HUT57731A - Process for producing quinolinecarboxylic acids - Google Patents
Process for producing quinolinecarboxylic acids Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57731A HUT57731A HU911973A HU197391A HUT57731A HU T57731 A HUT57731 A HU T57731A HU 911973 A HU911973 A HU 911973A HU 197391 A HU197391 A HU 197391A HU T57731 A HUT57731 A HU T57731A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- group
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- -1 -CO-dialkylamino Chemical group 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N Ciprofloxacin Natural products C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kinolin-karbonsavak előállítására, olymódon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, a képletben jelentése -COO-alkil-csoport, cianocsoport, -CO-dialkil-amino-csoport és -COOH csoport,
R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, arilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált arilcsoport,
R3 jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, alkil-tio-csoport, alkoxicsoport, karboxilcsoport vagy hidrogénatom, vagy
R2 és R3 együtt szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilláncot képeznek, amely adott esetben heteroatomokkal megszakítva lehet, egy (II) általános képletű vegyülettel, a képletben
R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilesöpört, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, alkilrészeiben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal, vagy dialkil-amino-csoporttal, nitrilcsoporttal vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, va lamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt és adott esetben heteroatómmal, igy oxigénatommal, kénatommal, vagy -NR6- képletü csoporttal együtt
3-7-tagú gyűrűt képeznek, amely egy vagy több
1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkapto-csoporttal,
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, nitrilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy kettős kötést tartalmazhat,
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében
1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, fenilrészében adott esetben szubsztituált és alkilrészében legfeljebb 4 szénatomos fenil-alkil-csoport, valamint adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy heterociklusos csoport, igy piridilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport vagy benztiazolilcsoport, valamint adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált és alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoil csoport, benzoilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport, továbbá adott esetben szubsztituált amino-szulfonil-csoport, ahol a fenilcsoport és naftilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkilén-merkaptocsoport, feniloxicsoport, fenil-merkaptocsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, nitrilcsoport vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos karbonészter csoport, viz vagy viz és vízben oldódó oldószer elegyének jelenlétében 95-120 °C hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt (III) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
A találmány értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
Rl jelentése -COO-alkil-csoport vagy -C00H csoport, R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, szubsztiuált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált arilcsoport és
R3 jelentése halogénatom, nitrocsopport, alkil-tio-csoport, alkoxicsoport, vagy hidrogénatom, és olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt és • ·
- 5 adott esetben heteroatommal, igy oxigénatommal, kénatommal, vagy -NRg- képletü csoporttal 3-7-tagu gyűrűt képeznek, amely egy-több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkaptocsoporttal, alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, nitrilcsoporttal, valamint fenilcsoporttal szubsztiuálva lehet és egy kettős kötést tartalmazhat,
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
A találmány értelmében különösen előnyösen úgy járunk el, hogy olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
R1 jelentése -COO-alkil-csoport vagy -COOH csoport, R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport és
R3 jelentése halogénatom vagy hidrogénatom, és olyan (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében
R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt « · « *
és adott esetben heteroatomként -NRg- képletű csoporttal együtt 5-6-tagu gyűrűt képeznek, amely egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy
1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkapto-csoporttal szubsztituálva lehet, és egy kettős kötést tartalmazhat,
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal és dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
Kifejezetten meglepőnek minősül az a tény, hogy az (I) általános képletű vegyület 7-es helyzetében álló fluoratom mintegy 100-szor gyorsabban szubsztituálható, mint például a klóratom vagy brómatom. Ez az 1. és 2. ábrából látható. Ebből következik, hogy a reakció már 100 ’C körüli hőmérsékleten, például vizes közegben kielégítő sebességgel lejátszódik.
Abból a tényből, hogy a reakció 100 ’C körüli hőmérsékleten megvalósítható, egy sor előny származik:
a) Lehetővé válik, hogy a szintézist vízben vagy vizes elegyben valósítsuk meg, amely gazdasági és környezetvédelmi szempontokból előnyös.
• ’ · ·« «··· ««>···«· « • « * · · · • · « · « · · ··*« ·«*· *· · ·· · ·
b) Diaminnal szubsztituált (III) általános képletű vegyületek előállítása során a dimer, oligomer és polimer melléktermékek képződését erősen visszaszorítjuk, mivel a hőmérséklet nem elegendő az A reakcióvázlatban ábrázolt kondenzációhoz.
c) Visszaszorul az R]_ = -COOH csoport esetben előforduló (VIII) általános képletű dekarboxilezett melléktermék képződése. A szokásosan alkalmazott 140 °C feletti hőmérsékletnél legalább 50 mól% (VIII) általános képletű vegyület képződik, amelyet egy külön eljáráslépésben kell eltávolítani.
A találmány szerinti eljárás további előre nem látható előnye a fluoratom szubsztituálásának extrém magas szelektivitása. Gyakorlatilag csak az (I) általános képletű vegyület 7-es helyzetű fluoratomja cserélődik le. Ez abban nyilvánul meg, hogy a tiszta (III) általános képletű vegyület az elméleti kitermelésre vonatkoztatva 95 %-ban nyerhető.
A felsorolt előnyök kombinációjából, vagyis a vízben vagy vizes elegyben végrehajtott reakció, a magas szelektivitás és a melléktermékek mininális mennyisége kombinációjából további előnyként adódik, hogy elkerülhető az a korábbi gyakorlat, hogy a nemkivánt melléktermékek (mintegy 20 tömeg%) eltávolítása érdekében a (III) általános képletű vegyületet ikerionos formában izolálják. Mivel melléktermékek gyakorlatilag nincsenek jelen, az ikerionos szerkezet izolálásától el lehet tekinteni, mivel a farmakológiailag alkalmazható (III) általános képletü sókat vízben vagy vizes elegyben állítjuk elő.
A (IV) általános képletü vegyületek aminokkal, igy (II) általános képletü aminnal végzett átalakítása a 0 078 362 számú európai közrebocsátási iratból ismert. A 7-es helyzetű klóratom lecserélésének szelektivitása mintegy 10:1 a konkurens 6-os helyzetű fluoratomra számolva, vagyis az értékes (IV) általános képletü kiindulási anyag mintegy egy tizede a használhatatlan (VI) általános képletü vegyület formájában veszendőbe megy. Ezt a folyamatot a B reakcióvázlat mutatja, ahol a (III) általános képletü vegyület és a (VI) általános képletü vegyület aránya 10:1. Az eljárás további hátránya, hogy a reakcióhőmérséklet 140 °C, és szerves oldószerben kell végrehajtani.
Az (I) általános képletü kiindulási vegyületek a
169 993 és 0 274 033 számú európai közrebocsátási iratból ismertek. Ezeken a helyeken is 140 °C hőmérsékleten szerves oldószerben végrehajtott eljárást ismertetnek, amelynek következtében az eljárás során a fent ismertetett melléktermékekkel kell számolni.
A (VI) általános képletü vegyületek képződése két szempontból is hátrányos: Egyrészt, mint fent emlitetük, a kiindulási anyag egy tizede veszendőbe megy, másrészt, a (VI) általános képletü vegyületek elválasztása igen nehézkes, mivel fizikai tulajdonságai nagyon hasonlóak a (III) általános képletü vegyület tulajdonságaihoz. Ennek következtében a nemkívánatos (VI) általános képletü vegyülettel együtt mindig bizonyos mennyiségű (III) általános képletű vegyületet is elválasztanak. Ez a veszteség elérheti a 10 %-ot. Ennek következtében mintegy 20 %-kal kevesebb (III) általános képletű vegyület állítható elő akkor, ha kiindulási anyagként X helyén fluoratomtól eltérő atomot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet alkalmaznak.
A találmány szerinti eljárás előnyei tehát:
- 20 %-kal megnövelt kitermelés,
- gyakorlatilag nulla melléktermék,
- oldószerként viz alkalmazható,
- alacsony reakcióhőmérséklet,
- időmegtakarítás a kevesebb eljárási lépés következtében.
Az (I) és (II) általános képletű reakciópartnerek aránya 1:1-1:10, előnyösen 1:2-1:4. A reakciót előnyösen vízben az igy kialakuló reflux hőmérsékleten valósítjuk meg. Alkalmazhatók azonban egyéb, az alkalmazott reakciókörülmények között inért, és vízzel elegyedő oldószerek is. Kívánt esetben alkalmazhatunk reflux hőmérsékletnél magasabb hőmérsékletet és nyomást is. A (II) általános képletű amin egy része más bázissal, például alkálifém-hidroxiddal vagy tercieraminnal helyettesíthető.
1. példa
26,7 tömegrész piperazin 200 térfogatrész vízben felvett oldatához visszafolyatás közben 26,5 tömegrész 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat vezetünk. A reakcióelegyet 90 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, és szárítjuk.
így 31,5 tömegrész (az elméleti 95,2 %-a) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk.
2. példa
26,7 tömegrész piperazin és 26,5 tömegrész 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 200 térfogatrész vízben felvett elegyét 60 percen keresztül autoklávban 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.
így 30,9 tömegrész (az elméleti 93,4 %-a) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk.
3. példa
17,2 tömegrész piperazin, 4 tömegrész nátrium-hidroxid és 26,5 tömegrész l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 200 térfogatrész vízben felvett elegyét 150 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd az 1. példában megadott módon feldolgozzuk.
így 29,8 tömegrész (az elméleti 90,0 %-a) 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk.
4. példa
26,7 tömegrész piperazin és 26,5 tömegrész 1-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 200 térfogatrész vízben felvett elegyét 90 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután 78 °C hőmérsékletre hütjük, 200 térfogatrész etanolt és oldódásig sósavat adunk hozzá. A csekély mennyiségű oldhatatlan maradékot elválasztjuk, és az oldatot lehűtjük. A csapadékot szűrjük, etanollal mossuk, és szárítjuk.
így 34,7 tömegrész (89,9 %) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-4-kinolin-karbonsav-hidroklorid-monohidrátot kapunk.
5. példa
26,5 tömegrész l-ciklopropil-6,7-difluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav és 35,3 tömegrész 1-etil-piperazin 200 térfogatrész vízben felvett elegyét 90 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, savval pH = 7,5 értékre állítjuk, és feldolgozzuk.
így 34,0 g (94,7 %) l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-l-piperazinil)-3-kinolin-karbonsavat kapunk.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás kinolin-karbonsavak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, a képletbenRl jelentése -COO-alkil-csoport, cianocsoport, -CO-dialkil-amino-csoport és -COOH csoport,R2 jelentése szubsztltuált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, szubsztltuált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport, alkil-amino-csoport, dialkil-amino-csoport, arilcsoport vagy fluoratommal szubsztltuált arilcsoport,R3 jelentése alkilcsoport, cikloalkilcsoport, halogénatom, cianocsoport, nitrocsoport, alkil-tio-csoport, alkoxicsoport, karboxilcsoport vagy hidrogénatom, vagyR2 és R3 együtt szubsztltuált vagy szubsztituálatlan alkilláncot képeznek, amely adott esetben heteroatomokkal megszakítva lehet, egy (II) általános képletű vegyülettel, a képletbenR4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, alkilrészeiben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal, vagy dialkil-amino-csoporttal, nitrilcsoporttal • · · · • ·- 13 vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt és adott esetben heteroatommal, igy oxigénatommal, kénatommal, vagy -NRg- képletű csoporttal együtt 3-7-tagu gyűrűt képeznek, amely egy vagy több1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkapto-csoporttal,1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, nitrilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy kettős kötést tartalmazhat,Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, fenilrészében adott esetben szubsztituált és alkilrészében legfeljebb 4 szénatomos fenil-alkil-csoport, valamint adott esetben szubsztituált fenilcsoport, naftilcsoport vagy heterociklusos csoport, igy piridilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport vagy benztiazolilcsoport, valamint adott esetben fenilcsoporttal • · ·- 14 szubsztituált és alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, adott esetben szubsztituált 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport vagy fenil-szulfonil-csoport, továbbá adott esetben szubsztituált amino-szulfonil-csoport, ahol a fenilcsoport és naftilcsoport szubsztituense lehet halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, alkoxicsoport vagy alkilén-merkaptocsoport, feniloxicsoport, fenil-merkaptocsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, nitrilcsoport vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos karbonészter csoport, viz vagy viz és vízben oldódó oldószer elegyének jelenlétében 95-120 °C hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt (III) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletébenR1 jelentése -COO-alkil-csoport vagy -COOH csoport, R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoport, szubsztiuált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált arilcsoport ésR3 jelentése halogénatom, nitrocsopport, alkil-tio-csoport, alkoxicsoport, vagy hidrogénatom, és olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, • · · · • · · ·- 15 amelynek képletébenR4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt és adott esetben heteroatómmal, igy oxigénatommal, kénatommal, vagy -NRg- képletü csoporttal 3-7-tagu gyűrűt képeznek, amely egy-több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkaptocsoporttal, alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, nitrilcsoporttal, valamint fenilcsoporttal szubsztiuálva lehet és egy kettős kötést tartalmazhat,Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal vagy dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelynek képletébenRl jelentése -COO-alkil-csoport vagy -COOH csoport,R2 jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkilcsoport ésR3 jelentése halogénatom vagy hidrogénatom, és olyan (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, • · 9 • « •·«· ···· amelynek képletébenR4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt és adott esetben heteroatomként -NRg- képletű csoporttal együtt 5-6-tagu gyűrűt képeznek, amely egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy alkil-merkapto-csoporttal szubsztituálva lehet, és egy kettős kötést tartalmazhat,Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, amelyek adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, alkil-merkapto-csoporttal és dialkil-amino-csoporttal, alkilcsoporttal vagy alkoholrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4019023A DE4019023A1 (de) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT57731A true HUT57731A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=6408389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911973A HUT57731A (en) | 1990-06-14 | 1991-06-13 | Process for producing quinolinecarboxylic acids |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5155223A (hu) |
| EP (1) | EP0461501A1 (hu) |
| JP (1) | JP2942009B2 (hu) |
| KR (1) | KR0172962B1 (hu) |
| CA (1) | CA2044338A1 (hu) |
| DE (1) | DE4019023A1 (hu) |
| HU (1) | HUT57731A (hu) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256662A (en) * | 1990-04-12 | 1993-10-26 | Warner-Lambert Company | Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents |
| CA2114981A1 (en) | 1993-02-09 | 1994-08-10 | Kazumi Ogata | Quinolonecarboxylic acid derivatives |
| DE19633805A1 (de) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Bayer Ag | Gegenenenfalls substituierte 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäuren und ihre Derivate |
| US7425628B2 (en) * | 2001-10-03 | 2008-09-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| AU2002341991A1 (en) | 2001-10-03 | 2003-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for the purification of levofloxacin |
| US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
| WO2003057136A2 (en) * | 2001-12-24 | 2003-07-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material, and process and tooling for producing it |
| PL375437A1 (en) * | 2002-08-14 | 2005-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of gatifloxacin |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| US4774246A (en) * | 1984-01-26 | 1988-09-27 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
| JPS6191183A (ja) * | 1984-10-11 | 1986-05-09 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
| US4755513A (en) * | 1985-01-30 | 1988-07-05 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| DE3517535A1 (de) * | 1985-05-15 | 1986-11-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-aryl-4-chinolon-3-carbonsaeuren |
| AU594983B2 (en) * | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| US4977154A (en) * | 1985-12-12 | 1990-12-11 | Warner-Lambert Company | 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| GB8612137D0 (en) * | 1986-05-19 | 1986-06-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
| HU196987B (en) * | 1986-10-15 | 1989-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
| DE3635218A1 (de) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | Bayer Ag | 7-amino-1-cyclopropyl-8-chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3702393A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-08-11 | Bayer Ag | 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| US4929613A (en) * | 1987-08-26 | 1990-05-29 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IL88003A (en) * | 1987-10-16 | 1992-11-15 | Dainippon Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JP2777661B2 (ja) * | 1988-10-20 | 1998-07-23 | 大塚製薬株式会社 | ベンゾヘテロ環化合物 |
-
1990
- 1990-06-14 DE DE4019023A patent/DE4019023A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-06-01 EP EP91108986A patent/EP0461501A1/de not_active Withdrawn
- 1991-06-03 US US07/709,531 patent/US5155223A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-10 JP JP3163343A patent/JP2942009B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-11 CA CA002044338A patent/CA2044338A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-13 HU HU911973A patent/HUT57731A/hu unknown
- 1991-06-13 KR KR1019910009715A patent/KR0172962B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR0172962B1 (ko) | 1999-02-01 |
| US5155223A (en) | 1992-10-13 |
| DE4019023A1 (de) | 1991-12-19 |
| CA2044338A1 (en) | 1991-12-15 |
| JPH04230265A (ja) | 1992-08-19 |
| JP2942009B2 (ja) | 1999-08-30 |
| EP0461501A1 (de) | 1991-12-18 |
| KR920000726A (ko) | 1992-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0274379B1 (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| EP0235762A1 (en) | 8-Position substituted quinolone-carboxylic acid derivatives and process for their preparation | |
| JPH07196621A (ja) | ３−キノロンカルボン酸誘導体のワンポツト製造方法 | |
| HUT57731A (en) | Process for producing quinolinecarboxylic acids | |
| JPH02279672A (ja) | ２―アルキル―４―アリールメチルアミノキノリン | |
| US6291518B1 (en) | Hydroxy and polyhydroxy derivatives of coumarin, preparation thereof and antiviral action thereof | |
| HUP0200839A2 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4770826B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| JPS62255482A (ja) | ６−アルコキシキノロンカルボン酸誘導体 | |
| NZ287550A (en) | 8-trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives; medicaments | |
| JP4140066B2 (ja) | 場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法 | |
| CN107698501A (zh) | 5,6‑二甲基‑2‑羟基烟酸的制备工艺 | |
| IE57099B1 (en) | A process for the production of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-quinazoline and physiologically compatible salts thereof | |
| JP4078328B2 (ja) | ２−オキシインドール誘導体の製造法 | |
| CS261250B2 (en) | Method of 1-methylaminoquinolinecarboxyl acid's and its derivatives production | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| US11555027B1 (en) | Method for preparing 6-amino-4-[[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]amino]-7-ethoxylquinoline 3-carbonitrile | |
| WO2003010144A2 (en) | A process for synthesis of fluoroquinolonic derivatives | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| HU204809B (en) | Process for producing 2,4-diamino-6-piperidinylpyrimidine-3-n-oxide | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| HU196067B (en) | Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin | |
| JP3288847B2 (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| KR870000893B1 (ko) | 퀴놀론 카복실산의 제조방법 | |
| HU196987B (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary prot. cancelled due to abandonment |