CZ82299A3

CZ82299A3 - Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ82299A3
Application number: CZ99822A
Authority: CZ
Inventors: Kurt Schromm; Ralf Anderskewitz; Ernst-Otto Renth; Franz Birke; Hans Michael Jennewein; Christopher John Montague Meade
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 1999-09-15
Also published as: BR9712816A; PL188012B1; CA2262566A1; AR009741A1; CA2262566C; EE04431B1; DE59708278D1; NO312239B1; ATE266630T1; NZ334895A; KR20000036005A; US6197824B1; DE59711625D1; HUP9904367A3; AU727900B2; ES2184131T3; CN1230174A; BG103219A; HK1020564A1; PT929516E

Description

Benzamidinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových benzamidinových derivátů, 5 způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.

Podstata vynálezu

Nové benzamidinové deriváty odpovídají obecnému vzorci 1

A je -OC2-C₄-alkylen-O- nebo -Ci-C₃-alkylen~0

R₁ je Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃-C₆-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl nebo F, Cl, Br, I;

R₂ je atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃C6-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl nebo

F, Cl, Br, I;

R₃ a R₄, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃-C6alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl, C-i-Cealkoxy, (Ci-C₄-alkyl)OC(O)O-, OH, CF₃ nebo mohou spolu tvořit kondenzovaný jedno- nebo vícejaderný kruhový systém, který

• ·

- 2 může být úplně nebo částečně konjugovaný a může obsahovat popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry nebo dusíku, které mohou být stejné nebo různé a může být substituován popřípadě skupinou OH, Ci-C4-alkoxy, Ci-C₄-alkyl;

R5 znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CRzRsfenyl, -CO-fenyl, SO₂-fenyl, -CH(OH)fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH nebo skupinou C-1-C4alkoxy, nebo skupinu -C(O)NRgRi₀;

R₆ znamená atom vodíku, CrCe-alkoxykarbonyl, (Ci-C₅-alkyl)10 karbonyl nebo -C(O)-O-(Ci-C6-alkylen)-NRnRi₂;

R₇ a Rs, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, C-i-Cs-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

R₉ a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C_a-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

Rn a R₁₂, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C₈-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů stejně jako ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých A znamená -OCH₂CH₂O-, -CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂O-;

R1 znamená Ci-C₅-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, allyl;

R₂ znamená atom vodíku;

R₃ znamená atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, OCH₃, C₂H₅OC(O)O-, OH,

Cl, F, CF₃;

R₄ znamená atom vodíku, -OCH3, OH;

- 3 R3 a R4 spolu znamenají kondenzovaný benzenový kruh, 3,4dihydrokumarinový systém nebo 1,3-dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, C1-C3-alkyl, OCH3;

R5 znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CR₇R8-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH3 nebo -C(0)NR₉Rio;

R₆ znamená atom vodíku nebo C₁-C₄-alkoxykarbonyl nebo -C(O)-O-(CH₂)2-N(C₂H₅)₂;

R₇ a R₈, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH3 nebo CF₃;

R₉ a Rw, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, Ci-C₈-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

Pokud nebude v jednotlivých případech uvedeno jinak, používají se obecné definice v následujícím smyslu:

Ci-Ca-alkyl, Ci-C₅-alkyl a Ci-C4-alkyl znamenají obecně rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 nebo 5 popřípadě 8 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující uhlovodíkové zbytky:

methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (izopropyl), n-butyl, 1methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1 -dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl,

2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl,

2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methypentyl, 2methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl,

3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl,

1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-1-methylpropyl a 1-ethyl-2-methylpropyl.

Výhodné jsou - pokud není uvedeno jinak - nižší alkylové zbytky s 1 až

-4 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.

Odpovídajícím způsobem znamená alkylen rozvětvený nebo nerozvětvený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který může být substituován popřípadě jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé.

Aryl obecně znamená aromatický zbytek s 6 až 10 atomy uhlíku - i ve formě směsí, přičemž aromatický kruh může být substituován jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými ío skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo různé; arylový zbytek s výhodou znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituenty jsou výhodné halogen jako fluor, chlor nebo brom a hydroxyl.

Alkoxy obecně znamená přes atom kyslíku navázaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. S výhodou má nižší alkoxylový zbytek 1 až 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je methoxylová skupina.

2o Jak bylo zjištěno, vyznačují se sloučeniny z vzorce 1 mnohostrannou použitelností v terapeutické oblasti. Vyzvednout je třeba použití v oblastech, ve kterých mají úlohu antagonistické vlastnosti k receptoru LTB₄, zde je třeba zvláště jmenovat:

artritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, jako chronická bronchitida, lupénka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzní poškození/ischemie, ateroskleróza, roztroušená skleróza.

Novými sloučeninami je možno léčit také onemocnění nebo stavy, u kterých se uplatňuje pasáž buněk z krve přes cévní endotel do • · • · • · · · · ·

- 5 tkáně (jako metastázy) nebo onemocnění a stavy, u kterých má vliv na proliferaci buněk kombinace LTB₄ nebo jiné molekuly (například 12HETE) s receptorem LTB₄ (jako je chronická myelocytová leukémie).

Nové sloučeniny mohou být také používány v kombinaci s jinými účinnými látkami jako jsou látky použitelné pro stejné indikace nebo například antialergika, sekretolytika, (p₂-adrenergika, inhalačně použitelné steroidy, antihistaminika a/nebo antagonisté PAF. Podávání může probíhat místní, orální, transdermální, nazální, parenterální nebo inhalační cestou.

ίο K farmakologickým a biochemickým výzkumům účinku jsou vhodné testy, které se například popisují ve spisu WO 93/16036, str. 15 až 17, který je zařazen odkazem.

Terapeutická nebo profylaktická dávka je kromě síly účinku jednotlivých sloučenin a hmotnosti pacienta závislá také na povaze a vážnosti onemocnění. Při orálním použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Při inhalačním podávání se pacientům podává přibližně 0,5 a 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg účinné látky.

Roztoky pro inhalaci obecně obsahují mezi přibližně 0,5 a 5 % účinné látky. Nové sloučeniny mohou být podávány v obvyklých lékových formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti, čípky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ukazují několik možností pro formulaci lékových forem:

-6·· ··» · • · • · · · • · · ·

9 9 9

999 999

9

9 9 9

Příklady složení

1, Tablety

Složení:

Účinná látka podle vynálezu 5 Kyselina stearová

Hroznový cukr hmotnostních dílů hmotnostních dílů

474 hmotnostních dílů

Složky se zpracovávají obvyklým způsobem na tablety o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah účinné látky a množství hroznového cukru se tedy zmenší nebo io zvětší odpovídajícím způsobem.

2. Čípky

Složení:

Účinná látka podle vynálezu 15 Laktóza, prášková

Kakaové máslo

Složky se zpracovávají o hmotnosti 1,7 g.

100 hmotnostních dílů hmotnostních dílů

1555 hmotnostních dílů obvyklým způsobem na čípky

3. Prášek pro inhalaci

Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce 1; velikost části přibližně 0,5 až 7 pm) se plní v množství 5 mg popřípadě za přídavku mikronizované laktózy do tvrdých želatinových kapslí. Prášek se inhaluje obvyklými inhalačními přístroji, například podle DE-A

33 45 722, na jehož obsah se tímto odkazuje.

Nové sloučeniny je možno vyrábět následujícími běžnými způsoby, které jsou známé ze stavu techniky:

-7<··♦ • 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9

99999 9999

9 9 9 9 9 999 99 9

9 9 9 9 9

999 99 999 99 99

kde Ri až R₅ a A jsou jak uvedeno výše.

Pro redukci amidoximů obecného vzorce 2 je vhodná katalytická hydrogenace, zejména Raneyovým niklem v nižším alkoholu, například methanolu.

Výhodně se amidoxim obecného vzorce 2 rozpustí v methanolu za přídavku vypočteného množství kyseliny, jejíž sůl má být konečným produktem a hydrogenuje se při pokojové teplotě za nízkého tlaku, například 0,5 MPa až do skončení odběru vodíku.

2. Reakce iminoesterů obecného vzorce 3

ve kterých Ri až Rs a A mají výše uvedený význam a R znamená s výhodou nižší alkylový zbytek s amoniakem.

Reakce vhodně probíhá v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou místnosti a přibližně 100 C, popřípadě teplotou varu, pokud je tato nižší. Vhodným rozpouštědlem jsou polární rozpouštědla jako měthanol, ethanol a propanoly.

· 44 4444 44 44

44 444 4444

4 4 4 444 · 4 4 4

4 44 4 44 444444

4 4 4 4 4 4

4444 444 44 444 44 44

3. Reakce fenolu obecného vzorce 4

kde Ri, R₂, R6 mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 5

kde A, R₃, R₄, Rs mají výše uvedený význam a Li je nukleofugní odštěpitelná skupina jako atom halogenu nebo zbytek kyseliny sulfonové.

Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, ácetonitril nebo alkohol jako methanol, ethanol nebo propanol za přídavku báze (s výhodou uhličitanu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C, popřípadě při teplotě varu reakční směsi.

4. Reakce amidinů obecného vzorce 6

(6)

4444 44 44 « 4 4 4 4 4 4

4 444 4 4 4 4

4 44 444 444

4 4 4 4

44 444 44 44 ♦ 4 ♦ 4 4

- 9 4

4444 4 ve kterých Ri až R₅ a A mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 7

L₂ - Re’ (7) ve které Re' má stejný význam jako R6, kromě H, a L₂ znamená 5 nukleofugní výchozí skupinu jako atom halogenu (např. Cl, Br) nebo skupinu acyloxy.

Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan io draselný nebo hydroxid sodný nebo v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, N-ethyl-diizopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi -30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Sloučeniny podle vynálezu jsou za současného stavu techniky is získatelné ze známých sloučenin mj. v následujících příkladech popsanými způsoby. Různé další formy provedení způsobu budou odborníkovi z předkládaného popisu zřejmé. Je však třeba výslovně poukázat na to, že tyto příklady a příslušný popis slouží výlučně k osvětlení vynálezu a nemají vynález omezovat.

Amidoxim: X = C(=NOH)NH₂

5,3 g nitrilu uvedeného vzorce (X = CN) se vaří pod zpětným chladičem spolu s 98 ml ethanolu, 3,65 g hydroxylaminu x HCI, 2,9 g Na₂CO₃ a 21 ml vody 5 hod. Potom se směs oddestiluje dosucha a zbytek se smíchá s vodou a odsaje. 5,7 g se rozmíchá v 25 ml

- 10·* ··«« «« • « · · · ♦ • ··· 9 99 « • 99 999 999

9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 99 acetonitrilu a přidá se 0,85 ml kyseliny methansulfonové, směs se zahřeje a znovu ochladí. Po odsátí se získá 6,4 g methansulfonátu jako bílých krystalů.

Amidin: X = C(=NH)-NH2

6,4 g amidoximu [X = C(=NOH)-NH2] ve formě methansulfonátu se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje s použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru za normálních podmínek až do úplného zastavení spotřeby vodíku. Po odsátí se zbytek odpaří a zbytek rekrystalizuje z methanolu. Výtěžek: 3,8 g amidinové sloučeniny jako io methansulfonátu. Teplota tání 228 - 230 °C.

Ethoxykarbonylamidin: X = C(NCOOC₂H₅)-NH₂

2,6 g amidinmethansulfonátu se suspenduje s 1,6 ml triethylaminu v 50 ml ethylacetátu a ke směsi se v průběhu přibližně 15 min přikapává 0,6 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 5,5 ml ethylacetátu při pokojové teplotě. Reakční směs se potom třikrát promyje vodou, suší Na₂SO4 a odpaří. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá ethoxykarbonylamidinová sloučenina s teplotou tání 142 144 °C.

Tímto postupem byly získány mj. následující sloučeniny:

99

- 11 • · ···· ··· *· ···* 4 · • ··· • · • · · ·· ···

9 9

4 4

994 999

4

99

Číslo	Sloučenina	Forma soli	Ttání[°C]
1	OCH, NH,	Methansulfonat	221-223
2	jl Ix JI^^NH NH,	Methansulfonat	212-213
3	HO NH,	Methansulfonat	219-222
4	ΧχΑ^ΝΠ NH,	Methansulfonat	>230
5	cc,._ xJU,^NH NH,	Methansulfonat	185-188

- 12 ·* · * 9 99

9 ·

• ·

9999 999

9999

9 9

9 9 99

9 9 9

9 9

999

99

9 9 9

999 999

9

99

6		,o	<Sx*\	><x	X„H NH,	Methansulfonát	228-230
7	Γ^*Ι I
	I χ*<					Methansulfonát	233-234
	I xV XS.	o.	li 1
					'xs
				\|l	»<JLx^nh
					NH,
8
	Λ>					Methansulfonát	211-213
		,cr	<z> il	yx	ll
					Jl^NH
					NH,
9	OK 1
	ÓL-	o				Methansulfonát	206-208
			i 1	π
				[1	,-^V.NH
					NH,
10	OCH, iv.	_zo	γ^Ίί			Methansulfonát	201-203
			i	π
				II	•^JUnh
					NH,

- 13 4 4 · • 4 4*

4 • 4 4

4

4444 444

4 ·

4 4

444

4444 • 4 4 444

44

4 4 4

4 4 4 • 444 444

4

4 44

11	NHj	Methansulfonát	207-211
12	δ,._χ NHj	Methansulfonát	212-214
13	NH,	Methansulfonát	225-227
14	NH,	Methansulfonát	198-200
15		Methansulfonát	>230

φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ φφφ φ φ φ · φφ φφφ φφ φφ

- 14 • Φ ♦ φ · φ

• φφφφ φ • · ···* • · φφφφ

16	ΟΗ	Methansulfonát	209-211
17	ΗΟ NHj	Methansulfonát	188-190
18	,στν,.^ ho JL li ί*.
19	ΝΗ,	Methansulfonát	>230°
20	\^C^nh νη₂
21	^Áx,^NH νη₂

- 15 • 4 4

4 4

444 444

4

44

22	h.:A^	-Χί/Ύχ™ xu	1	Ύ, Xs*^NH NHj
23	ÓH 1
	lil
	U	^O'	ζχ^/Οχ/ Ji	V\|
			II	jUx	I
					1 χχ>	U,NHj
						NHj
24		Z^OH
	u	^0·	ΖΧ/Οχ/				Chlorid	302 Rozkl.

					1 <s. /	UnH
						NHj
25	ocF	3
	A						Methansulfonát	221-223
		-0·	Ζ\χ°χ/ II	A
			II		1	'i
					1 x^	Unh
						NHj
26	^H0Y	v	^X/CH,	cn₃			Methansulfonát	188-190
	I			π
			ks	H ^/Z^Í^/^	H
				KS	II	.NH
					NHj
27			H.C				Methansulfonát	216-219
		o—	0— /=\ X \r°	cVh		NH

- 16 AA *

A A ·· • · • A *

A A •AAA AAA •A t«AA • A A

A AAAA • A A

A A A • A AAA • A AA

A A A A • A A A

A * A * AAA

A A • A A A

28	HjC	_/~V-	NH NHj	Methansulfonát	219-222
° \	\\
29	MA				Methansulfonát	176
	HO P“\ 7 týů -		-y/¹ X NH,
	< CH,
30	HA				Methansulfonát	212-213
	f F F-\ O-? KX	Λ	Άη	NH NHj
31	ca				Methansulfonát	196-200
	Q_o^°,	1
	η,Ο—>	1	II
				^NH
			NH,
32	OH I					158-160
	A
	lA₀^°y	ll
	^H’^C^ Η,Ο^Α	II	1
			V/\x	NH
		VxzY o

99

9 9 9

999 999

9

99 • 9 ·« 99*9 • * • ···

- 17• 9 I · 4 • 9 999

33		ΗΧ λ ^c;	NHj	Methansulfonát	221-223
ΊΑ '-χχ⁰-.	<ί-> ι]	Η
34	ΖΧ	II	CHj			Methansulfonát	230
		Z- Q	szx\ I
			I ks^A		1
					λ.ΝΗ
					1 ŇHj
35		Η£				Methansulfonát	185-188
		=(/-⁷ }~°	V-	/Λ	NH NHj
-36						Methansulfonát	228-230
	λ\	°“\ “V F⁷		?Ο\ »	NH NHj
37			-CH3			Methansulfonát	233-234
		V 4		/~Λ	NH
	V	=\~Α Τ°			NHj
38			r-CH,		Methansulfonát	211-213
	ο ? °-Ο-^θ		_/Γ	λ NH V-^ J NHj

• · • · · ·

39	/^-ch₃ Z—\ z^--λ .NH /=\ /-/ \=/ w yj° O ch,	Methansulfonát	201-203
40	CH, _CHj k^Jk^NH NH,	Methansulfonát	212-214
41	ch, k?Cl_o^oA iQl»	Methansulfonát	230
42	HX )-V /-< NH /=\ r-^{1 w w} »n ý/⁰ HO^Z	Methansulfonát	206-208
43	Γ Hjc ? CH, ^θ=\, ^? 0^0 ,=^;		84-86

• ·

44	V	Methansulfonát	225-227
ο-		ΝΗ ΝΗ,
45	H,C			Methansulfonát	207-211
	° νΐ C/7	/~Λ_	ΝΗ NHj
	/ ΗΟ
46	κ,ο Ρ°^Η	.0 /=\_Η		142-144
	\7
47	Ο-γζν,’’*'-			Methansulfonát	215-221
		-σ~Λ-/Α	ΝΗ
		\^/ \-—/	ΝΗ,
48	πθχχχ^ο.	CM, I ι		Methansulfonát	209-211
		I	.ΝΗ

49	Η,ΟΟΗ,			Methansulfonát	>230
	ΗΟ^χ*^ϊζ^Ο'^ζ^^Ο'^^χ^'^Οχγί^)

		I	^.ΝΗ
			ΝΗ,

• · • · ·

4 4

50	ca.	cn, ΝΗ,	Methansulfonát	>230
51		ι 1			cn.	Methansulfonát	>230
	HO.J Τι	1	χ^Ο	θ'	Η
	Η	χ)		<χ,	11 ^χ^Χ Ιι
					Χ/Χ>ΝΗ
					NHj
52	ΗΟ_>	νζ\			CH,	Methansulfonát	198-200
	I	Τ 1	\χ°χ	ν'	π
	I			l<s,	II 1 II
					XzXř^NH
					NHj
53	HO—8	vV			Methansulfonát	218-222
			Λ		γ-γ^π
					W NHj
54	Π°^	α					144-147
	α.	X—°'	1 II
		H,C^^	Ύ/Ύ	ζί^	»γ*γ<\χ“. NH, 0
55						Methansulfonát	185-191
		VQ-	-0 '^L~\ 0-		—ι /-ΝΗ 7—Cz-(

			Η,/

- 21 ··· ··· · ··

56	H,cV 5>-Q-< H,C	Μί_λ	/-CH, —N ^-CH,	Dichlorid	150-154
57		cn, T il		Methansulfonát	220
		T i	k^MH
			NH,
58	-,/¼	jP I T	NH [ ^NHI	Di- Methansulfonát	198-202
59	OH íf' I	fl I	NH ^NHj	Chlorid	302
	Jy°^₀A
	U	CH,·
60	°^H	ι I	NH	Methansulfonát	158
	? f	yV

		CH,
61	σ:Λΐ			Methansulfonát	151
	ZvA;. HjC	II γΊ ks. JJL.NH NH,

····

62	?	jí	h fi T Η CHj	IH NR,	Chlorid	170-175
63	ar ι	Ό			Methansulfonat	135-142
	i 0	\|

	η₂ο		z>kzř^NH HjN
64	α “-Ó-	3 ^O-f	yzyf		Chlorid	178
			J ^=-/ NH,
		ac
	ΟΗ,
65	CH, 1 “ 1	^CHj			Chlorid	138-145
	¹ 1	ζχ^0_χ	1
			i kx >< I
				V.NH
				NHj
66	CH, m /		Chlorid	209-210
			i Vya
			S>/	]\x,NK
				NH,

4 4 4 • · • 4 4 ··<

-23• 4 • · · • 4 · · « • 4 4 4 • 4 • 1 »4 4 4 4

67	NHj	Chlorid	182-183
68	NH,	Chlorid	211-216
69	0 N—i \—/ V-o ΛΛ ΛΛ W W NH, h/	Methansulfonát	168-175 .
70	Q. S=J \=J nh,	Methansulfonát	170-174
71	NH,

···· ·· ·· • · · · · · • · · · · · · ·

44 4 4 · * · · • · · · ·· ··· ·· · ·

72						Chlorid	171-175
		0		J<z.NH NHj
73	OH	C\	a	u	nh NHj	Chlorid	180-188
74	ch₃ ^H’^c'TrL°. h₃c^^	a	a	NH NHj	Chlorid	126-129
75	,o					Methánsulfonát	158-166
	o³ H₃C^	0		JILnH NHj		•

44

4 4 4

44· 444 • 4

44

4« 4444

4 4

4 4 4 4 • · ·

-25 44 444

76		X	Xnh nh₂	Methansulfonat	175-183
cr Λ	O
	L zx 0
77	c< 1	\/0H				Methansulfonat	180
	Λ
	υ
				X	Lnh nh₂

Výslovně se zde poukazuje za zveřejnění německé patentové přihlášky Nr. 196 36 689.5, na jejíž prioritu se u překládané přihlášky odkazuje.

Claims

Benzamidinové deriváty obecného vzorce 1

NH₂ kde

A znamená -OC₂-C₄-alkylen-O- nebo -Ci-C₃-alkylen-OR! znamená rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C3-C6-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;

R₂ znamená atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C₃-C6-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;

R₃ a R₄, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený CiC₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C₃-C₆-alkenyl, s výhodou allyl, C-i-C6-alkoxy, (Ci-C₄-alkyl)OC(O)O-, OH, CF₃ nebo spolu mohou tvořit kondenzovaný kruhový systém s jedním nebo dvěma kruhy, který může být zcela nebo částečně konjugovaný a může popřípadě obsahovat jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, které mohou být stejné nebo různé, a který může

9 9

9 9

99 9

9 9

99 9999

Φ·

9 9 9

-279 9

9999 999

9 9 9

9 9 999

9 9 9

9 9 9

99 999

9 9

9 9

9 99 9 být popřípadě substituován skupinami OH, Ci-C₄-alkoxy a Ci-C₄-alkyl;

R₅ znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CRyRs-fenyl, -CO-fenyl, SO2-fenyl, -CH(OH)fenyl, přičemž

5 fenylový kruh může být substituován skupinou OH nebo

Ci-C₄-alkoxy nebo skupinu -C(O)NR₉R₁₀;

R₆ znamená atom vodíku, Ci-C₆-alkoxykarbonyl, (C-|-C₅alkyl)-karbonyl nebo -C(O)-O-(Ci-C₆-alkylen)-NRnRi2;

R₇ a Re, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom io vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Ce-alkyl;

Rg a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₈-alkyl;

Rn a R12, které mohou být stejné nebo různé, znamenají is nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený

Ci-C₈-alkyl;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky

20 přijatelnými kyselinami.
2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde A znamená -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;

Ri znamená rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Cs-alkyl, allyl; R₂ znamená atom vodíku;

R₃ znamená atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, OCH₃, C2H₅OC(O)O-, OH, Cl, F, CF₃;

R₄ znamená atom vodíku, -OCH₃, OH;

44 44

4 4 4 4 4 4

4 444 4 44 4

4 44 444 444

4 4 4 4 4

44 444 44 44

- 28 44 4·44

4 4 4

4444 4

R₃ a R4 spolu tvoří kondenzovaný benzenový kruh, 3,4dihydrokumarinový systém nebo 1,3-dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, CiC₃-alkyl, OCH₃;

R₅ znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CRyRe-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH₃ nebo skupinu -C(O)NRgR₁₀;

R₆ znamená atom vodíku nebo Ci-C₄-alkoxykarbonyl nebo -C(O)-O-(CH₂)₂-N(C₂H₅)₂;

R₇ a R_3i které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH₃ nebo CF₃;

R_g a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₈-alkyl.
3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem redukuje amidoxim obecného vzorce 2

NH₂ kde Ri až Rs a A mají významy uvedené v nároku 1.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickým způsobem, s výhodou v přítomnosti Raneyova niklu.

• ·« ···· ·· ·« ·· ··· ···· • · · ··· · · · · • · · · ····· ··· • · · · » · ··· ·· ··· ·· ··

- 29 ····
5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se katalytická redukce amidoximu provádí v nižším alkoholu, s výhodou v methanolu.
6.

Způsob výroby vyznačující sloučenin se tím, obecného vzorce 1, ž e reaguje sloučenina
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě mezi přibližně 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a přibližně 100 °C, popřípadě teplotou varu, pokud je tato nižší.
8. Způsob podie nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle, s výhodou v methanolu, ethanolu nebo některém z propanolů.
9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1, vyznačující se tím, že reaguje fenol obecného vzorce 4 • 4

44 44

4 4 4 4

4 4 4 4

4 444 444

4 4

44 44

-3044 4···

4 ·

4 444

4 4 4 • 4 4

44 444

Wz kde Ri, R₂ a R₆ mají význam uvedený v sloučeninou vzorce 5 nároku 1, se (5) _z kde A, R₃, R₄ a R₅ mají v nároku 1 uvedený význam a Li znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom halogenu nebo zbytek sulfonové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, ž e jako rozpouštědlo se použije dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkohol, s výhodou methanol, ethanol nebo některý z propanolů.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze, s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, hydroxidu kovu nebo hydridu kovu.
12. Způsob podle některého z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí při

- 31 ·· ··«* «« ♦· • · · · · · · t · · » • · · · · · · ···· 9 · · · · · · ·····« • 9 9 9 9 · · «*·« ··· 99 999 99 99 teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi a s výhodou v rozmezí teplot 0 až 140 °C.
13. Způsob výroby vyznačující obecného vzorce 6

sloučenin obecného vzorce 1, se tím , ž e reaguje amidin

NH₂ ve kterém Ri až R₅ a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce 7

L₂-R₆· (7)_z kde R₆- znamená Ci-C6alkoxykarbonyl nebo Ci-C6-acyl a L₂znamená nukleofugní výchozí skupinu, s výhodou chlor, brom nebo acyloxy.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, ž e rozpouštědlem je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid.
16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, uhličitanu draselného

- 32 • to • to ···· toto toto • to · to to to to ·· to · ·· · • toto «·· ··« • » · · · ·· ••toto to·· ·· ··· ·· ·· nebo hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti terciární organické báze, s výhodou triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu.
17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teplot mezi -30 a 100 °G, s výhodou v rozmezí teplot mezi -10 a 80 °C.

io
18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje kromě obvyklých pomocných látek a nosičů sloučeninu podle některého z nároků 1 až 2 a/nebo její adiční sůl s kyselinou.

15
19. Použití sloučenin podle některého z nároků 1 až 2 jako farmaceutického prostředku.
20. Použití sloučenin podle nároku 19 jako farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem na LTB₄.
21. Použití sloučenin obecného vzorce 1, jejich stereoizomerů a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění ze skupiny artritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, chronická bronchitida,
25 lupénka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzní poškození/ischemie, aterioskíeróza, roztroušená skleróza.