HUT57760A - Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives - Google Patents
Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57760A HUT57760A HU911648A HU164891A HUT57760A HU T57760 A HUT57760 A HU T57760A HU 911648 A HU911648 A HU 911648A HU 164891 A HU164891 A HU 164891A HU T57760 A HUT57760 A HU T57760A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- thienyl
- methyl
- mixture
- chiral
- naphthyloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 lithium aluminum hydride Chemical group 0.000 claims description 32
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- INTCGJHAECYOBW-QFBILLFUSA-N (2r,3s)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-QFBILLFUSA-N 0.000 claims description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001478 1-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- SJYDFHDOQMMHJX-HNUXRKMMSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(3s)-n-methyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 SJYDFHDOQMMHJX-HNUXRKMMSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- XWCNSHMHUZCRLN-QMMMGPOBSA-N (1s)-3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-ol Chemical compound CN(C)CC[C@H](O)C1=CC=CS1 XWCNSHMHUZCRLN-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- JNMZUWJMJSKMON-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-one Chemical compound CN(C)CCC(=O)C1=CC=CS1 JNMZUWJMJSKMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N (2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@](O)([C@@H](CN(C)C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 INTCGJHAECYOBW-APWZRJJASA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 1-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(F)=CC=CC2=C1 CWLKTJOTWITYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPVHJPMLORARSR-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-thiophen-2-ylpropan-1-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCC(=O)C1=CC=CS1 HPVHJPMLORARSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- GYUDMXKAVMKVPS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN(C)C)C1=CC=CS1 GYUDMXKAVMKVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- ICZHJFWIOPYQCA-OAHLLOKOSA-N (1r)-1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H](O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 ICZHJFWIOPYQCA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- AONRUTIUKXIKAZ-MAUKXSAKSA-N (2r,3s)-3-methyl-4-(methylamino)-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound C([C@@](O)([C@@H](C)CNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AONRUTIUKXIKAZ-MAUKXSAKSA-N 0.000 description 1
- GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene Chemical compound C1=CC(N(C)C)=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 GJFNRSDCSTVPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OECPUBRNDKXFDX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 OECPUBRNDKXFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSMGLVDZZMBWQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BSMGLVDZZMBWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 DRLVMOAWNVOSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXLKLOJDLMZFC-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-yloxy-3-thiophen-2-ylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCN)C1=CC=CS1 ZMXLKLOJDLMZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVTJZCYIIAURJU-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(CN(C)C)C)C(O)C1=CC=CC=C1 WVTJZCYIIAURJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008615 N,N-dimethylpropylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical group [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical group B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical class CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical class CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
A közelmúltban felismerték és vizsgálták a monoamin-felvétel és különféle betegségek és állapotok között fennálló összefüggést. így például a fluoxetin [dÍN-metil-gamma-[4-(trifluor-metil)-fenoxi]-fenil-propil-amin] hidrokloridja szelektíven gátolja a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) felvételét, e vegyületet jelenleg a depresszió kezelésére használják. Hasonló módon, a tomoxetin-hidroklorid [(-)-N-metil-gamma-(2-metil-fenoxi)-fenil-propil-amin-hidroklorid] szelektíven gátolja a norepinefrin-felvételt, e vegyület antidepresszáns hatását jelenleg klinikailag vizsgálják. E vegyületek a 4,313,896 és 4,314,081 számú amerikai szabadalmi leírásokban, valamint az 1988-ban benyújtott, 273658 számú európai szabadalmi bejelentésben leirt vegyületek között szerepelnek, e vegyületekrol leírják, hogy erősen és szelektíven gátolják azjadott monoamin felvételét.
Az említett leírásokban illetve bejelentésben közölt vegyületekrol azt is leírják, hogy ezeket emlősökön különféle olyan rendellenességek kezelésére lehet használni, amelyek a szerotonin és/vagy norepinefrin csökkent neurotranszmissziójával (idegrendszeri átvitelével) kapcsolatosak, ilyen rendellenességek például az elhízás, depresszió, alkoholizmus, • · · · · • ··· · · · · · • ······ · ······ · ··
- 3 fájdalom, memóriazavarok, szorongás, dohányzás és más, hasonlók.
Habár az említett leírásokban illetve bejelentésben szereplő vegyületeket az ezekben megadott, többféle módon is elő lehet állítani, mindhárom leírásban szerepel azonban az ezekben leirt vegyületek szintézisére egy különösen jól használható reakció, mégpedig a megfelelő keton Ivlannich-reakciója, amelynek során egy l-aril-3-amin-l-propanol (Mannich-bázis) keletkezik. Ezután az igy kapott Mannich-bázist a megadott körülmények között megfelelő reagensekkel reagáltatják, és igy állítják elő az említett leírásokban szereplő, kívánt vegyületeket.
E leírások mindegyike megemlíti, hogy a bennük szereplő vegyületek tartalmaznak legalább egy aszimmetriás szénatomot. így e vegyületek tiszta sztereoizomerek, illetve a racém keverékek formájában létezhetnek. Az említett leírások azt állítják, hogy az optikailag aktív tiszta izomereket a racemát reszolválásával lehet előállítani. Az ilyen, reszolválásokat önmagában ismert módszerekkel lehet elvégezni, és különösen oly módon, hogy elkészítjük a szóbanforgó vegyületeknek optikailag aktív savakkal képzett sóit, és a sókat kristályosítás utján választjuk szét.
A 273658 számú európai szabadalmi bejelentés ezenkívül azt is megemlíti, hogy a 14., 38. és 39. példa szerinti, optikailag aktív izomereket úgy is elő lehet állítani, hogy a megfelelő, optikailag aktív köztitermékekből indulnak ki, és ezekkel végzik el az ott megadott eljárásokat. Nem ismertetik viszont azokat a különös eljárásokat, amelyekkel a 14., 38. és 39. példa szerinti tiszta izomerekhez lehet eljutni.
A 273658 számú európai szabadalmi bejelentés megemlíti továbbá a kromatográfiát is, mint az optikailag aktív izomerek reszolválására szolgáló, általánosan ismert módszert. Bopp és munkatársai Practical Considerations fór Chiral Separations of Pharmaceutical Compounds” (Királis gyógyászati hatóanyagok szétválasztásának gyakorlati szempontjai) cimii közleményében tárgyalja a királis fluoxetinnek, tomoxetinnek és egy, a 273658 számú európai szabadalmi bejelentésben leirt, meghatározott antidepresszáns hatóanyagnak a királis kromatográfiás módszerekkel végzett szétválasztását [Liquid and Gas Chromatography, 6 (6), (1988)].
• · · · · · ······ · · • ·· ····
A legutóbbi' évek kémiai szakirodalma jól tükrözi azt a megnövekedett érdeklődést, amely az optikailag aktiv vegyületek szintéziséhez használható királis kiindulási anyagok és reagensek iránt megnyilvánul. A karbonilcsöpörtok enantioszelektiv redukciójának két általános megközelitési módja létezik:
a) királis ligandumokat viselő alumínium- vagy bór-hidridek alkalmazása, és
b) a kiralitás átvitele egy királis centrumhoz csatlakozó hidrid ion kicserélése utján.
A kiralitás átvitelét magába foglaló megközelitéshez aktiválni kell a szén-hidrogén kötést, ezt tipikusan a β-helyzetben egy fématommal vagy az α-helyzetben egy alkoholáttal végzik el. A litium-aluminium-hidrid királis származékaira fordították a legtöbb figyelmet, és ezeket vizsgálták a legrészletesebben.
Cervinka és munkatársai vizsgálták akirális ketonoknak az alkaloidokkal és rokonszerkezetü amino-alkoholokkal komplexált litium-aluminium-hidriddel végzett, aszimmetriás redukcióját; Haubenstock, Top. Stereochem., 14, 231 - 262. (1982).
• · · ·
Landor és munkatársai a monoszaccharidokkal és ezek származékaival komplexeit litium-aluminium~h.id.rid.de 1 végzett királis redukciókat tanulmányozták; Yamaguchi, Mosher és Pohland, J. Amer. Chem. Soc., 94, 9254. (1972).
Egy királis redukálószert állítottak elő
2-3 egyenértéknyi (2S,3R)-(+)-4-dimetil-amino-l,2-diíenil-3-metil^6utanol és litium-aluminium-hidrid reakciójával, majd akirális ketonoknak az ezen redukálőszerrel való aszimmetriás redukcióit tanulmányozták Yamaguchi és Mosher [J. Org. Chem., 38 (10), 1870« (1973)5 továbbá Yamaguchi, Mosher és Pohland [J. Amer. Chem. Soc., 94, 9254. (1972)]. E vizsgálatok során akirális keton szubsztrátként például benzaldehidet, acetofenont, fenil-(trifluor-metil)-ketont, propiofenont, n-butirofenont, fenil-izopropil-ketont, fenil-tercier-butil-ketont és metil-tercier-butil-ketont használtak.
Brinkmeyer és Kapoor [J. Amer. Chem. Soc., 991 8339. (1977)], továbbá Johnson és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc., 99, 8341. (1977)] a (2S,3R)-(+)-4-dimetil-amino-3-metil-i,2-difenil-2~butanollal komplexált litium-aluminium-hidriddel végzett olyan vizsgálataikat írták le, amelynek során alifás, ···· ·· · · acetilénkötést tartalmazó ketonokat aszimmetrikusan redukáltak. Cohen és munkatársai [J. Org. Chem., 45 (4), 582. (1980)] leirták bizonyos, α,β-acetilénkötést tartalmazó ketonok és az acetofenon aszimmetrikus redukcióját, amelyhez redukálószerként a litium-aluminium-hidrid és bizonyos, optikailag aktiv 1,3-amino-alkoholok reakciójával frissen készített komplexet használták. Andrisano és munkatársai [Tetrahedron, 29, 193 - 196. (1973)] akirális β-dialkil-amino-propiofenonok aszimmetrikus redukciójáról számolt be, amelyet (-)-mentollal részlegesen komplexált litium-aluminium-hidriddel végeztek.
Cohen és munkatársai, továbbá Kabuto és munkatársai [J. Org. Chem., 42 (10), 17^2. (1977)] leirták a (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol alkalmazását az acetilénkötést tartalmazó ketonok, a cisz-2-acetoxi-6-fenil-ciklohexanon, valamint az l-acetoxi-2-hidroxi-3-fenil-ciklohexanon aszimmetrikus redukciójában.
Habár az acetilénkötést tartalmazó ketonok kivételt képeznek, az optikailag aktiv szintetikus köztitermékeknek az akirális kiindulási anyagokból kiinduló, aszimmetrikus redukció utján való előállításának eddig inkább elméleti, mint gyakorlati jelentősége volt. Általában, laboratóriumi méretben • · • · ··· ·
- 8 nak) az aril-ketonok/es az acetilénkötést tartalmazó ketonoknak egy jobbraforgató karbinol-bázissal [(2S,3R)-(+)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol, amelyet a jelen leírás további részeiben jobbraforgató karbinol-bázis néven is említünk] komplexált litium-aluminium-hidriddel vagy egy balraforgató karbinol-bázissal [(2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-1,2-difenil-3-metil-2-butanol, amelyet a jelen leírás további részében balraforgató karbinol-bázis néven is említünk] komplexált litium-aluminium-hidriddel végzett aszimmetrikus redukciója olyan királis alkoholokat szolgáltat, amelyek enantiomertöbblete (enantiomeric excess, ee) legfeljebb körülbelül %-ot ér el. Csak az acetilénkötést tartalmazó ketonokról Írták le, hogy redukciójuk révén 70 % fölötti enantiomertöbbletü terméket lehet előállítani. Még azokban az esetekben is, ahol az enantiomertöbblet a leírások szerint 70 $ fölött van, kevés esély van (vagy egyáltalán nincs) arra, hogy megjósoljuk, milyen módon lehet ilyen magas enantiomertöbbletet elérni.
A jobbraforgató karbinol-bázissal vagy balraforgató karbinol-bázissal komplexált litium-aluminium-hidridet alkalmazó, aszimmetrikus, szintetikus reakciók általában szeszélyes eredményeket • · · · ···« ·9· • ·· ··· · «· ·« • ♦ · · « ♦· adnak. Az ilyen reakciókat, és az általuk elérhető hozamokat számos tényező befolyásolja, ilyenek például a reakció hőmérséklete, a litium-aluminium-hidrid, a királis ligandum és a szubsztrát egymáshoz viszonyított aránya, az oldószer anyagi minősége, a litium-aluminium-hidrid komplex elkészítése és felhasználása között eltelt idő hossza, a szubsztrát szerkezeti jellemzői, a királis ligandum szerkezeti jellemzői és más, hasonlók.
Azt is leírták, hogy a redukciós komplex elkészítésének módja is jelentősen befolyásolja az optikai hozamot és a nagyobb mennyiségben kapott enantiomer konfigurációját, lásd: Cegla, Polish Journal of Chemistry, 59, 1265. (1985).
Meglepő módon azt találtuk, hogy 70 $-nál magasabb enantiomertöbbletü királis l-aril-3-amino-l-propanol-származékokat lehet előállítani oly módon, hogy a megfelelő Mannich-ketonokat a litium-aluminium-hidrid és a balraforgató karbinol-bázis komplexével redukáljuk.
A jelen találmány egyik célkitűzése az volt, hogy olyan, kereskedelmileg előnyös, gyakorlati eljárást dolgozzunk ki, amelynek révén akirális aromás β-amino-ketonokat királis aromás B-amino-alkoholokká alakítunk olyan aszimmetrikus redukció • ··** * β · ·· • · · · * ♦ · • ··· ·· · «» · • ······ · · révén, amelyben a kapott termék enantiomertöbblete a kívánt enantiomerre nézve magas.
A fenti és más célkitűzések megvalósításaként a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
Ar jelentése fenilcsoport vagy tienilcsoport, és x
R és R jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy fenilcsoporttal helyettesített és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, királis β-amino-alkoholok előállítására, amely abban áll, hogy egy (II) általános képletű, ahol
2
Ar, R és R jelentése a fenti, akirális Mannich-ketont egy semleges szerves oldószerben a litium-aluminium-hidrid és a (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-1,2-difenil-3-metil-2-bu.tanol komplexével reagáltatjuk, majd a kapott királis B-amino-alkoholt elkülönítjük.
··
- 11 A jelen találmány tárgya továbbá eljárás (S)—(+)—N—metil—3—(l—naftiloxi)—3—(2—tienil)—pro— pil-amin-maleát előállítására, amely abban áll, hogy
a) 2-acetil-tiofént dimetil-amin-hidrokloriddal és formaldehiddel reagáltatunk, és így 3-dimetil-amino-1-(2-tienil)-1-propanont állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; majd
b) a fenti a) lépésben kapott terméket a litium-aluminium-hidrid és a balraforgató karbinol-bázis szuszpenzió formájú komplexével redukáljuk, és így (S)-(-)-11,N-dimetil-3-(2-1 ieni1)-3-hidroxi-propi1-amint állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; majd
c) a fenti b) pontban leirt módon kapott terméket egy 1-halogén-naftalinnal reagáltatjuk, és igy (S)-(+)-N,I\T-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; majd
a)
e) a fenti c) lépésben leirt módon kapott terméket egy ROCOC1 általános képletű, ahol jelentése fenilosoport, benzilcsoport, etilcsoport, vinilcsoport, 1-klór-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, vegyülettel reagáltatjuk, mégpedig valamely, egy csoport lehasadását elősegítő reagens jelenlétében, és így (S)-(-)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint áHitünk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; és a fenti d) lépésben leirt módon kapott terméket etil-acetátban maleinsavval reagáltatjuk, és igy (S)-(+)-R-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint állítunk elő, amelyet maleátja formájában különítünk el.
A jelen leírásban az ”1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent.
Ilyen alkilcsoportok például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport és az izopropilcsoport.
• *·4· ·44 ·· · A 4 4· • 4·· · · 4··9 • · ···· · · · • 44 ··· « «·····
A halogénatom kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent.
A valamely csoport lehasadását elősegítő reagens kifejezés jelentése például cink, hangyasav, ecetsav, nátrium-dihidrogén-foszfát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid, vagy ezek keverékei.
Habár úgy véljük, hogy a jelen találmány szerinti eljárás a találmány teljes oltalmi körében kivitelezhető, a jelen találmány szerinti eljárásnak vannak előnyös kivitelezési módjai. A fenti (I) és (II) általános képletben
Ar jelentése előnyösen tienilcsoport, és
2
R és R jelentése előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és különösen metilcsoport.
A királis ligandumként vagy komplexképző szerként használt balraforgató karbinol-bázist propiofenonból, formaldehidből és dimetil-aminból kiindulva állítjuk elő, a Mannich-reakció önmagában ismert, szokásos körülményei között, ily módon a megfelelő Ivlannich-bázishoz jutunk. Utána a Mannich-bázist egy éterszerü. oldószerben egy Grignard-reagenssel, mégpedig benzil-magnézium-kloriddal reagáltatjuk, és igy racém keverék formájában 4-dimetil-amino-1,2-difenil-3-metil-2-butanolt kapunk.
• ·
Ezt a d,l-keveréket (’-)-kámfor-szulfonsav segítségével, etanolban reszolváljuk, és így a jobbraforgató karbinol-bázishoz jutunk. A kívánt balraforgató karbinol-bázis izomert jó hatásfokkal különíthetjük el az anyalugokból, ha a jobbraforgató karbinol-bázis említett reszolválását ugyanezzel a savval, vagyis (-)-kámfor-szulfonsavval végezzük, oldószerként acetont használva. E vegyületek előállításának és elkülönítésének további részleteit találhatjuk az alábbi közleményben: Pohland, Sullivan, J. Amer. Chem. Soc., 77, 3400. (1955), e közleményre itt utalunk.
A balraforgató karbinol-bázis előállítására a fentiekben leirt Mannich-reakcióhoz hasonlóan, a jelen találmány szerinti enantioszelektiv szintézisben köztitermékként használt Mannich-ketonokat úgy állítjuk elő, hogy acetofenont vagy 2-acetil-tiofént formaldehiddel és dimetil-aminnal reagáltatunk, a Mannich-reakció szokásos körülményei között.
A litium-aluminium-hidrid és a balraforgató karbinol-bázis komplexét általában úgy állítjuk elő, hogy a litium-aluminium-hidrid 2 mól tetrahidrofurán nal készült komplexéhez egy aromás oldószerben, előnyösen toluolban, körülbelül 0°C és körülbelül -40°C közötti hőmérsékleten, és előnyösen körülbelül -25°C és körülbelül -30°C közötti hőmérsékleten, körülbelül • ····« ·« ·· • · · · · · · • ··· · · ··· · • ······ · · ······ · ·· ····
1,8 : 1 és 2,7 : 1 közötti, és körülbelül 2,0 : 1 és 2,5 : 1 közötti arányban vízmentes balraforgató karbinol-bázist adunk. Ezt a beadagolást 10 percnél rövidebb idő alatt, semleges atmoszférában kell elvégeznünk.
Kívánt esetben a vízmentes balraforgató karbinol-bázis beadagolása előtt a litiwn-aluminium-hidrid és 2 mól tetrahidrofurán komplexének az aromás oldószerrel készült oldatához hozzáadhatjuk egy elporitott molekulaszürő kis mennyiségét. Úgy véljük, hogy a molekulaszürő elősegíti a redukáló komplex oldhatatlan1’ formájának keletkezését, de jelenléte nem feltétlenül szükséges. A molekulaszürőt előnyösen egy mozsár és mozsártörő segítségével egyszerűen elporitjuk. A reakcióélégyhez körülbelül egy spatulányi mennyiségű porított molekulaszürőt adunk, amenynyiben egyáltalán használjuk. A redukciós komplex oldhatatlan és oldható formái tekintetében további részleteket lásd: J. Org. Chem., 38, 1870 - 1877. (1973).
Elkészítése után a komplexet nem hagyjuk 10 percnél tovább állni, mert ellenkező esetben a redukciós reakcióban való felhasználása során a sztereokémiái viszonyok megfordulnak. Ezenkívül, igy • · · · · · · • ··· · · · · · · • ··«··· · · ······ · · · ····
- 16 általában kisebb optikai hozamokat, és különösen kisebb enantiomertöbbletet érhetünk el. Ugyancsak nem kívánatos, hogy a jelen találmány szerinti eljárásban az úgynevezett oldható komplexet vagy a redukciós komplex homogén oldatát használjuk, igy ugyanis az optikai hozamok legjobb esetben is csak mérsékeltek, és az optikai izomerek aránya nem olyan kedvező.
Közvetlenül a fent leirt adagolás befejezése után az oldhatatlan komplexet körülbelül -60°C és körülbelül -75°C közötti hőmérsékletre hütjük, és az elegyhez hozzáadjuk a Mannich-ketonnák egy vízmentes, aromás oldószerrel, előnyösen toluollal készült oldatát, mégpedig 10 percnél rövidebb idő alatt. A reakció során az elegy hőmérsékletét körülbelül -65°C és körülbelül -70°C között tartjuk, a reakciót semleges atmoszférában végezzük, és körülbelül 13-20 órát vesz igénybe. Utána a reakciót nátrium-szulfát hozzáadásával befagyasztjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és forró tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szűriéiről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezután a kívánt β-amino-alkoholt úgy különítjük el, hogy a nyerstermékhez hexánt adunk, és egy 1-3 szénatomot tartalmazó alkanol és víz 1 : 1 arányú elegyével, előnyösen vizes metanollal kirázzuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a terméket kiszűrjük.
- 17 • · · · · · · • · « ··· · · · · · ······ · • · · · · ·
A jelen találmány szerinti eljárás révén elkerülhetjük azokat a nehézségeket, amelyek általában a litium-aluminium-hidrid komplexeinek alkalmazása során felmerülnek. Az eljárás egyik leginkább figyelemreméltó előnye, hogy a királis S-amino-alkohol enantiomertöbbletét nagyon egyszerű módon tudjuk megnövelni. Eljárhatunk például oly módon, hogy az elkülönített királis fi-amino-alkoholt egy 1-3 szénatomot tartalmazó alkanol és viz 1 : 1 térfogatáranyu elegyével 30 - 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd kiszűrjük és megszáritjuk. Továbbá, a balraforgató karbinol-bázist mint királis ligandumot, jó hatásfokkal elkülöníthetjük a kívánt királis fi-amino-alkoholtól egy egyszerű kirázás utján* A tisztított balraforgató karbinol-bázist mint ligandumot, egyszerűen visszanyerhetjük oly módon, hogy a kirázás során kapott oldatot körülbelül -35°C és körülbelül 0°C közötti hőmérsékletre hütjük, majd a kivált anyagot kiszűrjük. A szürletről az oldószert részben tovább ledesztilláljuk, a maradékot ismét lehűtjük, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon újabb generációt kapunk, igy a királis balraforgató karbinol-bázist mint ligandumot, 80 %-nál nagyobb összhozammal tudjuk visszanyerni. Az is nyilvánvaló, hogyha a reakció oldószereként aromás oldószert, és különösen toluolt használunk, az idézett irodalmi • · · · · • ·· · · • · · adatokban általában említett dietil-éter helyett, akkor biztonságosabb körülmények között dolgozhatunk, ugyanis a litium-aluminium-hidrid 2 mól tetrahidrofuránnal képzett komplexe toluolban nem nagyon gyúlékony. A jelen találmány szerinti eljárással a redukciót nagy léptékben (1 kg-nál több termék előállítására alkalmas méretben) is elvégezhetjük, akár szakaszos, akár folyamatos műveletben. Ha az eljárást nagy léptékben végezzük, például egy 22 1 befogadóképességű szakaszos berendezésben, akkor a termék enantiomertöbblete körülbelül 75 $-ra esik vissza. Ha azonban a litium-aluminium-hidrid és a balraforgató karbinol-bázis komplexét egy kisnyomású, kevert reaktorban állítjuk elő, akkor ennél magasabb (80 #-nál magasabb) enantiomertöbblet értékeket kapunk.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti eljárással állítjuk elő az S-(+)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amin-maleátot. Az ezen eljárásban használt köztitermékeket savaddiciós sók formájában különítjük el. Alkalmas savaddiciós sók a hidroklorid, hidrobromid, tartarát, mezilát, oxalát és más, hasonlók. Előnyösen mind a 3-dimetil-amino-l-(2-tienil)-l-propanont, mind az (S)-(-)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propil-amint hidrokloriWó formájában különítjük el, míg az (8)-(+)-Ν,Ν-άίπιβΐί1-5-(1-ηβίίΐ1οχί)-3-(2-ίίβηί1)-ρΓθpil-amínt és az (S)-(-)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tíenil)-propíl-amint oxalátsója formájában különítjük el.
A fenti enantioszelektiv redukció révén előállított (S)-hidroxi-köztiterméket egy alkálifém-hidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel kezeljük, és igy a megfelelő alkálifémsót állítjuk elő, amelyet azután egy jó lehasadó csoportot viselő naftalin-származékkal reagáltatunk, és igy a megfelelő 3-naftiloxi-3-(2-tienil)-propil-aminhoz jutunk. Jó lehasadó csoportot viselő naftalin-származékok például a halogén-naftalinok, és előnyösen a. fluor-naftalin.
E reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (S)-hidroxi-vegyület és az alkálifém-hidrid molárisán körülbelül azonos mennyiségeit elegyítjük, és igy a megfelelő alkálifémsót kapjuk. Ezt a vegyületet azután a halogén-naftalin molárisán azonos, vagy kis feleslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. A reakciót egy alkalmas aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban, Ν,Ν-dimetíl-acetamidban vagy más, rokonszerkezetü oldószerben végezzük. A reakció teljes lejátszódásához körülbelül 10 perc és körülbelül ·· · · · «· • · ··· ···· ·
- 20 24 óra közötti idő szükséges, ha körülbelül 25°C és körülbelül 150°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Még előnyösebben, a reakció körülbelül fél óra és körülbelül 6 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik, ha körülbelül 75°C és körülbelül 125°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A naftiloxicsoportot tartalmazó köztiterméket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el. Általában úgy járunk el, hogy az elegyet vízzel hígítjuk, és egy vízzel nem elegyíthető szerves oldószerrel, mint például dietil-éterrel, etil-acetáttal, kloroformmal vagy más, hasonlókkal kirázzuk. Ezután a szerves oldószeres részeket általában egyesitjük, és megszorítjuk.
A szerves oldószer ledesztillálása után a kapott maradékot kívánt esetben a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos oldószerekből való átkristályositás vagy szilárd hordozókon, mint például szilikagélen vagy aluminium-oxidon végzett kromatografálás utján tovább tisztíthatjuk.
A demetilezési lépésben az N,N-dimetil-propil-amin-származékot egy R0C0C1 általános képletű, ahol
R jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, etilcsoport, vinilcsoport, 1-klór-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport, vegyülettel reagáltatjuk, mégpedig valamely, a metilcsoport lehasadását elősegítő reagens jelenlétében. Az így kapott köztiterméket egy bázissal elhidrolizálva a kívánt N-metil-propil-amin-származékhoz jutunk. A metilcsoport lehasitását elősegítő reagensek, amelyeket e reakcióban használhatunk, például a cink, hangyasav, ecetsav, nátrium-dihidrogén-foszfát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, litium-hidroxid és ezek elegyei. A fenti ROCOC1 általános képletben
R jelentése előnyösen 2,2,2-triklór-etil-csoport, míg a lehasadást elősegítő reagens cink és hangyasav elegye.
A maleá^sót úgy állítjuk elő, hogy az oxalát-sót tisztított vízben feloldjuk, és etil-acetáttal kirázzuk, igy a szabad bázist állítjuk elő. A szabad bázis etil-acetátos oldatát ezután maleinsavval kezeljük, majd a maleá elkülönítjük.
A köztitermékek savaddiciós sóit általában úgy állítjuk elő, hogy a propil-amin-származékot egy sav molárisán azonos mennyiségével vagy fölöslegével reagáltatjuk. A reagenseket általában egy közös oldószerben, például dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, • ····* ·· • · · · t • ··· · · ··* • ······ ·
- 22 és a só általában kiválik az oldatból, körülbelül 1 óra és 10 nap közötti időn belül. Ezután a sót szűrés utján különíthetjük el.
Amint ezt a fentiekben említettük, a jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hasznos köztitermékek, amelyeket bizonyos, gyógyászatiig hatásos vegyületek előállításához használhatunk. E hatóanyagok szelektíven gátolják a szerotonin és/vagy norepinefrin felvételét, és ezáltal a depreszszió, szorongás, étvágytalanság, elhízás, fájdalom, memóriazavarok, dohányzás és más, hasonló állapotok és zavarok kezelésére használhatók. E vegyületek felhasználhatóságára és előállítási módszereikre nézve a további részleteket a 4,313,896 és 4,314,081 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 273,658 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti, ezek teljes szövegére itt utalunk.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük.
·«·· · *· ·* • · · · · ··· · · ··· ·
A királis Összetevők .arányának meghatározását a szabad aminokon végezzük, 300 MHz térerőnél végzett ^H-NMR-viz sgálat okkal R-(-)-2,2,2-trifluor-1- (9 -antril)-etanol mint shift-reagens jelenlétében, deutero-kloroformban. A királis összetevők közvetlen, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel végzett meghatározásához egy Chiralcel^^ OD oszlopot használunk, az eluens: izopropanol és hexán 10 : 90 arányú elegye, amely 0,2 % dietil-amint is tartalmaz, áramlási sebesség: 1,00 ml/perc, detektálás: 230 nm vagy 25'4 nm hullámhossznál,
1. példa
N,N-Dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amin-oxalát
a) lépés
3-Dimetil-amino-l-(2-tienil)-l-propanon-hidroklorid
2,274 kg (18,0 mól) 2-acetil-tiofén, 1,91 kg (23,4 mól) dimetil-amin-hidroklorid, 0,8108 kg (9,0 mól) paraformaldehid és 37,5 ml tömény sósav 5,6 1 etanollal készült elegyét 20 órán át forraljuk.
Utána az elegyet lassan 35°C hőmérsékletre hütjük, majd, jeges fürdőben a hűtést 0 - 5°C hőmérsékletig folytatjuk. A kivált szilárd anyagot szívatással kiszűrjük, majd kétszer 1 1 etanollal mossuk. Ezután 49 órán át csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten szárítjuk, ily módon 3,391 kg (hozam: 85,7 3-dimetil-amino-l-(2-tienil)-l-propanon-hidrokloridot ka-
| púnk, op.: 174 | - 176°C. | |||
| Analízis: | ||||
| számított: | C: 49,20, | H: | 6,42, | lí: 6,37; |
| talált: | C: 49,43, | H: | 6,35, | N: 6,12. |
| Tömegspektrum: | M+ (183, 182, | 168, | 111). |
b) lépés
1-(β-Hidroxi)-1-(2-tienil)-3-dimetil-amino-propán
3,2 1 toluolhoz hozzáadunk 953,6 g (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3-metil-2-butanolt, \
és azeotrópos desztillációt végzünk, míg az elegy hőmérséklete 112°C-ra nem emelkedik. Ezután 30°C hőmérsékletre hütjük, és azonnal, az alábbi módon felhasználjuk.
···· · ·· • ··· * · ··* ο • · ···· · · · ··· ··· · ·· ····
- 25 Egy 5 1 térfogatú lombikba bemérünk 1,6 1 toluolt, majd hozzáadunk 344,8 g, a fenti a) lépésben leirt módon előállított hidrokloridís ót. A kapott oldathoz 5-6 perc alatt, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,6 1 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A beadagolás befejezése után az elegyet félórán át keverjük, majd 10 percig állni hagyjuk. A szerves részt elválasztjuk (ez tartalmazza a hidrokloriciísóból kapott szabad bázist), és 100 ml tisztított vízzel mossuk. Ezután a szerves részt elválasztjuk, és toluollal azeotrópos desztillálást végzünk mindaddig, mig az elegy hőmérséklete 112°C-ra nem emelkedik. Ezután az oldatot gyorsan -70°C hőmérsékletre hütjük, és ezután azonnal, az alább leirt módon felhasználjuk.
Egy 22 1 térfogatú, száraz, ötnyaku lombikot, amely mechanikus keverővei, alacsony hőmérsékleteket mérő hőmérővel, hűtővel, nitrogén bevezetésére alkalmas csővel, hütofürdővel és két, egyenként 2 1 térfogatú adagolótölcsérrel van felszerelve, nitrogénnel átöblitünk. A lombikba bemérünk 3,2 1 toluolt, majd hozzáadjuk litium-aluminium-hidrid és 2 mól tetrahidrofurán komplexének 1 normál, toluolos oldatát (1,6 1). Az elegyet -25°C hőmérsékletre hütjük, és negyedóra alatt hozzáadjuk a fent leirt módon előállított, vízmentes (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3-metil-2-butanolt. Utána a reakcióélegyet • ·
- 26 körülbelül -63°C hőmérsékletre hütjük, és ezután
8-9 perc alatt hozzácsurgatjuk a szabad bázis fent leirt módon elkészített, lehűtött oldatát.
A kapott reakcióelegyet 20 órán át -75°C hőmérsékleten keverjük.
Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre melegítjük, és 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 61 ml tisztított vizet, majd a keverést 10 percig folytatjuk. Utána 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 61 ml 15 $-os., szilárd nátrium-hidroxidból és tisztított vízből előállított nátrium-hidroxid-oldatot, majd az elegyet újabb 10 percig keverjük. Ezt követően 183 ml tisztított vizet csepegtetünk be, majd az elegyet diatomaföldön (HYFLO^) megszűrjük.
A szerves anyagot kétszer 500 ml tetrahidrofuránnal mossuk, majd a szürletről az oldószert szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 1,32 kg fehérszinü, szilárd anyagot kapunk. Ehhez a szilárd anyaghoz 1,4 1 hexánt (izomerkeverék) adunk, és 20 órán át állni hagyjuk. A kapott oldatot tisztított vízből és metanolból készített, 50 $-os, vizes metanollal nyolcszor kirázzuk. Az egyesített, vizes metanolos részekhez 500 ml hexánt adunk, majd összekeverés után a fázisokat szétválasztjuk. A vizes metanolos részről az oldószert szobahőmérsékleten ledesztilláljuk, ily módon 254 g nyersterméket kapunk.
• ·
Az NMR-vizsgálatok szerint, az N-metil-szingulett alapján a termék 85,8 (-)-izomert és 14,2 # (+)-izomert tartalmaz.
A 254 g súlyú nyersterméket 35°C hőmérsékleten feloldjuk 500 ml metanolban, és az oldathoz lassan hozzáadunk 1 1 tisztított vizet. A kapott oIdátot (S ) — (— ) —1 — (β-hidroxi)-1-(2-1 ienil)-3-dimetil-amino-propánnal beoltjuk, és mozgatás nélkül állni hagyjuk, miközben lassan 20 - 25°C hőmérsékletre hütjük. Utána az elegyet 4,5 órányi időre -15°C hőmérsékletű fagyasztószekrénybe tesszük, majd a kivált anyagot szívatással kiszűrjük. A kiszűrt anyagot kétszer 100 ml 50 $-os metanollal mossuk, és 20 - 25°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon 171,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op,: 78 - 80°C.
Az NMR-vizsgálat szerint, az N-metil-szingulett alapján a termék kizárólag a (-)-izomert tartalmazza.
Optikai forgatóképesség: [ocljp = -7,6° (c = 1, metanol).
A termék a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint 98,7 #-os tisztaságú (-)-izomer.
• · · · · • ··· ·· ··· • ·«···· ·
c) lépés
N,N-Dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amin-oxalát
Egy 5 1 térfogatú, hőmérővel, hütőf ürdővel, hőfokszabályozóval és mechanikus keverővei felszerelt gömblombikba nitrogén atmoszférában bemérünk 1,4 1 dimetil-szulfoxidot. Utána hozzáadunk 400 g (2,16 mól) l-( B-hidroxi) -1 -(2-tienil) -3-dimetil-amino-propánt (ezt a dimetil-amino-propánt lényegében a fenti a) és b) lépésben leirt módon, több adagban állítjuk elő, és a termékeket egyesítve kapjuk a 400 g-os mennyiséget). Az elegyet körülbelül 5 percig keverjük, majd 90 perc alatt négy, egyenként 20,5 g tömegű részletben 60 %-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és eközben az elegy hőmérsékletét 20 - 30°C-on tartjuk. Ezt követően az elegyhez 284,4 ml (2,59 mól) 1-fluor-naftalint adunk, és az elegyet 4,5 órán át keverjük. Utána lassan 43 - 44°C hőmérsékletre melegítjük, és 64 órán át egy hőfokszabályozó segítségével ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Ezután a reakcióelegyet 25 - 27°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk további 6,0 g nátrium-hidridet, hogy ezáltal a nátrium-hidrid szintjét ismét ····· ·· ·· • · · « * ··· · · · ·· · ······ · · ··· · · · ··«·
0,95 egyénértéknyire állítsuk be. Ezt követően az elegyet 5 érán át keverjük, majd további 24 órán át 43 - 44°C hőmérsékleten tartjuk.
/
Ezután a reakcióelegyet 25°C hőmérsékletre hütjük, majd 5,5 1 tisztított vízre öntjük. A vizes elegyhez 3βθ ml tömény sósavat adunk olyan ütemben, hogy a beadagolás sebességével a hőmérsékletet 25 - 30°C hőmérsékleten tartjuk. A savanyítás után 2 1 hexánt (izomerkeverék) adunk az elegyhez, és az egészet 10 percig keverjük, majd 10 percig állni hagyjuk. A vizes részt elválasztjuk, és hozzácsepegtétünk 308 ml 50 ^-os nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a vizes részt négyszer 2 1 diklór-metánnal kinézzük, az egyesitett diklór-metános részeket 500 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáttal keverjük, a száritószert kiszűrjük, és az oldószert 4O°C hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 681 g olajat kapunk.
Ezt az olajat feloldjuk 2,4 1 metanolban, és hozzáadunk először 194,4 g (1 egyenérték) oxálsavat, majd 6,4 1 etil-acetátot. Az elegyet felforraljuk, és a metanol egy részét lassan kidesztilláljuk az elegyből, miközben a kidesztillált metanollal azonos mennyiségű etil-acetátot adagolunk a maradék elegyhez. Miután az elegyből csapadék kezd kiválni, • · · ·
- 30 megszüntetjük a melegítést, az elegyhez további 5,7 1 etil-acetátot adunk, és keverés közben hagyjuk lassan lehűlni.
A csapadékos elegyet 2 órán át egy -15°C hőmérsékletű fagyasztószekrényben tartjuk, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson, 27 - 30°C hőmérsékleten megszorítjuk. Ily módon 726 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 151 - 152°C. Optikai forgatóképessége: [a]^ = + 105,34° (c = 1, metanol).
Analízis:
számított: 0: 62,67, H: 6,01, N: 3,40;
talált: C: 62,42, H: 5,85, N: 3,24.
d) lépés
N-Meti1-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propi1-amin-oxalst
726 g I'J,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amin-oxalát 5,5 1 tisztított vízzel készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 2,48 1 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet háromszor 4 1 toluollal kirázzuk. A toluolos részeket egyesitjük, nátrium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert
kiszűrjük, és 2 1 toluollal mossuk.
A kapott oldathoz hozzáadunk 42,8 g ”protonszivacs”-ot [1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint], majd 1,44 1 toluolt kidesztillálunk az elegyből. A maradék elegyet 25°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 408 ml klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert. Ezt követően az elegyet lassan, 1 óra alatt 80°C hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át 75 - 80°C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 88 ml klór-hangyasav-(2,2,2-triklór-etil)-észtert, és a keverést éjszakán át folytatjuk, és ezalatt hagyjuk az elegyet lassan kihűlni.
Másnap a reakcióelegyet 3,4 1 1 normál sósavval mossuk, majd 3,4 1 toluollal visszarázzuk. A toluolos részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszáritjuk, a száritószert kiszűrjük, és 2 1 toluollal mossuk, majd a szűrlétről az oldószert 40°0 hőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 1,32 kg olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 6 1 dimetil-formamidban, és az oldatot egy acetonos, jeges hütőf iirdőben 0°C hőmérsékletre hütjük.
Aktív cinkport készítünk oly módon, hogy cinkport kétszer 1,5 1 10 #-os sósavval (amelyet 2,34 1 tisztított víz és 678 ml 12 normál sósav elegyítésével készítünk) mosunk. Utána a cinket háromszor 1,5 1 metanollal, majd 1,5 1 etanollal mossuk, szívatással, nitrogén atmoszférában kiszűrjük, kétszer 250 ml etanollal mossuk, és végül nitrogén atmoszférában, csökkentett nyomáson megszáritjuk.
A fenti lehűtött, dimetil-formamidos oldathoz hozzáadunk 152 ml hangyasavat, majd 325,5 g aktivált cinket. A reakcióelegyet 4,5 órán át 0 - 5°0 hőmérsékleten keverjük, majd a cinket kiszűrjük, és kétszer 250 ml dimetil-formamiddal mossuk. A dimetil-formamidos oldatokat egyesítjük, 8 1 tisztított vízzel hígítjuk, majd pH-ját ammónium-hidroxiddal 11-re állítjuk. Utána az oldatot hatszor 2 1 etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részeket egyesitjük, nátrium-szulfáton megszáritjuk, és éjszakán át -5°C hőmérsékleten tároljuk.
Utána a száritószert kiszűrjük, kétszer 1 1 etil-acetáttal mossuk, és a szürletről az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 12 1 etil-acetátban, és keverés közben hozzáadunk 179,2 g oxálsavat. Az elegyet 2 órára egy acetonos, jeges hütőfürdőbe tesszük, és időnként összerázzuk. Utána a kivált anyagot szívatással kiszűrjük, és kétszer 500 ml etil-acetáttal mossuk. A kapott szilárd anyagot 20 - 25°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson ··· ·· ··· · ······ * ·
- 33 72 órán át szárítjuk, ily módon 628 g cim szerinti vegyületet kapunk, op.: 149 - 150°C.
A királis oszlopon végzett nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék 97,5 % S-(-)-izomert és 2,5 % másik antipódot tartalmaz, enantiomertöbblet - 95 $.
Optikai forgatóképessége: ~ + sZí° (c = 1> metanol).
- 34 • ····· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · ··· · • · ···· · · · ······ · ·· ····
2. példa
N-Metil-N-benzil-3-(B-hidroxi)-3-(2-tienil)-propil
-amin
A cim szerinti vegyületet lényegében az 1. példa a) és b) lépésében leirt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben N-metil
-benzil-amint használunk, és a b) lépésben 1,1 egyenértéknyi mennyiségű litium-aluminium-hidridet és
2,3 egyei ért éknyi mennyiségű balraforgató karbinol-bázist alkalmazunk. Az így kapó ttVenantiomertöbblet az NMR-vizsgálat szerint, az N-metil-szingulett alapján 84
3. példa
TT, N-Dimetil-3- (B-hidroxi ) -3 -fenil-propil-amin
A cim szerinti vegyületet lényegében a fenti
1. példa a) és b) lépésében leirt módon eljárva állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben acetofenont használunk, továbbá a b) lépésben 1,1 egyenértéknyi mennyiségű litium-aluminium-hidridet és
2,5 egyenértéknyi mennyiségű balraforgató karbinol-bázist ···· · ·· ·· • · · · · ··· ·· ··· · ··«··· · · alkalmazunk. Az igy kapott termék enantiomertöbblete az NMR-vizsga lat szerint, az N-metil-szingulett alapján só
4. példa
- (β-Hidroxi )-1-(2 -tienil) -3-dime t il-amino-propán
A 3-dimetil-amino-l-(2-tienil)-l-propanon-liidr oki or időt lényegében az 1. példa a) lépésében leirt módon állítjuk elő.
5,0 g (0,0227 mól) fenti hidrokloridhoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 58 ml toluolt, és 20 - 25°C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,9 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet félórán át keverjük, majd 45 percig állni hagyjuk. A toluolos részt elválasztjuk, és 40 g 4 S pórusméretü molekulaszürőn megszorítjuk. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd 18 órán át a molekulaszűrövei együtt állni hagyjuk. Ily módon a 3-dimetil-amino-l-(2-tienil)-l-propánon szabad bázis formájához jutunk. Ezt a szabad bázist nitrogén atmoszférában -70°C hőmérsékletre hütjük, és az alábbi módon használjuk fel.
15,63 g (0,0552 mól) vízmentes (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3~metil-2-butanolt
- 36 feloldunk 160 ml tolüolban, és az oldatot nitrogén alatt, -70°C hőmérsékleten tároljuk.
Litium-aluminium-hidrid 2 egyenértéknyi tetrahidrofuránnal készült komplexének 1 mólos oldatához (25,1 ml) hozzáadunk 46,0 ml toluolt és egy spatulányi porított, 4 2 pórusméretü molekulaszürőt, és az elegyet -32°C hőmérsékletre hütjük. A lehűtött oldathoz 7 perc alatt hozzácsepegtetjük a (2R,3S)-(-)-4-metil-amino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol lehűtött oldatát. Az így kapott sűrű szuszpenziót 4 percig -32 és -37°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd -62°C hőmérsékletre hütjük. Utána 7 perc alatt hozzáadjuk a szabad bázis lehűtött oldatát, és a kapott elegyet éjszakán át nitrogén atmoszférában, -76°C hőmérsékleten keverjük.
Másnap hagyjuk az elegyet 0°G hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez hozzáadunk először 0,95 ml tisztított vizet, utána 0,95 ml 15 $-os nátrium-hidroxid-oldatot, és ezután 2,85 ml tisztított vizet. A kaoott oldatot 1 órán át keverjük, majd diatomaföldön (HYh'LO'o') átszűrjük, és a szűrőréteget kétszer 25 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és • ···«· ·· • · · · * * · • ··· «4 ··· * • ·»«··· · · ······ · « * ····
- 37 a kapott olajat 25 ml hexánban (izomerkeverék) oldjuk. Az oldatot nyolcszor 25 ml 50 %-os, vizes metanollal kirázzuk, az egyesitett, vizes metanolos részeket 25 ml hexánnal (izomerkeverék) visszarázzuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot hétvégén át csökkentett nyomáson szivatjuk, ily módon 3,59 g fehérszinti, kristályos anyagot kapunk. Az igy kapott termék enantiomertöbblete az NMR-vizsgalat szerint, az N-metil-szingulett alapján 87,8 %.
Claims (8)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
Ar jelentése fenilcsoport vagy tienilcsoport, és
1,2
R és R jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsopoi’t vagy fenilcsoporttal helyettesített, és 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, királis B-amino-alkoholok előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű, ahol
Ar, R és R jelentése a fenti, akirális Mannich-ketont a litium-aluminium-hidrid és a (2R,3S)-(-)-4-dimetil-amino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol toluolban lejátszódó reakciója utján előállított komplexszel reagáltatunk, majd
b) az elegyből az említett királis B-amino-al koholt elkülönítjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett aromás oldószer toluol.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az- zal jellemezve, hogy az említett komplex porított . molekulaszürőt is tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Ar jelentése tienilcsoport, és
4 2
R és R jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Íz 2
R es R jelentése metilcsoport.
6. Eljárás (S)-(+)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amin-maleát előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) 2-acetil-tiofént dimetil-amin-hidrokloriddal és formaldehiddel reagáItatunk, és igy 3-dimetil- <·-amino-l-(2-tienil)-l-propanont állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; és
b) az a) lépésben leirt módon kapott terméket litium-aluminium-hidrid és a balraforgató karbinol-bézis szuszpenziós komplexével redukáljuk, és igy (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(2-tienil)-3-hidroxi-propil-amint állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; és
c) a b) lépésben leirt módon kapott termé ket egy 1-halogén-naftalinnal reagáItatjuk, és igy (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában állítunk elő; és
d) egy a c) lépésben leirt módon kapott terméket
R0C0C1 általános képletű, ahol jelentése fenilcsoport, benzilcsoport, etilcsoport, vinilcsoport, 1-klór-etil-csoport vagy 2,2,2-triklór-etil-cso port, vegyülettel reagáltatjuk, valamely, egy csoport lehasadását elősegítő reagens jelenlét ében, és igy (S)-(-)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint állítunk elő, amelyet savaddiciós sója formájában különítünk el; és végül
e) ad) lépésben leirt módon kapott terméket etil-acetátban maleinsavval reagáltatjuk, és igy (S)-(+)-N-metil-3-(l-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propil-amint kapunk, amelyet maleá^sója formájában különítünk el.
*- fa
- 41 •· • · ····
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ROCOC1 általános képletben
R jelentése 2,2,2-triklór-etil-csoport.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az említett, egy csoport lehasadását elősegítő reagens cink és hangyasav keveréke.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52451290A | 1990-05-17 | 1990-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911648D0 HU911648D0 (en) | 1991-11-28 |
| HUT57760A true HUT57760A (en) | 1991-12-30 |
Family
ID=24089523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911648A HUT57760A (en) | 1990-05-17 | 1991-05-16 | Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0457559A3 (hu) |
| JP (1) | JPH04226948A (hu) |
| KR (1) | KR910019960A (hu) |
| CA (1) | CA2042346A1 (hu) |
| FI (1) | FI912280L (hu) |
| HU (1) | HUT57760A (hu) |
| IE (1) | IE911677A1 (hu) |
| IL (1) | IL98108A0 (hu) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0571685A1 (en) * | 1992-05-27 | 1993-12-01 | Novo Nordisk A/S | Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
| US6090950A (en) * | 1996-08-23 | 2000-07-18 | Zeeland Chemicals, Inc. | Chiral hydride complexes |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| TW514634B (en) * | 1997-10-14 | 2002-12-21 | Lilly Co Eli | Process to make chiral compounds |
| US5936124A (en) * | 1998-06-22 | 1999-08-10 | Sepacor Inc. | Fluoxetine process from benzoylpropionic acid |
| US6025517A (en) * | 1998-08-03 | 2000-02-15 | Sepracor Inc. | Fluoxetine process from benzoylacetonitrile |
| DE10207586A1 (de) * | 2002-02-22 | 2003-09-11 | Degussa | Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| EP1486493A4 (en) * | 2002-03-19 | 2007-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 3-HYDROXY-3- (2-THIENYL) PROPIONIC ACID AMID COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR PRODUCING A 3-AMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOL COMPOUND THEREFOR |
| WO2003097632A1 (en) * | 2002-05-20 | 2003-11-27 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Propanolamine derivatives, process for preparation of 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols and process for preparation of propanolamine derivatives |
| DK1539673T3 (da) * | 2002-07-09 | 2008-01-21 | Lonza Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af N-monosubstituerede beta-aminoalkoholer |
| EP1852415B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-10-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols |
| DE10235206A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol |
| MXPA05002114A (es) * | 2002-08-27 | 2005-05-23 | Merck Patent Gmbh | Procedimientos para la hidrogenacion enantioselectiva de aminoalcoholes. |
| GB0221438D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Avecia Ltd | Processes and compounds |
| US6846957B2 (en) | 2002-11-22 | 2005-01-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor |
| GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| DE10302595A1 (de) * | 2003-01-22 | 2004-07-29 | Basf Ag | 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung |
| DE10345772A1 (de) | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102004004719A1 (de) | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| EP1566383A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-24 | Lonza AG | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols |
| CA2556891C (en) | 2004-02-19 | 2012-12-18 | Lonza Ag | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols |
| CN1300137C (zh) * | 2004-03-31 | 2007-02-14 | 上海医药工业研究院 | (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| DE102004022686A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| TWI306858B (en) * | 2004-12-23 | 2009-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| EA200701613A1 (ru) | 2005-02-21 | 2008-02-28 | Лонца Аг | Способ получения энантиомерно чистых 1-замещенных 3-аминоспиртов |
| WO2006096809A1 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof |
| TW200639162A (en) | 2005-03-14 | 2006-11-16 | Teva Pharma | Pure duloxetine hydrochloride |
| WO2007038253A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| EP1863782A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride |
| DE102005062662A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| DE102005062661A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-08-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol |
| EP1976844A4 (en) | 2006-01-06 | 2010-11-03 | Msn Lab Ltd | IMPROVED METHOD FOR PURE DULOXETIN HYDROCHLORIDE |
| WO2007084193A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-succinate and methods of preparation thereof |
| WO2007086948A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-fumarate and methods of preparation thereof |
| US20070173540A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Santiago Ini | DNT-benzenesulfonate and methods of preparation thereof |
| CA2640212A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for the preparation of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1888554A2 (en) | 2006-02-21 | 2008-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate |
| HU228458B1 (en) * | 2006-03-13 | 2013-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Duloxetine salts for producing pharmaceutical compositions |
| EP2044049A2 (en) | 2006-07-03 | 2009-04-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl- 3 -( 1-naph-thaleneoxy)- 3 - (-2-thienyl) propanamine |
| CN101657438A (zh) | 2006-12-22 | 2010-02-24 | 斯索恩有限公司 | 制备度洛西汀和相关化合物的方法 |
| EP2291181B9 (en) | 2008-04-18 | 2013-09-11 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Captodiamine for the treatment of depression symptoms |
| HU230480B1 (hu) * | 2008-07-25 | 2016-07-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Eljárás N-metil-ariloxi-propánamin származékok előállítására |
| WO2010025287A2 (en) | 2008-08-27 | 2010-03-04 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| EP2329013B1 (en) | 2008-08-27 | 2015-10-28 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| CA2758736A1 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for the reparation of duloxetine and salts thereof |
| CN102822161A (zh) | 2010-03-24 | 2012-12-12 | 住友精化株式会社 | 制造光学活性n-单烷基-3-羟基-3-芳基丙胺化合物的方法 |
| CN116640115A (zh) * | 2023-05-16 | 2023-08-25 | 浙江工业大学 | 一种3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007433A (ko) * | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| DK630987D0 (da) * | 1987-12-01 | 1987-12-01 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| IL89854A (en) * | 1988-04-08 | 1994-02-27 | Lilly Co Eli | Phenoxypropanamines, the process for their preparation and medicinal preparations containing them |
-
1991
- 1991-05-10 CA CA002042346A patent/CA2042346A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-10 FI FI912280A patent/FI912280L/fi unknown
- 1991-05-10 IL IL98108A patent/IL98108A0/xx unknown
- 1991-05-15 EP EP19910304345 patent/EP0457559A3/en not_active Withdrawn
- 1991-05-16 IE IE167791A patent/IE911677A1/en unknown
- 1991-05-16 HU HU911648A patent/HUT57760A/hu unknown
- 1991-05-17 KR KR1019910008023A patent/KR910019960A/ko not_active Withdrawn
- 1991-05-17 JP JP3113034A patent/JPH04226948A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0457559A2 (en) | 1991-11-21 |
| HU911648D0 (en) | 1991-11-28 |
| KR910019960A (ko) | 1991-12-19 |
| CA2042346A1 (en) | 1991-11-18 |
| IE911677A1 (en) | 1991-11-20 |
| FI912280A0 (fi) | 1991-05-10 |
| JPH04226948A (ja) | 1992-08-17 |
| IL98108A0 (en) | 1992-06-21 |
| FI912280A7 (fi) | 1991-11-18 |
| EP0457559A3 (en) | 1993-05-12 |
| FI912280L (fi) | 1991-11-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57760A (en) | Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives | |
| JP3644986B2 (ja) | デュロキシン中間体の不斉合成 | |
| JP3982853B2 (ja) | 医薬有効物質としての６− ジメチルアミノメチル− １− フエニル− シクロヘキサン化合物 | |
| WO2011161690A1 (en) | Processes for the preparation of (+)-n,n-dimethyl-2-[1-(naphthalenyloxy) ethyl] benzene methanamine and intermediates thereof | |
| EP2114912B1 (en) | Process for making duloxetine and related compounds | |
| JP5901534B2 (ja) | タペンタドールおよびその中間体を調製するための新しい方法 | |
| JP2012229223A (ja) | 鏡像異性的に純粋な１−置換−３−アミノアルコールの調製方法 | |
| WO2020155835A1 (zh) | 钌-双膦催化剂催化的简单酮的不对称还原胺化制备手性伯胺 | |
| US7317127B2 (en) | Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine | |
| EP1758879A1 (en) | Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| JP2005519077A (ja) | 中間体としてのカルバメート基を有する新規のチオフェン誘導体を経由したｎ−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造 | |
| US8420832B2 (en) | Optically active methylhydroxylaminopropanol derivative and its use as intermediate for preparation of (S)-(-)-3-methylamino-1-(-2-thienyl)propan-1-ol | |
| US6846957B2 (en) | Synthesis of 3-aminomethyl-1-propanol, a fluoxetine precursor | |
| US20060252945A1 (en) | Process for the asymmetric hydrogenation of beta-amino ketones | |
| US7829731B2 (en) | Methylhydroxylaminopropanol derivative and its use as intermediate for preparation of 3-methylamino-1-(2-thienyl)propan-1-OL | |
| CN101454306A (zh) | 制备度洛西汀和它的中间体的方法 | |
| US20100280093A1 (en) | Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine | |
| WO2012101649A1 (en) | A novel stereospecific synthesis of (-) (2s,3s)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl pentan-3-ol | |
| US20110230666A1 (en) | process for the separation of enantiomerically pure compounds | |
| JP5344523B2 (ja) | 立体選択的にストレッカー反応を進行させ得る触媒、およびそれを用いたα−アミノニトリル誘導体を立体選択的に製造するための方法 | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| EP2060559A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers | |
| JP5830245B2 (ja) | 光学活性のメチルヒドロキシルアミノプロパノール化合物を中間体として用いる（ｓ）−（＋）−ｎ−メチル−３−（１−ナフチルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピルアミンの製造方法 | |
| US20110295038A1 (en) | Process for the Preparation of Substituted 1-aminomethyl-2-phenyl-cyclohexane Compounds | |
| WO2008078124A1 (en) | A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |