HUT53285A - Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania Download PDFInfo
- Publication number
- HUT53285A HUT53285A HU90380A HU38090A HUT53285A HU T53285 A HUT53285 A HU T53285A HU 90380 A HU90380 A HU 90380A HU 38090 A HU38090 A HU 38090A HU T53285 A HUT53285 A HU T53285A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- converting enzyme
- enzyme inhibitor
- angiotensin converting
- proline
- treating
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 19
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 14
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims abstract description 11
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims abstract description 10
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims abstract description 4
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 claims abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 18
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 18
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 16
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 12
- -1 phospho-substituted amino Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003147 proline derivatives Chemical group 0.000 claims description 10
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 8
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 8
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 6
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims description 5
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 claims description 5
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims description 4
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 4
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 4
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940123359 Potassium antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001841 imino group Chemical class [H]N=* 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- HCRDDPSGSHLSPL-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,4-dihydropyridine Chemical compound C1=CNC=CC1C1=CC=CC=C1 HCRDDPSGSHLSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 27
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000036528 appetite Effects 0.000 abstract description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 31
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 13
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 10
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 10
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- DHACVCPEDLZSJV-UHFFFAOYSA-N calcium;4-phenyl-1,4-dihydropyridine Chemical compound [Ca].C1=CNC=CC1C1=CC=CC=C1 DHACVCPEDLZSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 2
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 2
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N rentiapril Chemical compound SCCC(=O)N1[C@H](C(=O)O)CS[C@@H]1C1=CC=CC=C1O BSHDUMDXSRLRBI-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-NZEUDUFCSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYOKLINYBCCCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4,5,5a,6-tetrahydro-3h-1-benzazepin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CCC(=O)N(CC(=O)O)C2=CC=CCC21 WEYOKLINYBCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 241000218378 Magnolia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N NP(O)=O Chemical class NP(O)=O BVMWIXWOIGJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N niludipine Chemical compound CCCOCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCOCCC)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VZWXXKDFACOXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000109 niludipine Drugs 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229950010098 rentiapril Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A 4,046889 számú és a 4,105,776 számú amerikai szabadalmi leírásokban Ondetti és munkatársai olyan prolinszármazékokat - például a kaptoprilt - ismertetnek, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékony angiotenzin-konvertáló enzim /k<S&/ inhibitorai·
A 4,337,201 számú amerikai szabadalmi leírásban Petrillo olyan, foszfinil-alkanoillái szubsztituált prolinokat ismertet - például a fozinoprolt -, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AGKinhibitorok közé tartoznak.
A 4,374,829 számú amerikai szabadalmi leírás olyan karboxi-alkil-dipeptidszármazékokat letértét - például ás enalaprilt -, melyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható ACE-inhlbitorok közé tartoznak.
A 4,452,790 számú amerikai szabadalmi leírásban Karanewsky és munkatársai olyan, foasfonáttal szubsztituált amino— illetve iminosavnkat és özek sóit ismertetik, melyek közé as /S/-1- C6-amino-2-Ái hidroxi/4-fenil-butil/-foszfinil3 -oxi3 -1-oxo-bexilJ -L-prolin /SQ 29,852/ is tartozik. Ezek a vegyületek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AOS-inhibitorok közé sorolhatók·
A 4,316,960 számú amerikai szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai olyan éter- és tioéter-merkapto-acil-prolinokat ismertetnek, amelyek a magas vérnyomás kezelésében hatékonyan alkalmazható AC£-inhibitorok közé tartoznak.
Ondetti és munkatársainak fenti szabadalmi leírása a zofenopril ismertetésire is kiterjed·
Angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok* állatkísérletek eredményei felvetik as emberi alkohol* abusus új, farmakológiai kezelési lehetőségét * ú·Spinoza és munkatársai* Alkoholizmuss Klinikai és Kísérletes Kutatás /Alcoholism* Űlinical and Expe rimautal Research/, Vol· 12, No. 1», 1988. január/február, 65-70.o. * óiról Írásban a szerzők arról számolnak be, hogy az angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok szignifikánsan és specifikusan csökkentik a patkányok szándékos alkoholfogyasztását.
Dől in, 8.J. és munkatársai a Kálcium-antagonisták enyhítiki as alkoholelvonási szindróma tüneteit /British Journal of Pharmacology, Vol. 87, kar. Suppl. 40P, 1986/ oirói közleményükben arról szánéinak be, hogy a nitrendipin és a verapamil szignifikánsan csökkenti as alkoholelvonási szindróma konvulziv komponensének előfordulási gyakoriságát, a nitrendipin és flunarizin pedig szignifikánsan csökkenti a kezelt patkányok mortalitását·
A találmány eljárást ismertet a toxikománia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására emlős fajok részére. A találmány szerinti eljárás sorún valamely angiotenzin-konvsrtáló enzim /AQS>/ inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak bizonyult mennyiségét önmagéban, illetve valamely kálcium-antagoniatával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. A ké-
— 4 — szít meny szisztémásán, - azaz perorálisan vagy parenterálisan alkalmasható.
feltétel·zhetően, a találmány szerinti eljárásnak megfelelően előállított, valamely angitenstn-konvertálé enzim inhibitort tartalmasé gyógyaserkéasitménynyel koséit betegeknél csökkenni fog as adott drog iránti étvágy, illetve kívánság, és ennek következtében a beteg önként csökkenteni fogja az adott drog fogyasztását. Ily módon várható, hogy csökkenni fog a betegek igénye as adott drog iránt, és ennek követkestében a toxikománia tünetei is.
A toxikomániát kiváltó szerek kösé - a találmány értelmében - as alkotlak tartósnak! nikotin /például dohánysásbél ssármazó/, kokain, diasepam, egyéb bensodiasoy&áaltt amfetaminok, morfin, heroin, marihuána ée hasonlók, as alkohol azonban nem·
Amikor valamely ACk-inhibitort egy kálciumantagonistával kombinálva alkalmasunk, as AGB-inhibitor éa a kálcium-antagonista ogymáahos viszonyított tömegaránya körülbelül a 0,1 t 1 ée körülbelül 10 ti közötti tartományba, előnyösen pedig a körülbelül 0,4 ι 1 éa körülbelül 2,5 í 1 kösötti tartományba esik.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazható angiotensin-konvertáló enzim inhibitorok kösé tartósnak a szubsztituált prolinssáxmazékok - például a 4,046,889 számú és a 4,105,776 számú amerikai szabadalmi leírásban Ondetti és munkatársai által említettek bármelyike előnyösen a kaptopril, azaz az
1- [/2S/-3-®erkapto-2-4Betil-propionil2 -L-prolin; a karboxi-alkil-dipeptid-szármasékok - például a 4,374,829 azámú amerikai szabadalmi leírásban említettek bármelyike -, előnyösen pedig as N-/l-etoxi-kaibonll-3-fenil-propil/-L-alanil-L-prolin, azaz as enalapril.
A találmány szerint alkalmazható további előnyös angiotenzln-konvertáló enzim inhibitorokra példaként említhetjük a következőkett a foszfonáttal szubsztituált aaino- illatve iminosavak és ezek sói - melyeket a 4,452,790 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet -, és amelyek közül az /S/-1- ^6-amino-2-CE hidroxi-/4-fenil-butil/foszfinll3 0x13 -l-oxo-hexil3 -L-prolin /SQ 29,852/; a 4,168,267 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett foazfinil-alkanoil-prolinok, közülük előnyösen a fozinopril; a szubsztituált prolinok msrkapto-aeil-származékai - amelyeket a 4,316,906 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet és amelyek közül as előnyös vegyület a zofenopril; a 4,337,201 számú - fent említett amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, foszfinil-alkanoillái szubsztituált prolinok; valamint a fent említett, 4,432,971 számú amerikai szabadalmi leírásban tárgyalt foszfonamidátok.
A találmány szerint alkalmazható AGB-inhibitorok közé tartoznak az alábbiak; a BEL 36,378 /aeecham/, amelyet a 80882 számú és a 60668 számú európai szabadalmi leírások ismertetnek; az MC-838 /Chugai/, mely a GA. 102;72588v éa a Jap. J. Pharmacol. 40;373 /1986/ közleményei ismertetnek; a COS 14824 /Cfba-Oeigy/, azaz
a /3-/ Ll-etoxi-kari)onil-5-fenil-/lS/-propiÍ3 -amino/-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-l-/38/-bensasepin-l-ecetsav-HC1/, amelyet a 2103614 számú brit szabadalmi leÍrás tárgyal és a CGS 16,617, azas a /3/S/-Er/lS/-5-amino-l-karboxi-pentil2 aminoj -2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-l-etánsav/, amelyet a 4,473*575 számú amerikai szabadalmi leÍrás ismertet; a cetapril /alacepril, Dainippin/, amelyet az Eur. Therap. Rés. 39»671 /1906/; 40j543 /1966/ közleménye tárgyal; a ramipril /Hoechst/, amelyet a 79-022 számú európai szabadalmi leírás és a Curr.Ther. Rss. 40:74 /1966/ ismertet; az Ru 44570 /Hoechst/, amelyet az Arzneimittelforschung 35:1254 /1985/ tárgyal; a cilazapril /Hoffáan-LaHoehe/, amelyet a J. Cardiovas, Pharmacol. 9*59 /1987/ ismertet; as RQ 31-2201 /Hoffman—LaRoche/, melyet a fSBS Lett.
165»201 /1984/ tárgyal; a lisinopril /Merek/· amelyet a Curr. Therap. Bee. 37»342 /1985/ és a 12-401 számú európai szabadalmi leírás ismertet; az indalapril /delapril/, amelyet a 4,385,051 számú amerikai szabadalmi leírás tartalmaz; a rentiapril /fentiapril, Sántán/, amelyet a Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10:131 /1983/ ismertet; az iddolapril /Schering/, amelyet a J. Cardiovasc. Pharmacol. 5»643, 655 /1983/ tárgyal; a spirapríl /Schering/, amelyet az Acta Pharmacol. Toxicol. 59 /8upp.5/»175 /1986/ ismertet; a perindopril /Servior/, amelyet as Eur. J. Clin. Pbarmacol 31»519 /1987/ tárgyal; a quinapril /Warner-Lasbert/, amelyet a 4,344,949 számú amerikai szabadalmi leírás ismertet; a Cl 925 /Warner7
Lasbart/, azaz a / E3S- C2 ΕΒ/*/«/*/ΣΏ 3B/V3 -2- ESEL C -l-/etoxi-karbonil/-3-fenil-propil] tftaiao β-1-οχο-propilj -1,2,3»4-tetra-hidro-6,7-dimetoxi-3-i20kinolin-karboxilsav-HCl/, «olyat a Pharmacologist 26:243» 266 /1984/ közleménye ismertet} valamint a WI-44221 /Wyeth/, amelyet a J. Mad· Chem. 26:394 /1983/ tárgyal.
A találmány szerinti eljárás során azon ACji-inhibitorok használhatók fel előnyösen, amelyek prolinvagy szubsztituált prolinazármasókok.
A fent említett amerikai szabadalmi leírásokat találmányunk leírásában referenciaként hoztuk fel.
A találmány szerinti eljárás során alkalmazható kálcium-antagonista lehet például - a 3»562,257 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett - diltiazen, amelynek kémiai neve 3-/acetil-oxi/-5-E 2-/dimetil-amino/•t11-2,3-dihidro-2-/4-®et oxi-fenil/-l, 5-benzot iasepin-4/5H/-on, és amelynek kémiai szerkezete az /A/ általános képlettel jellemezhető.
Alkalmashatók a 4-fenil-l,4-dihidro-piridin kálciun-antagonisták is, melyek az /1/ általános képlettel jellemezhetők, ahol és Bg ^®bet azonos vagy egymástól különböző, és lehet valamely rövid azénláneú alkil-, illetve valamely rövid szánláncú alkoxi- /rövid szénláncú alkilcsoport/, ahol a rövid szénláncú alkilés a rövid szénláncú alkoxi-csoport 1-4 szénatomot tartalmaz.
A fenti vegyületeket és az előállításukra vonatkozó eljárásokat - a találmányi leírásunk referencia8 ként említett 3,644,627 számú, 3,485,847 számú, 3,488,359 számú, 3,574,843 számú, 3,799,934 szánd, 3,932,64$ számú és · 4,154,839 számú amerikai szabadéin! leírások ismertetik.
A talÁlaány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben alkalmazott dihidro-piridin kálciun-antagonistÁk. közül legelőnyösebben a nifedipine használható fel, azaz a /0/ képlettel jelzett vegyület, ahol B^aCHj, ^2 * ás ®°2 a 2-·® helyzetben található, nevezetesen tehát a /11/ általános képlettel jellensehető vegyiiletről van szó, amelyet a 3,644,527 szánó és a 3,485,847 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetnek.
További előnyös, a találmány szerinti eljárás során felhasználható, 4-fenil-l,4-dihidro-piridin kálciunantagonisták közé sorolható a niludipin, azaz a /0/ általános képlettel jellenezhstö vegyület, ahol 1χ -/C^/gOC^, as »2 -/CHg/gOCjH?, az »02 pedig a 3-<e helyzetben található /a vegyületet a 3,488,359 szánd éa a 3,574,843 szánd amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; a nimogipin, azaz a /0/ általános képlettel jelleme she tő vegyület, ahol Βχ -/CHy^OGHj, az -ŰH/CHy^ és az H02 a 3-as helyzetben található /a vegyületet a 3,799,934 számú és a 3,932,645 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; a nitrendipin, azaz a /0/ általános képlettel jellemezhető vegyület, ahol B^ -CHgCHj , B2 -CHj és az a 3-as helyzetben van /a vegyületet a 3,799,934 és a 3,932,645 szánd amerikai szabadalmi leírások ismertetik/; valamint a nisoldipin, azaz a /0/ Ált·9
lános képlettől Jellemezhető vegyülőt, ahol -CRp «2 -CKgCT/CHj/^ éa as a 2-és hely «ötben található /a vegyületet a 3,799,934 számú, a 3,932,645 számú és a 4,154,839 számú amerikai szabadalmi leírások ismertetik/· Verapamil szintén alkalmazható kálcium-antagonistaként a találmány szerinti eljárás során·
A fent említett szabadalmi leírások éa irodalmi utalások ismertetése referenciaként szolgál.
A találmány szerint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitort önmagáoan vagy a kálcium-antagonistával kombinálva adagolhatjuk valamely, as emlős fajhoz tartozó állatnak - például majmoknak, kutyáknak, macskáknak, patkányoknak -, vaXámint embereknek, valamilyen hagyományos szisztémás adagolási formában, például tabletta, kapszula, elixir vagy injekciós készítmény alakjában. A fonti adagolási formák a ssükségss vivőanyagokat, kötőanyagokat, aikositóssorokot, puffeneket, antibaktoniália szereket, as oldószer térfogatát növelő szereket /például mannitot/, antioxidánsokat /aszkorbinssvat vagy nátnium-biszulfitot/ és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak· Az előnyösek a perorális adagolási formák, ds parentorális - például intramuszkuláris, intraperitoneális, illetve intravénás - alkalmazás is kielégítően végezhető.
As adagolt dózist körültekintően kell megválasztani, tekintetbe véve a beteg korét, súlyát és állapotát, továbbá az alkalmasás módját, az adagolási formát és rendszert, valamint az elérni kívánt eredményt.
Ily módon tehát perorális alkalmazás esetén kielégítő eredmény érhető el, ha as ACE-inhibifcort olyan mennyiségben adagoljuk, mely a körülbelül 0,01 mg/kg éa a körülbelül 100 mg/kg kösötti tartományba esik - előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg közé önmagában, illetve valamilyen káloiua-antagonistával kombinálva, melyet körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg közötti - előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg és 25 mg/kg kösötti mennyiségben adagolunk, oly módon, hogy as ACB-inhibitort és a kálcium-antagonistát együtt visszük be, ugyanazon perorális adagolási forma alakjában, vagy pedig különálló adagolási formában, ugyanabban as időpontban.
As előnyös perorális adagolási forrnak - például a tabletták és a kapszulák - az ACK-inhibitort körülbelül 0,1 és körülbelül 500 ag kösötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 5-200 mg-oa, még előnyösebben körülbelül 25-150 mg kösötti mennyiségben tartalmazzák, Önmagában, illetys a kálciun-antagonista szerrel kombinálva, mely utóobit körülbelül 1 és körülbelül 350 ng, előnyösen körülbelül 2-200 mg, legelőnyösebben körülbelül 30-150 mg kösötti mennyiségben alkalmazzuk.
Parenterális adagolás esetén as ACB-inhibitort olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely a körülbelül 0,005 ng/kg és a körülbelül 10 mg/kg kösötti tartományba esik, előnyösen körülbelül 0,01 mg/kg és 1 mg/kg kősó, önmagában vagy a kálcium-antagonistával együtt alkalmazva, mely utóbbit köruloelül 0,005 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg kösötti dózistartománynak megfelelő nyiségben, előnyösen pedig körülbelül 0,01 mg/kg és 2 mg/kg közötti mennyiségben alkalmazzuk.
á fest ismertetett készítményt adagolhatjuk a fant ismertetett dózisformokban, napi egyetlen vagy 1-4 résszé osztott adagokban. A késelés megkezdésekor ajánlatos a betegnek alacsonyabb dósisak kombinációját adagolni, majd pedig fokozatosan emelni as adagokat, a magasabb dósiakoobinációk eléréséig.
Különböző nagyságú tabletták állíthatók elő, például körülbelül 5θ-7ΟΟ mg-os össztömegüek, melyek tartalmazhatják az egyik vagy mindkét hatóanyagot, a fent ismertetett dózistartományoknak megfelelően alkalmazva, ezen kívül pádig az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően egyéb anyagokat, éspedig fiziológiásán elfogadható vivőanyagokat is alkalmasunk. Ezeket a tablettákat, torméssetesen bemetszésekkel láthatjuk ol annak érdekében, hogy biztosítsuk az osztott dózisok könynyebb adagolását· A zselatin kapszulák készítése a fentiekhez hasonlóan történhet.
Folyékony gyógyszerkészítmények ia olőállithatók oly módon, hogy az aktív hatóanyagot - vagy azok kombinációját - valamilyen hagyományos, gyógyszerészeti adagolás szempontjából elfogadható, folyékony vivőanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, miáltal biztosítható, hogy az adagolni kívánt dózis napi 1-4 teáskanálnyi mennyiség beadásával biztosítható legyen.
Az ilyenfajta dózisformák olyan betegeknek adagolhatók, akik naponta 1-4 géziét kapnak kezelésük során.
Sgy további - a* adagolás rendjének nóg pontosabb szabályosába érdekében végrehajtott - változat szerint az aktív hatóanyagokat adagolhatják külön-külön, egyéni adagolási egységek foxnájáoan is, Bolyokét ugyanabban az időpontban, vagy pedig gondosan összehangolt időpontokban adunk be a betegnek· Mivel a szerek vérszintjét a szabályozott adagolási rendszer hozza létre, illetve tartja fenn, ugyanezt az eredményt úgy is elérhetjük, gondoskodunk a kétféle hatóanyag egyidejű jelenlétéiről· Az egyes hatóanyagok egyénik® külön-külöa dózisegységekbe helyezhetőek, a font leírtakhoz hasonló sódon.
Aa ACK-inhlbitorok és a kálciun-antagonisták állandó kombinációi megfelelőbbek és előnyösebbek, különösen a perorálisan adagolható· tohletta és kapszula formájában adagolható gyógyszerkészítmények.
A találmány szerinti eljárás során s gyógyszerkészítményeket oly módon állítjuk elő, hogy az aktív hatóanyagok font ismertetett mennyiségeit összekeverjük - az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően valamilyen, fiziológiásán elfogadható vivőanyaggal, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálósserrel, isanyaggal, stb·, as adott típusú adagolási formában.
A tablettákban felhasználható adalékanyagokra példaképpen említhetjük az alábbiakat: kötőanyag: például a tragantnézga, az arab nézga, a kukoricakeaényitő ralff a zselatint excipiens: például a dikálciun-foszfát vagy a cellulózj a szétesést elősegítő szer: például a kukoricakeményitő, a burgonyekeményitó, az alginsav és hason-
- 13 ló anyagok; sikositóaser: példáiul a sztearinsav vagy a magnézium-sztearát; édesítőszer: például a szacharóz, a laktóz vagy a szaharln; ízesítőszer: például a narancs, a Beáta, a gaulteria-olaj vagy a cseressaye. Iáikor as adagolási egységforma a kapszula, akkor a fent ealitett típusú anyagokon kívül valamilyen folyékony vivőanyagot - például zsíros olajat - is tartalmazhat. Különböző egyéb anyagok alkalmazására is sor kerülhet bevonóanyagként, illetve olyan szerként, mely más sódon változtatja neg as adagolási egység fisikéi formáját, Például, a tablettákat vagy a kapasulákat bevonhatjuk cellákkal, cukorral vagy mindkettővel, A szirup vagy ellxlr tartalmazhatja as aktív hatóanyagot, viset, alkoholt vagy hasonló anyagot vivőanyagként, glicerint oldékonyságot fokosó szerként, szacharózt édesítőszerként, netll- és propil-parabent tartósítószerként, továbbá valamilyen festékanyagot éa ízanyagot, amilyen például a cseresznye vagy a narancs.
A fent leírt aktív hatóanyagok közül asáaoa szer általánosan ismert, gyógyszeréesetileg elfogadhatók sók formájában - például alkálifém- és egyéb, gyakran használt básikua sók vagy sav hoszáadáaával nyert sók, atb. található, ás alapanyagokra vonatkozóan közöltek tehát a továbbiakban mindazon, gyakran előforduló sókra is vonatkoznak, amelyekről tudjuk, hogy lényegében azonosak az eredeti vegyülettel.
A fent ismertetett gyógyszerkészítményeket hoszszú időn keresztül kell alkalmazni, azaz mindaddig, amíg fennáll a toxikománia veszélye, illetve as adott drog iránti igény. As ilyenfajta gyógyszerkészítmények alkalmazhatók elhúsódó hatóanyagleadású forsókban is, miáltal lehetővé válik as ilyen gyógyszeradagok kéthetente, hetente, havonta, illetve hasonló időközönként történő alkalmazása. A minimális előnyös hatás eléréséhes legalább egy-kéthetes adagolási periódus szükséges.
A találmányt a továbbiakban annak példaképpsni foganatositási módjai alapján ismertetjük részletesebben példáink segítségével.
A peroralisán adagolható gyógyszerkámitményt, mely kaptoprilt tartalmas hatóanyagként, és bizonyos drogok - például diasepam - iránti igény csökkentésére, illetve toxikománia késelésért alkalmas, as alábbiak szerint állítjuk elő.
1000 db, egyenként 100 mg 1- /2S/-5-merkapto-2-metil-propiomil -lr-prolint tartalmasó tablettát állítunk elé as alábbi Összetevők felhassnáláaával:
1- r/28/-5-merkapto-2-metil-propionilj -&-prolin /kaptopril/ 100g
Kukoricakeményitő $0g
Zselatin7*5 g
Avicel /mikrokristályos cellulóz/ 25g
Magnó siusi-sste arát2*5 g
A kaptoprilt és a kukoricakeményitőt összekeverjük a zselatin vises oldatával. Sst követően a keveréket megasáritjuk, majd finom porrá őröljük. As ávicelt, majd a magnózium-sztearátot hozzákeverjük a granulátum-
ho*· Est azután tablettákká, préseljük, 1000 darab - egyen ként 100 ng aktiv hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából, zelyek azután toxikománia kezelésere, illetve a drogigény csökkentésére alkalmazhatók.
2r.,rélg*
1000 darab - egyenként 200 ng kaptoprilt tartalma só - tablettát állítunk elő, az alábbi összetevők felhasználásával:
KaptoprU 200g
Laktól 100g
Avicel 150g
Kukoricakeményitő 50g
Magnózium-sztearát 5g
A kaptoprilt, a laktózt és az Avioelt Öaszekeverjük, majd a kukoricakeményitőt hozzáadva tovább keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a magnóziun-sztearátot, majd a száras keveréket tablettákká préseljük, 1000 db - egyenként 505 ag-os - tabletta előállítása céljából, elyek mindegyike 200 mg aktiv hatóanyagot tartalmas.
A tablettákat ezt követően Methocsl E 15 /metil-cellulóz/ oldattal vonjuk be, melybe színezőanyagként #6 sárgát tásbilnazó lakkfestéket kevertek. A keletkezett tabletták hatékonyén alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizányos drogok - például nikotin - iránti igény csökkentésére·
IxJ^lda
Két darab 41 zselatinkapszulát - melyek mindegyike 250 mg kaptoprilt tartalmaz- a következő össze16
tevők keverékével töltőnk negx
Kaptopril 250 ng
Magnó zium-sztoarát 7 ng
U&P laktól 193 ng
As így elkészített kapszulák hatékonyan alkalmazhatóak toxikonánia kezelésere, illetve bizonyos drogok - például a kokain - iránti igény csökkentésére.
íz.,gÉW
Amfetanin toxikonánia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például amiétamin - iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt az alábbiaknak megfe-
| lolően állítunk elő: | ||
| Kaptopril | 500 mg | |
| Meti 1-porában | 5 ag | |
| Propil-paraben | 1 «β | |
| látrium-klorid | 25 mg | |
| Injekciós célra | felhasználható | |
| ▼is | szükség szerint | 5 1 |
ji kaptoprllt, a tartósítószereket és a nátriun-kloridot 3 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldunk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Kzt követően az oldatot steril szűrőn juttatjuk keresztül, majd aszeptikus körülmények között előzetesen sterilizált ampullákba töltjük, melyeket előzetesen sterilizált gumidugókkal zárunk le. Minden egyes ampulla 5 ml oldatot tartalmaz, az injekciós oldat milliliteréként 100 mg aktív hatóanyag koncentrációban·
5«......2*19*
Morfin-toxikoaánia kezelésére és bizonyos drogok - például a morfin -iránti igény csökkentésére alkalmas tablettákat állítunk elő as 1· példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett a-Zl-etoxi-karbonil-^-fenil-propilZ-L-elanll-lj-prolint /enalapriltZ alkalmazunk.
ót.gélda
Heroin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például heroin- iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt állítunk elő a 4. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett N-l/l-etoxi-karbonil->-fenil-propil/-L-alanil-L-prolint /analaprilt/ alkalmazunk.
7. példa
Marihuana-toxikománia kezelésére és bizonyos drogok - például a marihuána - iránti igény csökkentésére alkalmas, perorális sofenopril-késsitményt az alábbiaknak megfelelően állítunk élői
1000 darab - egyenként 100 mg zofenoprilt tartalmazó - tablettát állítunk elő, az alábbi összetevők felhasználásávals £!/S/,4/B/J -l-£>/bezoll-tioZ-2metil-l-oxo-propil-4-/fenil-tio/L-prolin ZoofenoprilZ 100g
Kukoricakeményitő 5θg
Zselatin7»5 g
A vicéi Znlkrokristályos cellulózZ 25g
Magnézium-sztearát2,5 8
A zofenoprilt és a kukoricakeményitőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Est követően a keveréket megszorítjuk, majd finom porrá őröljük. Ezután az Avicelt és a magnézium-eztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz. Est azután tablettákká préseljük, 1000 db - egyenként 100 mg aktív hatóanyagot tartalmasó - tabletta előállítása céljából, melyek azutan toxikománia kezelésére, illet®» a drogigény csökkentésére alkalmazhatók.
A 7. példásan felhasznált zofenoprilt 100 g fozinoprillel helyettesítve 1000 db - egyenként 100 mg fozinoprilt tartalmazó - tablettát állítunk élő, melyek azután toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például nikotin - iránti igény csökkentésére használhatók fel.
1000 darab - egyenként 200 mg fosinoprilt tartalmazó - tablettát állítunk elő, az alábbi δβε»tevők felhasználásával:
lozinopril 200 g Laktóz 100 g Avicel 150 g Knkoricakeményitő 50 g Magnóztum-sztearát 5 g
A fosinoprilt, laktóst és az avicelt összekeverjük, majd a kukoricakeményitőt hozzáadva tovább keverjük. Ezt követően hozzáadjuk a magnózium-sztearátot. Ezután a szaraz keveréket tablettákká préseljük, 1000 db
- 19 - egyenként 505 mg-os - tabletta előállítása céljából, melyek mindegyike 200 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat est követően Methocel 8 15 /metil-cellulóz/ oldattal vonjuk be, melybe színezőanyagként #6 sárgát tartalmazó lakkfesték van keverve· A keletkezett tabletták hatékonyan alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok - például & diazepaa - iránti igény csökkentésére.
iQ.t...2ÉiJa
Nikotin-toxikománia kezelésére és bizonyos szerek - például nikotin - iránti igény csökkentésére alkalmas tablettáé gyógyszerkészítményt állítunk elő az 1. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett - a 4,452,971 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 1-CN- í-hidroxi/4—f enil-bútil/foszfinil3 -L-al*nil-L-prolin dinátriua-sóját alkalmazzuk.
• 11 * ^lda
Nikotin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos szerek - például nikotin - iránti igény csökkentésére alkalmas injekciós készítményt állítunk elő a 4. példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy a kaptopril helyett - a 4,452,971 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított 1- C.S- Chidroxi/^enü-butil/foszf InilZ) -L-alaniŰ -L-prolin dinátrium-sóját alkalmazzuk.
12. példa
Diazopam-toxikománia kezelésére és bizonyos drogok
iránti igény csökkentésére alkalmas kaptopril-diltiazem készítményt állítunk elő, as alábbiaknak megfelelően.
1000 darab - egyenként 100 mg 1- C/2S/->-aerkapto-2-netil-propionilO -L-prolint és 100 mg diltiazemet tartalmasó - tablettákat állítunk elő as alábbi összetevőkből j l-^2S/-3^»erkapto-2-eetil-propionilJ -L-prolin /kaptopril/ 100g
Diltiazen 100g
Kukoricakeményitő 50g
Zselatin7,5 g
Avicel /mikrokristályos cellulóz/ 25g
Magnézium-ezteaxát2,5 g
A kaptoprilt, diltiazemet és a kukoricakeményitőt össsekevorjük a zselatin vizez oldatával. Ist követően a keveréket megasáritjuk, majd finom porrá őröljük, azután az Avioelt és a magnézium-sztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz. 8zt azután tablettákká préseljük, 1000 darab - egyenként 200 mg aktiv hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából, melyeket azután toxikománJta koselésére és bizonyos drogok iránti igény csökkentésére használhatunk fel.
Ut......p*j-<u
1000 darab - egyenként 200 mg kaptoprilt és 200 mg nifedipint tartalmazó - tablettát állítottunk elő az alábbi összetevők felhasználásával:
, Kapropril 200 g
Nifedipin 200 g
| Laktól | 100 |
| KukorlcakenényitŐ | 50 |
| AVÍCOl | 150 |
| Magnésium-sstoaiát | 5 |
A kaptoprilt, a nifedipint, a laktózt éa aa Avicéit összekeverjük, majd hozzákeverjük a kukoricakeményitőt is. £zt kővetően hozzáadjuk a nagnézíum-aztearátot
Ί
A száraz keveréket tablettákká préseljük, 1000 darab
- egyenként 505 mg tömegű, 200 mg aktív hatóanyagot tartalmazó - tabletta előállítása céljából· Ezt követően a tablettákat Methocol £ 15 /metil-collulóz/ oldattal vonjuk oe, melybe színezőanyagként £6 sárgát tartalmazó lakkfesték van keverve. Áz igy előállított tabletták hatékonyan alkalmazhatók toxikománia kezelésére, illetve bizonyos szerek - például a nikotin - iránti igény csökkentésére.
Két darab <1 zselatin kapszulát - melyek mindegyike 250 mg enalaprilt éa IgO mg nitrondipint tartalmas - az alábbi Összetevők keverékével töltjük meg»
Enalapril 2$0 mg Kitrendipin 1J0 mg Magnézium-aztearát 7 mg U8P laktól 193 mg
Az igy előállított kapszulák hatékonyan felhasználhatók kokain-toxikománia kezelésével, valamint bizonyos szerek - például a kokain - iránti igény csökkentésében.
Morfin-toxikománi* kezelésére és bizonyos drogok
- például a morfinIránti igény csökkentésére hatékonyan alkalmazható injekciós készítményt az alábbiaknak megfelelően állítunk elő*
Kaptepril 500mg *
Diltiazem 500mg
Metil-paraben 5g
Propiá*paraben 1g
Nátrium-klorid 25K
Injekciós célra felhasználható viz szükség szerint 5X
A kaptoprilt, a diltiazenot, a tartósítószereket és a nátrium-klóridot 5 liter, injekciós célra felhasználható vízben feloldjuk, majd a térfogatot 5 literre egészítjük ki. Az oldatot est kővetően steril szűrőn juttatjuk keresztül, majd aszeptikus körülmények kösött előzetesen sterilizált ampullákba töltjük, melyeket as* után előzetesen sterilizált gumidugókkal zárjuk le· Minden egyes ampulla 5 al oldatot tartalmas, as injekciós oldat milliliteréként 100 mg . aktív hatóanyag koncentrú* sióban·
1¾. ¢+¼¾
Heroin-toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok * például a heroin * iránti igény csökkentésére al* kalmas tablettán gyógyszerkészítményt állítunk elő, a 12· példában leírtaknak megfelelően, azzal a különbség* gél, hogy kaptopril helyett N-/l-etoxi-kaitoonil-3-fenil23
-propil/-l-alanil-li-prolija.t /enalaprilt/, diltiazem helyett pedig nifedipint alkalmazunk.
Toxikománia kezelésére, illetve bizényos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettáé gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában leirt eljárásnak megfelelően, aszal as eltéréssel, hogy kaptopril helyett zofenoprilt, diltlesem helyett pedig nizoldipint alkalmasunk·
Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettám gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában ismertetett eljárásnak megfelelően, aszal as eltéréssel, hogy kaptopril helyett fosinoprilt alkalmazunk.
19. példa
Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettám gyógyszerkészítményt állítunk elő a 12· példában leírt eljárásnak megfelelően, azzal a különbséggel, hogy kaptopril helyett alaceprilt alkalmasunk·
20· példa
Toxikománia kezelésére, illetve bizonyos drogok iránti igény csökkentésére alkalmas tablettás gyógyszerkészítményt állítunk elő a 13· példában ismertetett eljárásnak megfelelően, aszal az eltéréssel, hogy kaptopril
- 24 helyett /3/-1- Q6~iAÍno-2- ELhidroxi-/4-fenil-butil/fossf inil oxi3 -1-oxo-hexilJ -L-prolint vagy lisinoprüt alkalmasunk.
Claims (18)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás toxikománia kosalésér· alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, emlős fajokhoz tartó zó «gyedek részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikonánia kezelésében hatékonynak tekinthető mennyiségét önmagában, illetve valamely káloium-antagonistával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy anglotensin-koavertáló enzim inhibitorként íoszfonáttal szubsztituált amino- vagy iminoaavat, illetve esek valamely sóját, valamely prolinszáxmasékot, szubsztituált prolinasármasékot, kaxboxi-alkil-dipeptidssármasékot, foszfinil-alkanoil-prolinssármasékot, illetve valamely fossfonamidátssámasékot alkalmasunk.
- 3. As 1. igénypont szerinti eljárás, ássál jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként valamely prolinssármazékot vagy ezubeztituált prollnssámazékot alkalmasunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve· hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként valamely kaxboxi-alkil-dipeptid származékot alkalmazunk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenztn-konvertáló enzim inhibitorként valamely fossfinil-alkanoil26-prolinssáraazékot, foszforamidát-származékot, illetve valamely foszfonattal szubsztituált amino- vagy iminnsa▼at, illetve esek sóját alkalmazzuk.
- 6· As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként a kaptoprilt alkalmazzuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ássál Jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként as enalaprilt alkalmazzuk.
- 8. As 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként a lizinopxilt alkalmazzuk.
- 9. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként a zofenoprllt alkalmassuk.
- 10. As 1. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy angiotensin-konvertáló enzim inhibitorként a fosinoprilt alkalmassuk.
- 11. As 1. igénypont szerinti eljárás, ássál jellemesve, hogy angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorként az /S/-1- E &-amino-2- EXhidroxi /4-fenil-butil/foszfinil3 oxi] -1-oxo-hexil-^] -L-prolint alkalmazzuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kalciun-antagonistaként a diltiaso^fralamely 4-fenil-l,4-dihidro-piridint, illetve a verapamilt alkalmazzuk.
- 15. A 12. igénypont szerinti eljárás, a s sál jellemezve, hogy a 4-fenil-l,4-dihidro-piridinként a nifedipint vagy a nitendipiut alkalmazzuk.Iá. As 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor és a káleiun-antagoniata egymáshoz viszonyított tömegarányát 0,1 ι 1 és 10 t 1 közötti tartoaanyban választjuk.15· Az 1· igénypont szerinti eljárás, a s zal jellemezve, hogy hozzászokást kiváltó szerként a nikotint, a kokaint, a diazepát, az amfetamlnt, a aorfint, a heroint, illetve a marihuánát alkalmazzuk.
- 16· Eljárás nikotin-toxikománia, illetve a sser iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, emlős fajokhoz tartozó ogyodok részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotensin-konvertáló enzim inhibitor szorongásoldó, toxikonánia kezelésében hatékonynak tekintett Mennyiségét önmagában, illetve valamely kálciun-antagonistával kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel·
- 17· A 16. igénypont szerinti eljárás, a z sál jellemezve, hogy angiotenzin-konvortáló enzim inhibitorként a kaproprilt, az SQ 29,852-őt, a fozinoprilt, a zofenoprüt, az enalaprilt, illetve a lizinoprilt alkalmazzuk.
- 18. Eljárás a heroin-, kokain-, morfin-, illetve a marihuana-toxikomania, illetve a fenti szerek iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására emlős fajokhoz tartozó egyedek- 28 részére, aszal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak tekintett mennyiségét önmagában, illetve valamely kálcium-antagonista szerrel kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
- 19· A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy angiotenzin-konve irtaié enzim inhibitorként az SQ 29,852-őt, a kaptoprilt, a fozinoprilt, a zofenoprilt, az enalaprilt, illetve a lizinoprilt alkalmazzuk.
- 20· Kijárás AGS inhibitort tartalmasé diazepam, illetve egyéb bonzodiszepinek vagy valamely amfetaminszáxmazékkal kapcsolatos toxikománia, illetve a fenti szerek iránti fokozott igény kezelésére alkalmas gyógyszerkés z Ítmény előállítására emlős fajokhoz tartozó egyedek részére, azzal jellemezve, hogy valamely angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor toxikománia kezelésében hatékonynak Ítélt mennyiségét önsagában, illetve valamely káloinm-antagonista szerrel kombinálva gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/303,504 US5093129A (en) | 1989-01-30 | 1989-01-30 | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9000380D0 HU9000380D0 (en) | 1990-03-28 |
| HUT53285A true HUT53285A (en) | 1990-10-28 |
Family
ID=23172420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU90380A HUT53285A (en) | 1989-01-30 | 1990-01-29 | Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093129A (hu) |
| EP (1) | EP0381075A3 (hu) |
| JP (1) | JPH02235822A (hu) |
| AU (1) | AU630409B2 (hu) |
| CA (1) | CA2007524A1 (hu) |
| HU (1) | HUT53285A (hu) |
| IE (1) | IE900313L (hu) |
| NZ (1) | NZ232079A (hu) |
| PT (1) | PT92988A (hu) |
| ZA (1) | ZA90675B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2007525A1 (en) * | 1989-01-30 | 1990-07-30 | Zola P. Horovitz | Method for facilating dieting employing an ace inhibitor |
| US5177064A (en) * | 1990-07-13 | 1993-01-05 | University Of Florida | Targeted drug delivery via phosphonate derivatives |
| CA2050042A1 (en) * | 1990-09-17 | 1992-03-18 | Zola P. Horovitz | Method for preventing or treating anxiety employing a combination of an ace inhibitor and a drug that acts at serotonin receptors |
| TW197945B (hu) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| US6162802A (en) * | 1992-03-10 | 2000-12-19 | Papa; Joseph | Synergistic combination therapy using benazepril and amlodipine for the treatment of cardiovascular disorders and compositions therefor |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
| DE4426259A1 (de) * | 1994-07-25 | 1996-02-15 | Upmeyer Hans Juergen | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACE-Hemmer) Eine therapeutische Drogenentzugs-Alternative in der Behandlung Opiatabhängiger |
| US5824684A (en) * | 1997-02-21 | 1998-10-20 | Synapse Pharmaceuticals International, Inc. | Method for treating drug and alcohol addiction |
| WO2004075893A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Diakron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of cardiac and/or renal failure using a calcium channel blocker and an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin ii receptor blocker |
| PL227900B1 (pl) | 2012-11-15 | 2018-01-31 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ACE i bloker kanałów wapniowych, sposób jej wytwarzania i jednostka dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| CN110507652A (zh) * | 2019-09-24 | 2019-11-29 | 中国医科大学 | 药物硝苯地平的新用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4460604A (en) * | 1976-06-03 | 1984-07-17 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-aryl-cyclohexanones |
| US4416871A (en) * | 1978-07-10 | 1983-11-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Inhibition by peptides of tolerance to and physical dependence on morphine |
| US4316906A (en) * | 1978-08-11 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| ZA827002B (en) * | 1981-09-25 | 1984-05-30 | Wellcome Found | Pharmaceutical amides,and preparation,formulations and use thereof |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
| US4652641A (en) * | 1984-06-26 | 1987-03-24 | S. C. Mitri | Benzofused lactams useful as antihypertensive agents and as cholecystokinin antagonists |
| DE3610391A1 (de) * | 1986-03-27 | 1987-10-08 | Hoechst Ag | Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen |
| FR2607004B1 (fr) * | 1986-11-20 | 1990-06-01 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques contenant du diltiazem et un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine |
| IL88502A (en) * | 1987-12-14 | 1993-04-04 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical compositions containing an angiotensin converting enzyme inhibitor |
-
1989
- 1989-01-30 US US07/303,504 patent/US5093129A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-01-10 CA CA002007524A patent/CA2007524A1/en not_active Abandoned
- 1990-01-11 NZ NZ232079A patent/NZ232079A/en unknown
- 1990-01-16 AU AU48511/90A patent/AU630409B2/en not_active Expired
- 1990-01-26 EP EP19900101591 patent/EP0381075A3/en not_active Withdrawn
- 1990-01-29 IE IE900313A patent/IE900313L/xx unknown
- 1990-01-29 HU HU90380A patent/HUT53285A/hu unknown
- 1990-01-29 PT PT92988A patent/PT92988A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-01-30 JP JP2021881A patent/JPH02235822A/ja active Pending
- 1990-01-30 ZA ZA90675A patent/ZA90675B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2007524A1 (en) | 1990-07-30 |
| US5093129A (en) | 1992-03-03 |
| EP0381075A2 (en) | 1990-08-08 |
| IE900313L (en) | 1990-07-30 |
| HU9000380D0 (en) | 1990-03-28 |
| NZ232079A (en) | 1997-06-24 |
| JPH02235822A (ja) | 1990-09-18 |
| AU4851190A (en) | 1990-08-02 |
| ZA90675B (en) | 1990-10-31 |
| AU630409B2 (en) | 1992-10-29 |
| EP0381075A3 (en) | 1992-12-09 |
| PT92988A (pt) | 1990-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2208199C (en) | Pharmaceutical composition comprising mirtazapine and one or more selective serotonin reuptake inhibitors | |
| KR100537707B1 (ko) | 항간질 화합물을 포함하는 진통제 조성물 및 이의 사용 방법 | |
| AU765749B2 (en) | Treatment of iatrogenic and age-related hypertension and pharmaceutical compositions useful therein | |
| JP2703906B2 (ja) | 酸化に対して安定化された薬剤組成物 | |
| HUT58516A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising pravastatine, suitable for preventing relapse following vasodilator intervention | |
| HUT53285A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor and suitable for treating toxicomania | |
| KR20010093845A (ko) | 피브레이트와 세리바스타틴의 복합제제 | |
| US4931430A (en) | Method for preventing or treating anxiety employing an ACE inhibitor | |
| EP0426066A2 (en) | Ace inhibitors for use for preventing onset of type II diabetes | |
| CZ20021116A3 (cs) | Synergické kombinace antagonisty receptoru NK1 a strukturálního analogu GABA | |
| WO2001012204A2 (en) | Xanthine oxidase inhibitor containing compositions for the treatment of acetaminophen intoxication | |
| CA2026602A1 (en) | Method for rehabilitating the vasorelaxant action of the coronary arteries impaired through atherosclerosis or hypercholesterolemia employing an ace inhibitor | |
| KR100891393B1 (ko) | 근육감소증 치료용 의약 제조를 위한 은행나무 추출물의용도 | |
| EP0321221A2 (en) | Method for preventing or treating anxiety employing an ace inhibitor | |
| US5049553A (en) | Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor | |
| RU2005131868A (ru) | Фармацевтическая композиция, фармацевтическая комбинация (варианты) и способы их применения | |
| WO2002039996A2 (en) | Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists | |
| KR102002581B1 (ko) | 혈액암 치료를 위한 hdac 저해제 및 프로테아좀 억제제 또는 면역조절성 약물을 포함하는 약학적 조합물 | |
| HUT59010A (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising ace-inhibitor suitable for preventing relapse after vasodilative intervention | |
| JPH02235819A (ja) | ダイエット促進用組成物 | |
| EP0336950B1 (en) | Potentiation of antihypertensive effect of ace inhibitors | |
| EP0344995A2 (en) | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing a calcium channel blocker alone or in combination with an ace inhibitor | |
| US5030648A (en) | Combination and method for treating obsessive-compulsive disorder, and motor and phonic tics in Tourettes' syndrome using such combination | |
| GB2241890A (en) | Preventing onset of or treating protein catabolism using an ace inhibitor | |
| KR960011773B1 (ko) | 궤양의 예방 및 치료용 의약 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary prot. cancelled due to abandonment |