JPH02235819A - ダイエット促進用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はダイエット促進用組成物、更に詳しくは、アン
ギ才テンシン変換酵素（　ＡＣＥ）抑制剤（たとえばカ
ブトブリル、ＳＱ２９８５２、ゾフェノブリル、ホシノ
プリル、エナラプリルまたはりシノブリル）単独または
これとカルシウム管遮断剤（たとえばジルチアゼム、ニ
フェンピンまたはベラパミール）の混合物から成り、投
与によって、食欲を抑制しおよび／またはダイエッ１・
に付随する不安を防止もしくは減少さけることにより、
ダイエットを促進させることができる組成物に関する。

従来技術 オンデッティらのＵ．Ｓ．特許第４０４６８８９および
４１０５７７６号に、カプトプリルを含むプロリン誘導
体が開示されており、これらは高血圧の治療に有用なＡ
ＣＥ抑制剤である。

ベトリロのＵ．Ｓ．特許第４３３７２０１号には、ホシ
ノプリルを含むホスフイニルアルカノイル置−換ブロリ
ン類が開示され、これらも高血圧の治療に有用なＡＣＥ
抑制剤である。

Ｕ．Ｓ．特許第４３７４８２９号には、エナラプリルを
含むカルボキシアルキルジペブチド誘導体が開示され、
これらも高血圧の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

カラニュースキーらのＵ．Ｓ．特許第４４５２７９０号
には、ホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸およ
びそれらの塩が開示され、（Ｓ）１−［６−アミノ−２
−［［ヒドロキシ（４−−フェニルブチル）ホスフイニ
ル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン（
ＳＱ２９８５２）がカバーされている。これらの化合物
は高血圧の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である。

またオンデッティらのＬＪ．Ｓ．特許第４３１６９６０
号にも、高血圧の治療に有用なＡＣＥ抑制剤である、エ
ーテルおよびチオエーテルメルカブトアシルプロリン類
が開示されている。

このオンデッティらの特許には、ゾフエノブリルがカバ
ーされている。

Ｇ，スビノーサらのｒ　ＡＩｃｏｈｏｌｉｓ＋＋＋：　
Ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　
ＲｅｓｅａｒｃｈＪ　（Ｖｏｌ．　ｌ　２、Ｎ０１、１
９８８年１月／２月、６５〜７０頁、“アンギオテンシ
ン変換酵素抑制剤．人間のアルコール乱用に対する新Ｉ
，い薬理治療を示す動物実験“）に、アンギオテンシン
変換酵素抑制剤がラットの自発的アルコール摂取を有意
的かつ特効的に減少させることが開示されている。

ドーリン，Ｓ．Ｊ．らの「Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆＰｈａｒｓ＋ａｃｏｌｏｇｙＪ　（Ｖｏｌ．
　８　７、３月増補、４　０　Ｐ、１９８６年、“カル
シウム管拮抗剤はエタノール禁断症候群を減少させる″
）には、ニトレンノピンおよびベラパミールがエタノー
ル禁断症候群のけいれん性成分の発生率を有意的に減少
させ、ニトレンジビンおよびフルナリジンが治療ラット
の死亡率を有意的に減少させることが開示されている。

クイン・ウエンカイらのｒ　Ｃｈｕｎｇ　Ｋｕｏ　ｌ　
ＩｌｓｕｅｈＫｏ　Ｈｓｕｅｈ　Ｙｕａｎ　Ｉｌｓｕｅ
ｈ　ＰａｏＪ　Ｉ　９　８　６年１０月、８（　５）　
、３６６〜３７０頁、“ニモジビン、ニフエジビンおよ
びビンカミンによるラットおよびマウスのアニソジンお
よび亜硝酸ナトリウムによって誘発される記憶喪失の改
善“と題する文献、には、ニモジピン、ニフエジビンお
よびビンカミンがアニソジンで誘発される記憶習得障害
と亜硝酸ナトリウムで誘導される記憶整理における欠損
を改善すること、並びにニモジビンが、アニソジンで誘
発されるラットの活動的および受動的回避応答の妨害を
改善することが開示されている。

発明の構成と効果 本発明は、哺乳動物において食欲を抑制しおよび／また
はダイエットに付随する不安を防止もしくは減少させる
ことｌこより、ダイエットを促進させることができる組
成物を提供するものであり、この組成物は冶庫上有効量
のアンギオテンシン変換酵素（　ＡＣＥ）抑制剤単独ま
たはこれとカルシウム管遮断剤の混合物から成り、治療
に際し全身投与、たとえば経口投与または非経口投与に
よって使用される。

本発明による治療は、所望の体重減を達成するには、正
しい栄養ダイエットおよび／または医者の管理ダイエッ
トと共に、かつこれらのダイエットの補助として行うべ
きである。

ＡＣＥ抑制剤とカルシウム管遮断剤を混合して使用する
場合、ＡＣＥ抑制剤とカルシウム管遮断剤の重量比は、
約０．１：　　ｔ〜１０：　　ｔ，好ましくは約０．４
：　　Ｉ〜２．５：　　ｌの範囲内で選定すればよい。

本発明で使用しうるＡＣＥ抑制剤としては、上記オンデ
ッティらのＵ．Ｓ　．特許第４０４６８８９および４１
０５７７６号に開示されていろような置換プロリン誘導
体（カプトプリル、すなわちｌ−［　（　２Ｓ）−３−
メルカプト−２−メチルブロビ才ニルーＬ−プロリンが
好ましい）、上記Ｕ，Ｓ．特許第４３７４８２９号に開
示されているようなカルボキシアルキルジベプチド誘導
体（Ｎ（ｌ一エトキシカルボニル−３−フエニルプロビ
ル）−Ｌ−アラニルーしープロリン、すなわちエナラプ
リルが好ましい）が挙げられる。

他の好適なＡＣＥ抑制剤としては、Ｕ．Ｓ．特許第４４
５２７９０号に開示のホスホネート置換アミノ酸もし《
はイミノ酸またはそれらの塩（（Ｓ）−１−［６−アミ
ノ−２−［［ヒドロキシ（４一，フェニルブチル）ホス
フイニル］オキシ〕−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン（ＳＱ２９８５２）が好ましい）、上記Ｕ．Ｓ．特
許第４１６８２６７号に開示のホスフイニルアルカノイ
ルブロリン類（ホシノプリルが好ましい）、Ｕ．Ｓ．特
許第４３１６９０６号に開示の置換ブロリン類のメルカ
ブトアシル誘導体（ゾフヱノプリルか好ましい）、上記
Ｕ．Ｓ．特許第４３３７２０１号に開示のホスフイニル
アルカノイル置換ブロリン類、および上記ＬＪ　．　Ｓ
　．特許第４４３２９７　１号に開示のホスホンアミデ
ート類が挙げられる。

さらに他のＡＣＥ抑制剤としては、ヨーロッパ特許第８
０８２２および６０６６８号に開示のビーチャム社のＢ
ＩＬ３６３７Ｂ．ＣＡｌ０２：　７２５８８ｖおよびＪ
　ａｐ．　Ｊ　．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　４　０　：　
３７３（１９８６年）に開示のチューガイ社のＭＣ−８
３８．Ｕ．Ｋ．特許第２１０３６１４号に開示のヂバ・
ガイギ−社のＣＧＳ１４８２４、すなわち３−（［１−
エトキシ力ルボニル−３−フェニルー（ｉｓ）一ブロビ
ル］アミノ）−２．３，４．５−テトラヒド口−２−オ
キソー１−（ＬＳ）−ペンズアゼビン−１−酢酸・ＨＣ
ｆｆおよびＵ．Ｓ．特許第４４７３５７５号に開示のＣ
ＧＳＩ６６１７、すなわち３（　Ｓ）−［　［（　　Ｉ
ｓ）−５−アミノ−ｌ一カルボキシベンチル］アミノ］
　−２．３４．５−テトラヒド口−２−オキソーＩＨ−
１ペンズアゼピン−１−エタン酸；　Ｅｕｒ．　Ｔｂｅ
ｒａｐ．Ｒｅｓ．３９：　６７　ｉ（　１　９８Ｇ年）
，４０：５４３（　１９８６年）に開示のセタブリル（
アラセプリル、グイニッポン社）：ヨーロッパ特許第７
９−０２２号およびＣｕｒｒ．　Ｔｈｅｒ．　Ｒｅｓ．
　４　０：　７４（　１９８６年）に開示のラミブリル
（ヘキスト社）　；　Ａｒｚｎｅｉｓ＋ｉｔｔｅＨｏｒ
ｓｃｈｕｎｇ３　５　：　　１　２　５　４　（　１９
８５年）に開示のＲｕ４４５７０（ヘキスト社）；　Ｊ
　．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．ＰｈａｒｍａｃｏＬ．　９
　：　３　９　（　１　９　８７年）に開示のシラザブ
リル（ホフマンーラ・ロッシュ社）；　ＦＥＢＳ　　Ｌ
ｅｔｔ．１６５：　２０１（　１９８４年）に開示のＲ
ｏ　３　１−２２０　１（ホフマンーラ”ロツシュ社）
　；　Ｃｕｒｒ．　Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３７：　３
４２（　１９８５年）およびヨーロッパ特許出願第１２
−４０１号に開示のりシノブリル（メルク社）；　Ｕ．
Ｓ．特許第．４　３　８　５　０　５　１号に開示のイ
ンダラブリル（デラブリル）　；　Ｃｌｉｎ．　Ｅｘｐ
Ｐｈａｒｓａｃｏｌ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　ｌ　Ｏ：　
　ｌ　３　１（　１　９　８　３年）に開示のレンチア
プリル（フエンヂアプリル、サンテン社）　；　Ｊ．Ｃ
ａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒａａｃｏｌ．　５：　６
４３，６５５（　１９８３年）に開示のインドラブリル
（シェーリング社）　；　Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．　５　９　（増補５）：　　１７
３（　１９８６年）に開示のスビラブリル（シエーリン
グ社）　；　Ｅｕｒ．Ｊ．ＣＩｉｎ．　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．　３　１：　５　１　９（　１９８７年）に開示
のべリンドブリル（セルビア社）：Ｕ．Ｓ．特許第４３
４４９４９号に開示のキナプリル（ワーナー−ランパー
ト社）　；　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ２６二　
２４３，２６６（　１９８４年）に開示の０１９２５（
ワーナー−ランバート社）、すなわち［　　３　Ｓ−［
　　２［　　Ｒ（　＊）　　ＩＮ（　＊）　　コ　］３
Ｒ（　＊）］−２−［　２−［　［　１−（エトキシカ
ルボニル）３−フエニルプロピル］アミノ］−１−オキ
ソブａビル］　−１．２，３．４−テトラヒド口−６．
７ジメトキシ−３−イソキノリンカルボン酸・Ｉ−Ｉ　
Ｃｅ；およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｔ　２６：　３９４（
　１９８３年）に開示のＷＹ−４４２２１（ウィース社
）か挙げられる。

これらのＡＣＥ抑制剤にあって、ブロリンまたは置換ブ
ロリン誘導体が好ましい。

本発明で使用しうるカルシウム管遮断剤（カルシウム拮
抗剤）としては、Ｕ．Ｓ．特許第３５６２２５７号に開
示の！ルチアゼム、すなわち式の３−（アセチルオキシ
）−５−［　２−（ジメチルアミノ）エチル−２．３−
ジヒドロ−２−（４メトキシフェニル）−１．５−ペン
ゾチアゼピンー４（５Ｈ）一オンが挙げられる。

また、式： ｝ ン類［Ｃコとしては、Ｒ，がＣＨ２、Ｒ，がＣ｝［３で
ＮＯ，が２位にある、すなわちＬｌ．Ｓ．特許第３６４
４６２７および３４８５８４７号に開示の、式■ ［式中、Ｒ１およびＲ，は同一もしくは異なって、低級
アルキルまたは低級アルコキシ（低級アルキル）で、低
級アルキルおよび低級アルコキンの炭素数は１〜４であ
る］ の４−フェニル−１．４−ジヒドロピリジン類（カルシ
ウム拮抗剤）も使用しうる。

かかる化合物およびその製法については、Ｕ，Ｓ．特許
第３６４４６２７、３４８５８４７、３４８８３５９、
３５７４８４３、３７９９９３４、３９３２６４５およ
び４１５４８３９号に開示されている。

なお、，ヒ記カルシウム拮抗剤のジヒドロビリジの化合
物（ニフェジピン）が好ましい。

また他の好適なカルシウム拮抗剤の４−フェニル−１．
４−ジヒドロビリジン類［Ｃ］としては、ニルジビン、
すなわちＲ．が−（　Ｃ　Ｉ−１　ｔ　）　ｔ　Ｏ　Ｃ
　３　１−１７、Ｒ！がー（　ＯＨ．）．ＯＣ，Ｈ７で
、Ｎｏ．が３位にある化合物［　Ｃ］　（　Ｕ．Ｓ．特
許第３４８８３５９および３５７４８４３号に開示）；
ニモジビン、すなわちＲ．がー（　Ｃ　Ｈ！）　ｔｏ　
Ｃ　Ｈｓ、Ｒ，が−ＣＨ（　ＣＨａ）＊で、Ｎｏｔが３
位にある化合物［Ｃ］（　Ｕ．Ｓ．特許第３７９９９３
４および３９３２６４５号に開示）；ニトレンジビン、
すなわちＲ１が−Ｃ　Ｈ　ｔ　Ｃ　Ｈ　ｓ、Ｒ，が−Ｃ
Ｈ．で、ＮＯ．７＞＜３位にある化合物［　Ｃ］　（　
Ｕ．Ｓ．特許第３７９９９３４および３９３２６４５号
に開示）；およびニソルジピン、すなわちＲ，が−Ｃ　
Ｈ　ａ、Ｒ，がーＣＨ．ＣＨ（　ＣＨ３）ｔで、Ｎｏ．
が２位にある化合物［Ｃ］　（　Ｕ．Ｓ．特許第３７９
９９３４、３９３２６４５および４１５４８３９号に開
示）が挙げられる。

加えて、ベラパミールも使用できる。

本発明において治療を行うには、ＡＣＥ抑制剤単独また
はこれとカルシウム管遮断剤の混合物を哺乳動物（たと
えばサル、イヌ、ネコ、ラットおよびヒト）に投与し、
これらの有効成分を通常の全身投与剤形（たとえば錠剤
、カプセル剤、エリキシル剤または注射液剤）の形状に
製剤する。またこの投与剤形は、必要な担体物質、賦形
剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえばマンニ
トール）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸または
重亜硫酸ナトリウム）などを包含する。経口投与剤形が
好ましいが、筋肉内注射、腹腔内注射または静脈内注射
などの非経口剤形も十分満足な結果が得られる。

投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与方
法、投与剤形、治療方式および所望結果に応じて注意深
く調整すべきである。

すなわち、経口投与の場合に満足な結果を得るには、約
０．０　１〜１　０　０　ｚ９／ｋ９、好ましくは約０
．１〜２５１９／ｋ９のＡＣＥ抑制剤単独またはこれと
約０，Ｏ　ｌ−１　０　０ｎｌｋ９、好ましくは約Ｏ１
〜２　５　１１９／ｋ９のカルシウム管遮断剤の混合物
を使用し、後者の混合使用の場合、ＡＣＥ抑制剤とカル
シウム管遮断剤を同一の経口投与剤形で用いるか、また
は別々の経口投与剤形にて同時に使用すればよい。

錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤形は、
約０．１〜５００ｍ９、好ましくは約５〜２００ｍ９、
特に好ましくは約２５〜１５０１ｇの八〇Ｅ抑制剤単独
またはこれと約１〜３５０１９、好ましくは約２〜２０
０１９、特に好ましくは約３０〜１５０１９のカルシウ
ム管遮断剤の混合物を含有する。

非経口投与の場合、約０．０　０　５〜ｌｏｚ９／ｋｖ
、好ましくは約０．０１〜ｌＮ９／ｋ９のＡＣＥ抑制剤
単独またはこれと約０．００５〜２０ｘ９／ｋ９、好ま
しくは約０．０１〜２　１１９／ｋＷのカルシウム管遮
、断剤の混合物を使用する。

本発明組成物は、１日当り１回投与または２〜４回の分
割投与によって、上述の投与剤形で投与することができ
る。なお、患者への投与は低用量で開始し、次いで徐々
に用量を高めて行くことが推奨される。

上述の有効成分の一方または両方を含有する、各種大き
さ（たとえば全重量約５０〜７００ＪＩｇ）の錠剤を製
造することができ、この場合、残りの成分は、通常の医
薬実務に従って生理学的に許容しうる担体または他の物
質である。勿論、、＝れらの錠剤には、分割投与のため
の刻目を入れることができる。また同．様に、ゼラチン
カプセル剤を製剤することもできる。

また、有効成分の一方または両方を、医薬投与に許容さ
れる通常の液体ビヒクルにおいて、茶さじ１〜４杯分で
所定の用量が得られるように溶解または懸濁することに
より、液状製剤を製造することができる。

かかる投与剤形は、１日当り１〜４回投与の治療方式で
患者に投与することができる。

他の改変法に従い、投与スケジュールをより綿密に調整
するため、各有効成分を別々に、個々の投与単位で同時
にまたは注意深く調整した時間で投与することができる
。調整された投与スケジュールにより、血中濃度が増大
しかつ維持されるので、２つの有効成分の同時存在によ
り同じ結果が得られる。各有効成分は個別に、上述と同
様な方法で別々の単位投与剤形に製剤することができる
。

ＡＣＥ抑制剤とカルシウム管遮断剤の一定混合がより便
利であり、かつ特に経口投与の錠剤あるいはカプセル剤
において好ましい。

本発明組成物を製剤する場合、上記用量の有効成分を医
薬実務に従って、生理学的に許容しうるビヒクル、担体
、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等と共
に、個々の単位投与剤形で配合する。

錠剤に添加しうる助剤の具体例は、結合剤（たとえばト
ラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたは
ゼラチン）、賦形剤（たとえばリン酸二カルシウムまた
はセルロース）、崩壊剤（たとえばコーンスターヂ、ポ
テトスターチ、アルギン酸など）、潤滑剤（たとえばス
テアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、甘味剤
（たとえばスクロース、ラクトースまたはサッカリン）
、フレーバー（たとえばオレンジ油、ペパーミント油、
冬緑油またはチェリー油）である。単位投与剤形がカプ
セル剤の場合、該カプセル剤は上記種類の物質に加えて
、脂肪油などの液体担体を含有してもよい。投与単位の
コーティングとしてあるいは他の方法で物性を改変する
ため、他の各種物質を配合してもよい。たとえば、錠剤
またはカプセル剤をシエラック、糖または両成分で披覆
することができる。シロップまたはエリキシル剤は、育
効成分、担体として水、アルコールなど、可溶化剤とし
てグリセロール、甘味剤としてスクロ−ス、保存剤とし
てメチルおよびプロビルバラベン、染料およびヂエリー
油またはオレンジ油などのフレーバーを含有してよい。

．ｈ記有効成分の多くは、一般に公知の医薬的に許容し
つる塩（たとえばアルカリ金属塩、他の通常の塩基性塩
または酸付加塩）を形成する。従って、塩基物質につい
ての言及は、親化合物に対して実質的に等価することが
知られているこれらの一般塩を包含することを意図する
ものである。

上述の製剤は長期間にわたり、すなわち、ダイエットを
継続して体重を減少させる必要がある限り、その間にわ
たって投与される。また上述の所定用量を１ａ間に２回
、１週間毎、１ケ月毎に付与しうる徐放性製剤も使用す
ることかできる。なお、最小限度の薬理効果を達成する
には、少なくとも１〜２週間の投与期間が必要である。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

実施例ｌ 食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を
治療もしくは防止するのに、経口投与に好適なカプトプ
リル製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００ｔｇの１−［（２Ｓ）−
３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］一Ｌ−プロ
リンを含有する！０００個の錠剤を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　９１［　（　
２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロビオニル］−
Ｌ−プロリン（カブトグリル）コーンスターチ　　　　
　　　　一一−５０ゼラチン　　　　　　　　　　ー−
−　　７．５アビセル（　Ａｖｉｃｅ＋）　（微結晶セ
ルロース）ステアリン酸マグネシウム　　ー−−　　２
．５上記カプトプリルおよびコーンスターヂをゼラチン
の水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末
とする。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを
粗砕しながら厘和する。次いで、これをタブレット成形
機で打錠して、食欲を抑制および／またはダイエットに
付随する不安を予防らしくは治療するのに用いる、それ
ぞれｌｏｏｘｙの有効成分を含存するＩＯＯＯＩＩＪの
錠剤を形成する。

実施例２ 下記成分より、それぞれ２００ｘ９のカプトプリルを含
有する１０００個の錠剤を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　一Ｌカプトプリ
ル　　　　　　　　ー−−２００ラクトース　　　　　
　　　　　ー−−１００アビセル　　　　　　　　　　
　ー−−１５０コーンスターチ　　　　　　　　一一−
５０ステアリン酸マグネシウム　　一一一５上記カブト
グリル、ラクトースおよびアビセルを混合し、次いでコ
ーンスターチとブレンドする。

ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブ
レット成杉機で打錠して、それぞれ２００１９の有効成
分を含有する１０００ｇの錠剤（５０５ｘｇ）を形成す
る。これらの錠剤に、着色剤としてイエロー＃６を含有
レーキを含むメチルセルロ−ス（　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　
Ｅ　１　５　）の溶液を被覆する。得られる錠剤は、食
欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を防
止もしくは治療するのに有用である。

実施例３ それぞれ２５０３＋９のカブトブリルを含有するツーピ
ース＃ｌゼラヂンカプセル剤に、下記成分の混合物を充
填する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　　所カブトブリ
ル　　　　　　　　ー−−２５０ステアリン酸マグネシ
ウム　　一一−７ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　−
−−１９３得られるカプセル剤は、食欲を抑制および／
またはダイエットに付随する不安を防止もしくは治療す
るのに有用である。

実施例４ 食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を
防止もしくは治療するのに用いる注射液を、以下の手順
で製造する。

飢 カブトブリル　　　　　　　ー−−５００，ｗ９メチル
パラベン　　　　　　　ー−−　　　５ｏブロビルパラ
ベン　　　　　　ー−−　　　１ｚ９塩化ナトリウム　
　　　　　　ー−−　　２５ｇ注射用水（適ＩＩ）　　
　　　　　−−−　　　５１２上記カプトブリル、保存
剤および塩化ナトリウムを３１２の注射用水に溶解し、
次いで容量を５Ｑに調整する。溶液を殺菌フィルターで
濾過し、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓
で閉鎖する。各バイアルは５ｚ（の注射液を含有し、そ
の濃度は注射液ｌｘ（ｌ当り１００ｚ９の有効成分であ
る。

実施例５ 実施例日こおいて、カブトグリルの代わりにＮ−（　１
−エトキシ力ルボニル−３−フェニルプロビル）−Ｌ−
アラニルーＬ−プロリン（エナラプリル）を用いる以外
は、同様にして食欲を抑制および／またはダイエットに
付随する不安を防止らしくは治療するのに用いる錠剤を
製造する。

実施例６ 実施例４において、カプトプリルの代わりにＮ−（　１
−エトキシ力ルボニル−３−フェニルプロビル）−Ｌ−
アラニルーし−ブロリン（エナラプリル）を用いる以外
は、同様にして食欲を抑制および／またはダイエットに
付随する不安を防止もしくは治療するのに用いる注射液
を製造する。

実施例７ 食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を
防止もしくは治療するのに、経口投与に好適なゾフェノ
プリル製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００ｍｇのゾフェノブリルを
含有する１０００個の錠剤を製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　ユ［　１（　Ｓ
＞，４（　Ｓ）］　−１−［　３−（ペンゾイルチオ）
−２−メチル−１−ｊキソプロビル−４（フェニルチオ
）一Ｌ−ブロリン（ゾフェノブリル）　　　　　　　　
　　　　　　　　−−−　　１００コーンスターチ　　
　　　　　ー一一５０ゼラチン　　　　　　　　　　ー
−−　　７．５アビセル　　　　　　　　　　一一−２
５ステアリン酸マグネシウム　　ー−−　　２．５上記
ゾフェノプリルおよびコーンスターチをゼラチンの水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いで、これをタブレット成形機で打
錠して、食欲を抑制および／またはダイエットに付随す
る不安を防止もしくは治療するのに用いる、それぞれ１
００ｍｇの有効成分を含有する１０００個の錠剤を杉成
する。

実施例８ 実施例７において、ゾフェノプリルの代わりに１００９
のホシノプリルを用いて、それぞれｌ００ｘｇのホシノ
プリルを含有する１０００個の錠剤を製造し、これらを
食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を
防止もし《は治療に用いる。

実施例９ 下記成分より、それぞれ２００所のホシノプリルを含有
する！０００個の錠剤を製造する。

膚分　　　　　　　　　　　　　　　　　　９ホシノプ
リル　　　　　　　　　ー−−２００ラクトース　　　
　　　　　　ー−−　１００アビセル　　　　　　　　
　　ー−−　ｔＳＯコーンスターチ　　　　　　　　一
一一５０．．ステアリン酸マグネンウム　　　一一−５
上記ホシノプリル、ラクトースおよびアビセルを混合し
、次いでコーンスターチとブレンドする。

ステアリン酸マグネシウムを加える。乾燥混合物をタブ
レット成形機で打錠して、それぞれ２００翼９の何効成
分を含有する１０００個の錠剤（５０５ｌ９）を形成す
る。これらの錠剤に、着色剤としてイエロー＃６含有レ
ーキを含むメチルセルロース（　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ
　Ｉ　５　）の溶液を被覆する。得られる錠剤は、食欲
を抑制および／またはダイエットに付随する不安を防止
らしくは治療するのに有用である。

実施例ＩＯ 実施例ｌにおいて、カプトプリルの代わりに１−［　Ｎ
−［ヒドロキシ（４−フエニルプチル）ホスフイニル］
−Ｌ−アラニルーし−プロリン・ジナトリウム塩（　Ｕ
．Ｓ．特許第４４３２９７１号の記載に準じ製造）を用
いる以外は、同様にして食欲を抑制および／またはダイ
エットに付随する不安を防止もしくは治療するのに用い
る錠剤を製造する。

実施例１ｌ 実施例４において、カプトプリルの代わりに１−［　Ｎ
−［ヒドロキシ（４−−フェニルブチル）ホスフイニル
］−Ｌ−アラニルーし−プロリン・ジナトリウム塩（Ｕ
．Ｓ．特許第４４３２９７　１号の記載に準じ製造）を
用いる以外は、同様にして食欲を抑制および／またはダ
イエットに付随する不安を防止もしくは治療するのに用
いる注射液を製造する。

実施例ｌ２ ダイエットの使用で、経口投与に好適なカプトプリルー
ジルチアゼム製剤を以下に示す。

下記成分より、それぞれ１００１９の１−［（２Ｓ）−
３−メルカブト−２−メチルブロビオニル］−Ｌ−プロ
リンおよびｌ００ｉｙのジルチアゼムを含有するｔｏｏ
ｏ個の錠剤を製造する。

駄　　　　　　　　　　　　　　　　　一Ｌ１−［（２
Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピ才ニル］−Ｌ
−ブロリン（カプトブリル）ジルチアゼム　　　　　　
　　ー−−１００コーンスターチ　　　　　　　　ー−
−５０ゼラチン　　　　　　　　　　一一−　　７．５
アビセル　　　　　　　　　　　ー−−２５ステアリン
酸マグネシウム　　ー−−　　２．５上記カプトブリル
、ジルチアゼムおよびコーンスターチをゼラチンの水溶
液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする
。アビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕し
ながら混和する。次いで、これをタブレット成形機で打
錠して、食欲を抑制および／またはダイエットに付随す
る不安を防止もしくは治療するのに用いる、それぞれ２
００ｌ９の有効成分を含有する１０００個の錠剤を形成
する。

実施例１３ 下記成分より、それぞれ２００ｍ９のカブトグリルおよ
び２００ｍｇのニフエジビンを含有する１０００個の錠
剤を製造する。

組　　　　　　　　　　　　　　　　　ユカブトブリル
　　　　　　　　ー−−２００ニフェジピン　　　　　
　　　ー−−２００ラクトース　　　　　　　　　ー−
−１００アビセル　　　　　　　　　　　一一〜　１５
０コーンスターチ　　　　　　　　一一−５０ステアリ
ン酸マグネシウム　　一一−５上記カプトプリル、ニフ
エジピン、ラクトースおよびアビセルを混合し、次いで
コーンスターチとブレンドする。ステアリン酸マグネシ
ウムを加える。乾燥混合物をタブレット成形機で打錠し
て、それぞれ２００１９の有効成分を含有する１０００
個の錠剤（５０５ｍｇ）を形成する。これらの錠剤に、
着色剤としてイエロー＃６含有レーキを含むメチルセル
ロース（　Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｅ　ｌ　５）の溶液を被
覆する。得られる錠剤は、食欲を抑制および／またはダ
イエットに付随する不安を防止もしくは治療するのに有
用である。

実施例１４ それぞれ２５０ｍｇのエナラプリルおよび１５０Ｒ９の
ニトレンジビンを含有するツーピース＃ｌゼ．ラチンカ
プセル剤に、下記成分の混合物を充填する。

底分一　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ（エナラ
プリル　　　　　　　　ー−−２５０ニトレンジビン　
　　　　　　ー−−　１５０ステアリン酸マグネシウム
　　ー−−７ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　−−−
１９３得られるカプセル剤は、食欲を抑制および／また
はダイエットに付随する不安を治療もしくは防止するの
に有用である。

実施例ｌ５ 食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安を
治療もしくは防止するのに用いる注射液を、以下の手順
に従って製造する。

飢 カブトブリル　　　　　　　　ー−−５００１９ジルヂ
アゼム　　　　　　　　ー−−３００ＪＩ９メチルパラ
ベン　　　　　　　一一一５９プロビルバラベン　　　
　　　一一一１９塩化ナトリウム　　　　　　　ー−−
　　２５９注射用水（適量）　　　　　　　−−−　　
　５１２上記カブトグリル、ジルチアゼム、保＃：剤お
よび塩化ナトリウムを３ｇの注射用水に溶解し、次いで
容量を５Ｃに調整する。溶液を殺菌フィルターで濾過し
、殺菌バイアルに無菌充填し、次いで殺菌ゴム栓で閉鎖
する。各バイアルは５３１１２の注射液を含有し、その
濃度は注射液ＩＪ！１２当り１００ｍ９の有効成分であ
る。

実施例ｌ６ 実施例！２において、カブトブリルの代わりにＮ−（　
１−エトキシ力ルボニル−３−フエニルブロピル）−Ｌ
−アラニルーし−プロリン（エナラプリル）、ジルチア
ゼムの代わりにニフェジピンを用いる以外は、同様にし
て食欲を抑制および／またはダイエットに付随する不安
を治療らしくは防止するのに用いる錠剤を製造する。

実施例ｌ７ 実施例Ｉ２において、カブトグリルの代わりにゾフェノ
プリル、ジルチアゼムの代わりにニソルジビンを用いる
以外は、同様にして食欲を抑制お、よび／またはダイエ
ットに付随する不安を治療もしくは防止するのに用いる
錠剤を製造する。

実施例１８ 実施例ｌ２において、カプトプリルの代わりにホンノブ
リルを用いる以外は、同様にして食欲を抑制および／ま
たはダイエットに付随する不安を治療らしくは防止する
のに用いる錠剤を製造する。

実施例！９ 実施例ｌ２において、カプトプリルの代わりにアラセブ
リルを用いる以外は、同様にして食欲を抑制および／ま
たはダイエットに付随する不安を治療らしくは防止する
のに用いる錠剤を製造する。

実施例２０ 実施例ｌ３に゛おいて、カプトブリルの代わりに（　Ｓ
）−１−［　６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニノレブチノレ冫ホスフイニノレ］才キシ］＝１−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリンまたはりシノブリルを用
いる以外は、同様にして食欲を抑制および／またはダイ
エットに付随する不安を治療らしくは防止するのに用い
る錠剤を製造する。

特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーポレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アンギオテンシン変換酵素抑制剤単独またはこれと
   カルシウム管遮断剤の混合物から成ることを特徴とする
   哺乳動物のダイエット促進用組成物。 ２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスホネート
   置換アミノ酸もしくはイミノ酸またはそれらの塩、プロ
   リン誘導体、置換プロリン誘導体、カルボキシアルキル
   ジペプチド誘導体、ホスフィニルアルカノイルプロリン
   誘導体、またはホスホンアミデート誘導体である請求項
   第１項記載の組成物。 ３、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、プロリン誘導
   体または置換プロリン誘導体である請求項第１項記載の
   組成物。 ４、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カルボキシア
   ルキルジペプチド誘導体である請求項第１項記載の組成
   物。 ５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホスフィニル
   アルカノイルプロリン誘導体、ホスホンアミデート誘導
   体、またはホスホネート置換アミノ酸もしくはイミノ酸
   またはそれらの塩である請求項第１項記載の組成物。 ６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリル
   である請求項第１項記載の組成物。 ７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、エナラプリル
   である請求項第１項記載の組成物。 ８、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、リシノプリル
   である請求項第１項記載の組成物。 ９、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ゾフェノプリ
   ルである請求項第１項記載の組成物。 １０、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、ホシノプリ
   ルである請求項第１項記載の組成物。 １１、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、（Ｓ）−１
   −［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブ
   チル）ホスフイニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］
   −Ｌ−プロリンである請求項第１項記載の組成物。 １２、アンギオテンシン変換酵素抑制剤とカルシウム管
   遮断剤を混合した請求項第１項記載の組成物。 １３、カルシウム管遮断剤が、ジルチアゼム、４−フェ
   ニル−１，４−ジヒドロピリジンまたはベラパミールで
   ある請求項第１２項記載の組成物。 １４、４−フェニル−１，４−ジヒドロピリジンが、ニ
   フェジピンまたはニトレンジピンである請求項第１３項
   記載の組成物。 １５、アンギオテンシン変換酵素抑制剤とカルシウム管
   遮断剤の重量比が、約０．１：１〜１０：１である請求
   項第１２項記載の組成物。 １６、アンギオテンシン変換酵素抑制剤単独またはこれ
   とカルシウム管遮断剤の混合物から成ることを特徴とす
   る哺乳動物のダイエットに付随する不安徴候の抑制また
   は不安治療用組成物。 １７、アンギオテンシン変換酵素抑制剤が、カプトプリ
   ル、ＳＱ２９８５２、ホシノプリル、ゾフェノプリル、
   エナラプリルまたはリシノプリルである請求項第１６項
   記載の組成物。