HUP9904367A2 - Benzamidinszármazékok és LTB4-antagonista hatású gyógyszerek hatóanyagaként való alkalmazásuk - Google Patents

Benzamidinszármazékok és LTB4-antagonista hatású gyógyszerek hatóanyagaként való alkalmazásuk

Info

Publication number
HUP9904367A2
HUP9904367A2 HU9904367A HUP9904367A HUP9904367A2 HU P9904367 A2 HUP9904367 A2 HU P9904367A2 HU 9904367 A HU9904367 A HU 9904367A HU P9904367 A HUP9904367 A HU P9904367A HU P9904367 A2 HUP9904367 A2 HU P9904367A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
general formula
hydrogen atom
optionally branched
alkyl
Prior art date
Application number
HU9904367A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Christopher John Montague Meade
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of HUP9904367A2 publication Critical patent/HUP9904367A2/hu
Publication of HUP9904367A3 publication Critical patent/HUP9904367A3/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (1) általánős képletű új benzamidinszármazékőt-, ahől A -O-(2-4 szénatőmős alkilén)-O- vagy -(1-3 szénatőmős alkilén)-O-csőpőrt, R1 és R2 adőtt esetben elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, előnyösenallilcsőpőrt vagy flűőr-, klór- vagy brómatőm, R3 és R4 egymástól függetlenül hidrőgénatőm, adőtt esetben elágazóláncú alkil- vagy alkenil-, előnyösen allilcsőpőrt, alkőxi-, alkőxi-karbőnil-őxi-, hidrőxi- vagy triflűőr-metilcsőpőrt, vagy együtt egyvagy több őxigén-, kén- vagy nitrőgénatőmőt tartalmazó heterőciklűsősgyűrűt képezhetnek, R5 hidrőgénatőm vagy adőtt esetben szűbsztitűált aril-, előnyösenfenil-, fenőxi-, benzőil- vagy benzőlszűlfőnil-csőpőrt, R6 hidrőgénatőm alkőxi-karbőnil-, alkil-karbőnil- vagy aminő-alkőxi-karbőnil-csőpőrt, R7-R12 hidrőgénatőm vagy adőtt esetben elágazó láncú alkilcsőpőrt,amelyek azőnősak vagy különbözők lehetnek - és őptikai izőmereik,enantiőmereik vagy racemátjaik, vagy gyógyászatilag elfőgadhatósavaddíciós sóik, az előállításűkra szőlgáló eljárásők éshatóanyagként az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. ŕ

Description

S.B.G.&K. ‘ ~ U Z
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950. Fax: 34-24-323
67.322/BE
Benzamidinszármazékok és LTB4-antagonista hatású gyógyszerek ha tóanyagaként való alkalmazásuk
általános képletű új benzamidin származékok — amely képletben
A jelentése -0-(2-4 szénatomos alkilén)-0- vagy -(1-3 szénatomos alkilén)-0- általános képletű csoport;
R1 jelentése adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen allilcsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom;
Rz jelentése hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen allilcsoport vagy fluor-, klór- vagy brómatom;
R3 és R'1 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénato-mos alkenil-, előnyösen allil-csoport, továbbá 1-6 szénato-mos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-OC(0)0- képletű, hidroxivagy trifluor-metil-csoport, vagy együtt egy kon-denzált egy- vagy kétmagvú gyúrűrendszert képeznek, amely részben vagy teljesen konjugált, és adott esetben az oxigén-, kén2 vagy nitrogénatom közül kiválasztott egy vagy több heteroatomot tartalmaz, amelyek azonosak vagy különbözők lehetnek, és amely adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
R5 jelentése hidrogénatom, aril-, előnyösen fenil-, fenoxi-, -CR7RH-fenil általános képletű, benzoil-, benzolszulfonilvagy -CH (OH)-fenil-csoport, amelyekben a fenilgyűrű hidroxi-, 1-4 szénatomnos alkoxi- vagy -C (0) NR'’Rl(l általános képletű csoporttal szubsztituált lehet;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-, (1-5 szénatomos alkil)-karbonil vagy -0(0)-0-(1-6 szénatomos alkilén)-NR“R12 általános képletű csoport;
R7 és R8 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport ;
R9 és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport;
R11 és R12 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport — adott esetben egyedi optikai izomerek, egyedi enantiomerek vagy racemátok keverékei formájában, és szabad bázisként vagy a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sók formájában, továbbá az előállításukra szolgáló eljárás és gyógyszerkészítményekben való alkalmazásuk képezi.
67.322/BE
Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben
A jelentése -OCH2CH2O-, -CH2O— vagy -CH2CH2CH2O- képletű csoport;
Rl jelentése adott esetben elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilvagy allilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-karbonil-oxi- vagy hidroxicsoport, klór- vagy fluoratom vagy trifluor-metilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy hidroxicsoport;
R3 és R4 együtt egy kondenzált benzolgyűrűt, egy 3,4-dihidrokumarin-rendszert vagy egy 1,3-dioxolán-rendszert jelentenek, amelyek hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil- vagy metoxicsoporttal szubsztituáltak. lehetnek;
R5 jelentése hidrogénatom, fenil-, fenoxi- vagy -CR7R8-fenil általános képletű csoport, ahol a fenilgyűrű hidroxi- vagy metoxicsoporttal szubsztituált lehet, vagy jelenthet még -C(O)NR9R10 általános képletű csoportot;
r.6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilvagy -C (O)-0-(CH2) 2-N (C2H5) 2 általános képletű csoport;
R7 és R8 jelentése, amelyek azonosak vagy különbözőek lehetnek, egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy trifluormetil-csoport;
R9 és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport .
67.322/BE
Ahol másként meg nem határozzuk, az általunk alkalmazott általános definíciók a következőket jelentik:
Az 1-8 szénatomos alkil·-, 1-5 szénatomos alkil- és 1-4 szénatomos alkil kifejezések olyan, adott esetben elágazó láncú szénhidrogén-csoportokat jelentenek, amelyek 1-től 4-ig vagy 5ig vagy 8-ig terjedő számú szénatomot tartalmaznak, és amelyek, adott esetben, egy vagy több halogénatommal — előnyösen fluoratommal· — szubsztituáltak lehetnek, és a szubsztituensek azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek. Példaként megemlítjük a következő szénhidrogén-csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butíl-, pentil-, 1metil-butil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1,1-dímetil-propil-, 1,2-dimetil-propil-, 2,2-dimetilpropil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-metil-pentil-, 2-metíl-pentíl-, 3-metíl-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil·-, 1,2-dimetil-butíl-, 1,3-dímetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 2,3-dímetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1, 1,2-trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l-metil-propil- és l-etil-2-metil-propil-csoport. Ahol másként meg nem határozzuk, előnyösek a rövid szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportok, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutilvagy terc-butil-csoportok.
Hasonlóképpen, az alkilén kifejezés 1-8 szénatomos, adott esetben elágazó láncú, kettőskötést tartalmazó szénhidrogén híd, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal — előnyösen fluoratommal — szubsztituált lehet, és amelyek azonosak vagy egymástól eltérőek lehetnek.
67.322/BE
Az aril kifejezés általában 6-10 szénatomos aromás csoportot, valamint olyan kombinációkat jelent, ahol az aromás csoport egy vagy több rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-, ciano-, alkoxi-, nitro- vagy aminocsoporttal és/vagy egy vagy több halogénatommal, amelyek azonosak vagy egymástól eltérők lehetnek, szubsztituált lehet; előnyös arilcsoport adott esetben szubsztituált fenilcsoport, míg az előnyös szubsztituensek a halogénatomok, így a fluor-, klór- vagy a brómatom, és a hidroxicsoport.
Az alkoxi kifejezés általában egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-8 szénatomos, adott esetben elágazó láncú szénhidrogén-csoportot jelent. Előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó rövid szénláncú alkoxicsoportok. Különösen előnyös a metoxicsoport.
Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyületek széleskörűen alkalmazhatók a terápiában. Különösen említésre méltó az olyan kórképekben történő alkalmazásuk, amelyben szerepet ját szanak az LTB4-receptor-antagonista tulajdonságok. Ilyenek különösen a következők: ízületi gyulladás, asztma, krónikus obstruktív tüdőbetegségek, mint például a krónikus bronchitis, azután a psoriasis, fekélyes vastagbélgyulladás, a nem-szteroid gyulladásgátlók okozta gyomor- vagy bélbetegség, cisztás fibrosis, Alzheimer—kór, sokk, reperfúziós károsodás/ischaemia, érelmeszesedés és sclerosis multiplex.
Az új vegyületek ugyancsak alkalmazhatók olyan megbetegedések vagy állapotok kezelésére, amelyek lényege, hogy a vérből az érbelhártyán keresztül sejtek hatolnak be a szövetekbe (pél67.322/BE .:λ *’?··’· .· J.
dául a metasztázisok esetében), továbbá az olyan megbetegedések ben vagy állapotokban, amelyekben az LTB< vagy más molekula (mint például a 12-HETE) kölcsönhatása az LTB^ receptorokkal a sejt pro1iferációt befolyásolja (mint például a krónikus mieloid leukémiában) .
Az új vegyületeket egyéb ható anyagokkal való kombinációban is alkalmazhatjuk, például azokkal, amelyek indikációi ugyanazok, vagy kombinálhatjuk például allergia-ellenes, szekréciót gátló, β-adrenerg hatású anyagokkal, inhalációs szteroidokkal, antihisztaminokkal és/vagy PAF-antagonistákkal. A vegyületeket helyileg, orálisan, bőrön át, nazálisán, parenterálisan vagy inhalálással alkalmazhatjuk.
A hatékonysági arányokat farmakológiailag és biokémiailag egyaránt vizsgálhatjuk az olyan tesztekkel, mint amelyeket a WO 93/16036 számú szabadalmi irat 15-17. oldalain ismertetnek, és amelynek tartalmára itt hivatkozunk.
A terápiás vagy profilaktikus dózis nem csupán az egyes vegyületek hatékonyságától és a páciens testtömegétől függ, hanem a betegség természetétől és súlyosságától is. Orális adás esetén a dózis 10 mg és 500 mg, előnyösen 20 mg és 250 mg közé esik. Inhaláció esetén a páciensnek 0,5 mg és 25 mg, előnyösen 2 mg és 20 mg közötti mennyiségű aktív anyagot adunk.
Az inhalálásra alkalmas oldatok általában 0,5 % és 5 % közötti mennyiségű aktív anyagot tartalmaznak. Az új vegyületeket a szokásos készítmények, például sima vagy bevont tabletták, kapszulák, nyelv alá helyezhető tabletták, porok, granulátumok, oldatok, emulziók, szirupok, inhalálható aeroszolok, kenőcsök
67.322/BE vagy kúpok formájában lehet alkalmazni.
A következő példák a készítmények előállításának néhány lehetséges módját mutatják be:
Formulálási példák
1. Tabletták
Összetétel:
A találmány szerinti hatóanyag 20 tömegrész
Sztearinsav θ tömegrész
Glükóz tömegrész
A komponenseket a szokásos módon feldolgozva 500 mg tömegű tablettákat készítünk. Kívánt esetben a hatóanyag-tartalmat lehet növelni vagy csökkenteni, ezzel párhuzamosan a glükóz menynyiségét is csökkenthetjük vagy növelhetjük.
2. Kúpok
Összetétel:
A találmány szerinti hatóanyag 100 tömegrész
Porított laktóz 45 tömegrész
Kakaóvaj 1555 tömegrész
A komponenseket a szokásos módon feldolgozva 1,7 g tömegű kúpokat állítunk elő.
3. Inhalálásra alkalmas por
Mikronizált hatóanyag-port [ (1) általános képletű vegyület; a részecskék mérete 0,5—7 pm] 5 mg mennyiségben, adott esetben mikronizált laktóz hozzáadásával, kemény zselatin kapszulába töltünk. A port a szokásos inhaláló készülékekből inhalálják, például a DE-A 33 45 722 számú szabadalmi irat szerint, amelyre itt hivatkozunk.
67.322/BE
Az új vegyületeket a következő szokásos, a szakirodalomban korábban már ismert eljárásokkal állíthatjuk elő:
. A
általános képletű amidoximok redukciójával — amely képletben Rl-R’és A jelentése azonos a korábban megadottakkal.
A (2) általános képletű amidoximot rendszerint metanolban feloldjuk, hozzáadjuk számított mennyiségben azt a jellegzetes savat, amely a kívánt végtermék-só képzéséhez szükséges, majd az oldatot légköri vagy kissé megnövelt, például 5 x 10J Pa (5 bar) nyomáson addig hidrogénezzük, amíg a hidrogén felvétele megszűnik.
. A
általános képletű iminoészterek — amely képletben
R:-R' és A jelentése azonos a korábban megadottakkal; és
R jelentése előnyösen rövid szénláncú alkilcsoport — ammóniával való reagáltatásával.
A reakciót általában szerves oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti
67.322/BE hőmérséklet és mintegy 100 °C vagy a forrásnak megfelelő hőmérsékleten végezzük, ha ez utóbbi alacsonyabb. Megfelelők a poláris oldószerek, például a metanol, etanol és a propanolok.
· Egy
általános képletű fenolnak — amely képletben
Rl, R2 és R6 jelentése azonos a korábban megadottakkal — egy
általános képletű vegyülettel — amely képletben
A, R3, R4 és R5 jelentése azonos a fentebb megadottakkal; és
L1 jelentése egy nukleofug kilépő csoport, például halogénatom vagy szulfonsav-csoport — való ragáltatásával.
A reakciót aprotikus oldószerben, például szulfinil-dimetánban (dimetil-szulfoxidban) , N,N-dimetilformamidban, acetonitrilben vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy propanolban, bázis (előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, -hidroxidok vagy -hidridek) hozzáadásával, 0 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten vagy a reakcióelegy forrású hőmérsékletén végezzük.
67.322/BE
általános képletű amidin — amely képletben rl-r5 és A jelentése azonos a korábban megadottakkal és egy
L2 - Rö' (7) általános képletű vegyület — amely képletben R6' jelentése a hidrogénatom kivételével azonos R6 jelentésével; és L2 jelentése egy nukleofug kilépő csoport, például halogénatom (így klór- vagy brómatom) vagy aciloxi-csoport — reagáltatásával.
A reakciót oldószerben, például tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, kloroformban vagy N,N-dimetilformamidban, előnyösen bázis, például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében, illetve tercier szerves bázisok, például trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morf olin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg mint oldószerek is szerepelhetnek, -30 °C és 100 °C, de előnyösen -10 C és 80 C kö zötti hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerinti vegyületeket a szakirodalomból már is mert vegyületekből, többek között a következő kiviteli példákban leírt eljárásokkal állíthatjuk elő. A szakterületen járatosak számára a leírásból egyéb eljárási módok is nyilvánvalóak. Ugyanakkor határozottan kijelentjük, hogy ezek a kiviteli példák
67.322/BE és a hozzájuk kapcsolódó leírások csupán a találmány bemutatására szolgálnak, és annak oltalmi körét semmilyen tekintetben nem korlátozzák.
általános képletű vegyületek előállítása:
Amidoxim: X = -C(=NOH)NH2
5,3 g (A) általános képletű nitrilt (X=CN) 98 ml etanollal, 3,65 g hidroxil-amin-hidrokloriddal, 2,9 g nátrium-karbonáttal és 21 ml vízzel együtt visszafolyató hűtő alatt forralunk 5 órán keresztül. Az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel keverjük össze, és a szilárd részt szívatással szűrjük. A kapott 5,7 g anyagot 25 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,85 ml metánszulfonsavat, melegítjük, majd ismét lehűtjük. A terméket szívatással szűrjük, ekkor a metánszulfonát-sót fehér kristályok formájában kapjuk meg. Kitermelés : 6,4 g.
Amidin: X = -C(=NH)NH2
6,4 g amidoximot [X = -C(=NOH)NH2] metánszulfonát-sója formájában feloldunk 100 ml metanolban, majd az oldatot légköri nyomáson, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a számított hidrogén-mennyiség 100 %-ának felvételéig hidrogénezzük. A reakció67,322/BE
elegyet szívatással szűrjük, a szűrletből az illő anyagokat ledesztilláljuk, majd a maradékot metanolból átkristályosítjuk. Az amidin-metánszulfonát só kitermelése: 3,8 g.
Olvadáspont: 228-230 °C.
Etoxi-karbonil-amidin: X = -C (=NCOOC2HS) NH2
2,6 g amidin-metánszulfonát-sót 1,6 ml trietil-amin és 50 ml etil-acetát elegyében szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 0,6 ml etil-(klór-formiát) 5,5 ml etil-acetáttal készített oldatát, és a reakcióelegyet 15 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva megkapjuk a tiszta etoxi-karbonil-amidint. Olvadáspont: 142-144 °C.
A fentebb leírt eljárásokkal állítjuk elő például a követke ző vegyületeket:
Sorsz. Vegyület Sóforma O.p. [°C]
1 S x \X /) o / / o metánszulfonát 221-223
2 —$ o ) / o O Z-X Z metánszulfonát 212-213
67.322/BE
3 I o / o V7 /f~Á z-Z “α ? metánszulfonát 219-222
4 J ~ z. X ❖-Z \_7 \\ /) o / o g metánszulfonát >230
5 L x^jUnh NHj metánszulfonát 185-188
6 o \=y ° \/ 'z-á metánszulfonát 228-230
7 X z \\ I y- z (^7 ^7 ° \ '^X ° metánszulfonát 233-234
8 •Í--Z. \\ /) Sx // ° X ΖΊ^Λ. O V metánszulfonát 211-213
67,322/BE
9 OH ól Ίη ί νη2 metánszulfonát 206-208
10 och3 Lj-L /LCl^ Η Ί NH2 metánszulfonát 201-203
11 0 i η y 1 KS, JJ k. O^s, ζ*Χζ2χΖ\ /ζχ/Λ'χ/< NHj metánszulfonát 207-211
12 ζ o 5 o V7 λ\ // metánszulfonát 212-214
13 i xΛζ V—z ° X o \x // £ metánszulfonát 225-227
14 ΞΓ o /T~\ AA \ _/ \> // o / o V7 ^7 metánszulfonát 198-200
67.322/BE
15 z /=\ c o / o M ? metánszulfonát >230
16 o / ° X—/ \X /) “ ? metánszulfonát 209-211
17 HO / ιι^λ^,νη nh2 metánszulfonát 188-190
18 x\ Nd,
19 X /ΓΑ \\ y o < ° V7 Y—/ Z-Z x XY Μ Z X metánszulfonát >230°
20 1 0 °^CCU\ \μΧ\ζΝΗ nh2
67.322/BE .t
21 I 0 NH nh2
22 /VzX/Xz 0,1 £ J Xa HO 0 |] £Α-#·ΝΗ nh2
23 A-o \ _ / X O < ° \x /) Z-Z ►F z X K>
24 o^~~^> \ o X? z*Z kF Z 1 klorid 302 (bomlás)
25 \ / o / \ <F ° X Ö o \\ /) kF Z I metánszulfonát 221-223
26 I z « \\ /-2 \ // r / O—\ r=\ ϊ y r> O X \ o / o X metánszulfonát 188-190
67.322/BE
27 H’c\_ )---< /---\ NH (Η. metánszulfonát 216-219
28 h3c )---k \ NH /--1 NH, HO -Z Δ—Ο metánszulfonát 219-222
29 HjC )—< t< NH HO 0—C 2— V=7 nh2 {J-0 ch3 metánszulfonát 176
30 h3c F F )—\ /—< NH F\ /^\ /--1 NH2 w~° metánszulfonát 212-213
31 r Z \\ v— z A_/ S—? ° / \ υ o x” °—\ Ei f metánszulfonát 196-200
32 JE ωο I o. “o / \ ° z/~A jr \ / o o o=Z y—' z—/ z I 158-160
67.322/BE
33 h3c h3c ( CH3 I I ϋ L ΤΑ 0 uUx ΑΆ^νη nh2 metánszulfonát 221-223
34 B o o / ( r~ ° z—Z x \x M z X metánszulfonát 230
35 H3C CH, )—< /—< NH /-=/ /--f \=J NH2 W° metánszulfonát 185-188
36 H3C r^\ )—\ )—\ NH \ !/ / \ / \ / }—f /—' NHZ W“° metánszulfonát 228-230
37 ^CH3 (\ // /—\ /—\ NH w o/yAj zxz/ /---/ Bzzl/ N(-|2 VjT 0 metánszulfonát 233-234
38 CSI r r c > r> kjOi o Ό 9 ü JJ metánszulfonát 211-213
67.322/BE
39 /— CH3 )—< >—< NH /=\ /-1 NH! 0 ch3 metánszulfonát 201-203
40 t // \__/ \ / \~O /-- Ci^ O “X O p\y> / X\ z—/ T V M z I metánszulfonát 212-214
41 CH3 kl .^oAL ÜL'-', ^/A-nh NH, metánszulfonát 230
42 h3c opA-pW /=\ /—f nh2 yj 0 HO metánszulfonát 206-208
43 CH, < ΗΛ A-/° CH, °=\ ( ) \ /=\ ,N / /° \ / V / \=/ w NH1 H,C 84-86
44 H,C )—V /=-\ NH o-Á W \—1/ / Λ //^ ,—> .—. ,—1 ' NH, ΗΟ-ΛΆ-ΖΛ-ο' metánszulfonát 225-227
67.322/BE
45 h3c )---< /---< NH oJppU /=\ f—' NH2 j_r° HO metánszulfonát 207-211
46 h3c \.—\ 0 )—\ r=\ N— Γ-J W VjZ \u CHa // Λ I \ / ° \_7 142-144
47 Ó /)---< 1---RC V // \ // λ 3 \ '—' o—e ')—< '—< \-=7 \—. )—. .—. nh ~0-/Λ-/γ4 \=/ \=/ nh2 metánszulfonát 215-221
48 CH3 HO O 1 |] nh2 metánszulfonát 209-211
49 h,cch3 ch3 XiXi ^oJs HO O O Pp |1 nh2 metánszulfonát >230
50 ch3 ΗΟ^'^/χ. J 0 Xjk/\ nh2 metánszulfonát >230
67.322/BE
51 ch3 HO. ALiA^-'X/0^ A^ AxA^NH nh2 metánszulfonát >230
52 ch3 J Q]^° XX/x nh2 metánszulfonát 198-200
53 / < H.C // 'A 3 \ HO—C 7—6 '—\ < )—< !—. NH \-=/ Az/ NHj metánszulfonát 218-222
54 .CHj kA 0 XX AA^n o^ch3 i Y nh2 o 144-147
55 ch3 o—Ay—0 V=/ \---. .---. ,---NH AAAfA \=/ \^=7 nh2 h3c metánszulfonát 185-191
56 (TA-0 Ρ /-ch3 >—' \ ! \ / \ Ά Λ~Ν η,ο ο^ θΆν^ΑΑ °-/ NH; HP diklorid 150-154
57 T A / z \ // Γ0 /.......J I / O-y r=\ X \ Y o o 0 o \ o hT metánszulfonát 220
67.322/BE
58 NH n x F kN^0A^ dimetánszulfonát 198-202
59 V~° \ —/ X o o / v ? o—' '—< I \ ω \ \ // \=z z χ I hJ klorid 302
60 NH .OH A Γ [ii NH2 ch3 metánszulfonát 158
61 CX 0 XX k JL·NH nh2 metánszulfonát 151
62 (N I T ,z z=< </\ '------( CM \ T // \__/ o /^\ ° /) \ /^\ °~4 / klorid 170-175
67.322/BE
63 ILZJL k~x° J L. JL / NH h2c γ h2n metánszulfonát 135-142
64 Q H’c' 0-C 7-0 i i—< z—\ NH \=-/ NH, // H,C OH, klorid 178
65 CH, CH, 1 II 0x/\Z\2CH: / o | il nh2 klorid 138-145
66 T z 'X I V— Z v. y X* / O=x f^X X v y o o p ci l klorid 209-210
67 °> O O O t/vk \= o V7 Z—A T V M Z I klorid 182-183
67.322/BE
68 X z x V— z X / O=\ /-=\ o o / o o x klorid 211-216
69 0 \N—» \--/ \_0 \ V° \=/ ''---- ,---. ----. NH “0_ZA_>A_^ \=J nh2 // HjC metánszulfonát 168-175
70 \^=/ '—. )—. .—. NH ΛηΓΥηΡμ <=/ \=/ NH2 metánszulfonát 170-174
71 X y-z 0 \ I ? 0 0
72 r^0 CX /XK^ L IL nh nh2 klorid 171-175
73 OH Η,ο·°γ\ 0 L ILj'jH nh2 klorid 180-188
67,322/BE
74 <CH3 h3c-°W 0 Tjl 1^^1 NH nh2 klorid 126-129
75 <y JL 0 H ljcnh nh2 metánszulfonát 158-166
76 .nO1 (J Λ IjL nh2 metánszulfonát 175-183
77 o—0H Cl 0 IjL nh2 metánszulfonát 180
További tájékoztatás céljából felhívjuk a figyelmet teljes terjedelmében a GP-A 196 36 689.5 számú szabadalmi iratra, amelyen a jelen bejelentés elsőbbsége alapul.
67.322/BE

Claims (21)

  1. 26 ·:.....’··’· · ·*·
    Szabadalmi igénypontok
    általános képletű benzamidin-származékok — amely képletben
    A jelentése -0-(2-4 szénatomos alkilén)-O- vagy -(1-3 szénatomos alkilén)-0- csoport;
    Rl jelentése adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenil-, előnyösen allil-csoport, vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
    R2 jelentése hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenil-, előnyösen allil-csoport, vagy fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom;
    R3 és R4 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben elágazó láncú 3-6 szénatomos alkenil-, előnyösen allil-csoport, továbbá 1-6 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-, hidroxivagy trifluor-metil-csoport, vagy együtt egy kondenzált egyvagy kétmagvú gyűrűrendszert jelentenek, amely teljesen vagy részben konjugált, és adott esetben az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül kiválasztott egy vagy több, azonos vagy
    67.322/BE különböző heteroatomot tartalmazhat, és amely adott esetben hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált lehet;
    R·' jelentése hidrogénatom, arilcsoport, előnyösen fenil-, fenoxi-, illetve -CR'R^-fenil- általános képletű, illetve benzoil-, benzolszulfonil- vagy -CH(OH)-fenil képletű csoport, amelyben a fenilgyűrű hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxivagy -C (0) NR’R111 általános képletű csoporttal szubsztituált lehet;
    Rr’ jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy (1-5 szénatomos alkil)-karbonil- vagy -0(0)-0-(1-6 szénatomos alkilén) -NRnR12 általános képletű csoport;
    R7 és R azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R9 és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport;
    R11 és R12 azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport — adott esetben egyedi optikai izomerek, egyedi enantiomerek vagy racemátok formájában és szabad bázisként vagy a megfelelő, gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók formájában.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben
    A jelentése -OCH2CH2O-, -CH20- vagy -CH2CH2CH2O- képletű cso67.322/BE port ;
    R1 jelentése adott esetben elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilvagy allilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    RJ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-karbonil-oxi- vagy hidroxicsoport, illetve klór- vagy fluoratom vagy trifluor-metilcsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, metoxi- vagy hidroxicsoport;
    R3 és R4 jelentése együtt egy kondenzált benzolgyürű, egy 3,4-dihidro-kumarin-rendszer vagy egy 1,3-dioxolán-rendszer, amely hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil- vagy metoxi-csoporttal szubsztituált lehet;
    Rs jelentése hidrogénatom, fenil-, fenoxi- vagy -CR7Rn-fenil általános képletű csoport, amelyben a fenilgyűrű hidroxivagy metoxicsoporttal szubsztituált lehet, vagy jelentése —C (0) NR9R10 általános képletű csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonilvagy -C (0)-0-(CHZ) 2-N (C2H5) 2 képletű csoport;
    R7 és Rs azonosak vagy különbözők, és jelentésük egymástól függetlenül, hidrogénatom, metil- vagy trifluor-metilcsoport;
    R9 és R10 azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom vagy adott esetben elágazó 1-8 szénatomos alkilcsoport;
  3. 3. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    67.322/SE • · ♦ · » · · • «· * · · · 29 ·:.....* ’· ’ ’ ·:·
    általános képletű amidoximot — amely képletben r1-r;’ és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — önmagában ismert módon redukálunk.
  4. 4. A3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikusán, előnyösen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében végezzük.
  5. 5. A3, vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle- mezve, hogy az amidoxim redukcióját rövid szénláncú alkoholban, előnyösen metanolban végezzük.
  6. 6. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű vegyületet — amely képletben
    Rl-R1' és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal ammóniával reagáltatunk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérséklet és mintegy 100 °C, vagy ha az alacsonyabb, a reakcióelegy for-
    67,322/BE ráspontja közötti hőmérsékleten végezzük.
  8. 8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót poláris oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban vagy propanolban végezzük.
  9. 9. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű fenolt — amely képletben
    R1, R2 és R6 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal egy «3
    általános képletű vegyülettel — amely képletben
    A, R3, R4 és R5 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és
    L1 jelentése egy nukleofug kilépő csoport, előnyösen egy halogénatom vagy egy szulfonsavcsoport — egy aprotikus oldószerben reagáltatunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer dimetil-szulfoxid, N,N-dimetilformamid, acetonitril vagy egy alkohol, előnyösen metanol, etanol vagy propanol.
  11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle-
    67.322/BE
    mezve, hogy a reakciót egy bázis, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidroxid vagy -hidrid jelenlétében végezzük .
  12. 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0 °C és á reakcióelegy forráspontja, előnyösen 0 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  13. 13. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy
    általános képletű amidint — amely képletben
    Rx-R5 és A jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — egy
    L-2 - Re’ (7) általános képletű vegyülettel — amely képletben
    Rfi' jelentése (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy 1-6 szénatomos acilcsoport; és
    L2 jelentése egy nukleofug kilépő csoport, előnyösen klór- vagy brómatom vagy aciloxi-csoport — reagálhatunk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy poláris oldószerben végezzük.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer tetrahidrofurán, metilén-diklorid, kloroform
    67.322/BE vagy N,N-dimetilformamid.
  16. 16. A 14. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szervetlen bázis, előnyösen nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid-oldat vagy egy szerves tercier bázis, előnyösen trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metilmorfolin vagy piridin jelenlétében végezzük.
  17. 17. A 14-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -30 °C és 100 °C, előnyösen -10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazza segédanyagokkal és/vagy vivőanyagokkal· együtt.
  19. 19. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítményként.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás LTB4 antagonista aktivitású gyógyszerkészítményként.
  21. 21. Az (1) általános képletű vegyületek, sztereoizomereik és savaddíciós sóik alkalmazása ízületi gyulladás, asztma, krónikus obstuktív tüdőbetegségek, mint a krónikus bronchitis, továbbá psoriasis, fekélyes vastagbélgyulladás, nem-szteroid gyulladásgátlók által kiváltott gyomor- és bélbetegségek, cisztás fibrózis, Alzheimer-kór, sokk, reperfúziós károsodás/ischaemia, érelmeszesedés és sclerosis multiplex terápiás kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
    67.322/BE
HU9904367A 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect HUP9904367A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636689A DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Neue Benzamidinderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP9904367A2 true HUP9904367A2 (hu) 2000-05-28
HUP9904367A3 HUP9904367A3 (en) 2001-11-28

Family

ID=7805125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9904367A HUP9904367A3 (en) 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6197824B1 (hu)
EP (2) EP0929516B1 (hu)
JP (2) JP4150427B2 (hu)
KR (1) KR20000036005A (hu)
CN (1) CN1104412C (hu)
AR (1) AR009741A1 (hu)
AT (2) ATE266630T1 (hu)
AU (1) AU727900B2 (hu)
BG (1) BG63938B1 (hu)
BR (1) BR9712816A (hu)
CA (1) CA2262566C (hu)
CO (1) CO4900032A1 (hu)
CZ (1) CZ297252B6 (hu)
DE (3) DE19636689A1 (hu)
DK (1) DK0929516T3 (hu)
EA (1) EA003245B1 (hu)
EE (1) EE04431B1 (hu)
ES (1) ES2184131T3 (hu)
HU (1) HUP9904367A3 (hu)
IL (1) IL128144A (hu)
NO (1) NO312239B1 (hu)
NZ (1) NZ334895A (hu)
PL (1) PL188012B1 (hu)
PT (1) PT929516E (hu)
SK (1) SK282432B6 (hu)
TR (1) TR199900501T2 (hu)
TW (1) TW378200B (hu)
UA (1) UA60315C2 (hu)
WO (1) WO1998011062A1 (hu)
ZA (1) ZA978045B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA52797C2 (uk) * 1997-11-20 2003-01-15 Тейдзін Лімітед Похідне біфеніламідину, проліки, інгібітор коагуляції крові, агент для профілактики тромбозу або емболії та агент для терапії тромбозу або емболії
YU41801A (sh) * 1998-12-14 2003-12-31 F. Hofman - La Roche Ag. Derivati fenilglicina
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052658A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyranosidderivate
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
MXPA04000384A (es) * 2001-07-14 2004-05-04 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de medicamento que contiene antagonista de ltb4.
IL160208A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Neurochem Int Ltd Amidine derivatives for treating amyloidosis
US6921752B2 (en) * 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
RS20050390A (sr) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ltb4 antagonist i koks-2 inhibitor ili kombinovani koks1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CA2572898C (en) * 2004-07-05 2010-04-20 Dong Wha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Composition for the prevention and treatment of allergic inflammatory disease
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
US8679288B2 (en) * 2008-06-09 2014-03-25 Lam Research Corporation Showerhead electrode assemblies for plasma processing apparatuses
CN106831611B (zh) * 2017-01-23 2019-06-21 北京化工大学 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用
US12275687B2 (en) 2017-05-12 2025-04-15 Riken Class A GPCR-binding compound modifier
EP3856234A4 (en) * 2018-09-24 2022-07-06 The University of British Columbia MODULATION OF GRANZYME K ACTIVITY IN THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS
GB202211232D0 (en) 2022-08-02 2022-09-14 Heptares Therapeutics Ltd Prostaglandin EP4 receptor agonist compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5246965A (en) 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
DE59310252D1 (de) 1992-02-05 2002-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Amiderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel mit LTB4-antagonistischer Wirkung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AR009741A1 (es) 2000-05-03
JP2008266333A (ja) 2008-11-06
NO312239B1 (no) 2002-04-15
DK0929516T3 (da) 2003-01-13
IL128144A0 (en) 1999-11-30
BG103219A (bg) 1999-10-29
HUP9904367A3 (en) 2001-11-28
UA60315C2 (uk) 2003-10-15
NZ334895A (en) 2000-09-29
ES2184131T3 (es) 2003-04-01
ZA978045B (en) 1998-03-10
US6265612B1 (en) 2001-07-24
NO991131L (no) 1999-03-09
TR199900501T2 (xx) 1999-07-21
PT929516E (pt) 2003-01-31
BG63938B1 (bg) 2003-07-31
BR9712816A (pt) 1999-11-23
CZ297252B6 (cs) 2006-10-11
DE59708278D1 (de) 2002-10-24
PL332136A1 (en) 1999-08-30
EP0929516A1 (de) 1999-07-21
DE59711625D1 (de) 2004-06-17
EE04431B1 (et) 2005-02-15
DE19636689A1 (de) 1998-03-12
EA199900279A1 (ru) 1999-08-26
SK282432B6 (sk) 2002-02-05
PL188012B1 (pl) 2004-11-30
CO4900032A1 (es) 2000-03-27
CA2262566A1 (en) 1998-03-19
CN1230174A (zh) 1999-09-29
ATE224363T1 (de) 2002-10-15
JP2001504087A (ja) 2001-03-27
NO991131D0 (no) 1999-03-09
AU4383897A (en) 1998-04-02
US6197824B1 (en) 2001-03-06
JP4150427B2 (ja) 2008-09-17
CZ82299A3 (cs) 1999-09-15
EP0929516B1 (de) 2002-09-18
JP4288299B2 (ja) 2009-07-01
CN1104412C (zh) 2003-04-02
EE9900086A (et) 1999-10-15
CA2262566C (en) 2006-07-11
WO1998011062A1 (de) 1998-03-19
SK29699A3 (en) 2000-03-13
AU727900B2 (en) 2001-01-04
EA003245B1 (ru) 2003-02-27
EP1203764B1 (de) 2004-05-12
KR20000036005A (ko) 2000-06-26
ATE266630T1 (de) 2004-05-15
HK1020564A1 (en) 2000-05-12
TW378200B (en) 2000-01-01
EP1203764A1 (de) 2002-05-08
IL128144A (en) 2004-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP9904367A2 (hu) Benzamidinszármazékok és LTB4-antagonista hatású gyógyszerek hatóanyagaként való alkalmazásuk
KR880000204B1 (ko) 설포닐 우레아 유도체
FI73682C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt.
TW397825B (en) Aroyl-piperidine derivatives
CN101912382B (zh) 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物
KR870000741B1 (ko) 벤젠설폰 아미도 유도체의 제조 방법
HUP0103884A2 (hu) Arilszulfonanilidkarbamid-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
HU220592B1 (hu) Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
EP3404020B1 (en) Pyridinol derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI63751B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(3-tert-butylaminopropoxi)-2-metyl-indolderivat
CN101119971B (zh) 环庚[b]吡啶-3-羰基胍衍生物及含有该衍生物的医药品
JP2005502700A (ja) Ｃｃｒ−３受容体アンタゴニストｖ
JPS60202884A (ja) ２‐アリールイミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
WO1992020666A1 (fr) Derive de benzothiadiazine
EP0971916A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques
KR820000521B1 (ko) 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법
US20040063696A1 (en) 1,1-dioxo-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide derivatives,method for preparing same and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0699301B2 (ja) トロンボキサンａ▲下２▼拮抗剤
KR20200012902A (ko) 셀레탈리십의 결정형
MXPA99001797A (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect
HK1020564B (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect
CN102659617A (zh) L-酪氨酸类衍生物及其药物组合物与应用

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees