikáns mértékű, és nem érhető el zsír-alapú hordozó-rendszerek segítségével.
A készítmény hatékony adagja a koleszterin-felszívódás csökkentésére emberben 10-1000 mg, az előnyös adag 100-300 mg. Ez az adag kisebb, mint ami az egyéb, jelenleg használatos készítmények esetén szükséges. A készítmény kapszula vagy tabletta formájában, gyógyszerként vagy táplálék-kiegészítőként alkalmazható. A készítmény emberi fogyasztásra alkalmas élelmiszer-adalék formájában is felhasználható.
A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas, magas biológiai hozzáférhetőségü készítmény előállításnak első lépése a növényi szterol és az előnyös emulgeálószer vizes, homogén, micelláris elegyének az előállítása.
Előnyösen szitosztanolt használunk, mert az csak kis mennyiségben szívódik fel a vékonybélből, és ez a növényi szterol nagymértékben megakadályozza a koleszterin felszívódását. A hozzá hasonló vegyületek, mint például a szitoszterol, a kampeszterol, a kampesztanol és a sztigmaszterol szintén alkalmasak. Sőt mi több, a lignánok, mint például a szezamin, és a szaponinok is alkalmasak erre a célra, de a szitosztanol az előnyös.
Az alapbejelentésben az előnyös foszfolipid a lecitin volt, a biológiai hozzáférhetőség fokozására használt legelőnyösebb foszfolipid-rendszer pedig a lecitin és a lizolecitin keveréke volt. Ezen keverék használata esetén az volt az előnyös, amikor a lecitin és a lizolecitin mólaránya legalább 1:0,2, előnyösebben 1:0,5 volt. Nemrég viszont rájöttünk arra, hogy az SSL még ennél is hatékonyabb emulgeálószer.
A növényi szterol és az emulgeálószer vizes, homogén elegyét először homogén módon megkeverjük, hogy egy micelláris elegyet kapjunk. Az előnyös keverési mód egy nagy nyíróerejű keverés. Az elegyet például vortexelhetjük, keverhetjük, szonikálhatjuk vagy egy keskeny nyíláson, így például franciaprésen nyomhatjuk át, illetve egyéb keverési módokat alkalmazhatunk. A legelőnyösebb keverési mód a szonikálás, ez eloszlatja az anyagot és elősegíti a micelláris elegy kialakulását, mely elegy vezikulumokat tartalmaz, melyek nagy része tartalmaz valamennyi növényi szterolt és emulgeálószert.
A növényi szterol és az emulgeálószer homogén elegyének előállítására többnyire minden olyan módszer alkalmas, amelyet általában az emulziók előállítására használnak, ezen módszerek önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatók. Elfogadható eredményt kaphatunk például a Waring-féle keverőkkel vagy egyéb, nagy nyírőerejü keverőkkel. Mikrofluidizálókat is használhatunk. Ez utóbbi esetben a növényi szterolt és az emulgeálószert nagy nyomással kerámia-kapillárisokon nyomjuk keresztül. Ha az előnyös szonikálást választjuk, akkor körülbelül 1,5-4 percig szonikáljuk az elegyet. Az olyan kísérletekben, ahol kis mennyiségekkel dolgozunk, általában körülbelül 1,5 percig szonikálunk.
A szárítási lépés nem kritikus, feltéve hogy az nem teszi tönkre a növényi szterol és az emulgeálószer kölcsönhatása révén kialakult vezikuláris komplexet. Általában az enyhébb szárítási eljárások az előnyösek, mint például a vákuumos szárítás, a fagyasztva szárítás vagy a környezeti levegőn való szárítás alacsony hőmérsékleten. Abban az esetben, ha hőt alkalmazunk, akkor a hőmérséklet atmoszférikus nyomáson ne lépje túl a 0°Cot.
Amint előbb már említettük, a száraz por napi adagja 10 és 1000 mg között lehet, az előnyös napi adag pedig 25 és 300 mg között van. A legelőnyösebb adag a koleszterin-felszívódás szignifikáns csökkentésére 100 és 300 mg között van, ezt az adagot napi 1-4 alkalommal kell bevenni.
Az alábbi példák a jelen találmány további illusztrálásra szolgálnak, és nem korlátozzák annak tárgyát.
Az első öt példában fitoszterolként szitosztanolt használtunk, foszfolipidként pedig lecitint, miként az alapbejelentésben is. A 6. példában SSL-t használtunk, a javulás pedig egyértelmű volt.
A fitoszterolok itt szterolokat jelentenek, mint például szitosztanolt, szitoszterolt, kampeszterolt, sztigmaszterolt, szaponinokat, lignánokat, aromás és izoprénvázas természetes anyagokat, továbbá ezek származékait, illetve redukciós termékeit. A foszfolipideken itt glicero-foszfolipidek és szfingolipidek, illetve ezek származékai, mint például lizo-foszfolipidek értendők. Nátrium-szteroil-2-laktilát (SSL) alatt magát az említett vegyületet, vagy az ezzel kémiailag egyenértékű, alkáli- vagy alkáliföldfémek, zsírsavak és tejsav reakciója során keletkező termékeket is értjük.
PÉLDÁK
1. példa
Kloroformban meghatározott mólarányban az alábbi anyagokat kevertük össze egymással: szitosztanol, nyomnyi mennyiségű [H3]szitosztanol, és a bélben megtalálható egyéb vegyületek, vagy általánosan használt élelmiszer-adalékok. Ezután az elegyből kivettünk egy 1,2 pmol szitosztanolt tartalmazó alikvotot, majd az oldószert alacsony nyomáson (<6,666 Pa) elpárologtattuk. Az alikvothoz ezután 0,5 ml mesterséges epét (8 mM nátrium-taurokolát, 5mM szója-lecitin, 0,15 mM NaCl, pH 7,4) adtunk, majd a csöveket 8 fordulat/perc sebességgel, 37°C-on 30 percig forgattuk. Ezután 1 percig 17000 g-n centri fugáltuk a csöveket, hogy leülepedjen a szilárd anyag, majd a felülúszót a radioaktivitás mérésére szcintillációs folyadékhoz adtuk, végül pedig kiszámoltuk, hogy a radioaktivitás hány százaléka maradt a mesterséges epét tartalmazó felülúszóban. Az alábbi, 1. táblázat a szitosztanol keverékek oldhatóságát mutatja mesterséges epesó jelenlétében.
1. táblázat
A kloroform oldatból szárítással kapott szterol-keverék összetétele Oldható szterol (%)
Szitosztanol önmagában 2,3
Szitosztanol+Tween-20 1:1 súlyarányban 7,8
Szitosztanol+taurokolát 1:1 súlyarányban 57,7
Szitosztanol+monoolein+diolein 1:1:1 súlyarányban 14,5
Szitosztanol+lecitin 1:1 súlyarányban 38,2
Szitosztanol+lizolecitin 1:1 súlyarányban 8,0
Szitosztanol+lecitin+lizolecitin 1:1:0,5 súlyarányban 97,9
Amint a táblázat 1. sorában látható, a szitosztanol önmagában alig oldódik mesterséges epesóban (2,3 %), Tween-20 (egy poliszorbát-típusú, élelmiszerek esetén alkalmazott emulgeálószer) hozzáadása is csak kis mértékben növeli az oldhatóságot (7,8 %, 2. sor). A szitosztanol oldhatósága 25-szörösére, azaz 2,3-ról 57,7 %-ra növelhető, ha azt egy ionos detergens, mint például nátrium-taurokolát (epesó), jelenlétében szárítjuk (3. sor). Mivel az epesók az emésztési folyamatban szerepet játszanak, ezért egyéb vegyületeket is megvizsgáltunk, amelyek megtalálhatóak a bélcsatornában. A monoolein és a diolein a táplálékkal felvett zsírok emésztése során keletkezik, de amint a 4. sorban látható, ezek csak mérsékelten, azaz 2,3-ról 14,5 %-ra növelték az oldhatóságot. Az epe tartalmaz lecitint, és ez a foszfolipid a szitosztanol oldhatóságát 2,3-ról 38,2 %-ra növelte (5. sor). A lizolecitin azonban, amely a lecitin hidrolízise során keletkezik (a reakciót a foszfolipáz-A2 katalizálja), csak kis mértékben, azaz 2,3-ról 8,0 %-ra növelte a szitosztanol oldhatóságát (6.sor). Viszont meglepő módon azt tapasztaltuk, hogyha a szitosztanolt egyszerre keverjük lecitinnel, illetve lizolecitinnel, akkor a szterol oldhatósága 97,9 %-ra nő (7. sor). Az adatokat összesítve azt mondhatjuk, hogy a szilárd szitosztanol alig oldódik mesterséges epében, de különböző mértékben oldhatóvá tehető, ha a szilárd elegybe egyéb vegyületeket is belekeverünk. Sőt mi több, egy olyan vegyület (lizolecitin), amely önmagában alig képes a szitosztanol oldhatóságát növelni, más vegyületekkel (lecitinnel) keverve jelentősen növelheti az oldhatóságot.
2. példa
Kloroformban az alábbi anyagokat kevertük össze egymással: szitosztanol, nyomnyi mennyiségű [H ]szitosztanol, és lecitin. Ezután az elegyből kivettünk két alikvotot, melyek mindegyike 1,2 pmol szitosztanolt tartalmazott, majd az oldószert az 1. példában leírtak szerint vákuumban elpárologtattuk. Az egyik alikvotot további feldolgozás nélkül használtuk, a másikhoz 500 μΐ vizet adtunk, majd azt egy mikroheggyel ellátott Fisher Sonic Dismembrator Model 300 nevű készülékkel, 40 %-os teljesítményen 5 percig szonikáltuk. A mintát ezután száraz jég/aceton felhasználásával fagyasztottuk, majd liofilizáltuk, hogy eltávolítsuk a vizet. Fontos, hogy a minta hőmérsékletét a fagyáspont alatt tartsuk, mert így elkerülhető a szitosztanol kicsapódása az elegyből. Ezután az 1. példában leírtak alapján meghatároztuk ezen minták oldhatóságát mesterséges epében, az eredmények pedig az alábbi táblázatban láthatók.
2. táblázat
A minta, és szárításának módja Oldható szterol (%)
Szitosztanol, kloroformos oldatból, az oldószer elpárologtatósával 2,3
Szitosztanol/lecitin (1:1 mólarányban), kloroformos oldatból, az oldószer elpárologtatósával 38,2
Szitosztanol/lecitin (1:1 mólarányban), vízben szonikálva, majd liofilizálva 89,7
Az adatokból látszik, hogy a lecitin fontos a szitosztanol szolubilizálásában. Ámbár a szterol oldhatóságát a szitosztanol/lecitin keverék szárításának módja is befolyásolja. Abban az esetben, ha a keveréket közvetlenül a kloroformos oldat szárításával kapjuk meg, akkor a mesterséges epe a szterol 38,2 %-át képes szolubilizálni. Ha viszont szonikáljuk, majd liofilizáljuk az elegyet, akkor a szolubilizáció mértéke 89,7 %-ra nő. Ebből látszik, hogy a szitosztanol/lecitin keverékek előállításának egyik előnyös módja az, ha a szitosztanol és a lecitin keverékét vízben eloszlatjuk, majd utána a vizet eltávolítjuk.
3. példa
Ebben a példában a felhasznált lecitin mennyiségének a hatását vizsgáltuk a szitosztanol szolubilizációja szempontjából, a vizsgálatot az 1. példában leírtak alapján végeztük, azzal a különbséggel, hogy a 37°C-on történő 30 perces forgatást követő centrifugálás alatt leülepedett szitosztanolt kétszer re-extraháltuk, úgy hogy azt további 0,5 ml mesterséges epével vortexeltük, majd újra centrifugáltuk. Az eredmények az alábbi táblázatban láthatók.
3. táblázat
Szitosztanoklecitin mólarány Oldható szterol (%)
1:1 53,1
1:2 67,9
1:10 67,6
Az adatok azt mutatják, hogy ismételt extrakció és tízszeres mennyiségű lecitin hozzáadása esetén is oldhatatlan maradt a szitosztanol jelentős része (32 %). Abban az esetben, ha jelzett anyagként [H ]foszfatidil-kolint használtunk [H ]szitosztanol helyett, akkor a szolubilizált lecitin mennyisége 93,3 % volt. Ez azt jelenti, hogy a szárított szitosztanol/lecitin komplexből a lecitin majdnem kvantitatívan kioldódott, miközben jelentős mennyiségű szitosztanol maradt oldhatatlan. így tehát ha mesterséges epében kívánjuk a szitosztanolt szolubilizálni, akkor számítani kell arra, hogy mindig marad valamennyi oldhatatlan szitosztanol. Hasonló eredményeket kaptunk, amikor a szitosztanol/lecitin keveréket olyan oldat szárításával állítottuk elő, melyhez polárosabb (például etanol), illetve kevésbé poláros (például hexán) oldószert használtunk.
4. példa
Itt a szonikált szitosztanol/lecitin vezikulumok, illetve a szonikált lecitin mellett adagolt szitosztanol hatását vizsgáltuk az ember koleszterin-felszívódására. A szitosztanolt úgy vízmentesítettük, hogy kloroformban oldottuk, majd az oldószert elpárologtattuk, utána ezt az oldást/szárítást ismét elvégeztük, majd az így kapott anyagot dörzsmozsárban porrá törtük. Ahhoz, hogy a vezikulumok 1:3 mólarányban tartalmazzák a szitosztanolt, illetve a lecitint, ahhoz egy 150 ml-es főzőpohárba 2,00 g szterolt és 11,3 g tisztított szója-lecitint adtunk. Keverés mellett kloroformot adagoltunk, azért hogy mindkét komponenst szolubilizáljuk, majd a főzőpoharat 65°C-os homokfürdőben inkubálva elpárologtattuk az oldószert. A szitosztanol nélküli szója-lecitint (11,3 g) ugyanilyen módon preparáltuk. Amikor az összes oldószert elpárologtattuk, a főzőpoharakat egy liofilizáló edénybe raktuk, majd a maradék kloroformot vákuumban párologtattuk el (minimum 24 óra). Ezután a főzőpoharakban maradt szilárd anyagot spatulával fellazítottuk, majd 120 ml ioncserélt vizet adtunk hozzá, és végül a szuszpenziót egy órán keresztül erősen kevertettük. A vezikulumokat úgy képeztük, hogy a főzőpoharak tartalmát egy kis heggyel felszerelt Branson Sonifier nevű készülékkel (7-es fokozatra állítva) szonikáltuk. Szonikálás közben a főzőpoharakat szobahőmérsékletű vízfürdőben tartottuk. Azok a vezikulumok, amelyek csak lecitint tartalmaztak, 15-30 perc alatt alakultak ki, de a lecitin plusz szterol tartalmú vezikulumok kialakulásához 30-45 perc kellett. A mintákat ezután 10 percig centrifugáltuk 10000 g-n, majd azokat egy 5 pmes szűrőn átszűrtük. Egy 250 nm-es standarddal kalibrált Zeta sizer nevű berendezéssel meghatároztuk a vezikulumok átlagos átmérőjét, amely a lecitin-vezikulumok esetén 204,7 nm, a szitosztanol/lecitin-vezikulumok esetén pedig 247,2 nm volt. A szitosztanol koncentrációját enzimatikusan határoztuk meg. A vezikulumokat a preparálást és a jellemzést követően egy éjszakán át egy 4°C-os hűtőben tároltuk. A minták térfogatát a következő napon vízzel 60 ml-re egészítettük ki, majd a mintákhoz 500 mg, citrom ízesítésű Crystal Light-ot (Kraft Foods, Inc.) adtunk. Személyenként három U.S.P. gyomor-kapszulát összesen 1 g szitosztanol porral, vagy összesen 1 g glükózzal (placebo) töltöttünk meg.
Hat egészséges személlyel véletlenszerű sorrendben három koleszterin-felszívódási tesztet végeztünk, melyeket 2 hetes időtartamok választottak el egymástól. A vizsgálatban résztvevő személyek mindegyik teszt során 8 napon keresztül egy „National Cholesterol Education Program Step 1” nevű diétát fogyasztottak, a teszt első napjától kezdve. A 4. napon az emberek egy standardizált teszt-reggelit kaptak, amely 240 ml narancsléből, 240 ml teljes tejből, 21 g kukoricapehelyből és 60 g péksüteményből állt, a péksüteménybe jelzett anyagként 2,5 ml kukoricaolajjal 40 mg [26,26,26,27,27,27-2H6]-koleszterint kevertünk. Ezenkívül mindegyik személy még egy további italt (amely vagy szitosztanol/lecitin vezikulumokat vagy lecitin-vezikulumokat tartalmazott) és három kapszulát (amelyek vagy szitoszatnol-porral vagy glükózzal voltak töltve) is elfogyasztott. A vérplazmában lévő, deutériummal jelzett koleszterin koncentrációját a 7. és a 8. napon mértük, metánnal végzett negatív ion kémiai ionizációs gázkromatográfia/tömegspektromet20 ria segítségével. A koleszterin-felszívódás mértékét úgy számoltuk ki, hogy a 7. és 8. napon mért koleszterin(deutériummal jelzett)-koncentrációk átlagát elosztottuk azon teszt mérési eredményeinek az átlagával, amely tesztben a kísérleti személyek csak lecitin-vezikulumokat és glükóz-tartalmú kapszulákat kaptak. Ebből kiszámoltuk a koleszterin-felszívódás gátlásának mértékét, az adatokat, százalékban megadva az alábbi táblázat tartalmazza.
4. táblázat
Alkalmazott kezelés A koleszterin-felszívódás gátlásának mértéke
1000 mg szitosztanol-por 11,3+7,4 % (p=0,2)
700 mg szitosztanol/lecitin vezikulum 36,7+4,2 % (p=0,003)
Az adatokból látható, hogy az 1000 mg szitosztanol-por a placebohoz képest nem csökkentette szignifikánsan a koleszterin-felszívódást. Ez egybevág a korábbi közleményekkel, amelyekben azt olvashatjuk, hogy csak több grammnyi mennyiségű szitosztanol képes a koleszterin-felszívódást csökkenteni. Viszont 700 mg szitosztanol/lecitin vezikulum 37 %-kal csökkentette a koleszterin-felszívódás mértékét, ami arra utal, hogy a megfelelő készítmény formájában jelen lévő szitosztanol hatékony és biológiailag hozzáférhető.
5. példa
A szitosztanol/lecitin vezikulumokat a 4. példában szereplő 6 ember közül 5-nek további négy koleszterin-felszívódási tesztben kisebb mennyiségben is adagoltuk, hogy megmutassuk, hogy a szitosztanol/lecitin vezikulumok farmakológiai értelemben dózis-válasz módon csökkentik a koleszterin-felszívódást. 300 mg szitosztanolt (szitosztanol/lecitin vezikulumok formájában) lecitin-placeboval hasonlítottunk össze, illetve 150 mg szitosztanolt (szitosztanol/lecitin vezikulumok formájában) egy másik lecitin-placeboval hasonlítottunk össze. Szilárd szitosztanol-, illetve glükóz-tartalmú kapszulákat nem adtunk. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.
5. táblázat
Alkalmazott kezelés A koleszterin-felszívódás gátlásának mértéke
300 mg szitosztanol/lecitin vezikulum 34,4+5,8 % (p=0,01)
95 mg szitosztanol/lecitin vezikulum 5,6+7,2 % (nem szignifikáns)
A 300 mg-os adag közel ugyanannyival csökkentette a koleszterin-felszívódás mértékét, mint a 700 mg-os adag, ami arra utal, hogy ez a telítési adag. Ez egybevág a korábbi kísérletek eredményeivel, amelyekből az derül ki, hogy a fitoszterolok nem gátolják teljes mértékben a koleszterin-felszívódást. A 95 mg-os adag nem befolyásolja szignifikáns módon a koleszterin felszívódását.
6. példa
Az SSL (nátrium-sztearoil-2-laktilát) alkalmazása
Ebben a példában a sok szempontból előnyös SSL alkalmazását ismertetjük. 1998 májusa óta, vagyis amióta benyújtót tűk az alapbejelentést, sok az élelmiszeriparban általánosan használt emulgeálószert vizsgáltunk meg. A szitosztanol szolubilizálására az SSL a legalkalmasabb. A SSL potenciális jelentősége nagy, mert sokfajta élelmiszerben alkalmazzák, beleértve a sütőipari termékeket is, és bármelyik élelmiszer esetén nagyon elfogadható íze és állaga van.
Az alábbi kísérletekben, amelyeket együttesen 6. példának hívunk, a nyomnyi mennyiségű [H3]szitosztanolt tartalmazó szitosztanolt kloroformos elegyből szárítással kaptuk meg (ahol a kloroformos elegy valamilyen szolubilizálószert is tartalmazott) a szárítás után a maradékot vízben szonikáltuk (a szitosztanol koncentrációja 2,4 mM volt), majd az elegyet fagyasztottuk, és végül liofilizáltuk. Ezek után mesterséges epét (8 mM nátrium-taurokolát, 5mM PC, 0,15 M NaCl, 15 mM nátrium-foszfát, pH 7,4) adtunk a mintákhoz, majd a csöveket 37°C-on 30 percig forgattuk. Ezután 1 perces centrifugálás következett 17000 g-n. A csapadékot egyszer mostuk, majd az egyesített felülúszók és a csapadék radioaktivitását külön-külön megmértük. A három párhuzamosban végzett kísérletek eredményei a 6. táblázatban láthatók.
6. táblázat
Az elegy összetétele Mólarány Oldhatóság (%)
1. Szitosztanol+SSL 1:0,90 95,0+0,1
2. Szitosztanol+SSL 1:0,68 94,5+0,1
3. Szitosztanol+SSL 1:0,45 92,8+0,6
4. Szitosztanol+lecitin 1:1 89,1 + 1,2
5. Szitosztanol+Precept 8160 Central 1:1,2 95,7+0,08
Soya PC/LPCa
6. Szitosztanol+etoxilezett MGb 1:1 (súlyarány) 82,5+4,0
7. Szitosztanol+Tween®20c 1:1 (súlyarány) 51,3+2,8
8. Szitosztanol+GMSd 1:1 A szonikálás után újra aggregálódott
9. Szitosztanol+MOe 1:1 46,4+1,2
a PC/LPC=lecitin/lizolecitin b MG=monoglicerid c a Tween® egy bejegyzett védjegy, és polioxietilén-szorbitán-monolaurátot jelent d GMS=gliceril-monosztearát e MO=l-monoolein
A 6. táblázat 4. és 5. sora az alapbejelentés előnyös elegyeinek az adatait tartalmazza. Látható, hogy ugyanolyan oldhatóság eléréséhez az SSL-ből kevesebb kell, mint valamilyen egyéb, kellemes ízű emulgeálószerből. Tehát arra következtethetünk ezekből a kísérletekből, hogy az SSL ugyanolyan hatékonyan szolubilizálja a szitosztanolt, mint a lecitin és a lizolecitin együtt. A monogliceridek, az etoxilezett monogliceridek és a poliszorbát 20 kevésbé hatékony anyagok.
A fenti példák alapján látható, hogy a jelen találmány szerint előállított készítmény in vitro biológiailag hozzáférhető (oldódik mesterséges epében), ezenkívül szignifikánsan csökkenti a koleszterin-felszívódás mértékét, és általában véve azt mondhatjuk, hogy a találmány az összes kitűzött célt elérte.
Nyilvánvaló, hogy a szakember az itt pontosan közzétett eljárásokon és készítményeken bizonyos módosításokat végez het, ezek a módosítások azonban szintén a jelen találmány tárgyát képezik, amelyet az alábbi igénypontok határoznak meg.

Claims (18)

  1. 25 .: -:
    • · · · ·
    SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas készítmény, amely az alábbiakból áll: egy növényi szterol és lecitin vizes, homogén, micelláris elegye, amelyből szárítással egy finomeloszlású, vízben oldható port állítottunk elő; az említett növényi szterol és a lecitin mólaránya 1:1 és 1:10 között van.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a növényi szterol és a lecitin mólaránya legalább 1:2.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a növényi szterol és a lecitin mólaránya 1:2 és 1:4 között van.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a micelláris elegy vezikulumok keveréke, melyek nagy része tartalmaz valamennyi növényi szterolt és valamennyi lecitint.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a növényi szterol a szitosztanol.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely még lizolecitint is tartalmaz, a lizolecitin és a lecitin mólaránya legalább 0,2.
  7. 7. Eljárás az élelmiszerekből történő koleszterin-felszívódás csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az élelmiszerhez egy finomeloszlású, vízben oldható port keverünk, amelyet egy növényi szterol és lecitin vizes, homogén, micelláris elegyének szárításával állítottunk elő; az említett porban az említett növényi szterol és a lecitin mólaránya 1:1 és 1:10 között van; az említett élelmiszerhez pedig annyit adunk az említett porból, amely körülbelül 100-1000 mg szitosztanolt tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adag 100 és 300 mg közötti, és ezt az adagot naponta legalább 2-3 alkalommal adagoljuk.
  9. 9. Élelmiszer-készítmény, mely az alábbiakból áll: egy koleszterin-tartalmú élelmiszer, és egy élelmiszer-adalék, ahol az élelmiszer-adalék szitosztanol és lecitin vízben oldható, homogén, micelláris elegye, mely elegyben a szitosztanol és a lecitin mólaránya 1:1 és 1:10 között van.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol az élelmiszer egy szilárd élelmiszer.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti készítmény, ahol az élelmiszer egy ital.
  12. 12. Eljárás egy növényi szterol és egy foszfolipid vizes, homogén, micelláris elegyének az előállítására, azzal jellemez ve, hogy a növényi szterolt, a foszfolipidet, valamint a vizet nagy nyíróerővel keverjük, amíg el nem érjük a homogenitást.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett, nagy nyíróerejü keverés a szonikálás.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett növényi szterol a szitosztanol.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett foszfolipid a lecitin.
  16. 16. A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas készítmény, amely az alábbiakból áll: egy növényi szterol és egy emulgeálószer vizes, homogén, micelláris elegye, amelyből szárítással egy finomeloszlású, vízben oldható port állítottunk elő; az említett emulgeálószer a tejsav és valamilyen zsírsav reakciótermékének alkáli- vagy alkáliföldfém sója; valamint az említett növényi szterol és az emulgeálószer mólaránya 1:0,1 és 1:10 között van.
  17. 17. Eljárás az élelmiszerekből történő koleszterin-felszívódás csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az élelmiszerhez egy finomeloszlású, vízben oldható port keverünk, amelyet egy növényi szterol és egy emulgeálószer vizes, homogén, micelláris elegyének szárításával állítottunk elő; az említett emulgeálószer a tejsav és valamilyen zsírsav reakciótermékének alkálivagy alkáliföldfém sója; az említett porban az említett növényi szterol és az emulgeálószer mólaránya 1:0,1 és 1:10 között van; az említett élelmiszerhez pedig annyit adunk az említett porból, amely körülbelül 100-1000 mg szitosztanolt tartalmaz.
  18. 18. Élelmiszer-készítmény, mely az alábbiakból áll: egy koleszterin-tartalmú élelmiszer, és egy élelmiszer-adalék, ahol az élelmiszer adalék szitosztanol és nátrium-sztearoil-2-laktilát -emulgeálószer- vízben oldható, homogén, micelláris elegye, mely elegyben a szitosztanol és az emulgeálószer mólaránya 1:0,1 és 1:10 között van.
    A meghatalmazott ifjl Szentpéteri Adám
HU0302902A 1998-05-26 1999-03-25 Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption HUP0302902A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/084,561 US5932562A (en) 1998-05-26 1998-05-26 Sitostanol formulation to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
PCT/US1999/006293 WO1999060869A1 (en) 1998-05-26 1999-03-25 Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0302902A2 true HUP0302902A2 (hu) 2004-01-28
HUP0302902A3 HUP0302902A3 (en) 2005-10-28

Family

ID=22185744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302902A HUP0302902A3 (en) 1998-05-26 1999-03-25 Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5932562A (hu)
EP (1) EP1082029B1 (hu)
JP (1) JP3755064B2 (hu)
AT (1) ATE404076T1 (hu)
AU (1) AU762738B2 (hu)
BR (1) BR9910719A (hu)
CA (1) CA2332983C (hu)
CZ (1) CZ299194B6 (hu)
DE (1) DE69939315D1 (hu)
ES (1) ES2310034T3 (hu)
HU (1) HUP0302902A3 (hu)
PL (1) PL191389B1 (hu)
WO (1) WO1999060869A1 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0897970B1 (en) * 1997-08-22 2004-09-29 Unilever N.V. Process for the production of stanol esters
US6312703B1 (en) 1998-02-06 2001-11-06 Lecigel, Llc Compressed lecithin preparations
US6110502A (en) * 1998-02-19 2000-08-29 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing water dispersible sterol formulations
US6063776A (en) * 1998-05-26 2000-05-16 Washington University Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
JP2002517418A (ja) * 1998-06-05 2002-06-18 フォーブス メディ−テック インコーポレーテッド 高められた溶解性および分散性を有するフィトステロールおよび／またはフィトスタノ−ルよりなる組成物
US6123978A (en) * 1998-08-31 2000-09-26 Mcneil-Ppc, Inc. Stable salad dressings
US6376481B2 (en) * 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6242001B1 (en) 1998-11-30 2001-06-05 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing dispersible sterol and stanol compounds
US6503478B2 (en) * 1999-01-13 2003-01-07 Lightouch Medical, Inc. Chemically specific imaging of tissue
AU1995400A (en) * 1999-01-15 2000-08-01 Nutrahealth Ltd (Uk) Modified food products and beverages, and additives for food and beverages
US6190720B1 (en) * 1999-06-15 2001-02-20 Opta Food Ingredients, Inc. Dispersible sterol compositions
JP2003516115A (ja) * 1999-06-25 2003-05-13 コグニス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ナノスケールステロールおよびステロールエステルの使用
US6391370B1 (en) * 1999-11-12 2002-05-21 Kraft Foods, Inc. Micromilling plant sterols and emulsifiers
US6677327B1 (en) 1999-11-24 2004-01-13 Archer-Daniels-Midland Company Phytosterol and phytostanol compositions
EP1274319B1 (en) * 2000-04-14 2009-08-12 Mars, Incorporated Compositions and methods for improving vascular health
BR0001794A (pt) * 2000-05-15 2001-12-26 Laboratorios Biosintetica Ltda Aplicação de fitosteróides (e seus isÈmeros), ácidofólico, cianocobalamina e piridoxina em fibrasdietéticas (alimentares)
US7147859B2 (en) * 2000-05-15 2006-12-12 Laboratorios Biosintetica Ltda. Application of phytosterols (and their isomers), folic acid, cyanocobalamin and pyridoxin in dietetic (alimentary) fibers
KR20020026053A (ko) 2000-09-30 2002-04-06 노승권 음료용 식물성 스테롤의 분산방법 및 이를 함유하는 음료
US20020107232A1 (en) * 2001-01-12 2002-08-08 Flickinger Brent D. Methods for producing sterol ester-rich compositions
US20030003131A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-02 Matthew Dyer Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
AU2002352747A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Brandeis University Prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7144595B2 (en) 2001-11-16 2006-12-05 Brandeis University Prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7763663B2 (en) * 2001-12-19 2010-07-27 University Of Massachusetts Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof
JP2005520507A (ja) * 2002-03-20 2005-07-14 ユージーン サイエンス インコーポレイテッド 植物ステロール含有食品、及びその調製方法
US20050118203A1 (en) * 2002-03-20 2005-06-02 Won-Tae Yoon Mixing powder of plant sterol and emulsifier, and method for preparing the same
US7368138B2 (en) * 2002-03-21 2008-05-06 Archer-Daniels-Midland Company Extraction of phytosterols from corn fiber using green solvents
US7514107B2 (en) 2002-03-21 2009-04-07 Mars, Incorporated Treatment of diseases involving defective gap junctional communication
EP1499206A1 (en) * 2002-04-10 2005-01-26 Thomas P. Binder Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
EP1503632A1 (en) * 2002-05-02 2005-02-09 Volker Kuellmer Coated, agglomerated phytochemicals
US20060093661A1 (en) * 2002-05-07 2006-05-04 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US20030212046A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-13 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
CA2488617A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
US20040047946A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-11 Kapac, Llc Methods and formulations useful for lowering the cholesterol content of egg yolk
US20070003600A1 (en) * 2003-06-11 2007-01-04 Carolyn Moore Methods for reducing c-reactive protein
ATE515197T1 (de) * 2003-10-31 2011-07-15 Q P Corp Komplex
US20080274195A1 (en) 2005-07-18 2008-11-06 University Of Massachusetts Lowell Compositions and Methods for Making and Using Nanoemulsions
US20070026126A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-01 Bryan Hitchcock Sterol fortified beverages
DE102005039835A1 (de) * 2005-08-23 2007-03-01 Cognis Ip Management Gmbh Pulverförmige Sterolformulierungen mit Kolloidbildnern
US7575768B2 (en) * 2005-09-07 2009-08-18 Brandeis University Dietary supplements and prepared foods containing triglyceride-recrystallized non-esterified phytosterols
US7601380B2 (en) * 2005-11-17 2009-10-13 Pepsico, Inc. Beverage clouding system and method
KR102110379B1 (ko) 2005-12-01 2020-05-14 유니버시티 오브 메사츄세츠 로웰 보툴리눔 나노에멀젼
US9486408B2 (en) 2005-12-01 2016-11-08 University Of Massachusetts Lowell Botulinum nanoemulsions
US7678399B2 (en) 2005-12-05 2010-03-16 Bunge Oils, Inc. Phytosterol containing deep-fried foods and methods with health promoting characteristics
WO2007071038A2 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Forbes Medi-Tech Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high hlb emulsifiers
US8309156B2 (en) * 2005-12-20 2012-11-13 Pharmachem Laboratories, Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high HLB emulsifiers
WO2007071036A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Forbes Medi-Tech Inc. Emulsions comprising non-esterified phytosterols in the aqueous phase
US20080124387A1 (en) 2006-11-27 2008-05-29 Kapac, Llc Methods and formulations for enhancing the absorption and decreasing the absorption variability of orally administered drugs, vitamins and nutrients
SG179457A1 (en) 2006-12-01 2012-04-27 Anterios Inc Peptide nanoparticles and uses therefor
SG177184A1 (en) 2006-12-01 2012-01-30 Anterios Inc Amphiphilic entity nanoparticles
JP4029110B1 (ja) * 2006-12-26 2008-01-09 タマ生化学株式会社 植物ステロールとホスファチジルコリンの組成物及びその製造方法
CN101765423B (zh) 2007-05-31 2014-08-06 安特里奥公司 核酸纳米粒子和其用途
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
US7790495B2 (en) * 2007-10-26 2010-09-07 International Business Machines Corporation Optoelectronic device with germanium photodetector
SE532965C2 (sv) * 2008-02-06 2010-05-25 Edio Healthcare Ab Förfarande för framställning av mikropartiklar innehållande växtsterol
CL2009000409A1 (es) * 2009-02-23 2009-05-04 Rojas Alejandro Markovits Proceso para obtener una dispersión de fitoesteroles sólidos en agua.
US20110223312A1 (en) * 2009-11-30 2011-09-15 Daniel Perlman Triglyceride-encapsulated phytosterol microparticles dispersed in beverages
US9132117B2 (en) 2013-06-17 2015-09-15 Kgk Synergize, Inc Compositions and methods for glycemic control of subjects with impaired fasting glucose
JP6316182B2 (ja) 2014-12-19 2018-04-25 富士フイルム株式会社 リポソームの製造方法及びリポソーム製造装置
MX2019005833A (es) 2016-11-21 2019-10-30 Eirion Therapeutics Inc Administracion transdermica de agentes grandes.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3881005A (en) * 1973-08-13 1975-04-29 Lilly Co Eli Pharmaceutical dispersible powder of sitosterols and a method for the preparation thereof
DE2400518A1 (de) * 1974-01-07 1975-07-10 Ritter & Co D Diaetetische zubereitung
FR2521565B1 (fr) * 1982-02-17 1985-07-05 Dior Sa Parfums Christian Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees
JP2885430B2 (ja) * 1989-08-16 1999-04-26 旭松食品株式会社 凍豆腐
DE4038385C2 (de) * 1990-12-01 1998-09-17 Hoyer Gmbh & Co Kg Sitosterol und seine Glykoside mit verbesserter Bioverfügbarkeit
US5244887A (en) * 1992-02-14 1993-09-14 Straub Carl D Stanols to reduce cholesterol absorption from foods and methods of preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2332983C (en) 2006-03-07
BR9910719A (pt) 2001-01-09
EP1082029A1 (en) 2001-03-14
ES2310034T3 (es) 2008-12-16
CZ299194B6 (cs) 2008-05-14
JP2002516260A (ja) 2002-06-04
ATE404076T1 (de) 2008-08-15
EP1082029B1 (en) 2008-08-13
DE69939315D1 (de) 2008-09-25
PL345163A1 (en) 2001-12-03
AU3360999A (en) 1999-12-13
WO1999060869A1 (en) 1999-12-02
AU762738B2 (en) 2003-07-03
WO1999060869A8 (en) 2001-07-19
PL191389B1 (pl) 2006-05-31
HUP0302902A3 (en) 2005-10-28
US5932562A (en) 1999-08-03
CA2332983A1 (en) 1999-12-02
JP3755064B2 (ja) 2006-03-15
CZ20004400A3 (cs) 2001-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0302902A2 (hu) A koleszterin-felszívódás csökkentésére alkalmas, emulgeálószer-tartalmú szitosztanol-készítmény
US6063776A (en) Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption and method for preparing and use of same
WO1999053925A1 (en) Phytosterol formulations to lower cholesterol absorption
US20030203854A1 (en) Composition for effecting serum cholesterol levels
CA2483916C (en) Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US9107825B2 (en) Methods and formulations for enhancing the absorption and gastro-intestinal bioavailability of hydrophobic drugs
US20030003131A1 (en) Method for manufacture of free-flowing powder containing water-dispersible sterols
AU2003226031A1 (en) Hydrothermically processed compositions containing phytosterols
JP2003520204A (ja) コレステロール低下用スタノール組成物、調製および使用法
US20050153948A1 (en) Methods and formulations for the treatment of medical conditions related to elevated dihydrotestosterone
US9078464B2 (en) Compositions of phytosterols with enhanced bioavailability
AU2006263577B2 (en) Compositions to improve the bioavailability of polymethoxyflavones and tocotrienols for treatment of cardiovascular disease
US6331315B1 (en) Powder compositions of unilamellar liposomes
MXPA00011537A (en) Sitostanol formulation with emulsifier to reduce cholesterol absorption
PL193796B1 (pl) Kompozycja dla zmniejszania absorpcji cholesterolu, sposób przygotowywania produktów spożywczych o zmniejszonej przyswajalności cholesterolu oraz kompozycja spożywcza obejmująca produkt spożywczy zawierający cholesterol i dodatek do żywności
AU2002316319A1 (en) Method for manufacturing of free-flowing powder containing water-dispersible sterols

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees