HUT61982A - Process for producing hydroxy alkylquinoline ether acids and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány hidroxi-alkil-kinolin-éter-savakra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá a hidroxi-alkil-kinolin-éter-savak, valamint a gyógyszerkészítmények előállítási eljárásra vonatkozik.

A találmány szerinti hidroxi-alkil-kinolin-éter-savak leukotrién antagonista hatásúak.

A leukotriének a helyileg ható hormonok egy csoportját képezik, amelyek az élő rendszerekben képződnek arachidonsavból. A fontosabb leukotriéneket leukotrién B4 (LTB4), LTC4, LTD4 és LTE4 csoportként jelöljük. Ezen leukotriének bioszintézise az 5-lipoxigenáz enzim arachidonsavra kifejtett hatásával indul, amikoris egy epoxid képződik, amelyet leukotrién A4ként (LTA4) ismerünk, amely ezután egy következő enzimatikus lépésben egy másik leukotriénné alakul. A leukotriének bioszintizéséről, valamint métábólizmusáról további részleteket találunk a következő irodalmi helyen: Leukotrienes and Lipoxygenases, ed. J. Rokach, Elsevier, Amsterdam (1989). Ezen irodalmi helyen ismertetik a leukotriének hatásait az élő rendszerekben, valamint ezek hozzájárulását a különböző betegségi állapotokhoz.

A technika állása szerint ismertek bizonyos kinolin-tartalmú vegyületek, amelyek leukotrién antagonista hatással rendelkeznek. így például a 318 093 számú európai szabadalmi leírásban az (A) képletnek megfelelő vegyületeket, a 315 399 számú európai szabadalmi leírásban a (B) képletnek megfelelő vegyületeket, a 348 155 számú európai szabadalmi leírásban a (C) általános képletnek megfelelő vegyületeket, és a (D) képletnek megfelelő vegyületeket a WO 89/04303 számú leírásban ismertetik.

·

-3Találmányunk telített hidroxi-alkil-kinolin-éter-savakra, ezek előállítási eljárására, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek leukotrién antagonista hatásúak emlősöknél, különösen humán egyedeknél.

A találmány szerinti vegyületek a leukotrién antagonista hatásuk alapján alkalmasak antiasztmatikus, antiallergiás, gyulladásgátló, valamint citoprotektív szerként való felhasználásra. Felhasználhatók ily módon a következő betegségek kezelésére: anginás betegségek, agyérgörcs, glomeruláris nephritis, hepatitis, endotoxemia, uveitis valamint új szövetek kilökése.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel írjuk le, amely képletben

RÍ jelentése H, halogénatom, -CF3, -CN, -N0₂ vagy ^-csoport, R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3, -CHF₂ , -CH₂CF3-csoport, továbbá szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport vagy két R² csoport, amely ugyanazon szénatomhoz kapcsolódik egy max. 8-tagu, 0-2 heteroatomot, igy például O, S és N atomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R² csoport,

CR³R²² jelentése lehet egy standard aminosav-csoport, R⁴ jelentése halogénatom, -N0₂, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³ csoport,

-4R⁵ jelentése H, halogénatom, -N0₂, “N3, -CN, -SR², -NR³R³, OR³, rövidszénláncú alkil- vagy -C(O)R³ csoport,

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy 0 atomot tartalmaz, mindegyik heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagu, vagy

B) W-R⁹ általános képletü csoport,

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos (1) alkilcsoport, vagy (2) alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos, 0-1 heteroatomot a gyűrűben tartalmazó karbonsavból van származtatva,

R¹⁰ jelentése SR¹¹, OR¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletü csoport,

RÍi jelentése rövidszénláncú alkil-, COR¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R¹² jelentése H, R¹¹ vagy a két R¹² csoport, amely azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik egy 5- vagy 6-tagu 1-2 heteroatomot, igy például O, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot, r13 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubbsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³ csoport,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy OH csoport,

-5R¹⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁸ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil- vagy piridinil-csoport vagy két R²⁰ csoport, amelyek azonos nitrogénatomhoz kapcsolódnak, alkothat egy 5- vagy 6-tagu, 1-2 heteroatomot, igy például 0, S vagy N atomot tartalmazó telítetlen gyűrűt, r21 jelentése H vagy R¹⁷,

R²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vcagy CHR⁷SR² csoport,

m	és	m'	értéke	egymástól	függetlenül	0-8,
n	és	n'	értéke	egymástól	függetlenül	0 vagy 1,
P	és	P'	értéke	egymástól	függetlenül	0-8,

m+n+p értéke 1-10, ha r érétke 1 és X² jelentése 0, S, S(O) vagy S(0)₂ csoport m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 0, m'+n'+p' értéke 0-10, r és r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése

-C(O)OR³, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -cn, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O)2R¹³,

-NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸,

-OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸,

-S(O)₂R¹⁸, -S(O)2NR¹²R¹², -no2, -NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹², -C(R¹³)=NOH;

vagy ha Q³- jelentése C(O)OH és R²² jelentése OH, SH, CHR⁷OH vagy NHR³ csoport, akkor Q³- és R²², valamint a szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰ csoport,

W jelentése 0, S vagy NR³

X³· jelentése O, S, S(0), S(0)₂ vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül O, S, S(O), S(O)₂ vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³R³X¹-, -X¹-CR³R³-, -CR³R³-X¹-CR³R³-, -NR³C(O)-, vagy -C(O)NR³-;

Z³- és Z² jelentése egymástól függetlenül HÉT (R³-r5) -csoport, HÉT jelentése kétértékű fenil-, piridin-, furán- vagy tiofén-csoport.

A találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is.

A leírás során alkalmanként alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

Et = etil-,

Me = metil-, « « «

Βζ = benzil-,

Ph = fenil-, t-Bu = terc-butil-, i-Pr = izopropil-, n-Pr = normál propil-, c-Hex = ciklohexil-, c-Pr = ciklopropil-,

1.1- c-Bu = 1,1-bisz-ciklobutil-,

1.1- c-Pr = 1,1-bisz-ciklopropil- (például

HOCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂Me jelentése metil

1-(hidroxi-metoxi)-ciklopropán-acetát) c- = ciklo-,

Ac = acetil-,

Tz = lH(vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

Th = 2- vagy 3-tienil-,

C₃H₅ = allil-,

CHCH₂CH = 1,2-ciklopropán-diil-, c-Pen = ciklopentil-, c-Bu = ciklobutil-, phe = benzol-diil-, pye = piridin-diil-, fúr = furán-diil-, thio = tiofén-diil-,

DEAD = dietil-azodikarboxilát-,

DHP = dihidropirán-,

DIÁD = diizopropil-azodikarboxilát-csoport.

A fenti (I) általános képletben az alkil-, alkenil- és alkinil-csoportok lehetnek lineáris, elágazó vagy ciklusos csoportok egyaránt.

Az alkilcsoport magában foglalja a rövidszénláncú alkilcsoport jelentéseket is, és összesen általában 1-20 szénatomot tartalmaz. így például az alkilcsoport jelentése lehet oktil-, nonil-, norbornil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, eikozil-, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propil-nonil-, 2-(ciklododecil)-etil- vagy adamantil-csoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport általában 1-7 szénatomos, így például lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- és terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, 2-metil-ciklopropil- vagy ciklopropil-metil-csoport.

A rövidszénláncú alkenilcsoport általában 2-7 szénatomot tartalmaz, így például lehet vinil-, allil-, izopropenil-, pentenil-, hexenil-, heptenil-, ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, 1-propenil-, 2-butenil-, 2-meti1-2-hűteni1-csoport.

A rövidszénláncú alkilcsoport általában 2-7 szénatomot tartalmaz, és lehet például etinil-, propargil-, 3-metil-l-pentinil-, 2-heptinil-csoport.

Az alkil-karbonil-csoport az alkilrészben általában 1 21 szénatomot tartalmaz, és lehet egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklusos szerkezetű, így például lehet valamely következő csoport: 2-metil-butanoil-, oktadekanoil-, 11-ciklohexil-undekanoi1-csoport. így például a 11-ciklohexil-undekanoil-csoport c-Hex-(CH2)io“^c(°)-csoport.

A szubsztituált fenil-, benzil-, 2-fenetil- és piridil-csoportok általában egy vagy két szubsztituenst tartalmaznak • · · · · • · · «····

-9az aromás gyűrűn, amelyek lehetnek például a következők: rövidszénláncú alkil-, R¹⁰, N02, SCF3, halogénatom, -C(O)R⁷, C(O)R¹⁰, CN, CF3 vagy CN₄H csoport.

A halogénatom jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.

A Q¹ jelölésű metabolikus (prodrug) észterek (azaz ahol Q¹ jelentése -C(O)OR⁶ csoport) olyan észtereket jelölnek, mint például amilyenek a következő irodalmi helyen ismertetve vannak: Saari és munkatársai, J. Med. Chem. 21, No. 8, 746-753 (1978), Sakamoto és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32., No. 6, 2241-2248 (1984) és Bundgaard és munkatársai, J. Med. Chem., 30, No. 3, 451-454 (1987). Az R⁸ jelentésében néhány monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport jelentése például a következő:

2.5- dioxo-l-pirrolidinil-, (3-piridinil-karbonil)-amino-,

1.3- dihidro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-il-,

2.4- imidazolin-dion-l-il-,

2.6- piperidin-dion-l-il-,

2-imidazolil-,

2-oxo—1,3-dioxolen-4-il-, piperidin-l-il-, morfolin-l-il- és piperazin-l-il-csoport.

Ha Q¹ és R²² valamint a szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak, gyűrűt képeznek, ezek a gyűrűk lehetnek például laktonok, laktámok vagy tio-lakton-gyűrűk.

Megjegyezzük, hogy bármely szubsztituens jelentése (például R¹, R², m, X, stb.) egy adott molekulában, független a molekulában máshol előforduló jelentésétől. így például -NR³R³ jelentése lehet -NHH, -NHCH3, -NHC⁶H₅ stb.

A heterociklusos csoportok jelentése, amikor két R³, R¹² vagy R²⁰ csoport egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, lehet például pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, tia-morfolin-, piperazin- vagy N-metil-piperazin-gyűrű.

A sztandard aminosavak jelentése a CR³R²² csoporttal kapcsolatban lehet például valamely következő aminosav: alanin, aszparagin, aszpartinsav, arginin, cisztein, glutaminsav, glutamin, glicin, hisztidin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin, treonin, triptofán, tirozin és valin [F.H.C. Crick, Symposium of the Society of Experimental Biology, 12., 140 (1958)].

A fentiek szerint ismertetett vegyületek némelyike egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmaz, és ily módon diasztereomereket és optikai izomereket alkot. A találmányunk ennek megfelelően magában foglalja az összes lehetséges diasztereoizomereket, valamint ezek racém formáit, és a rezolvált, optikailag aktív formákat is. Az optikailag aktív (R) és (S) izomereket ismert eljárással rezolválhatjuk.

Bizonyos (I) általános képletü vegyületek kettőskötéseket tartalmaznak, és hacsak másképp nem jelöljük, ezek magukban foglalják az E és Z geometriai izomereket is.

Előnyösek a következő (I) általános képletü vegyületek: R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3 vagy -CN csoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -CF3, -CHF₂, -CH₂Fcsoport, vagy két R² csoport, ugyanazon szénatomhoz kapcsolóvá egy max. 6-tagu gyűrűt is alkothat, • 4 • ·· • ··· 9 9 ·· ··· ·.* ..·* *·,*

-11R³ jelentése H vagy R²,

CR³R²² jelentése lehet egy standard aminosav-csoport, R⁴ jelentése -OR³, -SR³, NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy R³,

R⁵ jelentése H, vagy halogénatom,

R⁶ jelentése ~(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_s-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) egy monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy 0 atomot tartalmaz a gyűrűben és mindegyik heterociklusos csoportot 5 vagy 6 atom alkotja,

B) egy W-R⁹ általános képletü csoport,

R⁹ jelentése max. 6 szénatomot tartalmazó (1) alkilcsoport, vagy (2) alkil-karbonil-csoport,

R¹⁰ jelentése SR¹¹, OR¹² vagy -NR¹²R¹² képletü csoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkil-, COR¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R³-² jelentése H, R¹¹ vagy a két R¹² csoport, ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5- vagy 6-tagu, 1-2 heteroatomot, igy például 0, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot,

R¹³ jelentése rövidszénláncú alkil-, CF₃ vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport,

R²² jelentése R⁴, CH2OR³ vcagy CH2SR², ···

-12m és m' értéke egymástól függetlenül0-4, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy1, p és p* értéke egymástól függetlenül0-4, m+n+p értéke 1-9, ha r érétke 1 és X jelentése O vagy S m+n+p értéke 0-9, ha R értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-9, ha R értéke0, m'+n'+p' értéke 1-9, r és r’ értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése

-C(O)OR³, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹²,

-NHS(O)₂R¹³, vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH és R²² jelentése OH, SH, CH₂OH vagy NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²², valamint a szénatom, amelyen keresztül kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztéssel,

Q² jelentése OH,

W jelentése 0, S vagy NH,

X¹ jelentése O, S, vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S, vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR-^R-^-X¹-,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül HÉT(R³-R⁵)-csoport, HÉT jelentése kétértékű fenil-, piridin-, furán- vagy tiofén-csoport, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Egy további előnyös csoportot képeznek azok a vegyületek,

-13amelyek képletében a Q^-hez α-helyzetben lévő R²² csoport jelentése rövidszénláncú alkil-, CF3 vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport.

Még előnyösebben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3 vagy -CN, r22 jelentése R³, CH2OR³ vagy CH₂SR²,

Q¹ jelentése

-C(O)OH, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C (O)NHS(0)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy

-NHS(O)₂R¹³, m' értéke 2 vagy 3, p’ értéke 0 vagy 1, m+p értéke 1-5, és a többi szubsztituens jelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Az (la) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői azok a vegyületek, amelyek képletében m' értéke 0, és többi szubsztituens jelentése azonos a fentiekben az (la) képletnél megadottakkal.

Egy további igen előnyös csoportját alkotják az (I) általános képletű vegyületeknek az (Ib) általános képletű vegyülettel leírható vegyületek, amelyek képletében m értéke 0, 2 vagy 3, p értéke 0 vagy 1, p' értéke 1-4,

-14m+p értéke 0-4, és a többi szubsztituens jelentése azonos az (la) képletnél megadottakká1 valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyösek azok az (la) és (lb) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X¹ jelentése O. Még előnyösebbek azok az (la) képletü vegyületek, amelyek a Q¹ csoporthoz a-helyzetben lévő szénatomon rövidszénláncú alkilcsoport van.

sók

A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely fenti (I) általános képletü vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más hatóanyaggal együtt. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés azt jelenti, hogy ezen sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal, így például szervetlen vagy szerves bázisokkal nyerjük. A szervetlen bázisokból származtatott sók lehetnek például alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, ferro-, ferri-, lítium-, magnézium-, mangán(Il), mangán(Iil), kálium-, nátrium- vagy cinksók. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A gyógyászatilag elfogadható szerves nemtoxikus bázisokból nyert sókat például a következő bázisokkal állíthatjuk elő: primer, szekunder és tercier aminok, szubsztituált aminok, így például a természetben előforduló szubsztituált aminok, ciklusos aminok, valamint bázikus ioncserélő gyanták, így például arginin, bétáin, koffein, kolin, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanol• · :·

4 4

4 · ι

-15-amin, etilén-diamin, N-etil-morfolin, N-etil-piperidin, glukamin, glükóz-amin, isztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamin gyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amin, tripropil-amin, trometamin, stb.

Amennyiben a találmány szerinti (I) általános képletü vegyület egy bázis, a sókat gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus savakkal, így például szervetlen vagy szerves savakkal állítjuk elő. Ilyen savak például a következők: ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, sósav, izetionsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandulasav, metánszulfonsav, nyálkasav, salétromsav, pamoasav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, para-toluolszulfonsav, stb. Különösen előnyös a citromsav, a hidrogén-bromid, sósav, maleinsav, foszforsav, kénsav és borkősav.

A továbbiakban az (I) általános képletekre való hivatkozásnál minden esetben beleértjük azok gyógyászatilag elfogadható sóit is.

Felhasználás

A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek a leukotriének bioszintézisére gátló hatással rendelkeznek, és ily módon kiváló leukotrién antagonisták.

Az (I) általános képletü vegyületek azon képessége, hogy képesek a leukotriének hatását antagonizálni, alkalmassá teszi őket a leukotriének által humán betegeknél kiváltott különböző szimptómák megelőzésére és megakadályozására. Ezen leukotrién antagonista hatás alapján a találmány szerinti vegyületek és ···

-16hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók a következő betegségek kezelésére, megelőzésére vagy enyhítésére emlősöknél, különösen humán egyedeknél: 1) pulmonáris megbetegedések, így például asthma, krónikus bronchitis, valamint ezzel kapcsolatos légúti elzáródások, 2) allergiák, és allergiás reakciók, így például allergiás nátha, kontakt dermatitis, allergiás kötőhártyagyulladás stb., 3) gyulladásos betegségek, így például ízületi gyulladás, vagy a bél gyulladásos betegségei, 4) fájdalmak, 5) bőrbetegségek, így például psoriasis, atopikus ekcéma, stb., 6) kardiovaszkuláris betegségek, így például angina, myocardiális ischemia, hipertenzió, vérlemezke aggregáció stb., 7) veseelégtelenségek, amelyek immunológiai vagy kemikális (ciklosporin) eredetű ischemiá-ból származnak, 8) migrén vagy görcsös fejfájás, 9) különböző szembetegségek, így például uveitis, 10) kémiai immunológiai vagy infekciós eredetű hepatitisz, 11) traumatikus vagy sokkos állapotok, így például égési sérülések, endotoxemia, stb., 12) szövetátültetés során előadódó szövetkilökődések, 13) a cytokinek, így például Interleukin II és tumor necrosis faktor adagolásával kapcsolatos mellékhatások megelőzése, 14) krónikus tüdőbetegségek, így például cisztás fibrosis, bronchitis vagy más egyéb kis és nagy légúti betegségek, 15) cholecystitis.

A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá emlősök, különösen humán betegek esetében a következő betegségek kezelésére és megelőzésére is: eroziv gartritis; eroziv esophagitis; hasmenés; agyérgörcs; koraszülés; spontán abortusz; menstruációs zavarok; ischemia; káros, különböző szerekkel előidézett károsodás vagy nekrózis a hepatikus,

-17• 9 « • · · · ·· * ·· ··* « pankreatikus, renális vagy miokardiális szöveten; hepatoxikus szerek, így például CCI4 és D-galaktózamin által kiváltott máj parenchimás betegségek; ischémiás veseelégtelenségek; betegség által kiváltott hepatikus károsodások; pankreatikus vagy gasztrikus károsodás révén kiváltott epesavas só; traumatikus vagy stressz által kiváltott sejtkárosodások; továbbá glicerin által kiváltott veseelégtelenségek. A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatással is rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek citoprotektív hatását állatoknál és embereknél egyaránt megállapítottuk a gyomor-bél nyálkahártya megnövekedett ellenállóképessége alapján az erős irritációkra, így például az aszpirin vagy indometacin ulcerogén hatása által kifejtett káros jelenségekkel szemben. Továbbá, a nem szteroid gyulladásgátló szereknek a gyomor-bél traktusra kifejtett hatásának csökkentésével kapcsolatos állatkísérletek kimutatták, hogy a citoprotektív vegyületek megelőzik a különböző gyomorkárosodásokat, amelyeket erős savak, erős bázisok, etanol, hipertóniás sóoldatok, stb. orális adagolása idéz elő.

A citoprotektív hatás vizsgálatát két módon végezhetjük: A) etanol-indukált károsodás vizsgálata, és B) indometacin-indukált fekély vizsgálata, ezek a 140 684 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva.

Alkalmazott dózisok

Az (I) általános képletű vegyületek dózisainak nagysága akár megelőzés, akár gyógykezelés esetén természetesen függ a betegség komolyságától, a kezelendő betegségtől, az (I) általános képletű vegyülettől, valamint az adagolás módjától. Függ továbbá a beteg korától, testtömegétől, valamint a gyógyszerre való reagálásától. Általában a napi dózis antiasztmatikus, antiallergiás vagy gyulladásgátló felhasználás esetén és általában bármely, citoprotektív kezeléstől eltérő esetben 0,01 mg és 100 mg/testtömeg kg, előnyösen 0,01 mg és 10 mg/testtömeg kg, még előnyösebben 0,1-1 mg/testtömeg kg közötti érték egy vagy több részletben. Mindazonáltal szükséges lehet ettől eltérő dózisok alkalmazása is bizonyos esetekben.

Intravénás adagolású készítmények esetében az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás felhasználás esetén 0,01 mg és 25 mg, előnyösen 0,01 mg és 1 mg közötti érték testtömeg kg-ként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 1 mg és 10 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

Orális adagolás esetén az alkalmas dózis antiasztmatikus, gyulladásgátló vagy antiallergiás célra, például 0,01 mg és 100 mg, előnyösen 0,1 mg és 10 mg testtömeg kg-onként és naponként, citoprotektív kezelés esetén 0,1 mg és 100 mg, előnyösen 1 mg és 100 mg, még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti érték testtömeg kg-onként és naponként.

A szembetegségek kezelése esetén az optalmikus készítmények általában 0,001 - 1 tömeg %-os oldatok vagy szuszpenziók, megfelelő szemészeti célú készítmények formájában.

A tényleges adagolásra kerülő (I) általános képletü vegyületek mennyisége citoprotektív szerként való felhasználásnál függ többek között attól, hogy az adagolást a károsodott sejtek kezelése érdekében végezzük, vagy pedig további károsodást kívánunk megelőzni, függ továbbá a károsodott sejt természetétől (például gasztrointesztinális ulceracio/nephrotikus necrosis), továbbá függ a kiváltó szer természetétől is. Az (I) általános képletü vegyületek így például további károsodást megelőző szerként felhasználhatók különböző nem-szteroid, gyulladásgátló szerekkel történő együttes adagolással, amely szerek egyébként károsodást okoznának, így például indometacin. Ilyen felhasználásnál az (I) általános képletü vegyületeket 30 perccel az NSAID szerek beadagolása előtt vagy 30 perccel ezek adagolása után vagy ezen intervallumon belül adagoljuk. Az (I) általános képletü vegyületeket előnyösen az NSAID szerekkel egyidejűleg adagoljuk, így például kombinált dózisok formájában.

Gyógyszerkészítmények

Az (I) általános képletü vegyületeket bármely ismert gyógyszerkészítmény formájában alkalmazhatjuk emlősök, különösen humán betegeknek történő adagolásra. A találmány szerinti készítmények így például lehetnek orális, rektális, topikális, parenterális, okuláris, pulmonáris, nazális készítmények. A dózis készítmények lehetnek például tabletták, ostyák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, krémek, kenőcsök, aeroszolok, stb.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és adott esetben más, gyógyhatású anyaggal együtt. A gyógyászatilag elfogadható só kifejezés a gyógyászatilag elfogadható nemtoxikus bázisokkal vagy savakkal, így például szervetlen bázisokkal vagy savakkal vagy szerves bázisokkal vagy savakkal képzett sókra vonatkozik.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak orális, rektális, topikális, parenterális (szubkután, intramuszkuláris és intravénás) , okuláris (oftalmikus), pulmonáris (nazális vagy bukkális inhaláció) vagy nazális adagolásra, bár a legalkalmasabb adagolási mód az adott esetben függ mindig a betegség fajtájától és komolyságától, valamint az adott hatóanyag fajtájától. A gyógyszerkészítményeket általában egységdózisok formájában készítjük bármely, a gyógyszerészetben ismert módszer alkalmazásával.

Inhalációs adagolásra a találmány szerinti vegyületeket általában aeroszolos spray-k formájában állítjuk elő, amely készítmények nyomás alatti tartályok vagy aeroszolok képzésére alkalmas formák. A találmány szerinti vegyületeket porok formájában is előállíthatjuk, amely porok inhalálásra is alkalmasak egy megfelelő eszköz segítségével. Az inhalációs adagolás céljára az előnyös módszer a meghatározott mennyiségek inhalálására alkalmas aeroszol (metered dose inhalation, MDI), amely készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok is megfelelő vivőanyaggal, így például fluor-karbonokkal vagy szénhidrogénekkel elkeverve.

A topikális kezelésre alkalmas készítmények lehetnek például transzdermális eszközök, aeroszolok, krémek, kenőcsök, lemosok, poranyagok, stb.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti gyógyszerkészítményekbe általában ismert módszerek szerint a gyógyászati hordozóanyaggal homogenizáljuk. A hordozóanyagok köre igen széles, függően a készítmény formájától, például attól, hogy orális vagy parenterális készítményt állítunk elő. Az orális készítmények előállításánál bármely szokásos gyógyszerkészítményeknél felhasználásra kerülő hordozóanyag alkalmazható, így például a következők: víz, glikolok, olajok, alkoholok, ízesítőszerek, konzerválószerek, színezőanyagok, stb. orális folyékony készítmények, így például szuszpenziók, elixírek vagy oldatok esetében, továbbá keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítóanyagok, granulálószerek, csúsztatóanyagok, kötőanyagok, dezintegrálószerek, stb. orális adagolású szilárd készítmények, így például porok, kapszulák és tabletták esetében. A szilárd orális készítmények előnyösebbek a folyékony készítményekkel szemben, mivel ezek adagolása könnyű. Különösen előnyösek a tabletta és kapszula készítmények, amelyeknél nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tablettákat ismert vizes vagy nemvizes eljárásokkal, bevonattal is elláthatjuk.

A fentieken túlmenően az (I) általános képletü vegyületeket adagolhatjuk szabályozott felszabadulású készítmények formájában is, így például olyanok formájában, mint amelyeket a következő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek: 3 845 770, 3 916 899, 3 536 809, 3 598 123,

630 200 és 4 008 719 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások.

A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítményeket előállíthatjuk kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, továbbá adagolhatjuk por vagy granu-

látum, oldat vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbiak lehetnek vizes folyadékok, nemvizes folyadékok, ólaj-a-vízben emulziók vagy víz-az-olajban emulziók. Ezeket a készítményeket bármely ismert módszer szerint előállíthatjuk, de mindegyiknél a hatóanyagot a hordozóanyaggal megfelelően homogenizáljuk, amely hordozóanyag még egy vagy több más adalékanyagot is tartalmazhat. Általában a készítményeket a hatóanyag és a folyékony hordozóanyag megfelelő elkeverésével vagy szilárd anyagok esetében finomra őrlésével végezzük, majd szükség esetén a kapott terméket az adagolásra alkalmas formára hozzuk, így például a tablettákat sajtolással vagy öntéssel nyerjük, a massza adott esetben egy vagy több további adalékot is tartalmazhat. A sajtolt tablettákat megfelelő gépi berendezés segítségével állítjuk elő, a felhasznált, hatóanyagot tartalmazó anyag szabadon folyó poranyag vagy granulátum, amely adott esetben kötőanyaggal, csúsztatóanyaggal, inért hígítóanyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel is el van keverve. Az öntött tablettákat megfelelő öntőberendezés segítségével állítjuk elő, ebben az esetben a porított vegyületet tartalmazó keveréket inért folyékony hígítóanyaggal nedvesítjük. Általában a tabletták 2,5 mg - 500 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, az ostya és kapszula készítmények általában 2,5 500 mg közötti hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákkal néhány, (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készítmény összetételét mutatjuk be.

Injekciózható szuszpenzió (I.M.) mg/ml (I) általános képletü vegyület 10 metil-cellulóz

5,0

Tween 80	0,5
benzil-alkohol	9,0
benzalkónium-klorid	1,0
injekciós célra alkalmas víz	1 ml-ig
Tabletta készítmény	mg/tabletta
(I) általános képletű vegyület	25
mikrokristályos cellulóz	415
providon	14,0
előgélesített keményítő	43,5
magnéz ium-sztearát	2,5 500
Kapszula készítmény	mg/kapszula
(I) általános képletű vegyület	25
porított laktóz	573,5
magnéz ium-sztearát	lu 5 600
Aeroszol készítmény	kaniszterenként
(I) általános képletű vegyület	24 mg
lecitin, NF folyékony koncentrátum	1,2 mg
triklór-fluor-metán, NF	4,025 mg
diklór-difluor-metán, NF	12,15 mg

Egyéb vegyületekkel való kombinációk

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett még más egyéb hatóanyagot is, így például ciklooxigenáz inhibitorokat, nem-szteroid • · · ” ^w · · · · · • ♦ · • · · · · · • · ·· · • · · · '

-24gyulladásgátló szereket (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), perifériás analgetikus szereket, így például zomepirac diflunizált vagy más hasonlókat is tartalmazhatnak. Az (I) általános képletü vegyületek tömegaránya a további hatóanyaghoz viszonyítva széles határok között változhat, és az adott hatóanyagok hatásától függ. Általában a hatásos mennyiséget alkalmazzuk minden esetben. így például ha az (I) általános képletü vegyületet egy NSAID szerrel kombináltan alkalmazzuk, az (I) általános képletü vegyület tömegaránya az NSAID-hez viszonyítva általában 1000:1 és 1:1000, előnyösen 200:1 és 1:200 közötti érték. Ha az (I) általános képletü vegyületeket valamely más hatóanyaggal kombinálva alkalmazzuk, az arány általában megfelel az említettnek, de mindegyik hatóanyagból a hatásos mennyiséget kell alkalmazni.

Az NSAID szereket a következő öt csoportba osztjuk:

(1) propionsav-származékok;

(2) ecetsav-származékok;

(3) fenaminsav-származékok;

(4) oxikám-származékok és (5) bifenil-karbonsav-származékok;

vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A propionsav-származékok közé tartoznak például a következők: alminoprofen, benoxaprofen, bucloxisav, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen, prano-profen, suprofen, tiaprofénsav és tioxaprofen. Ebbe a csoportba tartoznak még továbbá a szerkezetileg rokon propionsav-származékok is, amelyek hasonló anal-25getikus és gyulladásgátló hatással rendelkeznek.

így a találmány értelmében a propionsav-származékok nemnarkotikus analgetikus/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH(CH3)COOH vagy -CH₂CH₂COOH csoportot tartalmaznak, és amely csoportok adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható só forrnájúak is lehetnek, így például lehetnek —CH(CH3)C00^—Na⁺ vagy -CH₂CH2COO^_Na⁺ formájúak, amelyek általában közvetlenül kapcsolódnak, vagy egy karbonil csoporton keresztül kapcsolódnak a gyűrürendszerhez, előnyösen az aromás gyűrűrendszerhez.

Az ecetsav-származékok lehetnek a következők például: indometacin, amely egy előnyös NSAID, továbbá acemetacin, alclofenac, cliddanac, diclofenac, fenclofenac, fenclozinsav, fentiazac, furofenac, ibufenac, isoxeac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidometacin és zomepirac. A felsoroltakkal szerkezetileg rokon ecetsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

így a találmány értelmében az ecetsav-származékok közé tartoznak a nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek szabad -CH₂COOH csoportot tartalmaznak, amelyek adott esetben gyógyászatilag elfogadható só formában is lehetnek, így például lehet -CH₂COO“Na⁺ formájú, amely csoport általában közvetlenül kapcsolódik a gyűrűrendszerhez, előnyösen az aromás vagy heteroaromás gyűrűrendszerhez .

A fenaminsav-származékok lehetnek például a következők: flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, ·· · • · · ·

-26valamint tolfenaminsav. A szerkezetileg rokon fenaminsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében a fenaminsav-származékok nem narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek az (F) képletnek megfelelő alap szerkezettel jellemezhetők, amely vegyület különböző szubsztituenseket is tartalmazhat, és amelyben a szabad -COOH csoport só formájú is lehet, így például -COO“Na⁺. A bifenil-karbonsav-származékok közé tartozik a diflunisal és a flufenisal. Szerkezetileg rokon bifenil-karbonsav-származékok, amelyek hasonló analgetikus és gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A bifenil-karbonsav-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szteroidális gyulladásgátló szerek, amelyek alap szerkezetét az Ffc képlettel írjuk le, amely vegyületekben különböző szubsztituensek is lehetnek, és a szabad -COOH csoport gyógyászatilag elfogadható só formában is lehet, így például lehet -COO“Na⁺.

Az oxikám vegyületek lehetnek a következők például: isoxicam, piroxicam, sudoxicam, és tenoxican. Ezekkel szerkezetileg rokon vegyületek, amelyek hasonló analgetikus és/vagy gyulladásgátló tulajdonsággal rendelkeznek, szintén e csoportba tartoznak.

A találmány értelmében az oxicam-származékok nem-narkotikus analgetikumok/nem-szterodiális gyulladásgátló szerek, amelyeket az (0) általános képlettel írunk le, amely képletben R jelentése aril- vagy heteroaril-csoport.

• ··♦

-27A következő NSAID vegyületeket szintén alkalmazhatjuk: amfenac sodium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinate, benzydanine, beprozin, broperamole, bufezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, deboxamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, difenpyramide, emorfazone, enfenaminsav, enolicam, epirizole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylate, fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine, flunixin, flunoxaprofen, fluproquazone, fopirtoline, fosfosai, furcloprofen, glucametacin, guaimesal, ibuproxam, isofezolac, isonixim, isoprofen, isoxicam, lefetamine HC1, leflunomide, lofemizole, lonazolac calcium, lotifazole, loxoprofen, lysin clonixinate, meclofenamate sodium, meseclazone, nabumetone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacin, oxapadol, perisoxal citrate, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac, pirfenidone, proglumetacin maleate, proquazone, pyridoxiprofen, sudoxicam, talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobutazone, thielavin B, tiaramide HC1, tiflamizole, timegadine, tolpadol, tryptamid és ufenamate.

A következő, gyári kódszámmal ellátott (lásd például Pharmaprojects) NSAID vegyületek szintén alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben: 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B, AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN100, EB382, EL508, F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MR897, MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152, SH44O, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901 (4-benzoil-l-indánkarbonsav) , TVX2706, U60257, • · · «— , • ’· ·’·. . *. ·*’ · ·

..... ’·.·

-28UR2301 és WY41770.

Az NSAID vegyületek közé tartoznak továbbá még a különböző szalicilátok, különösen az acetil-szalicilsav és a fenil-butazonok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

Az indometacin mellett előnyös NSAID vegyületek még a következők: acetil-szalicilsav, diclofenac, fenbufen, < fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenilbutazon, piroxicam, sulindac és tolmetin.

Az (I) általános képletü vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények továbbá tartalmazhatnak még különböző, a leukotrién bioszintézisét gátló szereket is, így például olyanokat, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 138 481, 115 394, 136 893 és 140 709.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az (I) általános képletü hatóanyagok különböző leukotrién antagonistákkal is még el lehetnek keverve, így például olyanokkal, amelyek a következő számú európai szabadalmi leírásokban vannak ismertetve: 106 565 és 104 885, valamint amelyek az 56 172 számú (1982. 07. 21.) és 61 800 számú (1982. 07. 10.) számú európai szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 058 785 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az (I) általános képletü hatóanyag mellett második hatóanyagként még tartalmazhatnak prosztaglandin antagonistákat, mint amelyek például a 11 067 számú európai szabadalmi leírásban vannak leírva, vagy tromboxán antagonistákat (4 237 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Tartalmazhatnak * ···

-29továbbá hisztidin-dekarboxiláz inhibitorokat, így például a-fluor-metil-hisztidint (4 325 961 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), továbbá Ηχ vagy H₂ receptor antagonistákat, így például acetamazolt, amino-tiadiazolokat (40 696 számú európai szabadalmi leírás), benadrilt, cimetidint, famotidint, framamint, hisztadilt, phenergant, ranitidint, terfenadint (például 4 283 408, 4 362 736 és 4 394 508 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak továbbá K⁺/H⁺ ATPase inhibitorokat, így például omeprazolt (4 255 431 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A (I) képletü vegyületeket kombinálhatjuk továbbá sejtstabilizáló szerekkel, így például 1,3-bisz(2-karboxi-kromon-5-il-oxi)-2-hidroxi-propánnal valamint ezzel rokon vegyületekkel, mint amelyek az 1 144 905 és 1 144 906 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve. További előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletü vegyületek mellett még szerotonin antagonistákat, így például metisergidet vagy a következő irodalmi helyen ismertetett szerotonin antagonistákat tartalmazzák: Natúré, Vol. 316, 126-131. old., 1985.

A további előnyös gyógyszerkészítmények azok, amelyek az (I) általános képletü vegyületek mellett még anti-kolinergiás szereket, így például ipratropium-bromidot, hörgőtágitókat, így például béta-antagonista salbutamolt, metaproterenolt, terbutalint vagy fenoterolt, továbbá antiasztmatikus szerként teofillint, kolin-teofillinátot és enprofyllint, továbbá kalcium-antagonistaként nifedipint, diltiazemet, nitrendipinet, verapamilt, nimodipint, felodipint, valamint kortikoszteroi-

-30dokat, hidrokortizont, metil-prednizolont, béta-metazont, dexametazont vagy beclometazont tartalmaznak.

A következő I. táblázatban összefoglalunk néhány (I') általános képletnek megfelelő konkrét vegyületet, amelyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő. A II. táblázatban az I. táblázatban felsorolt néhány vegyület elemanalízis adatait foglaljuk össze.

I. Táblázat (I*) általános képletű vegyületek

PL.	A	R1	Y	A	B
1	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
2	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)4)0H
3	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CMe20H
Ζ»	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(l,3-phe)CMe20H
5	RS	7-C1	ch2o	SCH2(R)CH(NHAc)C02H	(CH2)2(1,2-phe) CMe 20H
6	R	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
7	R	7-C1	ch2o	SCH2(R)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
8	S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H

• ·

-31I. Táblázat (folytatás)

Pl·	*	R1	Y	A	B
9	s	7-C1	ch2o	SCH2(R)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
10	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
11	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
12	RS	7-C1	ch2o	SCH2CMe2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
13	RS	7-C1	ch2s	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
14	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
15	RS	7-Br	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
16	S	7-Br	ch2o	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
17	R	7-Br	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH 2)2(1,2-phe) CMe 2OH
18	S	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	S(CH2)2CMe20H
19	S	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH 2)2(1,3-phe)C(CF3)20H
20	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)C(CF3)20H
21	RS	7—Cl	ch2o	SCH2CHMeCO2H	(CH2)2(1,3-phe)CMe 2OH
22	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtCO2H	SCH2CMe2CMe20H
23	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)C02H
24	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)C0NH2
25	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	SCH2(1,2-phe)CMe20H
26	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
27	RS	7-C1	ch2s	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,3-phe)CMe20H
28	RS	7-C1	ch2o	SCH2CH(0Me)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
29	S	7-C1	ch2o	SCH2(R)CHEtC02H	(CH 2)2(1,2-phe) CMe 2OH
30	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CÜ2H	(CH2)2(1,2-phe)CH(CF3)0H
31	RS	7-C1	ch2och2	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
32	RS	7-F	ch2o	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 2OH
33	RS	7-C1	ch2o	SCH2CMe2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
34	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe2OH
35	RS	7-CF3	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)C(CF3)20H
36	RS	H	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe) CMe 2OH
37	RS	H	ch2o	SCH2CHEtC02H	(1,3-phe)CMe20H
38	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(4-Br-1,2-phe)CMe20H

-32I. Táblázat (folytatás)

?1.	*	R1	Y	A	B
39	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMeEtOH
40	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)CEt2OH
41	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(l,2-phe)C((CH2)3)0H
42	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2NH2
43	RS	7-CL	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeNHMe
44	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe ÍCHMeNMe 2
45	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,5-fur)CMe20H
46	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,6-pye)CMe20H
47	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(4,2-pye)CMe20H
48	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(2,5-thio)CMe20H
49	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(3,2-pye)CMe 20H
50	RS	7-CN	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH 2)2(1,4-phe)CMe 20H
51	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,4-phe)CMe20H
52	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC0NHS(0)2Me	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
53	RS	7-C1	ch2o	5CH2CHMeC0NH2	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
54	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC0NHMe	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
55	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeTz	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
56	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtTz	(CH2)2(1,2-phe)CEt 20H
57	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC0NHS(0)2CF3	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
58	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeN02	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
59	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2C0NHS(0)2Ph	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
60	R	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,2-phe)C(n-Pr)20H
61	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CH2CMe20H
62	S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
63	RS	7-C1	ch2o	SCH2CH(n-Pr)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2NH2
64	S	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2(4-ClPh))C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 2OH
65	S	7-C1	ch2o	sch2ch(ch2ch=ch2)co2h	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
66	S	7-C1	ch2s(o)2	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)CHMe0H

• ·

-33I. Táblázat (folytatás)

Pl.	*	R1	Y	A	B
67	S	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2SMe)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 2OH
68	S	7-C1	ch2o	SCH2CH(c-Pr)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
69	s	7-Cl	ch2o	SCH2CH(CH2CsCH)co2h	(CB2)2(1,2-phe)CMe20H
70	s	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH2Ph)C02H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
71	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHMeC02H	(CH 2)2(1,2-phe)CHMe OH
72	S	7-C1	ch2o	SCH2CHPhC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
73	S	7-C1	ch2s	SCH2CHMeC02H	(CH 2)2(1,2-phe)CH 2CMe 20H
74	S	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH 2)2(1,2-phe)CH 2CMe 20H
75	S	7-C1	ch2o	SCH2CH(n-Pr)CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
76	RS	7-C1	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(1,2-phe)CMe20H
77	S	7-C1	ch2o	SCH2CHEtCO2H	(CH2)2(1,2-phe)C(CH20CH2)0H
78	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
79	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(1,3-phe)C02H
80	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CHOH(1,4-phe)CN
81	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CH0H(l,3-phe)CN4H
82	RS	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	CH2CHOH(1,4-phe)CN4H
83	S	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
84	S	7-C1	ch2o	sch2chcf3co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
85	S	7-C1	ch2o	s(ch2)3co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe £OH
86	S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
87	S	7-C1	ch2o	S(0)2CH2(S)CHEtC02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
88	S	7-C1	ch2o	SCH2CH(CH20Me)C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
89	S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CO2H
90	R	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
91	S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHEtC02H	(CH 2)2(1,3-phe)CMe 20H
92	S	7-C1	ch2o	SCH2CHEtC02H	(CH2)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH
93	S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(1,2-phe)COOH

• · • · · • · • · ·4

-34I. Táblázat (folytatás)

PL *	R1	Y	A	B
94 R	7-C1	ch2o	s(ch2)2co2h	S(CH2)2(l-l-c-Pen)OH
95 S	7-C1	ch2o	sch2ch(ch2cf3)co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
96 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2^Μβ2θΗ	(CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C02H
97 R	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHEtC0NHS(0)2Me	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
98 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2(l,3-phe)CMe2C02H
99 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMeOH	(CH2)2(1,3-phe)CHMeC02H
100 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
101 S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHEtCO2H	(CH2)2(l,4-phe)CMe20H
102 RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(1,3-phe)CN4H
103 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
104 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(l,2-phe)CHMeC0NHS(0)2CH3
105 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(l,2-phe)C02H
106 R	7-C1	ch2o	S(0)2CH2(S)CHEtC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
107 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHMeC02H
108 S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeCO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CH2CMe 20H
109 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)C02H
110 R	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(4-C1-1,2-phe)C02H
111 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2C02H
112 S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(R)CHMe2CO2H
113 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CEt2OH	(CH2)2(1,2-phe)C02H
114 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CEt20H	(CH2)2(1,2-phe)CHMeC02H
115 R	7-C1	ch2o	SCHMeCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
116 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtC02H
117 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CH(n-Pr)C02H
118 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CH(i-Pr)C02H
119 R	7-C1	ch2o	SCH2MeCHMeC02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
120 R	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)3(R)CHMeCO2H
121 R	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeCN4H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
122 S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH 2)2(3-0H-1,4-phe)CHMeOH
123 S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CHMe0H	(CH 2)2(1,2-phe)CHMeCO 2H
124 R	7-C1	ch2o	S(S)CHMeCH2C02H	(CH2)2(1»2-phe)CMe20H

• · * * · · • · « • · · * ·

-35I. Táblázat (folytatás)

Ή.	A	R1	Ϊ	A	B
125	R	7-C1	ch2o	S(R)CHMeCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
126	R	7-C1	ch2o	S(S)CHMe(S)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe20H
127	R	7-C1	ch2o	S(R)CHMe(R)CHMeCO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
128	R	7-C1	ch2o	SCHEtCH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
129	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CHMeOH	(CH2 )2( 1,2-phe )CHEtC02H
130	S	7-C1	ch2o	SCH2(S)CHMeC02H	(CH2)2(l,2-phe)CH(0H)CH2(OH)Ph
131	R	7-C1	ch2o	SCMe2CH2C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
132	R	7-C1	ch2o	SCH2CHMeCH2C02H	(CH2) 2 (1,2-phe )CMe20H
133	R	7-C1	ch2s	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
134	S	7-C1	ch2so2	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(l,2-phe)C02H
135	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)(R)CHEtC02H
136	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2 )2( 1,2-phe ) ( S )CHEtC02H
137	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2 )2(4-Cl-l,2-phe)CHEtCO2H
138	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH 2)2(1»2-phe)CEt2CO2H
139	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CH2CO2H
140	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe2OH	(CH2)2(1,2-phe)CH(OH)CO2H
141	S	7-C1	ch2s	SCH2Me2CH2C02H	(CH2)2( 1,2-phe )CHEtCO2H
142	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2CHMeCH2CO2H
143	R	7-C1	ch2o	SCH2CMe2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
144	S	7-C1	ch2o	S(CH2)4CMe20H	( CH2 )2(1,2-phe)CHEtCO2H
145	S	7-F	ch2o	SCH2Me2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CO2H
146	S	7-Br	ch2o	SCH2Me2CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)C02H
147	S	7-1	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)ch2co2h	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
148	s	7-CF3	ch2o	sch2(i,i-c-bu)ch2co2b	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
149	s	7-CN	ch2o	SCH2Me2CH2CO2H	(CH2 ) 2( 1,2-phe )CE 12OH
150	s	7-N02	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 2OH
151	R	7-N3	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 2OH
152	RS	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H

-36I. Táblázat (folytatás)

TI.	*	R1 2	Y	A	B
153	R	7-C1	ch2o	S(l,2-phe)CH2CO2H	(CH2)2(l,2-phe)CMe2OH
154	R	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe20H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H
155	S	7-C1	ch2o	S(CH2)2CMe20H	(CH2)2(l,2-phe)CHEtCO2H
156	S	7-C1	ch2o	S(CH2)3CMe(4-Cl-Ph)0H	(CH2)2(1,2-phe)CHEtCO2H
157	R	7-C1	ch2o	SCH2(l,2-phe)CMe20H	(CH 2)^CH 2^θ2®
158	R	7-C1	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe 20H
159	R	7-C1	ch2ch2	SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 2OH
160	R	7-C1	ch2o	SCH2CMe2CHMeC02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
161	S	7-C1	ch2o	SCH2(1,2-phe)CMe20H	(CH2)2CMe2CH2C02H
162	R	7-C1	ch2o	SCHMeCMe2CH2C02H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
163	R	7-C1	ch2o	S(l,1-c-Pr)CH2C02H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
164	R	7-C1	ch2o	S(l,l-c-Pr)CHMeCO2H	(CH 2)2(1,2-phe)CMe 20H
165	R	7-C1	ch2o	S(l,1-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(l,3-phe)CMe20H
166	R	7-C1	ch2o	S(l,1-c-Pr)CH2CO2H	(CH 2)2(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH
167	R	7-C1	ch2o	S(l,1-c-Pr )CH2C02H	(CH2)2<1,3-phe)(1,1-c-Bu)OH
168	R	7-C1	ch2o	SCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1,3-phe)CMe2OH
169	R	7-C1	1	SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe2OH
170	R	7-C1	och2	S(l,l-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H
171	R	7-F	2	S(l,1-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1»2-phe)CMe 20H
172	R	6,7-F2	ch2o	S(l,1-c-Pr)CH2CO2H	(CH2)2(1,2-phe)CMe20H

= (1,1-c-Pr)0 = 0(1,1-c-Pr) • · · ·

-37II. Táblázat Elemanalízis

Példa	Összegképlet	Számított	Mért
C	H	N	C	H	N
96	C31H30C12N04SNa*°·5H2°	60.49	5.08	2.28	60.75	5.07	2.33
124	C32H33C1N04SNe*l·2Η2°	63.24	5.87	2.30	63.13	5.68	2.29
131	C33H35C1N04SNa*°·3h2°	65.45	5.93	2.31	65.45	6.23	2.10
158	c34H35ClN04SNa*2.°H 20	63.06	6.02	2.16	63.26	6.15	2.12

Az (I) általános képletü vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő. A megadott értékek minden esetben °C-t jelentenek.

A eljárás

Egy (II) általános képletü brómsavat 2 ekvivalens mennyiségű bázissal, igy például n-butil-lítiummal kezelünk alkalmas oldószerben, igy például THF-ben -100°C hőmérsékleten, majd 78°-on, amikoris egy (III) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyet egy (IV) általános képletü vegyülettel (lásd 318093 számú európai szabadalmi leírás és 4 851 409 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) reagáltatunk, amikoris egy (V) általános képletü hidroxisavat nyerünk. Ezt a vegyületet ezután észterezzük metanol/sósav, CH₂N₂ vagy MeI/K₂CC>3 alkalmazásával, majd egy szerves fémvegyületet adagolunk, amikoris a (VI) általános képletü dióit nyerjük. Ezt a (V) általános képletü benzil-alkoholt ezután egy (IX) álta-38• · · · 4 .· ··· · ♦·· · « * * ·· * ····· ·· · ·· ·· ··· · lános képletü tiollal reagáltatjuk: (1) kloridvegyületté alakítjuk metán-szulfonil-kloriddal trietil-amin jelenlétében végzett reagáltatással, és (2) a kapott klór időt egy (IX) általános képletü tiollal szubsztituáljuk bázis, igy például nátrium-hidrid vagy cézium-karbonát jelenlétében, amikoris (VII) általános képletü vegyületet nyerünk. Abban az esetben, ha Q¹ jelentése észtercsoport, bázissal, igy például NaOH-val vagy LiOH-val vagy K2CO3~mal végzett hidrolízissel, majd ezt követő savanyítással nyerjük a (VIII) általános képletü savat. A (VII) és a (VIII) általános képletü vegyületek mindegyike az (I) általános képletü vegyületek körébe tartozik.

B eljárás

Egy (IV) általános képletü ketont benzil-alkohollá redukálunk egy redukálószer, igy például NaBH₄ alkalmazásával. A kapott benzil-alkoholt benzil-bromiddá alakítjuk szén-tetrabromid/1,2-bisz(difenil-foszfino)-etán jelenlétében, majd trifenil-foszfinnal reagáltatva a (X) általános képletü foszfóniumsót nyerjük. Ezután bázist, igy például kálium-hexametil-diszilazidot adagolunk, amikoris a (X) általános képletü ilid-formáját nyerjük és ezt egy laktolhoz adagoljuk. Az igy kapott benzil-alkoholt ezután valamely következő körülmények alkalmazásával oxidáljuk: (1) MnO₂ EtOAc-ben és (2) MnO₂/HCN/MeOH. Az igy kapott (XI) képletü észterhez ezután (IX) képletü tiolt adagolunk Lewis sav, igy például AICI3 vagy TiCl₄ jelenlétében, amikoris a (XII) képletü tioéter nyerjük. Ezt a vegyületet ezután egy szerves fémvegyülettel, igy például lítium- vagy magnéziumsóval reagáltatjuk, amikoris abban az esetben, ha Q¹ stabil szubsztituenst jelent ezen körülmények között, egy

-39··« · *·· · « • · · · ···· ··· ·* ··· · (XIII) általános képletü tercier-alkoholt nyerünk, amely szintén (I) általános képletü vegyületek körébe tartozik.

C eljárás

Egy (XIV) általános képletü vegyületet melegítéssel enol-acetát formává alakítjuk izopropenil-acetát és egy sav jelenlétében. Az igy kapott enol-észter ozolizisével (XV) általános képletü aldehidet nyerünk. Bróm-fenolból kiindulva az alkoholcsoport védése és butil-litium, lítium- vagy magnézium adagolásával (VI) általános képletü szerves fémvegyületet állítunk elő, amelyet ezután az előzőekben nyert (XV) általános képletü vegyülettel reagáltatva (XVII) általános képletü hidroxi-savat nyerünk. Ezt a vegyületet ezután egy másik szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, a reakciókeverékhez klórtrimetil-szilánt adagolunk. A fenol-védőcsoport eltávolítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal végezzük szilil-éter vagy piridinium-p-toluolszulfonát esetében, ha P jelentése 2tetrahidropiranil-csoport. Az igy kapott fenolt ezután 2-(bróm-metil)-kinolin-származékkal reagáltatjuk K2CO3 jelenlétében, amikoris egy (XVIII) általános képletü hidroxi-ketont nyerünk. A benzil-alkoholt ezután metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis, igy például trietil-amin jelenlétében. Az igy kapott mezilátot ezután a (IX) általános képletü tiolát-származékkal szubsztituálva nyerjük a (XIX) általános képletü vegyületet. Végül ezt a vegyületet egy szerves fémvegyülettel reagáltatva vagy redukálva például NaBH₄ reagenssel nyerjük a (XX) képletü alkoholvegyületet. E módszer felhasználásával két különböző R csoportot vihetünk be a szekunder vagy egy nem szimmetrikus tercier-alkoholba.

-40D eljárás

A (XVII) általános képletü hidroxisavat laktonná ciklizáljuk például 2-klór-N-metil-piridinium-jodid alkalmazásával. A fenolvegyületről a védőcsoport eltávolításával, majd a kapott vegyületet a C eljárás szerint (bróm-metil)-kinolin-származékhoz kapcsolva nyerjük a (XXI) általános képletü laktont. Ehhez a vegyülethez ezután egy szerves fémvegyületet adagolva a (XXII) általános képletü dióit nyerjük, amely szekunder-alkoholt ezután a C eljárás szerint egy (IX) általános képletü tiollal szubsztituálunk, amikoris egy (XX) általános képletü tioétert nyerünk.

E eljárás

Egy (XXIII) általános képletü aldehidet, amely egy (IV) általános képletü vegyület származéka egy szerves fémvegyülettel reagáltatunk, a kapott benzil-alkoholt oxidáljuk egy oxidálószerrel, mint például egy aktivált mangán-dioxiddal. Ily módon (XXIV) általános képletü vegyületet nyerünk, amelyet egy (XXV) általános képletü jodiddal reagáltatunk bázis, igy például litium-diizopropil-amid jelenlétében, amikoris a (XXVI) általános képletü alkilezett terméket nyerjük. Ezt a vegyületet nátrium-bórhidriddel redukálva vagy egy szerves fémvegyület adagolásával (XXVII) általános képletü hidroxi-észterré alakítjuk, amelyet ezután mint a D eljárásban a (XXI) általános képletü laktont kezeljük, amikoris a (XXVIII) általános képletü tioétert nyerjük.

F eljárás

A (XXIX) általános képletü keton enolátját, amelyet egy (XXIX) képletü vegyület bázissal, igy például KH-val vagy NaH• · ·♦ · • · · · ·· ·♦· · ··· ,

-41-val való kezelésével nyertünk, dimetil-karbonáttal reagáltatunk, amikoris a (XXX) általános képletü ketoésztert nyerjük. Ezt a vegyületet bázissal, igy például NaH-val enolizáljuk, majd a (XXXI) általános képletü jodiddal ((XXV) általános képletü vegyület metil-észtere) reagáltatjuk. Az igy kapott adduktumot ezután dekarboxilezzük, például oly módon, hogy sósavval melegítjük ecetsav jelenlétében, amikoris a (XXXII) általános képletü észter és a megfelelő sav keverékét nyerjük. Ezt a keveréket észterezve például diazometánnal, nyerjük a (XXXII) általános képletü vegyületet, amelyet azután a G eljárásnál leírtak szerint (XXXIII) általános képletü vegyületté alakítunk.

G eljárás

A (XVII) általános képletü hidroxi-észtert észterezzük, például Mel és I^COg-mal végzett melegítéssel, vagy pedig diazometánnal való reagáltatással. Az igy kapott vegyületet ezután oxidáljuk, igy például piridinium-klór-kromáttal vagy aktivált mangán-dioxiddal, amikoris (XXXIV) általános képletü vegyület ketoésztert nyerünk. Ezt a vegyületet ezután a (XXXV) általános képletü királis oxazaborolidinnel redukáljuk borán/THF komplex jelenlétében. Az igy kapott észtert ezután egy szerves fémvegyülettel reagáltatva, majd a fenol-védőcsoportot eltávollitva és a kapott vegyületet (bróm-metil)-kinolin-származékkal reagáltatva a C eljárásban leírtak szerint nyerjük a (XXXVI) általános képletü dióit, amely egy királis (XXII) általános képletü vegyület. A szekunder alkoholcsoportot ezután terc-butil-klór-difenil-szilánnal védjük bázis, igy például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, majd a tercier-42• · · · .

• ·♦· · ··· · « _ · ·· · ···.· *· ··· ·· ··· .

-alkoholcsoportot is védjük 2-tetrahidropiranil-éter-csoport formájában, majd a szilil-éter-csoportot eltávolítjuk, amikoris (XXXVII) általános képletü vegyületet nyerünk. E vegyület királis centrumát megfordítva (XXXVII) általános képletü vegyületet nyerünk a következő körülmények alkalmazásával: (1) trifenil-foszfinnal, dietil-azadikarboxiláttal és egy savval, igy például R-(-)α-metoxi-fenil-ecetsavval kezeljük (királis sav alalmazása elősegíti a rezolválást) , és (2) az észtert hidrolizáljuk egy bázissal, igy például NaOH-val. Az igy kapott vegyületet ezután meziláttá alakítjuk, a C eljárás szerint a (IX) általános képletü tiollal szubsztituáljuk, majd a 2-tetrahidropiranil-éter-csoportot hidrolizáljuk, például metanolos közegben piridinium-p-toluolszulfonát alkalmazásával, amikoris a (XXXIXa) és (XXXIXb) általános képletü tioéter-vegyületeket nyerjük.

H eljárás

A (XL) általános képletü fenil-ecetsavat (XLI) általános képletü alkohollá redukáljuk, például borán alkalmazásával tetrahidrofuránban. A kapott vegyületet ezután 1 ekvivalens Grignard reagenssel alkoholáttá alakítjuk, majd magnéziummal kezeljük, amikoris a (XLI) képletü vegyület dimagnéziumsóját nyerjük. Ezt a vegyületet ezután egy ketonhoz vagy egy aldehidhez adagoljuk, amikoris a (XLII) általános képletü alkoholt nyerjük. A kapott vegyületet ezután (XLIII) általános képletü bromiddá alakítjuk a következő körülmények között: (1) metánszulfonil-kloriddal trietil-amin jelenlétében mezilátot képzünk és (2) a mezilátot nátrium-bromiddal szubsztituáljuk N,N-dimetil-formamid jelenlétében. Ezután az előzőekben leirt módon a

-43,... .

• ··· · · • · · · · · • ♦·· · (XLIII) általános képletü vegyület dimagnéziumsóját állítjuk elő, majd ezt egy (IV) képletü ketonhoz adagoljuk. Az igy kapott (XLIV) képletü adduktumot ezután (IX) általános képletü tiollal reagáltatjuk a C eljárásnál leírtak szerint, amikoris a (XLV) általános képletü vegyületet nyerjük.

I eljárás

Egy (XXX) általános képletü ketoésztert egy (XLVI) általános képletü jodiddal kezelünk, majd az F eljárásnál leírtak szerint dekarboxilezzük. Az igy kapott ketont ezután például NaBH4~gyel reagáltatva nyerjük a (XLVII) általános képletü alkoholt. Ezt a vegyületet toluol jelenlétében egy szerves fémvegyülettel reagáltatjuk, amikoris a (XLVII) általános képletü nitrilt (XLVIII) általános képletü aminná alakítjuk. Ezután egy (IX) általános képletü tiolt adagolunk és a C eljárásnál leírtak szerint nyerjük a (XLIX) általános képletü vegyületet. Ezt a vegyületet egy jodiddal reagáltatva nyerjük az (L) általános képletü szekunder vagy tercier amint. Mind a (XLIX) mind az (L) általános képletü vegyületek az (I) általános képletü vegyületek körébe tartoznak.

J eljárás

Egy (IV) általános képletü aldehid-származékot vinil-magnézium-bromiddal vagy allil-magnézium-bromiddal kezelünk, amikoris egy (LI) általános képletü vegyületet nyerünk. R.C. Larock és mtársai módszere szerint (Tetrahedron Letters, 3_0 6629 (1989)) egy (LII) általános képletü aril-halogenidet kapcsolunk az (LI) általános képletü alkoholhoz, amikoris a (Lili) általános képletü vegyületet nyerjük. Ha Q³ jelentése észtervagy alkoholcsoport, az (Lili) általános képletü vegyületet ·« • · *’ ***· • ··· · J·· • · · · · t ·· ··· ··

-44(LIV) általános képletü vegyületté vagy annak izomerjévé alakíthatjuk (a G eljárásban leírtak szerint), amikoris egy (la) általános képletnek megfelelő szerkezetet nyerünk. Ha Q³ jelentése Q¹ csoport, akkor a (LIII) általános képletü keton G eljárás szerinti (XXXV) általános képletü vegyülettel végzett királis redukciójával, majd a mezilát kialakításával és a (LV) általános képletü tiolvegyület szubsztituálásával (LVI) általános képletü vegyületet nyerünk, amely az (Ib) általános képletnek felel meg.

A fenti eljárásokat a A-J reakcióvázlatokon mutatjuk be, a reakcióvázlatokon az egyes szubsztituensek jelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletnél megadott jelentésekkel és Qu csoport pedig (a) általános képletet jelöl.

A biológiai hatás meghatározására szolgáló vizsgálatok

Az (I) általános képletü vegyületeket vizsgáltuk az emlősöknél mutatott leukotrién antagonista aktivitásra, valamint a leukotrién bioszintézisének gátlására.

A leukotrién antagonista tulajdonságokat a következő vizsgálatokkal határoztuk meg:

LTD4 receptor kötés vizsgálata tengerimalacok tüdőmembránjain, tengerimalacok légcsövén és in vivő vizsgálatok altatott tengerimalacokon

A fenti három vizsgálat leírása a következő irodalmi helyen található: T.R. Jones és munkatársai, Can. J. Physiol. Pharmacol., 67, 17-28 (1989).

Az (I) általános képletü vegyületek leukotrién bioszintézisére kifejtett gátló hatását emlősök esetében a következő vizsgálatokkal vizsgáltuk.

··· • · • t * ··« • · · • · · · ·

-45Az 5-lipoxigenáz gátlás meghatározása

Az 5-lipoxigenáz aktivitást úgy határoztuk meg, hogy mértük a [¹⁴C]-arachidonsav 5-HETE-vé és 5,12-diHETE-vé való alakulását, amelyet patkány PMN leukociták 10 000 x g-vel végzett centrifugálásával nyert felülúszóval katalizáltunk. A vizsgálatot Riendeau és Leblanc kissé módosított módszere szerint végeztük [Biochem. Biophys. Rés. Commun., 141, 534-540 (1986)]. Az inkubációs keverék 25 mmól Na⁺/K⁺ foszfát puffért, pH = 7,3, 1 mmól ATP-t, 0,5 mmól CaCl₂-t, 0,5 mmól merkapto-etanolt és az enzim készítmény alikvot részét tartalmazta 0,2 ml végső térfogatban. Az enzimet pre-inkubáltuk 2 percig 37 °C hőmérsékleten, mielőtt a reakciót beindítottuk 2 ml [¹⁴C]-arachidonsav (25 000 DPM) adagolásával etanolban, az oldat végső koncentrációja 10 mmól volt. Az inhibitorokat 500-szoros koncentrációjú, DMSO oldat formájában adagoltuk. 10 perces, 37 °C hőmérsékleten végzett inkubálás után a reakciót megállítottuk 0,8 ml dietil-éter/metanol/1 mól citromsav (30:4:1) adagolásával. A mintákat 1000 g mellett 5 percen át centrifugáltuk, majd a szerves fázist TLC-vel analizáltuk (Baker SÍ250F-PA vagy Whatman szilikagél 60A LKGF lemezek, dietil-éter/petroléter/ecetsav (50:50:1) oldószer). A radioaktív migráció nagyságát az arachidonsav, az 5-HETE és 5,12-diHETE helyeken Berthold TLC analizátor LB 2842 berendezéssel határoztuk meg.

Az 5-lipoxigenáz aktivitást az arachidonsav 5-HETE és 5,12diHETE vegyületekké történő konverziójának százalékos értékéből határoztuk meg 10 perces inkubálás után.

Humán polimorfonukleáris (PMN) leukocita LTB₄ vizsgálat

A. Humán PMN készítése

-46Antekubitális véna-punkcióval humán vérmintákat vettünk önkéntes jelentkezőktől, akik a megelőző 7 napban gyógyszeres kezelést nem kaptak. A vérmintához rögtön 10 tf%-ban 0,13 mól trinátrium-citrátot vagy 5 tf%-ban nátrium-heparint (1000 IU/ml) adagoltunk. A PMN-t ezután az antikoagulált vérmintákból az eritrociták dextrános szedimentálásával elválasztottuk, majd centrifugáltuk Ficoll-Hypaque (fajlagos sűrűség 1,077) felhasználásával Boyum módszere szerint [Scand. J. Clin. Láb. Invest., (21 (Supp 97) 77 (1968)]. A szennyezett eritrocitákat ezután lízis segítségével eltávolítottuk, majd ammónium-kloridot adagoltunk hozzá (0,16 mól),trisz-pufferben (pH = 7,65), majd a PMN-eket 5 x 10⁵ sejt/ml mennyiségben HEPES-(15 mmól)-pufférőit, kiegyensúlyozott, 1,4 mmól Ca²⁺-ot és 0,7 mól Mg²⁺-ot tartalmazó, pH = 7,4 oldatban. Az életképességet Trypan-blue kizárással vizsgáltuk, értéke nagyobb mint 98 %.

B. LTB4 származtatás és radioimmun vizsgálat

A PMN-eket (0,5 ml, 2,5 x 10⁵ sejt) műanyagcsövekbe helyeztük és 37 °C hőmérsékleten 2 percig a vizsgálandó vegyület kívánt mennyiségével vagy a hordozóanyaggal inkubáltuk (DMSO, végső koncentráció: 0,2 %)· Az LTB₄ szintézisét kalcium-ionofor A23187 (végső koncentráció 10 mmól) vagy hordozóanyag adagolásával indítottuk és 5 percig 37 °C hőmérsékleten végeztük, majd a reakciót 0,25 ml hideg metanol adagolásával leállítottuk és a reakciókeveréket az LTB₄-tartalom meghatározására radioimmunvizsgálatnak vetettük alá.

ml ismert koncentrációjú LTB₄ mintát ill. PMN reakciókeveréket 1:1 arányban elkevertünk RIA (radioimmun assay) pufferral (1 mmól kálium-foszfát, 0,1 mmól dinátrium EDTA,

-Μ0,025 mmól Thimerosal, 0,1 % zselatin, pH = 7,3), a reakciócsőbe helyeztük, hozzáadtunk [³H]-LTB4~et (10 nCi 100 ml RIA pufferban) és LTB4~antiszérumot (100 ml 1:3000 hígítás RIA-pufferban), majd a csöveket megforgattuk. A reagenseket egy éjszakán át 4 °C hőmérsékleten hagytuk állni, majd az antitesthez kötött LTB4~et a szabad LTB4-től elválasztandó, 50 ml alikvot aktivált szenet (3 % aktivált szén, ,25 % Dextrán T-70et tartalmazó RIA pufferben) adtunk hozzá, a csöveket megforgattuk, majd szobahőmérsékleten 10 percen át hagytuk állni, majd 1500 g mellett 10 percig 4 °C hőmérsékleten centrifugáltuk. A felülúszót, amely az antitesthez kötött LTB4~et tartalmazza, dekantálással fiolákba vittük át, majd Aquasol 2-t (4 ml) adagoltunk hozzá. Ezután folyadék szcintillációs spektrometriával meghatároztuk a radioaktivitást. Előzetes vizsgálatokkal meghatároztuk, hogy a radioimmun-vizsgálat során bevitt metanol nem befolyásolja az eredményeket. Az antiszérum specificitása és az eljárás érzékenysége Rokach és munkatársai publikációjában van ismertetve [Rokach, J.; Hayes, E.C.; Girard, Y.; Lombardo, D.L.; Maycock, A.L.; Rosenthal, A.S.; Young, R.N.; Zamboni, R.; Zweerink, H.J. Prostaglandins, Leukotrjenes and Medicine. 13, 21 (1984)]. A vizsgálat során képződött LTB4 mennyiségét, valamint a kontrollt (kb. 20 ng/10® sejt) számítással határoztuk meg. Gátló hatású dózis-válaszgörbét konstruáltunk 4 paraméteres algoritmus segítségével, és ezekből meghatároztuk az IC5Q értékeket.

Az (I) általános képletü vegyületek in vivő leukotrién antagonista hatását, valamint leukotrién bioszintézist gátló hatását a következő vizsgálatokkal határoztuk meg.

-48Asztmatikus patkány-vizsgálat

A vizsgálatokhoz 190 - 250 g tömegű nőstény és 260 - 400 g tömegű hím tenyésztett asztmatikus patkányokat alkalmaztunk.

A fehérje albumint (EA), V típus, kristályosított és liofilizált, a Sigma Chemical Co., St. Louis cégtől, az alumínium-hidroxidot a Regis Chemical Company, Chicago cégtől, és a methysergide bimaleátot a Sandoz Ltd., Basel cégtől szereztük be.

A kiváltást, valamint az ezt követő légúti rögzítéseket egy átlátszó műanyag dobozban végeztük, amelynek belső mérete

25,4 x 15,3 x 10,2 cm. A doboz teteje eltávolítható, a vizsgálat során a tetőt négy csipesz segítségével szorosan tartottuk, és légmentes zárást biztosítottunk egy lágy gumi tömítőanyag felhasználásával. A kamra mind a négy végénél középen Devilbiss permetezőt (No. 40) vezettünk be a légmentes tömítőn keresztül, és ily módon a doboz mind a négy vége kivezetéssel rendelkezett. A doboz egyik oldalához Fleisch No. 0000 pneumotachográfot illesztettünk, és ezt Grass típusú térfogati nyomás átalakítóval (PT5-A) kötöttünk össze, amelyet ezután egy Beckmann Type R Dynograph berendezéshez kötöttünk egy megfelelő vezeték segítségével. Miközben az antigén anyagot permeteztük, a kivezetők nyitva voltak, és a pneumotachográf el volt választva a kamrától. Ezután a kivezetéseket lezártuk, a pneumotachográfot és a kamrát összekötöttük, miközben a légzési mintákat feljegyeztük. Kiváltás céljára 2 ml 3 %-os sóoldattal készült antigén oldatot helyeztünk a permetezőkbe, és aeroszolt állítottunk elő egy kis poszter diafragma szivattyú segítségével, amelyet 68,9 x 10³ Pa nyomáson 8 liter/perc sebesség • «·· ·: r··:

• ··· · · • · ·· · • ··< ·

-49mellett működtettünk.

A patkányokat szenzitizáltuk 1 ml 1 mg EA-t és 200 mg alumínium-hidroxidot sóoldatban tartalmazó szuszpenzió szubkután adagolásával. Az állatokat 12 és 24 nap közötti időtartamokban utószenzitizáltuk. Annak érdekében, hogy a válasz szerotonin komponensét elimináljuk, a patkányokat intravénásán 5 percei az aeroszol kiváltás előtt 3 mg/kg mennyiségű metiszergiddel előkezeltük. A patkányokat ezután 3 % EA-t sóoldatban tartalmazó aeroszollal kezeltük, majd a kísérleti állatok respirációs profilját további 30 percen át feljegyeztük. A folyamatos, nehéz légzés időtartamát a respirációs feljegyzésekből mértük.

A vegyületeket általában vagy orálisan 1-4 órával a kiváltás előtt, vagy intravénásán 2 perccel a kiváltás előtt adagoltuk. A vegyületeket vagy sóoldatban, vagy 1 % metocellben oldottuk, vagy 1 % metocellben szuszpendáltuk. Az injekció formájában beadott mennyiség 1 ml/kg intravénásán, vagy 10 ml/kg orálisan. Az orális kezelések előtt a patkányokat egy éjszakán át éheztettük. A vegyületek aktivitását a nehéz légzés szimptómájának időtartamát csökkentő képességben fejeztük ki, és kontrollként csupán hordozóanyaggal kezelt csoportot alkalmaztunk. Általában a vegyületeket különböző dózisok formájában adagoltuk, és meghatároztuk az ED50 értékeket. Ez az érték mg/kg dózisban megadja azt a mennyiséget, amely 50 %-kal képes csökkenteni a szimptómák időtartamát.

Szoktatott, tudatos mókus majmok pulmonáris mechanizmusa

A vizsgálat során szoktatott mókus majmokat (trained squirrel monkeys) székekben aeroszolnak kitett kamrákba helyeztünk. Összehasonlítási céllal meghatároztuk a vizsgálat • · · 5 » · ··· · «·· · _β

-50előtt 30 perccel a pulmonáris mechanizmus mérésével a respirációs paramétereket, minden majom esetében és normál kontroll értékként ezeket feljegyeztük. Orális adagolás céljára a vegyületeket 1 %-os methocel oldatban (metil-cellulóz, 65 HG, 400 cps) oldottuk vagy szuszpendáltuk, majd 1 ml/kg térfogatban adagoltuk. A vegyületek aeroszolos adagolásához DeVilbiss ultrahangos ködképzőt alkalmaztunk. Az előkezelés időtartama 5 perc és 4 óra között változott, mielőtt a majmokat az aeroszolos dózisoknak kitettük, amely vagy leukotrién Ü4~et (LTD4) vagy Ascaris antigént tartalmazott.

A kiváltást követően az adatokat minden percben komputer segítségével számoltuk, amely adatok a kontroll értékhez viszonyítva minden respirációs paraméter, így például a légúti ellenállás (RjJ és dinamikus alkalmazkodás (Cdy_n) százalékos változását jelentették. Minden vizsgálatot minimálisan 60 percen át végeztünk a kiváltást követően, majd a kapott eredményeket összehasonlítottuk a megelőzően nyert alapkontroll értékekkel. Továbbá, a 60 perces kiváltás utáni értékeket minden kísérleti állat esetében (alapértékek és vizsgálati értékek) külön-külön átlagoltuk, és ezeket alkalmaztuk az LTD4 vagy Ascaris antigén válasz gátlásának százalékos meghatározására. Statisztikus analízis céljára páros t-tesztet alkalmaztunk [vonatkozó irodalmak: McFarlane, C.S. et al., Prostaglandins 28. 173-182 (1984) és McFarlane, C.S. et al., Agents Actions, 22, 63-68 (1987)].

Allergiás birkák esetében a kiváltott hörgő kontrakció megelőzése

A. Indoklás

-51. *. ···, »· ··· · ·

Bizonyos allergiás birkák esetében ismert, hogy érzékenyek bizonyos specifikus antigénre (Ascaris suum), és az inhalációs kiváltásra akut és kései bronchiális válasszal reagálnak. Az akut, valamint a késői bronchiális válaszok időbeli lefutása közelíti azt az időt, amelyet asztmás esetekben figyeltek meg, és a farmakolőgiai módosítása ezen válaszoknak hasonló, mint « amelyeket emberek esetében tapasztaltak. Ezen birkák esetében nagyfokú antigén hatást figyeltek meg a nagy légútban, és megfelelőképpen mutatták ki a változásokat a tüdőellenállásban, vagy a specifikus tüdőellenállásban.

B. Eljárások

Állatok készítése: A kísérlethez felnőtt birkákat alkalmaztunk, testtömeg: átlagosan 35 kg (18 - 50 kg közötti értékek). Mindegyik állat a következő két kritériumnak felelt meg: a) természetes kután reakciót mutatnak 1:1000 vagy 1:10000 hígítású Ascaris suum extraktummal szemben (Greer Diagnostics, Lenois, NC) és b) előzőleg választ produkáltak Ascaris suum-mal végzett inhalációs kiváltásra mind akut hörgőszűkület, mind késői bronchiális elzáródás formájában [Abraham, W.M., Delehunt, J.C., Yerger, L. and Marchette, B., Am. Rév. Resp. Dis., 128, 839-44 (1983)].

Légúti mechanika meghatározása: Nem nyugtatott birkákat hason fekvő pozícióban ketrecekben helyeztünk el, és a fejüket rögzítettük. Ezután a nazális utakat topikális módon anaszteziáltuk 2 %-os lidokain oldattal, majd levegővel telített katétert vezettünk be az egyik orrlyukon keresztül az alsó esophagus-ba. Az állatokat ezután mandzsettás endotrachealis csővel intubáltuk a másik orrlyukon keresztül, vezetőként egy

-52flexibilis fiberoptikus bronchoscope-ot alkalmazva. A pleurális nyomást az esophageális levegővel töltött katéterrel becsültük meg (a katétert 1 ml levegővel töltöttük meg), és a katétert úgy helyeztük el, hogy a légzési folyamat negatív nyomás eltérést produkáljon világosan kivehető kardiogén oszcillációval. A nyelőcsőben a laterális nyomást egy oldalsó (sidehole) katéterrel határoztuk meg (belső átmérő: 2,5 mm), amelyet a nazotrachealis cső végétől távol helyeztünk el. A transzpulmonáris nyomást, a trachealis és a pleurális nyomás közötti különbséget differenciál nyomásátalakítóval (DP45; Validyne Corp., Northridge, CA) határoztuk meg. A nyomás átalakítás katéter rendszerrel végzett mérés nem mutatott fáziseltolódást a nyomás és az áramlás között 9 Herz frekvenciánál. A pulmonáris ellenállás (RjJ méréséhez a nasotracheális cső hosszabbik végét egy pneumotachograph-hoz (Fleisch, Dyna Science, Blue Bell, PA) csatlakoztattuk. Az áramlási, valamint transzpulmonáris nyomás jeleket oszcilloszkópon (Model DR-12; Electronics fór Medicine, White Plains, NY) jeleztük ki, amely oszcilloszkópot egy PDP-11 Digital computer-hez (Digital Equipment Corp., Maynard, MA) kapcsoltunk, az Rl on-line kalkulálásához a transzpulmonáris nyomásértékekből, a belégzett térfogatból, amelyet az áramlás integrálásával nyertünk. 10 - 15 lélegzés analízisét végeztük el az Rl értékek meghatározásához. A mellkasi gáztérfogatot (V-^g) test plethysmograph segítségével határoztuk meg, és ebből számoltuk a specifikus pulmonáris ellenállást (SRl = Ri/^Vtg) ·

Aeroszol hordozó rendszer: Az Ascaris suum extraktumból (1:20) aeroszolt állítottunk elő egy eldobható orvosi aeroszol • · ·

készülék felhasználásával (Raindrop^R, Puritán Bennett), amelynek segítségével 6,2 Mmól (geometrikus standard deviáció, 2,1) közepes aerodinamikus átmérőjű aeroszolt állítottunk elő, ezt elektromos méretanalizátorral (Model 3030, Thermal Systems, St. Paul, MN) határoztuk meg. Az aeroszol készülékből kijövő permetet egy műanyag T-idomba vezettük, amelynek egyik végét a nasotracheális csőhöz, a másik végét a Harvard respirátor belégzési oldalához csatlakoztattuk. A bevezetett aeroszol térfogata 500 ml, 20 percenként. Ily módon minden kísérleti birka azonos dózisú antigént kapott mind a placebos, mind a hatóanyagos vizsgálat során.

A kísérlet leírása: Az antigénnel végzett kiváltást megelőzően meghatároztuk az SRl alapértékeket, a vizsgálandó vegyületek infúzióját 1 órával a kiváltás előtt indítottuk, majd az SRl méréseket megismételtük, és ezután végeztük el aq birkáknál az Ascaris suum antigén inhalálását. Az SRl értékek meghatározását elvégeztük közvetlenül az antigénnel végzett kiváltás után, majd ezt követően 1, 2, 3, 4, 5, 6, 6,5, 7, 7,5 és 8 órával is. A placebos és a hatóanyagos vizsgálatok között legalább 14 nap telt el. Egy másik vizsgálatnál a birkáknak a vizsgálandó vegyületekből Bolus dózist adagoltunk infúzióval 0,5 - 1 órán át az antigénnel végzett kiváltást megelőzően, majd 8 órán át a kiváltás után.

Statisztikus analízis: Kruskal-Wallis egyutas ANOVA tesztet alkalmaztunk akut, azonnali antigénválasz, valamint a kései válasz csúcsértéknek meghatározására a kontroll vizsgálatoknál, valamint a hatóanyagos vizsgálatoknál egyaránt.

A találmányt közelebbről a következő nem korlátozó • · ·

• ·

-54példákkal illusztráljuk. A példákban a megadott hőmérséklet értékek minden esetben °C-t jelentenek.

1. példa

Nátrium-3-((1-(3-((7-klór-2-kinolinil) -metoxi-fenil)-3- (2—2(2-hidroxi-propil)-fenil)-propil)-tio) -2-metil-propanoát A eljárás

1) lépés

3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-benzaldehid

50,5 g (197 mmól) 7-klór-2-(bróm-metil)-kinolint (233763 számú európai szabadalmi leírás, 4. példa 1). lépés), 22,9 g (188 mmól) 3-hidroxi-benzaldehidet 51,7 g (375 mmól) K2CO3~mat 600 ml acetonban szuszpendálunk és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, hozzáadunk 200 ml CH₂Cl₂-őt, majd a keveréket celliten szűrjük aceton/CH₂Cl₂= =3/1 eleggyel. A cim szerinti terméket flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=5/95), amikoris 46,64 g terméket nyerünk (83%). A tisztítást végezhetjük éter/hexán=7/l eleggyel is.

³H NMR (CD₃COCD₃): 6 5,47 (2H, s), 7,40 (1H, m), 7,53-7,64 (4H, m), 7,78 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,43 (1H, d) 10,00 (1H, s)

2) lépés

3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-benzol-metanol

46,64 g (156,6 mmól) 1) lépés szerinti aldehidet feloldunk 300 ml THF-ben, 0°C hőmérsékleten 800 ml EtOH-t, majd 5,93 g (157 mmól) NaBH₄-et adagolunk és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hideg, 25%-os vizes NH₄OAc-be öntjük. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk, a cim • · • · · · • ··· ♦ ··· ·· ··· ·· , · ·

-55szerinti alkoholt toluol/THF=l/1 eleggyel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, majd szilikagélen szűrjük, amikoris 47,9 g cim szerinti vegyületet nyerünk.

3) lépés

2- ((3-Bróm-metil)-fenoxi)-metil)-7-klőr-kinolin g (157 mmól) 2) lépés szerinti benzil-alkoholt és 60,08 g (181 mmól) CBr₄-et feloldunk 750 ml CH₂Cl₂-ben 0°C hőmérsékleten, majd hozzáadunk 350 ml CH₂Cl₂-ben oldott 36,29 g (91,1 mmól) 1,2-bisz(difenil-foszfino)-etánt (DIPHOS), majd a kapott keveréket 0°C hőmérsékleten 45 percen át és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A keverékhez ezután étert adunk, szilikagélen átszűrjük, a szilikagélt Et0Ac/toluol=20/8 eleggyel átmossuk, amikoris 40,35 g (70%) tiszta, cim szerinti vegyületet nyerünk.

^XH NMR (CD3COCD3): δ 4,62 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,04 (1H,

d), 7,08 (1H, d), 7,21 (1H, s) , 7,30 (1H, t) , 7,60 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,42 (1H,

d)

4) lépés

3- ((7-Klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -metil) -trifenil-foszfonium-bromid

26,45 g (72,9 mmól) 3) lépés szerinti bromidot és 28,7 g (109 mmól) trifenil-foszfint 250 ml CH3CN-ben 7 órán át visszafolyatás közben melegítünk. Ezután szobahőmérsékleten étert adunk hozzá, az olajat elválasztjuk, amely keverés hatására kikristályosodik. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel 20 órán át rázzuk, amikoris 44,87 g (98%) cim szerinti foszfoniumsót nyerünk.

• ·

-56l-H NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3) : S 5,15 (2H, s) , 5,23 (2H, d) ,

6,69 (1H, d), 6,77 (1H, s), 7,02 (1H, d) , 7,19 (1H, dd), 7,56 (1H, d), 7,62-7,80 (13H, m) , 7,85-7,95 (3H, m) , 8,04 (1H, s) , 8,08 (1H, d), 8,48 (1H, d)

5) lépés

2-(3-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) -2-propenil)-benzol-metanol

0,65 mól kálium-hexametil-diszilazidot (KHMDS) feloldunk ml (13,65 mmól) toluolban és -10°C hőmérsékleten cseppenként ml THF-ben szuszpendált 8,57 g (13,53 mmól) 4) lépés szerinti foszfoniumsóhoz adagoljuk, majd a kapott keveréket 0°C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután -78°-on 14 ml THFben oldott 1,141 g (7,6 mmól) lH-3-hidroxi-3,4-dihidrobenzo(c)-piránt adagolunk lassan hozzá, majd a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és ezen a hőmérsékleten további 3 órán át keverjük. Ezután vizes 25%-os NH₄0Ac-t adagolunk hozzá és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, majd flash kromatográfiával tisztítjuk (Et0Ac/toluol=10/90 és 15/80). A cim szerinti vegyület mennyisége 2,84 g (90%), és a cisz/transz izomerek keveréke, amelyet ebben a formában alkalmazunk a következő lépésnél.

iH NMR (CD3COCD3): δ 3,60 (2H, d), 4,55 és 4,72 (2H, s),

5,37 (2H, s) , 5,75 és 6,35-6,57 (2H, m), 6,91 (1H, d) , 6,99 (1H, d), 7,12-7,30 (5H, m), 7,43 (1H, m), 7,60 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,00 (2H, m), 8,40 (1H, d)

6) lépés

2-(3-(3-((7-Klór-2-kinolinil) -metoxi)kfenil)-2-propenil)-benzaldehid • * · • ··· · · • · · · · • · · · ·

-57120 ml EtOAc-ben feloldunk 2,899 g (6,2 mmól) előző 5) lépés szerinti benzil-alkoholt és kis részletekben hozzáadunk 10,15 g (114 mmól) aktivált MnO₂-őt és a reakció lefutását TLC-vel követjük (EtOAc/toluol=7,5/92,5) . Amikor a reakció befejeződött (kb. 2 óra) a keveréket szilicium-dioxidon leszűrjük, betöményitjük és a cim szerinti vegyületet szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol=2,5/97,5). Kihozatal 2,18 g 85%.

l-H NMR (CD3COCD3): δ 4,00 (2H, d) , 5,35 (2H, s) , 5,72 és 6,30-6,60 (2H, m, cisz: transz keverék),6,90-8,10 (12H, m), 8,39 (1H, d), 10,33 (1H, s)

7) lépés

Metil-2-(3-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) -2-propenil)-benzoát

1,5 1 MeOH/THF=2/l elegyben feloldunk 17,26 g (41,7 mmól)

6) lépés szerinti eldehidet, majd hozzáadunk 20 g (408 mmól) NaCN-t, 5,7 ml (98,9 mmól) AcOH-t és 90 g (1,01 mól) aktivált MnO₂-őt és a kapott keveréket 16 órán át keverjük. Ezután a szervetlen szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, EtOAc-vel átmossuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 1,7 1 25%-os vizes NHzjOAc-t adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist ismtelten EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat sóoldattal mossuk és Na₂SO4~en szárítjuk. A kapott anyagot flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (toluol és EtOAc/toluol= =2,5/97,5), amikoris 15,63 g (84%) cim szerinti észtert nyerünk.

^H NMR (CD3COCD3): δ 3,70 és 3,82-3,95 (5H, m, cisz: transz keverék), 5,38 (2H, 2s), 5,70 és 6,47 (2H, 2m) , • · · · · • ··· · ··· · · ♦ · ··· ···· • · ··· ·· ··· ·

-586,87-8,05 (12Η, m) , 8,38 (1H, 2d)

8) lépés

3-((1-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(metoxi-karbonil)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propánsav

-10°C hőmérsékleten 2,437 g (18,3 mmól) AlClg-mat adagolunk 1,013 g (2,28 mmól) előző 7) lépés szerinti sztirolhoz és 3,56 mg (2,96 mmól) 3-merkapto-2-metil-propánsavhoz (amelyet az 1. példa B eljárás 6) lépés szerint, 7. példa 4) lépése szerint vagy etil-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoátból nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel állítottunk elő) 25 ml CH₂C12-ben és a kapott keveréket sötétben, 0°C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a keverékhez hideg vizes NHzjOAc-t, EtOAc-t és THF-et adagolunk és a keverést addig folytatjuk, amig az olaj teljesen feloldódik. A terméket EtOAc/THF=l/l keverékével extraháljuk, Na₂SO4~en szárítjuk, majd betöményitjük. A sav nátriumsóját etil-alkoholban állítjuk elő 500 μΐ 10 n nátrium-hidroxiddal. Ezt Amberlite XAD-8 tipusu ioncserélő gyantán tisztítjuk, vizes eluálással a nátrium-3-merkapto-2-metil-propanoátot és metanolos eluálással a cim szerinti savat nyerjük nem tiszta nátriumsó formájában. A vegyületet telitett vizes N^Cl-ben feloldjuk, Et0Ac/THF=l/l eleggyel extraháljuk, Na₂SC>4-en szárítjuk, és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/ecetsav=5/95/l) , amikoris 766 mg (60%) cim szerinti savat nyerünk.

ÍH NMR (CD3COCD3): í 1,12 (3H, 2d, diasztereomerek keveréke), 2,12 (2H, td) , 2,30-3,08 (5H, m) , 3,84 (3H, s), 3,95 (1H, dd), 5,45 (2H, s), 7,01 (2H, m) , 7,16-7,36 (4H, • · · · • · • ·· · · • · • · · · · • · · · • · · ·

-59m) , 7,45 (1H, dd) , 7,60 (1H, d) , 7,78 (1H, d) , 7,83 (1H,

d) , 8,00 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,42 (1H, d)

9) lépés

3- ((1-(3- ((7-Klőr-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil-tio) -2-metil-propánsav

6,26 mg (1,11 mmól) 8) lépés szerinti észtert feloldunk 10 ml THF-ben és 0°C hőmérsékleten hozzáadagolunk lassan 4 ml (6 mmól) 1,5 mólos MeMgBr-t és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. Ezután O’-on vizes telített NH4Cl-t adunk hozzá és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO4~en szárijtuk, és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/AcOH= =5/95/1 és 7,5/92,5/1). A tiszta cim szerinti terméket végülis HPLC-vel nyerjük, MPorasil töltetű oszlopon (átmérő 12 mm) , áramlási sebesség 8,9 ml/perc, aceton/toluol/AcOH=5/95/l) . Kihozatal 246 mg, 39%.

^XH NMR (CD3COCD3): <5 1,10 (3H, 2d, diasztereomerek keveréke), 1,54 (6H, s), 2,16 (2H, m) , 2,36 (1H, m), 2,46-2,87 (3H, m) , 3,12 (1H, m) , 4,00 (1H, dd) , 5,42 (2H, s) , 6,95-7,34 (7H, m) , 7,40 (1H, m), 7,60 (1H, dd) , 7,77 (1H, d), 8,01 (1H, d), 8,06 (1H, s), 8,43 (1H, d)

10) lépés

2,43 mg (431 μιηόΐ) 9) lépés szerinti savat feloldunk 10 ml EtOH-ban, hozzáadunk 430 μΐ 1 n NaOH-t, majd az oldószert elpárologtatjuk és a terméket fagyasztva szárijtuk, amikoris 250 mg cim szerinti vegyületet nyerünk sárgás, szilárd anyag formájában.

• · · · · • ··· · ··· · · ·· ··· ···· ·· ··· ·· ··· ·

-60Elemanalizis a C32H33ClNO₄SNa.H2O összegképletü vegyületre % számított C 63,61 H 5,84 N 2,32 % mért C 63,40 H 5,62 N 2,37

B eljárás

1) lépés

3,4-Dihidroxi-l-naftalenil-acetát

200 ml (1,5 mól) α-tetralont és 4 ml koncentrált H₂SO4-et elkeverünk 1 1 (9,08 mól) izopropenil-acetátban és visszafolyatás közben 1 éjszakán át melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, cellit, NaHCC>3 és szilicium-dioxid kb. 1/1/0,2 arányú keverékén átszűrjük EtOAc-vel, majd betöményítjük, amikoris 317,1 g nyers cim szerinti vegyületet nyerünk, fp=90°C/0,5 Hgmm.

¹H NMR (CDC1₃): 5 2,30 (3H, s), 2,44 (2H, td), 2,87 (2H,

t) , 5,70 (1H, t), 7,10 (1H, m), 7,13-7,20 (3H, m)

2) lépés

2-(3-Oxo-propil)-benzoesav

-50°C hőmérsékleten 200 ml MeOH-t elkeverünk 800 ml acetonban oldott 214 g (kb. 1,04 mól) 1) lépés szerinti enolacetáttal, majd -78°C hőmérsékleten az oldaton ózont buborékoltatunk át 7 órán át (vagy addig, amig a felesleges O3 zöld elszíneződést okoz). Ezután a felesleges ózont nitrogénárammal kifuvatjuk és 1 1 acetonban oldott 327 g (1,25 mól) trifenilfoszfint adagolunk hozzá lassan -78°-on. A hőmérsékletet ezután lassan -10°-ra emeljük 30 perc alatt, majd 700 ml 1 n sósavat adagolunk és a keveréket 3°C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. A szerves oldószert ezután elpárologtatjuk, 500 ml EtOAc-t adagolunk hozzá és a keveréket kb. 270 g, feleslegben alkalmazott ···

-61NaHCOg-mal meglugositjuk. A vizes fázist kétszer 1-1 1 EtOAc-vel átmossuk, a szerves fázist ismételten 1 1 telitett NaHC03~ -mal extraháljuk 2 órán át végzett keveréssel. A vizes extraktumokat egyesítjük, majd koncentrált sósavval megsavanyitjuk és EtOAc-vel extraháljuk. Az extraktumot Na₂SO4~en szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és az ecetsavat toluollal együtt elpárologtatjuk. Ily módon 139,6 g cim szerinti vegyületet nyerünk (75% az 1) és 2) lépéssel) szilárd anyag formájában.

^XH NMR (CDC1₃): 5 2,88 (2H, t), 3,36 (2H, t), 7,35 (2H, dd), 7,53 (1H, dd), 8,11 (1H, d), 9,86 (1H, s)

3) lépés

2-(3-Hidroxi-3-(3-(2-tetrahidro-piranil-oxi) -fenil) propil)-benzoesav

-10°C hőmérsékleten 50 ml tetrahidrofuránban oldott 5,045 g (28,3 mmól) 2) lépés szerinti aldehidet cseppenként 120 ml (68,4 mmól) THF-ben elkevert 0,57 mól 3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-fenil-magnézium-bromidhoz adagoljuk (2-(3-bróm-fenoxi)-tetrahidropiránból és Mg-ből THF-ben előállítva, majd szűréssel a felesleges Mg-t eltávolitva) és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. 0°C hőmérsékleten ezután 25%-os vizes N^OAc-t adagolunk, a cim szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SC>4-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/AcOH= =5/95/1 és 15/85/1). Kihozatal 9,74 g 97%.

^ΧΗ NMR (CDCI3): 61,54-1,78 (3H, m) , 1,78-2,20 (5H, m) ,

2,97-3,14 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,93 (1H, ddd), 4,74 (1H, t), 5,47 (1H, dt), 6,92-7,03 (2H, m) , 7,08 (1H, br, s), 7,20-7,33 (3H, m), 7,46 (1H, dd), 7,98 (1H, m) • ··

4) lépés

3—(3—(2-Acetil—fenil)-1-hidroxi-propil)-fenol

0°C hőmérsékleten 30 ml THF-ben oldott 943 mg (2,65 mmól)

3) lépés szerinti hidroxisavat 7,5 ml (11,25 mmól) 1,5 mólos MeLi-hez adagolunk, majd a keveréket 0°-on 1 órán át keverjük. Ezután 0°-on 50 ml 2 n HCl-t adagolunk, az oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO4-en szárítjuk és flash kromatográfiával tisztítjuk (aceton/toluol=10/90 és 15/85), kihozatal 436 mg, 61%.

!η NMR (CD3COCD3): 8 1,94 (2H, td) , 2,56 (3H, s) , 2,97 (2H, m), 4,26 (1H, d, OH), 4,56 (1H, br, t), 6,68 (1H, br,

d) , 6,82 (1H, d), 6,88 (1H, br, s) , 7,12 (1H, dd) , 7,30 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,21 (1H, s, OH)

5) lépés

3- (2-Acetil-fenil) -1-(3-( (7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil)-propanol

3,322 g 4) lépés szerinti fenolt elkeverünk 4,08 g (29,5 mmól) K₂CO3-mal és 3,771 g (14,7 mmól) 2-(bróm-metil)-7-klór-kinolinnal 60 ml acetonban és visszafolyatás közben 8 órán át melegítjük. Ezután 100 ml CD₂Cl₂-őt adagolunk a keverékhez és szilikagélen EtOAc-vel átszűrjük. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával tisztítjuk (EtOAc/toluol=15/85 és 20/80). Ily módon 5,145 g (94%) cim szerinti vegyületet nyerünk.

³H NMR (CDCI3): 8 2,02 (2H, td) , 2,61 (3H, s) , 2,94 (2H,

m), 3,27 (1H, d, OH), 4,65 (1H, td), 5,36 (2H, s), 6,88 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,20-7,32 (3H, m) ,

7,42 (1H, dd) , 7,48 (1H, d) , 7,64-7,78 (3H, m) , 8,07 (1H, ··· *> · · ·· · *» ··· ·

5) , 8,15 (1H, d)

6) lépés

Et i1-3-merkapto-2-meti1-propanoát

-20°C hőmérsékleten 150 ml (450 mmól) 3 n NaOH-t cseppenként 700 ml metanolban oldott 66,47 g (349 mmól) etil-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoátho2 (előállítása a 10. példa 1) lépése szerint etil-metakrilátból) adagoljuk és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután 25%-os vizes NH40Ac-t adagolunk és a cim szerinti tiolt EtOAc-vel extraháljuk, MgS04~en szárítjuk, betöményitjük és ledesztilláljuk, amikoris 42,52 g (82%) cim szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában, fp=96-98°C/15 Hgmm.

^XH NMR (CDC1₃): δ 1,21-1,36 (6H, m), 1,50 (1H, t, SH),

2,66 (2H, m), 2,81 (1H, m), 4,19 (1H, q)

7) lépés

Etil-3-((3-(2-acetil-fenil)-1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propanoát

-40°C hőmérsékleten 1,6 ml (11,5 mmól) trietil-amint (Et3N) és 750 μΐ (9,69 mmól) metánszulfonil-kloridot adagolunk 74 ml CH2CÍ2~ben oldott 3,296 g (7,39 mmól) 5) lépés szerini alkoholhoz és a kapott keveréket ezen a hőmérsékleten 1 órán át -10°-on 4 5 percen át keverjük. Ezután vizes NaHCC>3-at adagolunk és a mezilátot CH2C12-vel extraháljuk, Na2SC>4-en szárítjuk és betöményitjük. Az igy kapott meziláthoz 150 ml vízmentes CH3CN-ben 2,2 ml (kb. 15 mmól) etil-3-merkapto-2-metil-propanoátot és 7,57 g (23,2 mmól) CS2CO3~at adagolunk és a keveréket nitrogénatmoszférában 2 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk és a cim szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, és flash kromatográfiával szilikagélen szárijtuk (EtOAc/toluol=2,5/97,5 és 5/95). Kihozatal 3,881 g 91%.

^XH NMR (CDCI3) : δ 1,13 (3H, 2d, diasztereomerek keveréke),

1,23	(3H, 2t), 2,09	1 (2H,	td), 2,30 (1H	, dd)	, 2,40-2,	78
(6H,	m), 2,90 (1H,	m) , 3	,81 (1H, 2t),	4,11	(2H, 2q),	5,38
(2H,	S), 6,90 (1H,	br d)	, 6,95 (1H, d)	, 7,0	i7 (1H, br	d),
7,14	(1H, d), 7,20-	7,30	(2H, m), 7,37	(1H,	dd), 7,50	(1H,
dd) ,	7,66 (1H, d),	7,73	(1H, d), 7,76	(1H,	d) , 8,09	(1H,

s), 8,18 (1H, d)

8) lépés

3-((3-(2-Acetil-fenil)-1- (3-((7-klór-2-kinolinil) -metoxi)-fenil)-propil)-tio)-2-metil-propánsav

3,844 g 7) lépés szerinti észtert és 13 ml 1 n nátrium-hidroxidot elkeverünk 55 ml MeOH/THF=3/2 elegyben és 24 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk hozzá és a keveréket AcOH-val megsavanyitjuk. A cim szerinti savat EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk, és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (aceton/toluol/AcOH=5/95/l) , kihozatal 3,491 g 95%.

1-H NMR (CDCI3) : δ 1,16 (3H, 2d, diasztereomerek keveréke),

2,	08	(2H, td), 2,38	(1H	, m), 2,
m)	, 3	,83 (1H, 2t),	5,38	(2H, s)
d)	, 7	,07 (1H, br s)	, 7,	12-7,30
7,	49	(1H, d), 7,65	(1H,	d), 7,7
8,	18	(1H, d)

9) lépés ml vízmentes toluolban

57-2,78 (6H, m), 2,91 (1H, , 6,88 (1H, d) , 6,94 (1H, (3H, m), 7,35 (1H, dd), (1H, d) , 8,10 (1H, S) , dunk 2,955 g (5,39 mmól) 8) lépés szerinti metil-ketont és erőteljes keverés közben hozzáadunk cseppenként -10°-on 9 ml (13,5 mmól) 1,5 mólos MeMgBr-t és a szuszpenziót még 0°-on 30 percen át keverjük. Ezután telitett vizes NH4Cl-t adagolunk hozzá és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na2SO₄-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen szárítjuk aceton/toluol/AcOH=4/96/l elegyben. Az igy kapott, még szennyezett savat éterben feloldjuk és 0°-on diazometánt adagolunk. Ha a reakció végbement, AcOH-t, 25%-os vizes NH₄0Ac-t adagolunk. Az észtert EtOAc-vel extraháljuk, 5%os vizes NaHC03~mal mossuk, Na2SO₄-en szárítjuk, és flash kromatográfiával szilikagélen kétszer tisztítjuk, először EtOAc/hexán=20/80 eleggyel, majd Et0Ac/toluol=7,5/92,5 eleggyel. A tiszta észtert ezután a 8. lépés szerint NaOH-val hidrolizáljuk és a nátriumsót az A eljárás 10) lépése szerint nyerjük.

2. példa

Nátrium-3- ((1-(3- ((7-klór-2-kinolinil) -metoxi)-fenil)-3- (2-(1-hidroxi-l-ciklopentil)-fenil) -propil) -tio) -propanoát

1) lépés

2-(3-(3- (Difenil- (2-metil-2-propil) -sziloxi) -fenil) -3-hidroxi-propil)-benzoesav

A B eljárás 1. példa 3) lépésében leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy a 3-(2-tetrahidropiranil-oxi)-fenil-magnéziumbromidot 3-(difenil-(2-meti1-2-propil)-sziloxi) -fenil-magnézium-bromiddal helyettesítjük, ily módon nyerjük a cim szerinti vegyületet, kihozatal 90%.

ÍH NMR (CD3COCD3) : <5 1,09 (9H, s) , 1,83 (2H, td) , 2,97 (2H, m) , 4,49 (1H, dd), 6,63 (1H, br d) , 6,86 (1H, br S) , • ·

6,90 (1Η, d) , 7,05 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 7,32 (1H, dd) ,

7,35-7,53 (7H, m) , 7,73-7,78 (4H, m) , 7,94 (1H, d)

2) lépés

4.5- Dihidro-3- (3- (difenil-(2-metil-2-propil) -sziloxi) -fenil)-2-benzoxepin-l(3H)-on

25,58 g (50,09 mmól) 1) lépés szerinti hidroxisavat és 22 ml (158 mmól) trietil-amint elkeverünk 250 ml CH₂C1₂/CH3CN=4/1 elegyben 0°-on és hozzáadunk 20,35 g (79,7 mmól) őrölt, 2-klór-1-metil-piridinium-jodidot és a kapott keveréket 0°-on 2,5 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄OAc-t adagolunk és a cim szerinti laktont EtOAc-vel extraháljuk, NA₂SO₄-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán= =10/90 és 15/85), kihozatal 23 g 93%.

3) lépés

4.5- Dihidro-3 - (3 - (hidroxi-f enil-2-benzoxepin-l (3H) -on

0°C hőmérsékleten 250 ml vízmentes THF-ben oldott 23 g (46,7 mmól) 2) lépés szerinti laktonhoz és 7 ml (122 mmól) AcOH-hoz 60 ml 1 mólos tetrabutil-ammónium-fluridot (Bu₄NF) adagolunk és a kapott keveréket 0°-on 2 órán át keverjük. Ezután 25%-os NH₄OAc-t adunk hozzá, a cim szerinti fenolt EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO₄-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (Et0Ac/toluol=10/90 és 15/85), kihozatal 11,85 g 96%.

4) lépés

3- (3- ((7-Klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -4,5-dihidro-2-benzoxepin-l(3H)-on

A B eljárás 1. példa 5) lépése szerint az előző 3) lépés szerinti terméket a cim szerinti vegyületetté alakítjuk,

-67• * · • ··· · · • · · · · · • · · · · kihozatal 90%.

^H NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3) : δ 2,16-2,45 (2H, m) , 2,86-3,10 (2H, m) , 5,11 (1H, dd), 5,38 (2H, s) , 7,01-7,12 (2H, m) ,

7,24 (1H, br s), 7,30 (1H, dd), 7,39-7,50 (2H, m), 7,57-7,70 (3H, m), 7,74 (1H, d), 8,04 (1H, s), 8,07 (1H, d) , 8,47 (1H, d)

5) lépés

1-(2-(3-(3-((7-Klór-2kkinolinil) -metoxi)-fenil)-3-hidroxi-propil)-fenil)-ciklopentanol

1,04 g (2,335 mmól) 4) lépés szerinti laktont feloldunk 5 ml vízmentes THF-ben szobahőmérsékleten és cseppenként hozzáadagolunk THF-ben szuszpendált 0,7 mól 1,4-di(bróm-magnézió)~butánt (J. Org. Chem. , 45., 1828 (1980); 5,3 ml 3,7 mmól), majd a kapott keveréket 30 percen át keverjük, 0°-on hideg, 25%-os vizes Na40Ac-vel elkeverjük és a cim szerinti ciklopentanolt EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SÓ4-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk EtOAc/toluol=15/85 és 20/80), kihozatal 1,00 g, 88%.

	^-H NMR	(CDCI3): δ 1	,65-1,82	(2H,	m) , 1,82-2,30 (9H, m OH-
val) ,	2,95-3	,20 (3H, m,	OH-val),	4,63	(1H, dd), 5,34 (2H, s),
6,88	(1H, d)	, 6,95 (1H,	d) , 7,06	(1H,	br s), 7,10-7,30 (4H, m) ,
7,38	(1H, d)	, 7,50 (1H,	d), 7,67	(1H,	d), 7,76 (1H, d), 8,06
(1H,	br s) ,	8,14 (1H, d)

6) lépés

A B eljárás 1. példa 7) lépése szerint eljárva az 5) lépés szerinti benzil-alkoholt metil-3-merkapto-propanoáttal szubsztituáljuk, kihozatal 50%. Az észtert ezután hidrolizáljuk, a B eljárás 1. példa 8) lépése szerint és nátriumsóvá alakítjuk az

-68A eljárás 1. példa 10) lépése szerint.

Elemanalizis a C33H33ClNO4SNa.1,5H₂) összegképletü vegyületre számított %: C 63,40 H 5,80 N 2,24 mért %: C 63,44 H 5,74 N 2,21

3. példa

Nátrium-3- ((3- (4-klór-2- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-propil)-tio) -propanoát

A B eljárás 1. példa 1) lépése szerint eljárva 2,7-klórtetralont (974997 számú kanadai szabadalmi leírás) 5-klór-2-(3-oxo-porpil)-benzoesavvá alakítunk. A 2. példa szerint, de az

1,4-di(bróm-magnézio)-butánt és THF-et mint oldószert az 5) lépésben MeMgCl-lel és toluollal helyettesítve a cim szerinti vegyületet nyerjük 5-klór-2-(3-oxo-propil)-benzoesavból.

Elemanalizis a C3iH3oCl₂N04SNa.0,5H₂) összegképletü vegyületre számított %: C 60,49 H 5,08 N 2,28 S 5,21 Na 3,73 mért %: C 60,46 H 4,88 N 2,24 S 5,37 Na 3,69

5. példa

Nátrium-acetil-2- (R) -amino-3- ((1-(3-( (7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil) -tio)-propanoát

1) lépés

2-(3- (3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-hidroxi-propil)-α,α-dimetil-benzol-metanol

A 2. példa 1-5) lépése szerint eljárva,de az 1,4-di(brómmagnézio) -bután és THF mint oldószer helyett az 5) lépésben

-69MeMgCl-t és toluolt alkalmazva a cim szerinti vegyületet nyerjük.

l-H NMR (CDC1₃): 6 1,67 (6H, d) , 2,07 (2H, td) , 2,39 (1H, s

OH) ,	3,00	-3,25	(3H,	, m,	OH-tartalmu), 4,65	(1H,	br t), 5,35
(2H,	s) ,	6,89	(1H,	dd) ,	6,96 (1H, d), 7,06	(1H,	s), 7,12-
7,29	(4H,	m) ,	7,47	(1H,	d), 7,50 (1H, dd),	7,68	(1H, d),
7,75	(1H,	d) ,	8,06	(1H,	s), 8,15 (1H, d)

2) lépés

729 mg 1) lépés szerinti diói mezilátját állítjuk elő a B eljárás 1. példa 7) lépése szerint. Az igy kapott nyers mezilátot és 546 mg (3,35 mmól) N-acetil-L-ciszteint feloldunk 15 ml vízmentes DMF-ben 0°C hőmérsékleten és hozzáadunk 530 mg (13,3 mmól) 60%-os olajos NaH diszperziót és a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 25%-os vizes NH₄0Ac-t adunk és az oldatot AcOH-val megsavanyitjuk és EtOAc/THF=l/l eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítjuk, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot szilikagélen flash kromatográfiával tisztítjuk (MeOH/CH₂Cl₂/AcOH= =2,5/97,5/1, 3,7/96,3/1 és 7,5/92,5/1), amikoris először N-acetil-2-(R)-amino-3-((1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)fenil)-3-(2-(2-propenil)-fenil)-propil)-tio)-propionsavat, majd a cim szerinti savat nyerjük. Ez utóbbi nátriumsóját a B eljárás 1. példa 10) lépése szerint nyerjük, kihozatal 480 mg, 50%.

Elemanalizis a C33H3₄ClN₂05SNa.H₂) összegképletü vegyületre számított %: C 61,25 H 5,61 N 4,33 mért %:

C 61,14 H 5,24 N 4,27 • ·

-706. példa

Nátrium-3-((1-(R)-3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) —3—(2—(2—hidroxi—2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2- (S) -metil-propanoát

1) lépés

Metil-2-(3-(3-(difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-fenil)-3-hidroxi-propil)-benzoát

1 acetonban feloldunk 95 g (0,187 mmól) 2. példa 1) lépése szerinti vegyületet, majd hozzáadunk 55 g K2CO3~mat és 128 ml (1,31 mmól) Mel-t. Ezután a kapott keveréket 1,5 órán át visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, 1 1 EtOAc-t adunk hozzá és a K2CO3~mat szűréssel eltávolítjuk. A szürletet szárazra pároljuk, amikoris 93 g (98%) cim szerinti észtert nyerünk.

^XH NMR (CD3COCD3): δ 1,08 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,86 (2H,

m) ,	3,80	(3H,	s), 4,20	(1H,	d) , 4,50	(1H,	m), 6,66	(1H,
d) ,	6,91	(2H,	m), 7,05	(1H,	t) , 7,25	(1H,	t) , 7,30	(1H,
t) ,	7,35-	•7,53	(6H, m),	7,75	(5H, m),	7,83	(1H, d)

2) lépés

Metil-2-(3-(3-(difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-fenil)-3-oxo-propil)-benzoát g (0,179 mól) 1) lépés szerinti alkoholt feloldunk 300 ml CH₂Cl₂-ben, a kapott oldatot 94 g őrölt 4A molekulaszita és 69 g (0,321 mól) piridinium-klór-kromát (PCC) és 1 1 CH₂C1₂ keverékéhez adagoljuk 10°-on. A keveréket ezután hagyjuk 20°-ra felmelegedni 2 óra alatt, majd 1 1 éter adagolunk hozzá. Az igy kapott keveréket szilikagélen átszűrjük, 2 1 éterrel, majd 1 1 EtOAc/haxán=l/l eleggyel átmossuk. Ezután a szürletet betörné-71 • · · · · ··· · ··· ·· • · · · ····· • · · · · · · · · nyitjük és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (10% EtOAc/hexán), ily módon nyerjük a cim szerinti vegyületet, kihozatal 81 g (87%).

^XH NMR (CD3CDCD3): S 1,16 (9H, s), 3,12 (2H, m) , 3,23 (2H, m) , 3,86 (3H, s), 7,08 (1H, m), 7,28 (1H, tO, 7,38-7,45 (7H, m) , 7,55 (1H, t), 7,80 (7H, m) , 7,95 (1H, d)

3) lépés

Metil-2-(3-(3-(difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-fenil)-3-(R)-hidroxi-propil)-benzoát

3,82 g (0,014 mól) (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo(1,2-c) (1,3,2)oxazaborolt (J. Am. Chem. Soc. 104 , 5551-5553 (1987)) -20°C hőmérsékleten elkeverünk 556 ml THFben oldott 2) lépés szerinti ketonnal. A kapott keverékhez ezután 111 ml 1 mólos BH3.THF-et adagolunk lassan kb. 10 perc alatt, majd 15 perc után a reakciókeveréket 250 ml 2 mólos sósavval elkeverjük. Ezután a keveréket EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázist 25%-os vizes NH^jOAc-vel mossuk, majd nátriumkloriddal telítjük. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott olajat flash kromatográfiával tisztítjuk (20% EtOAc/hexán) , amikoris 70 g (95%) cim szerinti vegyületet nyerünk.

[a]_D ²² + 10° (c 1,4, THF)

4) lépés a,a-Dimetil-2-(3-(3-(difenil-(2-metil-2-propil) -sziloxi) -fenil) -3- (R) -hidroxi-propil) -benzol-metanol

0°C hőmérsékleten 350 ml toluolban oldott 32 g (61 mmól) előző 3) lépés szerinti vegyülethez 90 ml (270 mmól) 3 mólos MeMgCl-t adagolunk lassan, majd a keveréket 0°-on 30 percig és • · · • · • · ·· • · • · · · • · * * ·· szobahőmérsékleten további 30 percig kezeljük. Ezután 0°-on 25%-os vizes NH40Ac-t adagolunk és a terméket EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO4-en szárítjuk majd flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=5/95 és 10/90), amikoris először 3-(2-acetil-fenil)-1-(3-difenil-(2-meti1-2-propil)-sziloxi)-fenil)-1-(R)-propanol enolizált terméket, majd a cim szerinti tercier alkoholt nyerjük. Kihozatal 20,45 g 64%.

(Az enolizált terméket ismételten Grignard reakciónak vethetjük alá a fentiek szerint és ily módon több cim szerinti vegyületet nyerhetünk).

5) lépés

2-(3-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(R) -hidroxi-propil)-a,a-dimetil-benzol-metanol

A 2. példa 3) lépése szerint eljárva az előző 4) lépés szerinti szilil-étert fenollá hidrolizáljuk ([a]p + 20,6° (c 1,85, THF). Ezt a fenolt ezután a B eljárás 1. példa 5) lépése

szerint	a cim	szerinti	vegyületetté alakítjuk,	kihozatal	87%.
( [ ] D +	10,7°	(c 2,02,	THF) .
iH	NMR (CDC13): δ	1,65 (6H,	d), 2,07 (2H,	td) ,	2,44	(1H,
S,	OH), 3	,00-3,26	(3H, m, 1	OH), 4,64 (1H,	t) ,	5,34	(2H,
S) ,	6,88	(1H, dd),	6,95 (1H,	d), 7,06 (1H,	s) ,	7,10 —	7,30
(4H	[, m) ,	7,46 (1H,	d), 7,50	(1H, d), 7,67	(1H,	d), 7	,76
(1H	í, d),	8,06 (1H,	s), 8,15	(1H, d)
6)	lépés

2-(3-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(R) -difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-propil)-a,a-dimetil-benzol-metanol

24,37 g (52,75 mmól) 5) lépés szerinti dióit elkeverünk 22 • ·*** · • ··· · · • · · · · • · · · ·

-73ml (158 mmól) trietil-aminnal, 10,96 g (89,7 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridinnel és 28 ml (108 mmól) terc-butil-klór-difenil-szilánnal 260 ml CH2C12~ben és 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 0°C hőmérsékleten 25%-os vizes NH4OAc-t adagolunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és Na2SO₄-en szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamardó anyagot kétszer flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=2,5/97,5 és 5/95), amikoris 28,92 g (79%) cim szerinti szilil-étert nyerünk.

[tt]_D + 26,5 (c 1,91, THF)

7) lépés

7-Klór-2-((3-(3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-1-(R)-difenil-(2-metil-2-propil)-sziloxi)-propil)-fenoxi)-metil)-kinolin

28,88 g (41,23 mmól) 6) lépés szerinti tercier-alkoholt,

12,5 ml (137 mmól) dihidropiránt és 725 mg (2,11 mmól) trifenil-foszfin-hidrobromidot elkeverünk 200 ml CH2C12~ben és további 2 napon át keverjük. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a cim szerinti vegyületet flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=l,5/98,5 és 2,5/97,5) kihozatal 29,9 g 92%.

XH N	MR (CDC13)	: δ	1,05	(9H, s), 1	,25-1,46	(9H,	m)	, 1,55-
1,77	(3H, m),	1,95	(2H,	td), 2,32	-2,62 (1H, m)	, 2	,94-3,22
(1H,	m) , 3,30	(1H,	m) ,	3,86 (1H,	rn) , 4,23	(1H,	t)	, 4,78
(1H,	t), 5,34	(2H,	s) ,	6,80-6,90	(2H, m),	6,90	-7,	55 (15H,
m) ,	7,63-7,78	(4H,	m) ,	8,09 (1H,	s) , 8,15	(1H,	d)

8) lépés

1-(R)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propanol

130 ml vízmentes THF-ben feloldunk 29,89 g (38,11 mmól) előző 7) lépés szerinti szilil-étert és hozzáadunk 100 ml mennyiségben 1 mólos tetrahidrofurános BU4NF oldatot, a kapott oldatot 8°C hőmérsékleten tartjuk 15 órán át, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0°-on 28%-os vizes Na₄OAc-t adagolunk és a cim szerinti alkoholt EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SO4-en szárítjuk és flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=10/90, 15/85 és 20/80), kihozatal 17,51 g (84%).

[űt]_D + 7,35° (c 1,98 THF).

¹H NMR (CDCI3): 8 1,38-1,90 (12H, m) , 1,90-2,24 (2H, m) , 2,88-3,50 (4H, m, 1 OH), 4,00 (1H, m) , 4,53 (1H, m) , 4,80 (1H, m), 5,37 (2H, s), 6,90 (1H, m) , 7,01 (1H, m) , 7,07-7,36 (6H, m), 7,50 (1H, dd) , 7,69 (1H, dd) , 7,75 (1H, d), 8,08 (1H, s), 8,16 (1H, d)

9) lépés

1-(8)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil) -fenil)-propanil

320 ml vízmentes THF-ben feloldunk 17,47 g (31,97 mmól) előző 8. lépés szerinti alkoholt, 12,6 g (48,04 mmól) trifenil-foszfint és 8,07 g (48,6 mmól) R-(-)-α-metoxi-fenil-ecetsavat és 0°-on hozzáadagolunk 7,6 ml (48,3 mmól) dietil-azodikarboxilátot. A kapott keveréket 0°-on 30 percen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó anyagot flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/toluol=2,5/97,5, ·♦·· * ·· ··♦· ···· · • · · « · • ··· · ··· · · • · ·· · ···· ·· ··· ·· ··· ·

-755/95 és 7,5/92,5), amikoris 21,84 g (98%) invertált alkoholt nyerünk mandelát-észter formájában. [α]β - 6,02° (c 1,99, THF). Ezt az észtert az cim szerinti vegyületetté hidrolizáljuk a D eljárás 1. példa 8. lépése szerint.

[a]_D - 8,95° (c 2,23, THF).

Az ¹ NMR (CDCI3) adatok azanosak a 8. példa szerinti izomer adataival.

10) lépés

3—( (1-(R) -3-( (7-Klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil) -fenil)-propil) -tio)-2-(S)-metil-propánsav

Az 5. példa 2) lépése szerint eljárva, de az N-acetil-L-kriszteint 3-merkapto-2-(S)-metil-propánsavval (előállítása a kereskedelmi forgalomban beszerezhető 3-(acetil-tio)-2-(S)-metil-propánsavból a 7. péld 4) lépése szerint) helyettesítve a cim szerinti vegyületet nyerjük a 9) lépés szerinti bezilalkoholból kiindulva, kihozatal 70%.

XH NMR (CDCI3)	: δ	1,20	(3H, d),	1,33-	1,50	(7H,	br s) ,
1,55	-1,80 (5H,	m) ,	2,12	(2H, m),	2,35	(1H,	m) ,	1,97-3,40
(5H,	m), 3,87	(2H,	m) ,	4,33 (1H,	m) ,	5,37	(2H,	S), 6,88
(1H,	d), 6,97	(1H,	d) ,	7,04-7,34	(6H,	m) ,	7,50	(1H, d),
7,69	(1H, d),	7,75	(1H,	d), 8,10	(1H,	s) ,	8,17	(1H, d)
11)	lépés
30 ml metanolban 3	,254	g (5,019	mmól)	10)	lépés	i szerint

nyert savat és 500 mg (1,99 mmól) piridinium-p-toluolszulfonátot szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, majd szárazra párolunk. A visszamaradó anyagot flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (EtOAc/hexán/AcOH=25/75/1 és 30/70/1) , • · » ί ** · ··· ·····» • ·· · ···· ··· ·· ··· · amikoris 2,453 g (87%) tercier alkoholt nyerünk ([a]o + 83,8° (c 1,42, THF)).

A nátriumsót az A eljárás 1. példa 10) lépése szerint nyerjük. [ct]d + 95,2° (c 1,04, THF)

7. példa

Nátrium-3-((1- (R) -(3-( (7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-(R) -metil-propanoát

1) lépés

Metil-3-(metánszulfonil-oxi)-2-(S) -metil-propanoát g (295 mmól) metil-3-hidroxi-2-(S)-metil-propanoátot feloldunk 830 ml CH₂Cl₂-ban nitrogénatmoszférában, majd lehűtjük -60°-ra, ezután gyors keverés közben 24 ml (310 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd 50 ml (354 mmól) trietil-amint adagolunk 90 másodperc alatt. Amint az adagolást befejeztük, sürü fehér csapadék képződik, amely megállítja a mágneses keverőt. A hideg fürdőt ezután eltávolítjuk, a reakciókeveréket hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 25%-os vizes NH4OAc-be öntjük. Elválasztás után a szerves fázist MgSO₄-en szárítjuk, betöményitjük, amikoris 59,1 g (102%) cim szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.

^XH NMR (CDC1₃): δ 1,28 (3H, d), 2,93 (1H, m), 3,05 (3H,

s), 3,74 (3H, s), 4,33 (2H, ddd) [a]_D + 10,9° (c 2,0, CHCI3)

2) lépés

Metil-3-acetil-tio-2-(R)-metil-propanoát

Inért atmoszférában 31,6 ml (442 mmól) tiol-ecetsavat lehütünk -10°-ra, majd cseppenként kb. 1/2 óra alatt hozzáada-ΊΊ~ • · · · · • · · · « ··· ·· • · · · · ·· · • · · · · · ··· · gólunk 41,4 ml (295 mmól) trietil-amint, amikoris sárgaszinü oldatot nyerünk. A keveréket ezután hagyjuk 10°-ra melegedni, majd az 1) lépés szerinti mezilátot hozzáadagoljuk. 5 perc elteltével a hütőfürdőt eltávolijtuk, a keveréket 1/2 órán át keverjük, ekkor a keverék hőmérséklete kb. 55°-ra emelkedik, és sötétnarancs színűvé válik. A keveréket ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, 36 órán át keverjük, majd 25%-os vizes NH40Ac-be öntjük és kétszer EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázisokat 5%-os vizes NH40Ac-vel mossuk, Na₂SO4~en szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot ledesztilláljuk, ily módon nyerjük a cim szerinti vegyületet sárga olaj formájában, fp=64-67°C/0,3 Hgmm, kihozatal 43,17 g (83%).

^XH NMR (CDC1₃): δ 1,31 (3H, d), 2,30 (3H, s), 2,67 (1H,

m), 3,05 (2H, m), 3,72 (3H, s) [a]_D + 51° (c 2,0 EtOH) [a]_D + 49,6° (c 2,0 MeOH)

3) lépés

3-Acetil-tio-2-(R)-metil-propánsav

58,8 g (438 mmól) Lil és 38,6 g (219 mmól) 3) lépés szerinti észter oldatát inért atmoszférában 125°C hőmérsékleten 16 órán át melegítjük. A fekete oldatot ezután lehűtjük, 600 ml EtOAc-vel hígítjuk, majd 400 ml 15%-os NaHS04 vizes oldattal, amely még 1% Na₂SÖ3~mat is tartalmaz, átmossuk. A vizes fázist ezután négyszer ismételten 600-600 ml EtOAc-vel extraháljuk, a szerves fázisokat Na₂SO₄-en szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot ledesztilláljuk, ily módon nyerjük a cim szerinti vegyületet sárga olaj formájában, fp=97-104°C/0,06 Hgmm, kihozatal 21,42 g (60%).

• · 9 9 · * ··* « *·· « · • · »«· ···· ·· ··· ♦· ··· ·

-78^XH NMR (CDCI3): δ 1,31 (3Η, d), 2,38 (3Η, s), 2,75 (1Η, τη), 3,10 (2Η, τη), 10,5 (1Η, br s) [a]_D + 41,7° (cl,0 EtOH)

4) lépés

3-Merkapto-2-(R)-metil-propánsav

7,5 g (55 mmól) K2CÖ3-mat 50 ml MeOH-ban szuszpendálunk, nitrogéngáz átbuborékoltatásával az oldatot gáztalanitjuk, majd -5°-ra lehűtjük és hozzáadunk 38 mg (1 mmól) NaBH4~et. 5 perc elteltével 4 g (25 mmól) 3) lépés szerinti tiolésztert adunk hozzá, a hütőfürdőt eltávolítjuk, és amikor a reakcióhőmérséklet a szobahőmérsékletet elérte, lassan 7,5 ml (125 mmól) jégecetet adunk hozzá és a kapott keveréket 25 ml vizes, 10%-os sósavból és 25 ml sóoldatból álló keverékbe öntjük. Ezután kétszer 50 ml CH2C12~vel extraháljuk, majd a szerves fázisokat 10 ml 10%-os sósavval és 10 ml sóoldattal mossuk, Na2SC>4-en szárítjuk és elpárologtatjuk. Ily módon sárga anyagot nyerünk, ezt golyóshütős rendszerben 100°C/15 Hgmm nyomáson ledesztlilláljuk, ily módon nyerjük a cim szerinti terméket színtelen olaj formájában.

^XH NMR (CDCI3): δ 1,30 (3H, d), 1,58 (1H, t), 2,8 (3H, m) ,

10,3 (1H, nagyon széles s) [a]_D + 26,5° (c 2,0 MeOH)

Az enantiomer vegyületere a Chem. Pharm. Bull. 30 (1982) irodalmi helyen a következő fizikai adatot közölték:

[a]_D - 27,6° (c 2,0 MeOH)

5) lépés

3-((1-(R)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propil)-79♦ · · » · • ··· · ··· · a • · · · · · · a * · · · · ·· ··· »

-tio) -2-(R)-metil-propánsav

Az 5. példa 2) lépése szerint eljárva, de a N-acetil-L-cisztein-helyezett 3-merkapto-2- (R) -metil-propánsavat alkalmazva nyerjük a cim szerinti vegyületet a 6. példa 9) lépése szerinti benzil-alkoholból kiindulva.

!h NMR (CD3COCD3) : S 1,08 (3H, d) , 1,36 (6H, m) , 1.53-1,70

(8H,	m) ,	2,08	(1H,	m) , 2,33	(1H,	dd), 2,58 (2H,	m) , 2,91
(1H,	t) ,	3,25	(1H,	m), 3,83	(1H,	m), 4,03 (1H,	m) , 4,41
(1H,	m) ,	5,38	(2H,	s), 6,93	-7,33	(8H, m), 7,58	(1H, dd),
7,75	(1H,	d) ,	8,00	(2H, m),	8,41	(1H, d)

6) lépés

A 6. példa 11) lépése szerint eljárva az 1) lépés szerinti teterahidropiranil-éterből nyerjük a cim szerinti vegyületet.

[tt]_D + 75,8° (c 0,86, THF)

l-H nm	R (CDCOCD33):	6 1,	03 (3H, d), 1,41 és	1,	53 (6H,	2S) ,
1,95	(1H, m), 2,30	(3H,	m) , 2,53 (1H, dt),	2,	83 (1H,	m) ,
3,11	(1H, m), 3,91	(1H,	dd), 5,38 (2H, s),	6,	86-7,08	(5H,
m) , 7	,15 (1H, s), '	7,23	(1H, t), 7,30 (1H,	m),	7,55 (1H,
dd) ,	7,72 (1H, d),	8,00	(2H, m), 8,38 (1H,	d)

Elemanalizis a C32H33ClNO4SNa.H2O képletü vegyületre számított %: C 63,61 H 5,84 N 2,31 mért %: C 63,76 H 5,69 N 2,26

8. példa

Nátrium-3-((1-(S)-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil) -fenil)-propil)-tio)-2-(S)-metil-propanoát

1) lépés

3-((1-(8)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)» *·· • · ··

-80-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi) -2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-(S)-metil-propanásav

Az 5. példa 2) lépése szerint eljárva, de az N-acetil-L-cisztein helyett 3-merkapto-2-(S)-metil-propanoátot alkalmazva nyerjük a cim szerinti vegyületet a 6. példa 8) lépése szerinti benzil-alkoholból kiindulva.

^XH NMR (CD3COCD3): 6 1,08 (3H, d), 1,40 (6H, m), 1,50-1,70

(8H,	m) ,	2,11	(1H,	m) , 2,36	(1H,	dd), 2,58 (2H,	m), 2,85
(1H,	t) ,	3,26	(1H,	m), 3,71	(1H,	m) , 4,03 (1H,	m), 4,38
(1H,	m) ,	5,30	(2H,	s), 6,93	-7,33	(8H, m), 7,51	(1H, dd),
7,66	(1H,	d) ,	8,03	(2H, m),	8,35	(1H, d)

2) lépés

A 6. példa 11) lépése szerint eljárva nyerjük a cim szerinti vegyületet az 1) lépés szerinti tetrahidropiranil-éterből kiindulva.

[a]_D ²² ~ 77,8° (c 0,74), THF) ^XH NMR (CD3COCD3): δ 1,03 (3H, d), 1,40 és 1,53 (6H, 2s) ,

191 (1H,	m), 2,36	(3H,	m) , 2,35	(1H,	dt), 2,85	(1H,	m) ,
3,11 (1H,	m), 3,91	(1H,	m) , 3,91	(1H,	dd), 5,33	(2H,	s) ,
6,83-7,03	(5H, m),	7,11	(1H, s),	7,20	(1H, t),	7,28	(1H,
m) , 7,53	(1H, dd),	7,70	(1H, d) ,	7,91	(1H, d),	8,00	(1H,

br s), 8,30 (1H, d)

Elemanalizis a C32H33ClNO4SNa.H2O képletü vegyületre számított %: C 63,61 H 5,84 N 2,32 mért %: C 63,64 H 5,67 N 2,28

9. példa

Nátrium-3-((1-(8)-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi) -fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil) -tio) -2 • * · s · • «·· · ··· · · ’ · · · · · ·· β ··· ··« ·

-81-2-(R)-metil-propanoát

1) lépés

3-((1-(8)-(3-( (7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-(2-tetrahidropiranil-oxi)-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-(R)-metil-propanásav

Az 5. példa 2) lépése szerint eljárva, de a N-acetil-L-cisztein helyett 3-merkapto-2-(R) -metil-propanoátot alkalmazva nyerjük a cim szerinti vegyületet a 6. példa 8) lépése szerinti benzil-alkoholból kiindulva.

^XH NMR (CD3COCD3): δ 1,11 (3H, d) , 1,38 (6H, m), 1,51-1,70 (8H, m), 2,11 (1H, m) , 2,36 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,66 (1H, dd), 2,93 (1H, t), 3,28 (1H, m) , 3,83 (1H, m), 4,03 (1H, m), 4,41 (1H, m) , 5,41 (2H, s) , 6,93-7,33 (8H, m) ,

7,58 (1H, dd) , 7,76 (1H, d), 8,00 (2H, m) , 8,41 (1H, d)

2) lépés

A 6. példa 11) lépése szerint eljárva nyerjük a cim szerinti vegyületet az 1) lépés szerinti tetrahidropiranil-éterből kiindulva.

[a]_D ²² ~ 99,5° (C 0,93), THF) ^XH NMR (CD3COCD3): 5 1,03 (3H, d), 1,43 és 1,50 (6H, 2s),

1,95 (1H, m), 2,27 (3H, m), 2,58-3,10 (3H, m), 3,88 (1H, br t) , 5,33 (2H, s), 6,86-7,03 (5H, m) , 7,15 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,33 (1H, m), 7,53 (1H, dd), 7,71 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,00 (1H, S), 8,33 (1H, d)

Elemanalizis a C32H₃₃ClNO4SNa.H2O képletü vegyületre számított %: C 63,61 H 5,84 N 2,32 mért %: C 63,71 H 5,70 N 2,29

10. példa • · · · * · • ··* 4 ·«· * « * · «· · ·*··· • · ··· ·« · · · · -82Nátrium-3-((1-(8)-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi) -fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil) -tio) -2-2-eti1-propanoát

1) lépés

Etil-2-((acetil-tio)-metil)-butanoát g (39 mmól) etil-2-etil-propenoátot elkeverünk 5,6 ml (78 mmól) tiol-ecetsawal és 65°-on 36 órán át keverjük. A keveréket ezután éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és a szerves fázist Na₂SO4-en szárítjuk. A keveréket ezután szárazra pároljuk, igy nyerjük a cim szerinti vegyületet narancssárga olaj formájában, amelyet közvetlenül alkalmazunk a következő lépésnél .

^XH NMR (CDC1₃): δ 0,96 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,70 (3H,

m), 2,35 (3H, s), 3,10 (2H, m), 4,18 (2H, q)

2) lépés

Etil-2-(merkapto-metil)-butanoát g (24,5 mmól) előző 1) lépés szerinti tioésztert feloldunk 15 ml MeOH-ban és 0°-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 9,67 g (73,5 mmól) K₂CO3~mat. A kapott keveréket 0°on 1/2 órán át keverjük, majd 8,82 g (147 mmól) AcOH-t és 25%os vizes Nl^OAc-t adagolunk hozzá. A cim szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, Na₂SC>4-en szárítjuk és desztillációval golyóshütős berendezésen tisztítjuk (200°, 760 Hgmm), kihozatal 1,7 g (45%) .

^XH NMR (CD3COCD3): δ 0,86 (3H, t) , 1,25 (3H, t) , 1,65 (2H, kvintett), 1,78 (1H, t), 2,45 (1H, kvintett), 2,68 (2H, m), 4,15 (2H, q)

3) lépés • · ·

Etil-3-((1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) -3- (2-(2-hidroxi-2-propil) -fenil)-propil)-tio) -2-etil-propanoát

Az 5. példa 1) lépése szerinti dióiból kiindulva az 1. példa B eljárás 7) lépése szerint járunk el, de az etil-2-(merkapto-metil)-butanoátot az előző 2) lépés szerinti tiollal helyettesítjük. Ily módon nyerjük a cim szerinti vegyületet, kihozatal 64%.

l-H NMR (CD3COCD3): 6 0,75 (3H, 2t) , 1,21 (3H, m) , 1,46 (2H, kvintett), 1,51 (6H, s) , 2,08 (2H, m) , 2,25-2,63 (3H,

2,78	(1H,	m), 3,08	(1H,	m) , 3,91 (1H, m) , 4,08	(2H,
5,40	(2H,	s), 6,92	-7,10	(5H, m) , 7,16 (1H, m),	7,25
t) ,	7,38	(1H, m),	7,58	(1H, dd), 7,75 (1H, dd)	, 8,
m) ,	8,41	(1H, d)

4) lépés

540 mg előző 3) lépés szerinti észtert feloldunk 20 ml

MeOH-ban és hozzáadunk 4 ml vizet. A kapott szuszpenzióhoz

K₂CO₃-mat, majd 120 pl 10 n NaOH-t adagolunk. A kapott keveréket 45°C hőmérsékleten 1 éjszakán át melegítjük, majd 25%-os vizes NH4OAC adagolásával semlegesítjük és a cim szerinti vegyületet EtOAc-vel extraháljuk, és NA₂SO4~en szárijtűk. A keveréket ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékét flash kromatográfiával szilikagélen tisztítjuk (20% aceton/toluol), amikoris 300 mg (59%) tiszta savat nyerünk. A nátriumsót az 1. példa A eljárás 10) lépése szerint nyerjük.

Elemanalizis a C33H3₅ClNO₄SNa.2,5H₂O képletü vegyületre számított %: C 61,41 H 6,20 N 2,17 • ·

-84mért %: C 61,42 Η 6,03 N 2,12

11. példa

Nátrium-3-((1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil) -tio) -2-propanoát

Az 5. példa 1) lépése szerinti dióiból kiindulva a 10. példa 3) és 4) lépése szerint eljárva, de a 2) lépés szerinti tiolt metil-3-merkapto-propanoáttal helyettesítve nyerjük a cim szerinti terméket.

Elemanalizis a C3iH3iClNO₄SNa. 1,5H₂0 képletü vegyületre számított %: C 62,18 H 5,07 N 2,33 mért %: C 62,29 H 5,52 N 2,31

12. példa

Nátrium-3-((1-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil) -3- (2- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil) -tio) -2,2-dimetil-propanoát

1) lépés

Metil-2,2-dimetil-3-merkapto-propanoát

A Chem. Abstr. 58, 11490c irodalmi helyen leírtak szerint nyerjük a cim szerinti tiolt metil-3-bróm-2,2-dimetilpropanoátból (J. Am. Chem. Soc., 77 3016 (1955))

2) lépés

Az 5. példa 1) lépése szerinti dióiból kiindulva a 10. példa 3) és 4) lépése szerint eljárva, de a 2) lépés szerinti tiolt, metil-2,2-dimetil-3-merkapto-propanoátot alkalmazva nyerjük a cim szerinti vegyületet.

Elemanalizis a C33H35ClNO₄SNa. 2H₂O képletü vegyületre számított %: C 62,36 H 6,13 N 2,20

-85rnért %: C 62,58 Η 5,98 Ν 2,15

30. példa

3-((1-(3-( (7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(1-hidroxi-2,2,2-trifluor-etil)-fenil)-propil)-tio) -propánsav

Elemanalizis a C30H27CIF3SO4S képletü vegyületre számított %: C 61,07 H 4,61 N 2,37 S 5,43 mért %: C 61,27 H 4,69 N 2,40 S 5,44

62. példa

Nátrium-3-( (1- (S) - (3- ((7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil)-3- (2-(2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil) -tio) -2- (S) -etil-propanoát

Elemanalizis a C33H35ClNO4SNa.2H2O képletü vegyületre számított %: C 62,31 H 6,13 N 2,20 mért %: C 62,40 H 6,25 N 2,10

64. példa

Nátrium-3- ((1- (S) - (3- ((7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2-((4klór-fenil)-metil)-propanoát

Elemanalizis a C3gH36C12NO₄SNa.3H₂O képletü vegyületre számított %: C 60,80 H 5,64 N 1,87 mért %: C 60,91 H 5,08 N 1,88

65. példa

2-(((1-(8)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-metil) -4-penténsav ^ΧΗ NMR (CDCI3): δ 1,58 (6H, s) , 2,05-2,20 (2H, m) , 2,202,40 (2H, m) , 2,40-2,70 (3H, m) , 2,70-2,85 (1H, m) , 3,00• · ·

-3,15	(1H, m) ,	3,90	(1H,	q),	4,95-5,10 (2H,	m) ,	5,40	(2H,
s), 5	,55-5,75	(1H, :	m) , 6	,88	(1H, dd) , 6,95	(1H,	dd) ,	7,05-
-7,18	(4H, m),	7,20	(1H,	d) ,	7,35 (1H, d),	7,50	(1H,	dd),
7,70	(1H, dd),	7,75	(1H,	dd)	, 8,10 (1H, br	s) ,	8,15	(1H,

d)

67. példa

Nátrium-3-((1-(S) - (3- ((7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil) -propil)-tio)-2-(metil-tio-metil)-propanoát

Elemanalizis a C33H35ClNO₄S₂Na.1,5H2O képletü vegyületre számított %: C 60,07 H 5,81 N 2,12 mért %: C 60,02 H 6,01 N 2,10

68. példa

Nátrium-3- ((1- (S) -(3-( (7-klór-2-kinolinil) -metoxi)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil) -fenil) -propil)-tio)-2-ciklopropi1-propanoát

Elemanalizis a C3₄H35ClNO₄SNa képletü vegyületre számított %: C 66,71 H 5,76 N 2,29 mért %: C 66,74 H 5,74 N 2,05

69. példa

Nátrium-2-( ((1-(8)-(3-( (7-klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil) -propil)-tio)-metil)-4-penténoát [a]_D - 80° (c 1,00 EtOH)

Elemanalizis a C3₄H33ClNO₄SNa.2H2O képletü vegyületre számított %: C 63,20 H 5,77 N 2,17 mért %: C 63,13 H 5,25 N 2,14

70. példa

-87Nátrium-3- ((1-(S) -(3-( (7-klór-2-kinolinil) -metoxi) -fenil) -3-(2-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-propil)-tio)-2- (fenil-metil)-propanoát [a]_D - 72° (c 1,0 EtOH)

71. példa

Nátrium-3-((1-(S)-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi) -fenil) -3- (2- (1-hidroxi-etil) -fenil) -propil) -tio) -2-metil-propanoát Elemanalizis a C₃iH3iClNO4SNa.H2O képletü vegyületre számított %: C 63,10 H 5,64 N 2,37 mért %: C 63,15 H 5,74 N 2,34

72. példa

Nátrium-3-((1-(S)-(3-((7-klór-2-kinolinil)-metoxi) -fenil) -3- (2- (1-hidroxi-etil) -fenil) -propil) -tio) -2-metil-propanoát

Elemanalizis a C₃7H₃5ClNO4SNa.1,5H2O képletü vegyületre számított %: C 65,82 H 5,67 N 2,07 mért %: C 65,64 H 5,68 N 2,03

131. példa

3-((1-(R)-(3-((7-Klór-2-kinolinil)-metoxi)-fenil)-3-(2-(2-hidroxi-2-propil) -fenil)-propil)-tio)-3-metil-butánsav

1) lépés

3-Benzil-tio-3-metil-butánsav g (70 mmól) 3,3-dimetil-akrilsavat és 8,9 ml (7,5 mmól) benzil-merkaptánt feloldunk 70 ml piperidinben és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük. A piperidint ezután elpárologtatjuk, a terméket EtOAc és vizes 1 n sósavoldat között megosztjuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk és MgSO4~en szárítjuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a terméket • ··· « ··· ·· * · · · · · · · · ·· ··· ·· ··· «

-88golyóshütős berendezésben nagyvákuumban (1 Hgmm) ledesztilláljuk, amikoris 15,5 g cim szerinti vegyületet kapunk (99%).

^ςΗ NMR (CDC1₃): δ 1,50 (6H, s), 2,67 (2H, s), 3,82 (2H,

s), 7,30 (5H, m)

2) lépés

3-Merkapto-3-metil-butánsav

Kb. 300 ml ammóniát kondenzálunk egy háromnyaku lombikba, amelynek a hőmérsékletét -70°-on tartjuk. Ezután kis darabokban erőteljes keverés közben 8,3 g nátriumot (0,35 mól) adagolunk.

15,5 g (69 mmól) előző 1) lépés szerinti terméket feloldjuk 50 ml THF-ben és cseppenként -78°C hőmérsékleten a lombikba adagoljuk. A kapott sötétkék szinü oldatot 1 órán át -78°-on keverjük, majd szilárd NH4Cl-t és NH4CI vizes oldatát adagoljuk addig, amig a kék szin eltűnik. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre melegítjük, az ammóniát nitrogénárammal elpárologtatjuk, és a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyitjuk EtOAc-vel extraháljuk, sóoldattal mossuk és MgSO₄-gyel szárítjuk. Az oldószert ezután elpárologtatjuk a visszamaradó olajos anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

ÍH NMR (CDCI3): δ 1,50 (6H, s), 2,38 (1H, s), és 2,72 (2H, s)

3) lépés

A cim szerinti vegyületet a 6. példa 8) lépése szerinti alkohol enantiomerjéből és az előző lépés szerinti vegyületből nyerjük a J eljárás szerint.

Claims (20)

1. (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sói - a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3, -CN, -NO2 vagy N3-csoport, R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3, -CHF2, -CH2CF3-csoport, továbbá szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport vagy két R² csoport, amely ugyanazon szénatomhoz kapcsolódik egy max. 8-tagu, 0-2 heteroatomot, igy például 0, S és N atomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R² csoport,

Cr³r²² jelentése lehet egy standard aminosav-csoport,

R⁴ jelentése halogénatom, -NO2, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³, NR³C(O)R⁷ vagy R³ csoport,

R⁵ jelentése H, halogénatom, -NO2, -N3, -CN, -SR², -NR³R³, OR³, rövidszénláncú alkil- vagy -C(O)R³ csoport,

R⁶ jelentése -(CH2)s~^c(^r7r7)“(^ch2)s~^r8 vagy ~CH2C(O)NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy O atomot tartalmaz, mindegyik heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagu, vagy • · · · · • «·· · ··· ·· • ·· · ··«· « ··· ·· ·4· *

-90Β) W-R⁹ általános képletű csoport,

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos (1) alkilcsoport, vagy (2) alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos, 0-1 heteroatomot a gyűrűben tartalmazó karbonsavból van származtatva, r10 jelentése SR¹¹, OR¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletű csoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkil-, COR¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R¹² jelentése H, R¹¹ vagy a két R¹² csoport, amely azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik egy 5- vagy 6-tagu 1-2 heteroatomot, igy például 0, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot,

R¹³ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubbsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³ csoport, r!6 jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy OH csoport,

R¹⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport, r!8 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy • ··· · ··· • · · · · ·· ··· ·· ···

-91szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil- vagy piridinil-csoport vagy két R²⁹ csoport, amelyek azonos nitrogénatomhoz kapcsolódnak, alkothat egy 5- vagy 6-tagu, 1-2 heteroatomot, igy például O, S vagy N atomot tartalmazó telítetlen gyűrűt, r21 jelentése H vagy R¹⁷,

R²² jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vcagy CHR⁷SR² csoport, m és m' értéke egymástól függetlenül0-8, n és n* értéke egymástól függetlenül 0 vagy1, p és p' értéke egymástól függetlenül0-8, m+n+p értéke 1-10, ha r érétke 1 és X² jelentése O, S, S(O) vagy S(0)₂ csoport m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 0, m'+n'+p’ értéke 0-10, r és r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése —C(0)0R³, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(0)0R⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³, -CN,

-C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O)₂R¹³, -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸,

-OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸, — S(O)₂R³-⁸, -S(O)2NR¹²R¹², -no2,

-NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹²,

-C(R¹³)=NOH;

vagy ha Q¹ jelentése C(0)OH és R²² jelentése OH, SH, CHR⁷OH vagy NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²², valamint a • · ··· · ··· «« • · · · · · · • · · ·· ··· ·

-92szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰ csoport,

W jelentése 0, S vagy NR³

X¹ jelentése 0, S, S(0), S(0)2 vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S, S(0), S(0)2 vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³R³X^X-, -X^X-CR³R³-, -CR³R³-X¹-CR³R³-, -NR³C(0)-, vagy -C(O)NR³-;

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül HÉT(R³-R⁵)-csoport,

HÉT jelentése kétértékű fenil-, piridin-, furán- vagy tiofén-csoport.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sói a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3 vagy -CN csoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, -CF3, -CHF2, -CH2Fcsoport, vagy két R² csoport, ugyanazon szénatomhoz kapcsolóvá egy max. 6-tagu gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R²,

Cr3r22 jelentése lehet egy standard aminosav-csoport,

R⁴ jelentése -0R³, -SR³, NR³R³, NHC(O)CH₃ vagy R³ ,

R⁵ jelentése H, vagy halogénatom,

R⁶ jelentése -(CH2)S“^c(^r7r7)“(^ch2)s^_r8 vagy -CH2C(O)NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) egy monociklusos vagy biciklusos heterociklusos

-93csoport, amely 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy 0 atomot tartalmaz a gyűrűben és mindegyik heterociklusos csoportot 5 vagy 6 atom alkotja,

B) egy W-R⁹ általános képletü csoport,

R⁹ jelentése max. 6 szénatomot tartalmazó (1) alkilcsoport, vagy (2) alkil-karbonil-csoport,

R¹⁰ jelentése SR¹¹, OR¹² vagy -NR¹²R¹² képletü csoport,

R^X1 jelentése rövidszénláncü alkil-, COR^X4, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport,

R¹² jelentése H, R¹¹ vagy a két R¹² csoport, ugyanahhoz a nitrogénatomhoz kapcsolódva egy 5- vagy 6-tagu, 1-2 heteroatomot, igy például 0, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot, r!3 jelentése rövidszénláncü alkil-, CF3 vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport,

R²² jelentése R⁴, CH2OR³ vcagy CH2SR², m és m' értéke egymástól függetlenül0-4, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy1, p és p' értéke egymástól függetlenül0-4, m+n+p értéke 1-9, ha r érétke 1 és X jelentése O vagy S m+n+p értéke 0-9, ha R értéke 1 és X² jelentése CR³R^X^, m+n+p értéke 0-9, ha R értéke 0, m'+n'+p' értéke 1-9, r és r' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3, • · ·♦ • · · • ··· « · • * · · · ···· ·· ··· ·· ··· ·

-94Q¹ jelentése

-C(0)0R³, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(0)0R⁶, -C(O)NHS(O)₂R¹³,

-C(O)NR¹²R¹²,

-NHS(0)₂R¹³, vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH és R²² jelentése OH, SH, • CH₂OH vagy NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²², valamint a szénatom, amelyen keresztül kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztéssel,

Q² jelentése OH,

W jelentése 0, S vagy NH,

X¹ jelentése 0, S, vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S, vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³R³-X¹-,

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül HÉT(R³-R⁵)-csoport, HÉT jelentése kétértékű fenil-, piridin-, furán- vagy tiofén-csopor.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R²² jelentése a Q¹ csoporthoz a-helyzetben lévő rövidszénláncú alkilcsoport CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenilcsoport.

4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3 vagy -CN, R²² jelentése R³, CH2OR³ vagy CH2SR²,

Q¹ jelentése

-C(0)0H, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-, • · · ·

-95-C(O)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy

-NHS(O)₂R¹³, m' értéke 2 vagy 3, p' értéke 0 vagy 1, m+p értéke 1-5, és a többi szubsztituens jelentése azonos a fentiekben az (I) általános képletü vegyületnél megadottakkal.

5. A 4. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyületek, amelyek képletében m' értéke 0.

6. A 4. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X¹ jelentése 0.

7. A 6. igénypont szerinti (la) általános képletü vegyületek, amelyek képletében a Q¹ csoporthoz α-helyzetben lévő szénatom rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált.

8. Az igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletben R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3 vagy -CN,

R²² jelentése R³, CH2OR³ vagy CH2SR²,

Q¹ jelentése

-C(0)0H, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-, —C(0)NHS(O)₂R¹³, -C(O)NR¹²R¹² vagy

-NHS(O)₂R¹³, m értéke 0, 2 vagy 3, p értéke 0 vagy1, p' értéke1-4, m+p értéke1-4.

9. A 8. igénypont szerinti (lb) általános képletü

-96vegyületek, amelyek képletébe X¹ jelentése O.

10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyületek körébe tartozó (I·) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletben -

I. Táblázat (I*) általános képletü vegyületek

* R¹ Y A B 1 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 2 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C((CH₂))₄0H 3 RS 7-C1 ch₂o s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)CMe₂0H 4 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCO₂H (l,3-phe)CMe₂0H 5 RS 7-C1 ch₂o SCH₂(R)CH(NHAc)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 6 R 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 7 R 7-C1 ch₂o SCH₂(R)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 8 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 9 S 7-C1 ch₂o SCH₂(R)CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 10 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 11 RS 7-C1 ch₂o s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 12 RS 7-C1 ca₂o SCE^CMc^CO^H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 13 RS 7-C1 ch₂s SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1»2-phe)CMe ₂0H 14 RS 7-C1 ch₂o s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(1»2-phe)CMe₂0H 15 RS 7-Br ch₂o SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(1.2-phe)CMe ₂0H 16 S 7-Br ch₂o SCH₂(S)CHMeCO₂H (CH₂)₂(l»2-phe)CMe₂0H 17 R 7-Br ch₂o SCH₂(S)CHMeC0₂H (CH ₂)₂(1.2-phe)CMe₂0H 18 S 7-C1 ch₂o S(CB2)₂C0₂H S(CH₂)2CMe₂0H

• · • ·

I. Táblázat (folytatás)

?1. * R¹ Y A B 19 S 7-C1 CH₂0 SCH₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,3-phe)C(CF₃)₂0H 20 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)C(CF₃)₂OH 21 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(1,3-phe)CMe ₂0B 22 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtCO₂H SCB₂CMe₂CMe₂0fi 23 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCMe₂0H (CB₂)₂(1,2-phe)C0₂H 24 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCMe₂0H (CB₂)₂(l,2-phe)C0NH₂ 25 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0₂H SCB₂(1,2-phe)CMe₂0H 26 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeCO₂H (CB₂)₂(l,4-phe)CMe₂0H 27 RS 7-C1 ch₂s SCH₂CHEtC0₂H (CB ₂)₂(1,3-phe) CMe ₂0B 28 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CH(0Me)C0₂H (CB₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0B 29 S 7-C1 ch₂o SCH₂(R)CHEtC0₂H (CB₂)₂(1,2-phe) CMe ₂OB 30 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂C0₂H (CB₂)₂(1,2-phe)CB(CF₃)0B 31 RS 7-C1 ch₂och₂ SCH₂CHEtCO₂H (CB ₂)₂(1,2-phe) CMe ₂0B 32 RS 7-F ch₂o SCH₂CH(n-Pr)C0₂H (CB₂)₂(1,2-phe)CMe₂0B 33 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CMe₂C0₂H (CB ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂OH 34 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(1,3-phe)CMe₂0B 35 RS 7-CF₃ ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(1,2-phe)C(CF₃)₂0B 36 RS H ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0B 37 RS H ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (1,3-phe)CMe₂0B 38 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(4-Br-l,2-phe)CMe₂0H 39 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂B (CB₂)₂(1,2-phe)CMeEtOH 40 RS 7-C1 cb₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(l,2-phe)CEt₂0B 41 RS 7-C1 Cfl₂o SCI^CHEtCC^H (CB₂)₂(1,2-phe)C((CB₂)₃)0B 42 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0₂H (CB₂)₂(1,2-phe)CMe₂NH₂ 43 RS 7-CL ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH ₂)₂(1,2-phe)CHMeNHMe 44 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB ₂)₂(1,2-phe)CBMeNMe ₂ 45 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(2,5-fur)CMe₂0B 46 RS 7-C1 ch₂o SCf^CHEtCC^H (CH₂)₂(2,6-pye)CMe₂0H 47 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(4,2-pye) CMe₂0B 48 RS 7-C1 cb₂o SCH₂CHEtC0₂H (CB₂)₂(2,5-thio)CMe₂0B

• · • ·

I. Táblázat (folytatás)

ΊΙ. * R¹ Y A B Μ RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(3,2-pye)CMe₂0H 50 RS 7-CN ch₂o SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂0H 51 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂OH 52 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0NHS(0)₂Me (CH ₂)₂(1,2-phe) CMe ₂OH 53 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0NH₂ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 54 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0NHMe (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 55 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeTz (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 56 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtTz (CH₂)₂(l,2-phe)CEt₂OH 57 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0NHS(O)₂CF₃ (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 58 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeN0₂ (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 59 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂C0NHS(0)₂Ph (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 60 R 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)C(n-Pr)₂0H 61 RS 7-C1 ch₂o s(ch₂)₂co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂0H 62 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHEtCO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 63 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CH(n-Pr)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂NH₂ 64 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(CH₂(4-ClPh))C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 65 S 7-C1 ch₂o sch₂ch(ch₂ch=ch₂)co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 66 S 7-C1 CH₂S(0)₂ SCH₂CHEtCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeOH 67 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(CH₂SMe)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 68 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(c-Pr)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 69 S 7-C1 ch₂o sch₂ch(ch₂c=ch)co₂h (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 70 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(CH₂Ph)CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 71 RS 7-C1 ch₂o SCH₂CHMeC0₂H (CH ₂)₂(1,2-phe)CHMeOH 72 ,S 7-C1 ch₂o SCH₂CHPhC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 73 S 7-C1 ch₂s SCH₂CHMeCO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH ₂CMe₂0H 74 S 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CH ₂CMe ₂0H 75 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(n-Pr)C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 76 RS 7-C1 ch₂o SCI^CHEtCC^H (1,2-phe) CMe₂0H

I. Táblázat (folytatás)

?1. * R¹ Y A B 77 S 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C(CH₂0CH₂)0H 78 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 79 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (1,3-phe)C0₂H 80 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂C0₂H CH₂CH0H(l,4-phe)CN 81 RS 7-C1 ch₂o S(CH CH₂CH0H(1,3-phe)CN₄H 82 RS 7-Cl ch₂o s(ch₂)₂co₂h CH₂CH0H(1,4-phe)CN₄H 83 S 7-C1 ch₂o s(ch₂)₂co₂h (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 84 S 7-C1 ch₂o sch₂chcf₃co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 85 S 7-C1 ch₂o s(ch₂)₃co₂h (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 86 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CHMeC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 87 S 7-C1 ch₂o S(0)₂CH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 88 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(CH₂0Me)C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 89 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 90 R 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 91 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHEtC0₂H (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂0H 92 S 7-C1 ch₂o SCH₂CHEtC0₂H (CH₂)2(1,3-phe)(1,1-c-Bu)0H 93 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(1,2-phe)C00H 94 R 7-C1 ch₂o S(CH2)2θθ2® S(CH₂)₂(l-l-c-Pen)OH 95 S 7-C1 ch₂o SCH₂CH(CH₂CF₃)C0₂H (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 96 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(4-Cl-l,2-phe)C0₂H 97 R 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHEtC0NHS(0)₂Me (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 98 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMeOH (CH₂)₂(1,3-phe)CMe₂C0₂H 99 S 7-C1 cb₂o S(CH₂)₂CMe0H (CH₂)₂(1,3-phe)CHMeC0₂H 100 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 101 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHEtC0₂B (CH₂)₂(1,4-phe)CMe₂0H 102 RS 7-C1 ch₂o S(CH2)2^^62θ® (CH₂)₂(1,3-phe)CN₄H 103 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 104 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0NHS(0)₂CH₃ 105 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(1,2-phe)C0₂H

• ·

I. Táblázat (folytatás)

-100-

Pl· * R¹ Y A B 106 R 7-C1 ch₂o S(0)₂CB₂(S)CHEtC0₂B (CB₂)₂(l,2-phe)CMe₂0B 107 S 7-C1 ch₂o S(CB₂)₂CMe₂0B (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CHMeC0₂H 108 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHMeC0₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CH₂CMe₂0H 109 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0B (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)C0₂B 110 R 7-C1 ch₂o S(CB₂)₂CMe₂0B (CB₂)₂(4-Cl-l,2-phe)C0₂B 111 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0B (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂C0₂B 112 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHMe₂CO₂B 113 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CEt₂0B (CH₂)₂(l,2-phe)C0₂B 114 S 7-C1 ch₂o S(CB₂)₃CEt₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 115 R 7-C1 ch₂o SCHMeCH₂CO₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 116 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0B (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 117 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(n-Pr)C0₂H 118 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(i-Pr)C0₂H 119 R 7-C1 ch₂o SCH₂MeCHMeC0₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 120 R 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₃(R)CHMeCO₂H 121 R 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHMeCN₄B (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 122 S 7-C1 ch₂o SCH₂(S)CHMeC0₂B (CH₂)₂(3-0H-l,4-phe)CHMe0H 123 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CHMeOH (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 124 R 7-C1 ch₂o S(S)CHMeCH₂CO₂B (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 125 R 7-C1 ch₂o S(R)CHMeCB₂C0₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 126 R 7-C1 ch₂0 S(S)CHMe(S)CHMeCO₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 127 R 7-C1 ch₂o S(R)CHMe(R)CHMeCO₂B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 128 R 7-C1 ch₂o SCHEtCB₂C0₂B (CH £)₂(112-phe)CMe ₂0H 129 S 7-C1 ch₂o S(CB₂)₃CHMe0B (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 130 S 7-C1 cb₂o SCH₂(S)CHMeC0₂B (CH₂ )₂(1,2-phe)CH(0H)CH₂(0H)Ph 131 R 7-C1 cb₂o SCM62CH2CO2H (CH ₂) ₂(1,2-phe)CMe ₂0H 132 R 7-C1 ch₂o SCH_?CHMeCH₂C0_?B (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H

I. Táblázat (folytatás)

-101-

w. * R¹ Y A B 133 R 7-C1 cb₂s SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 134 S 7-C1 CH2SO2 SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1»2-phe)C0₂H 135 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)(R)CHEtC0₂H 136 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂(1,2-phe)(S)CHEtC0₂H 137 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(4-C1-1,2-phe)CHEtCO₂H 138 s 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂OH (CHj )2(1»2-phe)CEt2CO2H 139 s 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂OH (CH ₂)₂(1,2-phe)CH ₂C0₂H 140 s 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CH(0H)C0₂H 141 s 7-C1 ch₂s SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 142 s 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe₂OH (CH₂)₂CHMeCH₂CO₂H 143 R 7-C1 ch₂o SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 144 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₄CMe₂0H (CH₂)2(1,2-phe)CHEtC0₂H 145 S 7-F ch₂o SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(l,2-phe)C0₂H 146 S 7-Br ch₂o SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 147 S 7-1 ch₂o SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CHEtC0₂H 148 S 7-CF₃ ch₂o SCH₂(1,1-c-Bu)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHMeC0₂H 149 s 7—CN ch₂o SCH₂CMe₂CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 150 s 7-NO₂ ch₂o SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)C0₂H 151 R 7-N₃ ch₂o SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 152 RS 7-C1 ch₂o S(CH₂)₂CMe₂OH (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H 153 R 7-C1 ch₂o S(l, 2-phe)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 154 R 7-C1 ch₂o S(CH₂)3θΜβ2θΗ (CH ₂)₂(1,2-phe)CHE t C0₂H 155 S 7-C1 C3₂o S(CH₂)₂CMe₂0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHEtC0₂H 156 S 7-C1 ch₂o S(CH₂)₃CMe(4-Cl-Ph)0H (CH₂)₂(1,2-phe)CHE t C0₂H 157 R 7-C1 ch₂o SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂CMe₂CH₂C0₂H 158 R 7-C1 ch₂o SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 159 R 7-C1 ch₂o (CH ₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 160 R 7-C1 ch₂o SCH^CMe^CSMeCO^H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 161 S 7-C1 ch₂o SCH₂(1,2-phe)CMe₂0H (CH₂)₂CMe₂CH₂CO₂H

• · · · * · · « • · • · ·

-102-

Pl. * R¹ Y A B 162 R 7-C1 ch₂o SCHMeCMe₂CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂OH 163 R 7-C1 ch₂o S(l,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(l,2-phe)CMe₂0H 164 R 7-C1 ch₂o S(l,1-c-Pr)CHMeC0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe ₂0H 165 R 7-C1 ch₂o S(1,l-c-Pr)CH₂C0₂H (CH ₂)₂(1,3-phe)CMe ₂0H 166 R 7-C1 ch₂o S(1,l-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(1,2-phe)(1,1-c-Bu)OH 167 R 7-C1 ch₂o S(l,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1.3-phe)(l.l-c-Bu)OH f 168 R 7-C1 ch₂o SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂CO₂H (CH₂)₂(l»3-phe)CMe₂0H * 169 R 7-C1 1 & 2 SCH₂(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1.2-phe)CMe₂0H 170 R 7-C1 och₂ S(1,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H 171 R 7-F 1 & 2 S(l,1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH ₂)₂(1.2-phe)CMe ₂0H 172 R 6,7-F₂ CH₂0 S(l, 1-c-Pr)CH₂C0₂H (CH₂)₂(1,2-phe)CMe₂0H

11. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely, 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.

12. A 11. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy második hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely következő csoportba tartozó hatóanyagot tartalmaz: nem-szteroid gyulladásgátló szerek, perifériás analgetikumok, ciklooxigenáz inhibitorok, leukotrién antagonisták, leukotrién bioszintézis inhibitorok, ^-receptor antagonisták, antihisztamin szerek, prosztaglandin antagonisták, tromboxán antagonisták, tromboxán szintetáz inhibitorok, ACE antagoniták.

13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy a második hatóanyag nem-szteroid gyulladásgátló szer.

14. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény azzal jellemezve, hogy az első, 1. igénypont szerinti hatóanyag, valamint a második hatóanyag közötti tömegarány 1000:1 és • · .·.··· · ··· ·· ·· ··· · ·· · ♦· ··· ·. ··· '

-1031:1000 közötti érték.

15. Eljárás SRS-A vagy leukotriének szintézisének, hatásának vagy felszabadulásának gátlására emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot embereknek adagoljuk.

17. Eljárás asztma kezelésére emlősöknél, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek valamely, 1. igénypont szerinti (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

18. Eljárás emlősöknél a szem gyulladásos betegségeinek kezelésére, azzal jellemezve, hogy az emlősöknek az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletü vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk.

19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot embereknek adagoljuk.

20. Eljárás (I) általános képletü vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletben

R¹ jelentése H, halogénatom, -CF3, -CN, -N02 vagy ^-csoport, R² jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3, -CHF2, -CH₂CF3-csoport, továbbá szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan benzil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-fenetil-csoport vagy két R² csoport, amely ugyanazon szénatomhoz kapcsolódik egy max. 8-tagu, 0-2 heteroatomot, igy például O, S és N atomot tartalmazó gyűrűt is alkothat,

R³ jelentése H vagy R² csoport,

-104CR3r22 jelentése lehet egy standard aminosav-csoport,

R⁴ jelentése halogénatom, -NO2, -CN, -OR³, -SR³, NR³R³,

NR³C(O)R⁷ vagy R³ csoport,

R⁵ jelentése H, halogénatom, -NO2, -N3, -CN, -SR², -NR³R³, OR³, rövidszénláncú alkil- vagy -C(O)R³ csoport,

R⁶ jelentése -(CH2)S-C(R⁷R⁷)-(CH2)_S-R⁸ vagy -CH₂C(O)NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R⁷ jelentése H vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R⁸ jelentése

A) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, amely a gyűrűben 3-12 szénatomot és egy vagy két heteroatomot, igy például N, S vagy 0 atomot tartalmaz, mindegyik heterociklusos csoport 5- vagy 6-tagu, vagy

B) W-R⁹ általános képletü csoport,

R⁹ jelentése max. 20 szénatomos (1) alkilcsoport, vagy (2) alkil-karbonil-csoport, amely egy szerves aciklusos vagy monociklusos, 0-1 heteroatomot a gyűrűben tartalmazó karbonsavból van származtatva,

R¹⁰ jelentése SR¹¹, OR¹² vagy -NR¹²R¹² általános képletü csoport,

R¹¹ jelentése rövidszénláncú alkil-, COR¹⁴, szubsztituálatlan fenil- vagy szubsztituálatlan benzilcsoport, r!2 jelentése H, R¹¹ vagy a két R¹² csoport, amely azonos nitrogénatomhoz kapcsolódik egy 5- vagy 6-tagu 1-2 heteroatomot, igy például 0, S vagy N atomot tartalmazó gyűrűt alkot,

R¹³ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szub-105bsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁴ jelentése H vagy R¹³ csoport,

R¹⁶ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil- vagy OH csoport,

R¹⁷ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁸ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, -CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R¹⁹ jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, rövidszénláncú alkinil-, CF3 vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil- vagy 2-fenetil-csoport,

R²⁰ jelentése H, 1-4 szénatomos alkil-, szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-, benzil-, fenetil- vagy piridinil-csoport vagy két R²⁰ csoport, amelyek azonos nitrogénatomhoz kapcsolódnak, alkothat egy 5- vagy 6-tagu, 1-2 heteroatomot, igy például O, S vagy N atomot tartalmazó telítetlen gyűrűt,

R²¹ jelentése H vagy R¹⁷, r22 jelentése R⁴, CHR⁷OR³ vcagy CHR⁷SR² csoport,

m és m' értéke egymástól függetlenül 0-8, n és n' értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, p és p' értéke egymástól függetlenül 0-8,

m+n+p értéke 1-10, ha r érétke 1 és X² jelentése 0, S, S(O) vagy S(0)2 csoport m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 1 és X² jelentése CR³R¹⁶, m+n+p értéke 0-10, ha R értéke 0, m’+n'+p’ értéke 0-10,

44 ♦·♦

-106r és r’ értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1, s értéke 0-3,

Q¹ jelentése

-C(O)OR³, -1H (vagy 2H)-tetrazol-5-il-,

-C(O)OR⁶, -C(O)NHS(O)2R¹³, -CN, -C(O)NR¹²R¹², -NR²¹S(O)2R¹³,

I -NR¹²C(O)NR¹²R¹², -NR²¹C(O)R¹⁸, *

-OC(O)NR¹²R¹², -C(O)R¹⁹, -S(O)R¹⁸,

-S(O)₂R¹⁸, -S(O)2NR¹²R¹², -no2,

-NR²¹C(O)OR¹⁷, -C(NR¹²R¹²)=NR¹²,

-C(R¹³)=NOH;

vagy ha Q¹ jelentése C(O)OH és R²² jelentése OH, SH, CHR⁷OH vagy NHR³ csoport, akkor Q¹ és R²², valamint a szénatom, amelyen keresztül ezek kapcsolódnak egy heterociklusos gyűrűt alkothat vízvesztés révén

Q² jelentése OH vagy NR²⁰R²⁰ csoport,

W jelentése O, S vagy NR³

X¹ jelentése O, S, S(O), S(0)₂ vagy NR³,

X² és X³ jelentése egymástól függetlenül 0, S, S(O), S(0)₂ vagy CR³R¹⁶,

Y jelentése -CR³R³X¹-, -X^X-CR³R³-, -CR³R³-X¹-CR³R³-, -NR³C(O)-, vagy -C(O)NR³-;

Z¹ és Z² jelentése egymástól függetlenül HÉT(R³-R⁵)-csoport, HÉT jelentése kétértékű fenil-, piridin-, furán- vagy tiofén-csoport.

azzal jellemezve, hogy az előállítást az A-J reakcióvázlatokon bemutatott eljárások valamelyike szerint végezzük.