JPH04226948A - １−アリール−３−アミノプロパン−１−オール類のキラル合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はキラルβ−アミノアルコ
ール類すなわちキラル１−アリール−３−アミノプロパ
ン−１−オール類の製造法に関する。このキラルアルコ
ール類は薬理学的活性化合物の合成における重要な中間
体である。

【０００２】

【従来の技術】最近、モノアミン吸収と種々の疾病およ
び症状との関係を評価し、この関係について研究がなさ
れている。たとえばフルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉ
ｎｅ：ｄｌ−Ｎ−メチル−γ−［４−（トリフルオロメ
チル）フェノキシ］ベンゼンプロパンアミン）の塩酸塩
は、うつ病の処置のために現在使用されている選択的セ
ロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）吸収抑制剤で
ある。同様にトモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）塩
酸塩（（−）−Ｎ−メチル−γ−（２−メチルフェノキ
シ）ベンゼンプロパンアミン塩酸塩）は、ノルエピネフ
リン吸収の選択的抑制剤であって、その抗うつ薬活性に
ついて臨床的に研究されている。これらの化合物は特定
のモノアミン吸収の有効な遮断剤であるが選択的遮断剤
として、就中米国特許第４，３１３，８９６号、第４，
３１４，０８１号およびＥＰＡ第２７３６５８号（１９
８８年）に開示されている。

【０００３】これらの引用文献に開示された化合物は、
哺乳類のセロトニンおよび／またはノルエピネフリンの
神経伝達低下に関連する肥満、うつ病、アルコール中毒
、苦痛、記憶喪失、不安、喫煙などを包含する種々の疾
患を処置するために有用である。

【０００４】前記引用文献に開示された化合物はその文
献に記されたような数種の方法で製造することができる
が、３文献のすべての化合物に共通で特に有用な合成反
応は、特定のケトンに関するマンニッヒ反応であって、
これにより１−アリール−３−アミノプロパン−１−オ
ール（マンニッヒ塩基）が得られる。この反応により得
られたマンニッヒ塩基を、記載のような条件下に適当な
化合物と更に反応させ、文献に記載のような所望の化合
物が得られる。

【０００５】これらそれぞれの文献は、その記載の化合
物が少なくとも１個の不斉炭素原子を有することを開示
している。このように、この化合物は個々の立体異性体
ならびにラセミ混合物として存在することができる。こ
れらの文献はラセミ体を分割することにより個々の光学
活性異性体を得ることができることを述べている。かか
る分割は、この技術分野でよく知られた方法、特に光学
活性の酸で塩を形成させ、この塩を結晶化して分離する
ことより達成される。

【０００６】更にＥＰＡ第２７３６５８号は、そのＥｘ
ａｍｐｌｅｓ１４、３８および３９に記載の操作法によ
り光学活性前駆体からそれぞれの光学活性異性体を製造
することができることを開示している。しかしそのＥｘ
ａｍｐｌｅｓ１４、３８および３９の個々の異性体に到
達するための特定の操作法は開示されていない。

【０００７】またＥＰＡ第２７３６５８号に、一般的に
知られた光学活性異性体分割方法としてクロマトグラフ
ィーが開示されている。キラルクロマトグラフィー手法
を用い、ＥＰＡ第２７３６５８号に開示されたキラルフ
ルオキセチン、トモキセチンおよび特定の抗うつ薬のク
ロマトグラフィーによる分割に関する検討が、ボップ（
Ｂｏｐｐ）ら“薬学的化合物のキラル分離に関する実際
的考察”（Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　　Ｃｏｎｓｉｄｅｒａ
ｔｉｏｎｓ　　ｆｏｒ　　Ｃｈｉｒａｌ　　Ｓｅｐａｒ
ａｔｉｏｎｓ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）［リクイド・アンド・ガス
・クロマトグラフィー（Ｌｉｑｕｉｄ　　ａｎｄ　　Ｇ
ａｓ　　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）第６巻（６）
（１９８８年）］により述べられている。

【０００８】近年の化学文献は、光学活性化合物の合成
のためのキラル出発物質および試剤に関する興味の増大
を反映している。カルボニル基のエナンチオ選択的還元
に対する二つの一般的アプローチが存在する：（ｉ）キ
ラル配位子を有する水素化アルミニウムまたは水素化ホ
ウ素の使用、および（ｉｉ）キラル中心に結合した水素
化物イオンの交換によるキラリティーの転移。“キラリ
ティーの転移”に関するアプローチは、典型にはβ位の
金属原子またはα位のアルコキシド基による炭素−水素
結合の活性化が必要である。最高の注意と研究を受入れ
る方法は水素化アルミニウムリチウムを使用する方法で
ある。

【０００９】セルビンカ（Ｃｅｒｖｉｎｋａ）および共
同者は、アルカロイド類および関連アミノアルコール類
との水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）錯体を用い
るアキラルケトン類の不斉還元について研究した［ハウ
ベンストック（Ｈａｗｂｅｎｓｔｏｃｋ）、トピックス
・イン・ステレオケミストリー（Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏ
ｃｈｅｍ．）第１４巻２３１ａｔ２６２（１９８２年）
］。ランドル（Ｌａｎｄｏｒ）および協力者は、単糖類
およびその誘導体とのＬＡＨ錯体を用いるキラル還元に
ついて研究した［ヤマグチ（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）、モ
ッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）およびポーランド（Ｐｏｈｌ
ａｎｄ）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
）第９４巻９２５４（１９７２年）］。

【００１０】（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−４−ジメチルア
ミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノー
ル２〜３当量とＬＡＨを反応させて製せられるキラル還
元剤を用いるアキラルケトン類の不斉還元についてヤマ
グチ（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ）およびモッシャー（Ｍｏｃ
ｈｅｒ）［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミスト
リー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）３８（１０）、１９７
０（１９７３年）］；およびヤマグチ、モッシャーおよ
びポーランド［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９
４巻９２５４（１９７２年）］が研究した。これらの研
究で使用するアキラルケトン基質は、ベンズアルデヒド
、アセトフェノン、フェニルトリフルオロメチルケトン
、プロピオフェノン、ｎ−ブチロフェノン、フェニルイ
ソプロピルケトン、フェニルｔｅｒｔ−ブチルケトンお
よびメチルｔｅｒｔ−ブチルケトンを包含する。

【００１１】ブリンクメーヤー（Ｂｒｉｎｋｍｅｙｅｒ
）およびカプール（Ｋａｐｏｏｒ）［Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９９巻８３３９（１９７７年）］お
よびジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）ら［Ｊ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．第９９巻８３４１（１９７７年）］
は、（２Ｓ，３Ｒ）−（＋）−４−ジメチルアミノ−３
−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノールとのＬ
ＡＨ錯体による脂肪族アセチレン性ケトン類の不斉還元
について記載した。コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら［Ｊ．，
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４５巻（４）、５８２（１９８０
年）］は、ＬＡＨとある種の光学活性１，３−アミノア
ルコール類を反応させることにより得られる錯体の新鮮
な生成物を用い、α，β−アセチレン性ケトン類および
アセトフェノンの不斉還元について記載した。アンドリ
サノ（Ａｎｄｒｉｓａｎｏ）ら［テトラヘドロン（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ）第２９巻１９３〜１９６（１９７
３年）］は、（−）−メントールとのＬＡＨ部分錯体に
よるアキラルβ−ジアルキル−アミノプロピオフェノン
類の不斉還元について記載した。

【００１２】コーエン（Ｃｏｈｅｎ）らおよびカブト（
Ｋａｂｕｔｏ）らはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４２巻（
１０）１７４２（１９７７年）で、アセチレン性ケトン
類およびｃｉｓ−２−アセトキシ−６−フェニルシクロ
ヘキサノンおよび１−アセトキシ−２−ヒドロキシ−３
−フェニルシクロヘキサノンの不斉還元で（２Ｒ，３Ｓ
）−（−）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２
−ジフェニル−２−ブタノールを使用することを述べて
いる。

【００１３】アセチレン性ケトン類は例外であるが、一
般にアキラル出発物質から不斉還元による光学活性合成
中間体の生成は、実際上というよりむしろ論理的に興味
がある。一般に右施性カルビノール塩基（２Ｓ，３Ｒ）
−（＋）−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニル−
３−メチル−２−ブタノール（本明細書を通じて“ｄｃ
ｂ”と呼称する）または左施性カルビノール塩基（２Ｒ
，３Ｓ）−（−）−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフ
ェニル−３−メチル−２−ブタノール（本明細書を通じ
て“ｌｃｂ”と呼称する）とのＬＡＨ錯体を用い、アリ
ールケトン類およびアセチレン性ケトン類を実験室スケ
ールで不斉還元することにより、約６０％を越えないエ
ナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有するキラルアルコール
類が得られる。ｅｅが７０％以上と報告された場合でさ
え、かかる高いｅｅ値の達成とはほとんど関連性がない
かまたは予言できることではない。

【００１４】ｄｃｂまたはｌｃｂとのＬＡＨ錯体を用い
る不斉合成反応は実効性が低く、気まぐれである。温度
、ＬＡＨ：キラル配位子：基質の比、溶媒、ＬＡＨ錯体
の経時変化、基質中に存在する構造的特性、キラル配位
子中に存在する構造的特性などを包含する種々の要因は
、反応およびかかる反応から得られる収量に強い影響を
与える。

【００１５】還元錯体生成物であっても、過剰量のエナ
ンチオマー生成物の光学的収率および立体配置に重要な
効果をもたらすことが報告されている［セグラ（Ｃｅｇ
ｌａ）、ポーランド化学雑誌（Ｐｏｌｉｓｈ　　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）５９巻１２
６５（１９８５年）］。

【００１６】思いがけなくも、７０％より大なるエナン
チオマー過剰率を有するキラル１−アリール−３−アミ
ノプロパン−１−オール類は、対応するマンニッヒケト
ンをＬＡＨとｌｃｂの錯体で還元することにより得るこ
とができることを見いだした。

【００１７】本発明の目的の一つは、アキラル芳香族−
β−アミノケトン類を不斉還元し、高いエナンチオマー
過剰率を有する所望のエナンチオマーとしてキラル芳香
族β−アミノアルコール類を得るための商業的に実用的
な不斉還元法を提供することにある。

【００１８】発明の概要 　　前記およびその他の目的を実現するため、本発明は
、式：

【化３】 ［式中、Ａｒはフェニルまたはチエニル；Ｒ１およびＲ
２は個別にＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフエン（Ｃ１〜Ｃ
３）アルキルから選ばれる基を表わす］で示されるキラ
ルβ−アミノアルコールを製造するに当り、式：

【化４】 ［式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義］で示さ
れるアキラルマンニッヒケトンと、水素化アルミニウム
リチウムおよび（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−４−ジメチル
アミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノ
ールの錯体を、不活性有機溶媒中で反応させ、これから
キラルβ−アミノアルコールを回収することから成る前
記式で示されるキラルβ−アミノアルコールの製造法を
提供する。

【００１９】また本発明は、 （ａ）２−アセチルチオフエンを、ジメチルアミン塩酸
塩およびホルムアルデヒドと反応させ、得られた３−ジ
メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノン
を酸付加塩として回収し、 （ｂ）上記（ａ）で得られた化合物をＬＡＨ／ｌｃｂの
錯体懸濁液で還元し、得られた（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−
プロパンアミンを酸付加塩として回収し、 （ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物を１−ハロナフタレ
ンと反応させて、得られた（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−
チエニル）プロパンアミンを酸付加塩として回収し、 （ｄ）前記（ｃ）で得られた化合物と、ＲＯＣＯＣｌ［
式中、Ｒはフェニル、ベンジル、エチル、ビニル、１−
クロロエチルまたは２，２，２−トリクロロエチルであ
る］を、脱離剤の存在下に反応させ、得られた（Ｓ）−
（−）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミンを酸付加塩とし
て回収し、（ｅ）前記（ｄ）で得られた化合物とマレイ
ン酸を、酢酸エチル中で反応させ、得られた（Ｓ）−（
＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（２−チエニル）プロパンアミンをマレイン酸塩と
して回収することから成る（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル
−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
ル）プロパンアミン・マレイン酸塩の製造法を提供する
。

【００２０】発明の具体的説明 　　本明細で用いる用語“Ｃ１〜Ｃ３アルキル”は炭素
数１〜３の直鎖もしくは分枝状アルキル鎖を意味する。 かかるアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピルおよ
びイソプロピルである。用語“ハロ”はクロロ、フルオ
ロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語“脱離剤”は
亜鉛、ギ酸、酢酸、ＮａＨ２ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ
、ＬｉＯＨまたはこれらの混合物を意味する。

【００２１】上に示す完全な範囲に属する変異により実
施できることは確かであるが、本発明は好ましい見地を
有する。たとえば前記式［Ｉ］および［ＩＩ］において
Ａｒはチエニルが好ましく、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜Ｃ
３アルキル、特にメチルが好ましい。

【００２２】キラル配位子または錯形成剤ｌｃｂは、プ
ロピオフェノン、ホルムアルデヒドおよびジメチルアミ
ンから、標準マンニッヒ反応条件下、対応するマンニッ
ヒ塩基を得ることにより、製せられる。このマンニッヒ
塩基とベンジルマグネシウムクロリドグリニヤール試薬
を、エーテル溶媒中で反応させ４−ジメチルアミノ−１
，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノールラセミ
混合物を得る。このｄ，ｌ−混合物をエタノール中、（
−）−ショウノウスルホン酸で光学分割してｄｃｂを得
る。所望のｌｃｂ異性体は、上記ｄｃｂ分割の母液をア
セトン中、同一の酸すなわち（−）−ショウノウスルホ
ン酸光学分割することにより該母液から効果的に回収さ
れる。この製造法および単離法に関する更に詳細なこと
は、ポーランド（Ｐｏｈｌａｎｄ）、サリバン（Ｓｕｌ
ｌｉｖａｎ）：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７７
巻３４００（１９５５年）（本明細書で参照）中に見い
だされる。

【００２３】ｌｃｂを得るための上記マンニッヒ反応操
作と同様にアセトフェノンまたは２−アセチルチオフェ
ンとホルムアルデヒドおよびジメチルアミンを、標準的
マンニッヒ反応条件下に反応させることにより、本発明
のエナンチオ選択的合成における反応試剤として使用す
るマンニッヒケトン類を製造する。

【００２４】ＬＡＨ：ｌｃｂ錯体は、一般に芳香族溶媒
好ましくはトルエン中、乾燥ｌｃｂのＬＡＨ（ＴＨＦ）
２に対する比約１．８：１ないし２．７：１好ましくは
約２．０〜２．５：１とし、約０〜約−４０℃、好まし
くは約−２５〜約−３０℃で乾燥ｌｃｂをＬＡＨ（ＴＨ
Ｆ）２に添加することにより製せられる。この添加は不
活性雰囲気下で行ない、１０分以内に完成させるべきで
ある。

【００２５】乾燥ｌｃｂ添加前に、任意に少量の粉末モ
レキュラーシーブを、芳香族溶媒中、ＬＡＨ（ＴＨＦ）
２に加えることができる。モレキュラーシーブは還元錯
体の“不溶性ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ型”を得る助けとなる
ものと考えられるが、必須のものではない。好ましくは
モレキュラーシーブを乳針と乳棒で粉砕するだけで粉末
にする。使用するときは粉末シーブ約１スパチュラを加
える。不溶性型および可溶性型還元錯体に関する更に詳
細なことはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第３８巻１８７０〜
１８７７（１９７３年）に記載されている。

【００２６】還元反応において錯体を用いるとき、錯体
は、立体化学的反転が起こるような１０分間より長く経
時変化をさせるべきでない。更に経時変化により一般に
光学的低収率、特に低ｅｅ値となる。いわゆる“可溶性
”錯体または還元錯体の均質溶液は、得られる光学的収
率が精々中程度であり、また光学異性体の比は有利なも
のではないので、本発明で使用するには好ましくない。

【００２７】添加終了直後、不溶性錯体を約−６０〜約
−７５℃に冷やし、芳香族溶媒好ましくはトルエン中マ
ンニッヒケトンの乾燥溶液を１０分間以内に加える。不
活性雰囲気下、反応過程で温度を約−６５〜約−７０℃
に保持しながら約１３〜２０時間反応させる。次に反応
混合物に硫酸ナトリウムを加えて反応を停止させ、濾過
して熱ＴＨＦで洗い、減圧下に濃縮する。ヘキサンを加
えて所望のβ−アミノアルコールを単離し、Ｃ１〜Ｃ３
アルコール：水（１：１）混合物好ましくは水性メタノ
ール中に抽出し、濃縮、濾過する。

【００２８】本発明の製造法においてＬＡＨ錯体の使用
に典型的に関連する困難はこれを避ける。これらのうち
、キラルβ−アミノアルコールのｅｅ値を非常に効果的
に向上させることは最も注目すべきことであってこれは
非常に単純な方法により達せられる。たとえば単離した
キラルβ−アミノアルコールを水性Ｃ１〜Ｃ３アルカノ
ール（１：１（ｖ／ｖ））混合物中、室温で３０〜６０
分間攪拌し、濾過して乾燥する。更にこれを抽出するだ
けで所望のキラルβ−アミノアルコールからｌｃｂキラ
ル配位子を効果的に分離される。抽出溶液を単に約−３
５〜約０℃に冷却し、溶液を濾過することにより、精製
ｌｃｂ配位子を回収する。この濾液を濃縮して再冷却し
、濾過して第２の生成物と共に全回収率８０％以上のキ
ラルｌｃｂ配位子を得る。また反応溶媒として引用文献
に典型的に示されるようなジエチルエーテルよりむしろ
芳香族溶媒特にトルエンを用いることにより、トルエン
中ＬＡＨ（ＴＨＦ）２で容易に発火しないので、より広
範な安全性を提供することは評価されるべきである。本
発明の製造法は、バッチ反応または連続式操作のいずれ
かにより大スケールの還元（１ｋｇ以上の大量が製せら
れる）を許容する。大スケールの操作すなわち２２ｌ容
積バッチ装置において、ｅｅ値は約７５％となる。しか
しＬＡＨ：ｌｃｂ錯体生成反応を低圧攪拌反応容器中で
行なうとき、高いｅｅ値（８０％以上）が得られる。

【００２９】前記のように本発明の製造法を用いてＳ−
（＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
−３−（２−チエニル）プロパンアミン・マレイン酸塩
を製造する。この工程で使用する中間体は酸付加塩とし
て回収する。適当な酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩などである
。好ましくは３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル
）−１−プロパノンおよび（Ｓ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシプロパ
ンアミンは、塩酸塩として回収し、（Ｓ）−（＋）−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３
−（２−チエニル）プロパンアミンおよび（Ｓ）−（−
）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３
−（２−チエニル）プロパンアミンはシュウ酸塩として
回収する。

【００３０】前記エナンチオ選択的還元により製せられ
た（Ｓ）−ヒドロキシ中間体を、水素化アルカリ金属好
ましくは水素化ナトリウムまたは水素化カリウムで処理
して対応するアルカリ金属塩を生成し、次いでこれを、
良好な脱離基含有ナフタレン化合物と反応させて対応す
る３−ナフチルオキシ−３−（２−チエニル）プロパン
アミンを得る。良好な脱離基を含む化合物はハロナフタ
レン類好ましくはフルオロナフタレンである。

【００３１】この反応は、（Ｓ）−ヒドロキシ化合物と
約当モル量で合して対応するアルカリ金属塩を製する。 次いでこの化合物をハロナフタレン化合物当モル量ない
しわずかに過剰量と反応させる。この反応はジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび関連
溶媒のような適当な非プロトン溶媒中で行なう。この反
応は約２５〜約１５０℃で行なうとき、約１０分ないし
約２４時間後に実質的に終結する。より好ましくは約７
５〜約１２５℃で反応させるとき、約３０分間ないし約
６時間で反応混合物が完結する。このナフチルオキシ中
間体を標準条件で単離することができる。典型的に、混
合物を水で希釈し、ジメチルエーテル、酢酸エチル、ク
ロロホルムのような水非混和性有機溶媒および同様の溶
媒で抽出する。典型的には有機抽出物を合して乾燥する
。 有機溶媒を蒸発させた後、単離した残留物を、要すれば
通常の溶媒からの結晶化、または固体支持体たとえばシ
リカゲルもしくはアルミナ上クロマトグラフィーのよう
な標準的手法により、更に精製することができる。

【００３２】脱メチル化階段のため、化合物ＲＯＣＯＣ
ｌ［式中、Ｒはフェニル、ベンジル、エチル、ビニル、
１−クロロエチルまたは２，２，２−トリクロロエチル
である］とＮ，Ｎ−ジメチルプロパンアミンを、脱離剤
の存在下に反応させて対応する中間体を生成し、これを
塩基中で加水分解し、所望のＮ−メチルプロパンアミン
を得る。この反応で有用な脱離剤は、亜鉛、ギ酸、酢酸
、ＮａＨ２ＰＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨまたは
これらの混合物を包含する。好ましくはＲは２，２，２
−トリクロロエチル、脱離剤は亜鉛とギ酸の混合物であ
る。

【００３３】マレイン酸塩はシュウ酸塩を純粋中に溶解
し、酢酸エチルで抽出して遊離塩基を再生成し、次いで
この遊離塩基の酢酸エチル溶液をマレイン酸で処理し、
マレイン酸塩を回収することにより、製せられる。

【００３４】中間体の酸付加塩は、典型的にプロパンア
ミンと酸当モル量ないし過剰量を反応させることにより
、生成する。一般に反応試剤をジエチルエーテルまたは
ベンゼンのような共通の溶媒中に混合し、約１時間ない
し１０日間以内に溶液から正常に沈澱した塩を濾過によ
り単離することができる。

【００３５】前記のように、本発明の製造法により製せ
られた化合物は薬理学的活性化合物製造における有用な
中間体である。かかる活性化合物は、選択的セロトニン
および／またはノルエピネフリン吸収阻害剤であって、
これはうつ病、不安、食欲抑圧、肥満、苦痛、記憶喪失
、喫煙などの処置のために有用である。この化合物の有
用性およびこれの化合物の製造法に関する更に詳細なこ
とは、米国特許第４，３１３，８９６号および第４，３
１４，０８１号およびＥＰＡ第２７３６５８号に詳述さ
れており、これら３特許すべてその全体を本明細書中で
言及して記載した。

【００３６】以下記載の実施例により本発明の製造法を
更に具体的に説明する。これらの実施例はどのような点
からも本発明の範囲に限定を加えることを意図するもの
ではなく、そのように理解されるべきでない。キラル分
析は、遊離アミン類について、ＣＤＣｌ３中、シフト試
薬としてＲ−（−）−２，２，２−トリフルオロ−１−
（９−アントリル）エタノール（ＴＡＥ）の存在下、３
００ＭＨｚ・１Ｈ・ＮＭＲ分析により達成した。直接キ
ラルＨＰＬＣ分析は、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
Ｒ）ＯＤカラム上、１０％イソプロパノール−ヘキサン
中０．２％ジエチルアミンを用い、２３０ｎｍまたは２
５４ｎｍ、１．００ｍｌ／分で行なった。

【００３７】実施例１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（２−チエニル）プロパンアミン・シュウ酸塩の製
造

【００３８】Ａ．３−ジメチルアミノ−１−（２−チ
エニル）−１−プロパノン塩酸塩の製造 エタノール５．６ｌ中、２−アセチルチオフェン（２．
２７４ｋｇ、１８．０モル）、ジメチルアミン塩酸塩（
１．９１ｋｇ、２３．４モル）、パラホルムアルデヒド
（０．８１０８ｋｇ、９．０モル）および濃塩酸３７．
５ｍｌの混合物を２０時間還流する。混合物をゆっくり
３５℃に冷やし、次いで０〜５℃に冷却する。固体を減
圧下に濾集し、エタノールで（１ｌ×２回）洗い、減圧
下、室温で４９時間乾燥し、３−ジメチルアミノ−１−
（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩３．３９１ｋ
ｇ（８５．７％）を得る。融点＝１７４〜１７６℃。 元素分析 計算値：Ｃ，４９．２０；Ｈ，６．４２；Ｎ，６．３７
；実測値：Ｃ，４９．４３；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．１
２。 質量スペクトル：Ｍ＋（１８３、１８２、１６８、１１
１）。

【００３９】Ｂ．１−β−ヒドロキシ−１−（２−チエ
ニル）−３−ジメチルアミノプロパンの製造トルエン３
．２ｌに、（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−４−ジメチルアミ
ノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタノール
９５３．６ｇを加え、１１２℃で共沸乾燥し、次に３０
℃に冷やし、これを以下記載のように直接使用する。

【００４０】５ｌフラスコに、トルエン１．６ｌおよび
前記Ａ項で製せられた塩酸塩３４４．８ｇを入れる。こ
の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム１．６ｌを、室温で５〜
６分間に渡って滴加する。滴加終了後、混合物を３０分
間攪拌し、１０分間静置する。生成した各層を分離し、
有機層（塩酸塩の遊離塩基）を純水１００ｍｌで洗う。 有機層を分離し、トルエン中１１２℃に共沸乾燥後、す
みやかに−７０℃に冷却して以下記載のような即時使用
に供する。

【００４１】機械的攪拌機、低温温度計、冷却器、窒素
導入口、冷却バスおよび２ｌ添加漏斗を備えた乾燥２２
ｌ・５頚フラスコを窒素充填する。このフラスコにトル
エン３．２ｌを入れる。フラスコにトルエン中１Ｎ・Ｌ
ｉＡｌＨ４（ＴＨＦ）２１．６ｌを加える。混合物を−
２５℃に冷やし、前記のように製せられた乾燥（２Ｒ，
３Ｓ）−（−）−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフェ
ニル−３−メチル−２−ブタノールを１５分間に渡って
加える。混合物を約−６３℃に冷却し、前記のように、
製せられた冷遊離塩基溶媒を８〜９分間に渡って流入す
る。混合物を−７５℃で２０時間攪拌する。

【００４２】混合物を０℃に暖め、純水６１ｍｌを２０
分間に渡って少量づつ流入した後、１０分間攪拌する。 固体水酸化ナトリウムと純水で調製した１５％水酸化ナ
トリウム６１ｍｌを１０分間に渡って少量づつ流入し、
混合物を１０分間攪拌する。純水１８３ｍｌを少量づつ
流入した後、混合物を珪藻土（ＨＹＦＬＯＲ）に通して
濾過する。有機物質をＴＨＦで（５００ｍｌ×２回）洗
い、濾液を室温で蒸発して白色固体１．３２ｋｇを得る
。固体にヘキサン１．４ｌを加え、２０時間静置する。 この溶液を、純水とメタノールから調製した５０％メタ
ノールで８回抽出する。抽出物を合してこれにヘキサン
５００ｍｌを加え、混合物を攪拌後、分離する。残留水
性メタノールを室温で蒸発させて粗生成物２５４ｇを得
る。ＮＭＲによりＮ−メチル一重線から判断されるよう
に８５．８％（−）−異性体および１４．２％（＋）−
異性体が証明された。

【００４３】粗生成物２５４ｇをメタノール５００ｍｌ
（３５℃）に溶解し、純水１ｌをゆっくり加える。溶液
に（Ｓ）−（−）−１−β−ヒドロキシ−１−（２−チ
エニル）−３−ジメチルアミノプロパンの種結晶を加え
、ゆっくり２０〜２５℃に降温して静置する。混合物を
−１５℃の冷凍庫に４．５時間入れて置き、取出して減
圧濾過する。 濾液を５０％メタノールで（１００ｍｌ×２回）洗い、
２０〜２５℃で減圧攪拌してＢ項標記の化合物１７１．
６ｇを得る。融点７８〜８０℃。ＮＭＲによるＮ−メチ
ル一重線から判断されるように（−）−異性体のみが証
明された。 比旋光度：［α］２５Ｄ（ｃ＝１、メタノール）＝−７
．６゜。 ＨＰＬＣにより示された（−）−異性体の純度９８．７
％。

【００４４】Ｃ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタ
レニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン
・シュウ酸塩の製造温度計、冷却バス、温度監視装置お
よび機械的攪拌機を備えた５ｌ丸底フラスコ（窒素雰囲
気下）に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１．４ｌ
を加える。ＤＭＳＯに１−β−ヒドロキシ−１−（２−
チエニル）−３−ジメチルアミノプロパン（４００ｇ、
２．１６モル）を加える（実質的に前Ａ項およびＢ項に
記載のように製せられたジメチルアミノプロパン化合物
数ロット分を合して４０００ｇにする）。混合物を約５
分間攪拌する。温度を２０〜３０℃に保持しながら６０
％水素化ナトリウム（２０．５ｇ×４回）を、９０分間
に渡って加える。１−フルオロナフタレン（２８４．４
ｍｌ、２．５９モル）を加え、混合物を４．５時間攪拌
する。反応混合物をゆっくり４３〜４４℃に加温し、６
４時間保温する。温度監視装置により温度のゆらぎを防
止する。

【００４５】反応混合物を２５〜２７℃に冷やし、更に
水素化ナトリウム６．０ｇを加えて水素化ナトリウム０
．９５当量濃度に回復させる。混合物を５時間攪拌した
後、４３〜４４℃に２４時間加温する。

【００４６】反応混合物を２５℃に冷やし、純水５．５
ｌ中に注ぐ。添加速度により温度を２５〜３０℃に制御
しながら濃塩酸３６０ｍｌを添加する。ヘキサン２ｌを
加え、混合物を１０分間攪拌後、１０分間静置する。生
成した各層を分離し、水層に５０％水酸化ナトリウム３
０８ｍｌを少量づつ流入する。この水層を塩化メチレン
で（２ｌ×４回）で抽出する。抽出物を合して水５００
ｍｌで洗い、分離する。有機層を硫酸ナトリウムと共に
攪拌後、濾過し、４０℃で蒸発して油状物６８１ｇを得
る。

【００４７】この油状物をメタノール２．４ｌに溶解し
、シュウ酸（１９４．４ｇ、１当量）、次いで酢酸エチ
ル６．４ｌを加える。反応混合物を加熱還流し、酢酸エ
チル１当量（容量）を加え直しながら、メタノールをゆ
っくり留去する。有機物質を沈澱させた後、加熱装置か
ら反応混合物を離し、混合物を攪拌することなくゆっく
り冷やしながら酢酸エチル５．２ｌを加える。

【００４８】固体を冷凍庫中、−１５℃で２時間冷やし
、濾過後、減圧下２７〜３０℃で乾燥してＣ項標記の化
合物７２６ｇを得る。融点＝１５１〜１５２℃。比旋光
度：［α］２５Ｄ（ｃ＝１、メタノール）＝＋１０５．
３４゜。 元素分析 計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，６．０１；Ｎ，３．４０
実測値：Ｃ，６２．４２；Ｈ，５．８５；Ｎ，３．２４

【００４９】Ｄ．Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニル
オキシ）−３−（２−チエニル）プロパンアミン・シュ
ウ酸塩の製造 Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
３−（２−チエニル）プロパンアミン・シュウ酸塩７２
６ｇ、純水５．５ｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム２．４
８ｌの溶液を窒素雰囲気下、トルエン４ｌ部分で３回抽
出する。トルエン層を合して硫酸ナトリウムで乾燥して
濾過し、トルエン２ｌで洗う。

【００５０】この溶液にプロトンスポンジ（Ｐｒｏｔｏ
ｎ　　ＳｐｏｎｇｅＲ）４２．８ｇを加え、トルエン１
．４４ｌを留去する。混合物を２５℃に冷やし、クロロ
ギ酸２，２，２−トリクロロエチル４０８ｍｌを加える
。混合物をゆっくり（１時間）８０℃に加熱し、７５〜
８０℃で１時間攪拌する。更にクロロギ酸２，２，２−
トリクロロエチル８８ｍｌを加え、ゆっくり冷やしなが
ら一夜攪拌を続ける。

【００５１】反応混合物を１Ｎ塩酸３．４ｌで洗い、ト
ルエン３．４ｌで逆抽出する。トルエン層を合して硫酸
ナトリウムで乾燥、濾過し、トルエン２ｌですすぎ、４
０℃で蒸発して油状物（１．３２ｋｇ）を得る。油状物
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６ｌに溶解し、氷／
アセトン浴上０℃に冷やす。

【００５２】活性亜鉛末を次のように製造する：亜鉛末
６００ｇを１０％塩酸（純水２．３４ｌと１２Ｎ塩酸６
７８ｍｌを混合することにより製せられる）で（１．５
ｌ×２回）洗浄する。この亜鉛末をメタノールで１．５
ｌ×３回）、次いでエタノール１．５ｌで洗浄し、窒素
雰囲気下に減圧濾過し、エタノールで（２５０ｍｌ×２
回）洗い、窒素雰囲気下に減圧乾燥する。

【００５３】冷ＤＭＦ溶液にギ酸１５２ｍｌ、次いで活
性亜鉛３２５．５ｇを加える。混合物を０〜５℃で４．
５時間攪拌する。亜鉛を濾去し、ＤＭＦで（２５０ｍｌ
×２回）すすぐ。ＤＭＦ溶液を合して純水８ｌで希釈し
、水酸化アンモニウムでｐＨ１１に調節する。この溶液
を酢酸で（２ｌ×６回）抽出する。抽出物を合して硫酸
ナトリウムで乾燥し、−５℃で一夜保存する。

【００５４】この抽出物を濾過し、酢酸エチルで（１ｌ
×２回）洗い、蒸発して油状物を得る。油状物を酢酸エ
チル１２ｌで洗い、攪拌しながらシュウ酸１７９．２ｇ
を加える。混合物を氷／アセトン浴上に置いて２時間に
渡り時々攪拌する。混合物を減圧濾過し、酢酸エチルで
（５００ｍｌ×２回）洗い、減圧下に一夜濾過する。固
体を減圧下、２０〜２５℃で７２時間乾燥し、Ｄ項標記
の化合物６２８ｇを得る。融点＝１４９〜１５０℃。 キラルＨＰＬＣにより、Ｓ−（−）−異性体９７．５％
、鏡像異性体２．５％。 ｅｅ値＝９５％。 比旋光度：［α］２５Ｄ（ｃ＝１、メタノール）＝＋８
４℃。

【００５５】実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル−３−（β−ヒドロキシ）−
３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造Ａ項におい
てＮ−メチルベンジルアミンを用い、Ｂ項においてＬＡ
Ｈ（１．１当量）およびｌｃｂ（２．３当量）を用い、
実質的に実施例１Ａ項およびＢ項記載の手法により処理
し、標記化合物を得る。ＮＭＲによりＮ−メチル一重線
から判断されるようにｅｅ値８４％であることが証明さ
れた。

【００５６】実施例３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（β−ヒドロキシ）−３−フェ
ニルプロパンアミンの製造 Ａ項においてアセトフェノンを用い、Ｂ項においてＬＡ
Ｈ（１．１当量）およびｌｃｂ（２．５当量）を用い、
実施例１Ａ項およびＢ項記載の手法に従って処理するこ
とにより、標記化合物を得る。ＮＭＲによりＮ−メチル
一重線から判断されるようにｅｅ値８６％であることが
証明された。

【００５７】実施例４ １−β−ヒドロキシ−１−（２−チエニル）−３−ジメ
チルアミノプロパンの製造 実質的に実施例１Ａ項記載のように３−ジメチルアミノ
−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩を製造
する。

【００５８】窒素雰囲気下、この塩酸塩５．０ｇ（０．
０２２７モル）に、トルエン５８ｍｌを加え、２０〜２
５℃で５Ｎ水酸化ナトリウム４．９ｍｌをゆっくり流入
する。 混合物を３０分間攪拌後、４５分間静置する。生成した
各層を分離し、トルエン層を４Ａシーブ４０ｇ上で乾燥
する。混合物を２時間攪拌後、同様のシーブ上に１８時
間静置して遊離塩基３−ジメチルアミノ−１−（２−チ
エニル）−１−プロパノンを得る。この遊離塩基を次の
段階で使用するため、窒素雰囲気下−７０℃に冷却する
。

【００５９】乾燥（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−４−ジメチ
ルアミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−２−ブタ
ノール（１５．６３ｇ、０．０５５２モル）をトルエン
１６０ｍｌに溶解し、窒素ブランケット中−７０℃で保
存する。

【００６０】１Ｍ・ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ）２２５．１
ｍｌにトルエン４６．０ｍｌと粉末４Ａシーブ１スパチ
ュラを加え、混合物を−３２℃に冷却する。（２Ｒ，３
Ｓ）−（−）−４−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニ
ル−３−メチル−２−ブタノールの冷溶液を７分間に渡
って滴加する。この濃厚スラリーを−３２〜−３７℃で
４分間攪拌後、−６２℃に冷却する。前記冷遊離塩基溶
液を７分間に渡って加える。この混合物を窒素雰囲気下
、−７６℃で一夜攪拌する。

【００６１】混合物を０℃に昇温した後、純水０．９５
ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム０．９５ｍｌおよび純水
２．８５ｍｌを順次加えて反応を停止させる。生成した
溶液を１時間攪拌後、珪藻土（ＨＹＦＬＯＲ）に通して
濾過する。抽出物をＴＨＦで（２５ｍｌ×２回）洗う。 濾液を減圧下に濃縮して油状物を得る。油状物をヘキサ
ン２５ｍｌに加え、この溶液を５０％メタノール水溶液
で（２５ｍｌ×８回）抽出する。抽出物を合してこれを
ヘキサン２５ｍｌで溶媒相洗浄した後、減圧下に濃縮す
る。固体を減圧下に週末に渡って保管し、白色結晶性固
体３．５９ｇを得る。ＮＭＲによりＮ−メチル一重線か
ら判断されるようにｅｅ値８７．８％であることが証明
された。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、Ａｒはフェニルまたはチエニル；Ｒ１およびＲ
   ２は個別にＣ１〜Ｃ３アルキルおよびフエン（Ｃ１〜Ｃ
   ３）アルキルから選ばれる基を表わす］で示されるキラ
   ルβ−アミノアルコールを製造するに当り、 （ａ）式： 【化２】 ［式中、Ａｒ、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義］で示さ
   れるアキラルマンニッヒケトンと、水素化アルミニウム
   リチウムを芳香族溶媒中で（２Ｒ，３Ｓ）−（−）−４
   −ジメチルアミノ−１，２−ジフェニル−３−メチル−
   ２−ブタノールと反応させることにより生成する錯体と
   を反応させ、 （ｂ）これから前記キラルβ−アミノアルコールを回収
   することから成る前記キラルβ−アミノアルコール類の
   製造法。
2. 【請求項２】　　芳香族溶媒がトルエンである請求項１
   記載の製造法。
3. 【請求項３】　　錯体が粉末状モレキュラーシーブを含
   有する請求項１記載の製造法。
4. 【請求項４】　　Ａｒがチエニル、Ｒ１およびＲ２がＣ
   １〜Ｃ３アルキルである請求項１記載の製造法。
5. 【請求項５】　　Ｒ１およびＲ２がメチルである請求項
   ４記載の製造法。
6. 【請求項６】　　（ａ）２−アセチルチオフエンを、ジ
   メチルアミン塩酸塩およびホルムアルデヒドと反応させ
   、得られた３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）
   −１−プロパノンを酸付加塩として回収し、 （ｂ）上記（ａ）で得られた化合物をＬＡＨ：ｌｃｂの
   錯体懸濁液で還元し、得られた（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ
   −ジメチル−３−（２−チエニル）−３−ヒドロキシ−
   プロパンアミンを酸付加塩として回収し、 （ｃ）上記（ｂ）で得られた化合物を１−ハロナフタレ
   ンと反応させ、得られた（Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ−ジメ
   チル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チ
   エニル）プロパンアミンを酸付加塩として回収し、 （ｄ）前記（ｃ）で得られた化合物と、ＲＯＣＯＣｌ［
   式中、Ｒはフェニル、ベンジル、エチル、ビニル、１−
   クロロエチルまたは２，２，２−トリクロロエチルであ
   る］を、脱離剤の存在下に反応させ、得られた（Ｓ）−
   （−）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）
   −３−（２−チエニル）プロパンアミンを酸付加塩とし
   て回収し、（ｅ）前記（ｄ）で得られた化合物とマレイ
   ン酸を、酢酸エチル中で反応させ、得られた（Ｓ）−（
   ＋）−Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−
   ３−（２−チエニル）プロパンアミンをマレイン酸塩と
   して回収することから成る（Ｓ）−（＋）−Ｎ−メチル
   −３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２−チエニ
   ル）プロパンアミン・マレイン酸塩の製造法。
7. 【請求項７】　　Ｒが２，２，２−トリクロロエチルで
   ある請求項６記載の製造法。
8. 【請求項８】　　脱離剤が亜鉛とギ酸の混合物である請
   求項６記載の製造法。