CS309491A3 - Ether acids of hydroxyalkyl quinoline and pharmaceuticals based thereon - Google Patents

Description

Etherkyseliny hydroxyalkylchinolinu

Oblast techniky

Vynález se týká etherkyselin hydroxyalkylchinolinu, kter t a i’ r· + » »'

L Ví-ΓΎ"Α"Ί M M J LU. ' UCl±Z Oí vpiaitři uy Λ»ςχ ceutických přípravků na bázi těchto sloučenin. '<1

Dosavadní stav techniky

Leukotrieny představují skupinu lokálně působících hcmcT1Ů7· _které7v-živých· systémech vznikají z araehidonové 'kyše ličiHlavními leukotrieny jsou leukotrien B^ (LTB^), LTC^,’LTD4 áLTE^. Biosyntézu těchto leukotrienů zahajuje působení enzym5-lipoxygenasy na arachidonovou kyselinu. Tím vzniká epoxid,známý jako leukotrien A^ (LTA^) , který se převádí na jiné leu-kotrieny v následujících enzymatických stupních. Další podrobnosti vztahující se k biosyntéze a k metabolismu leukotrienůje možno nalézt v publikaci Leukotrienes and Lipoxygenasěs,red. J. Rokách, Elsevier, Amsterodam (1989). V této Rokackrvěknize se také pojednává o působení leukotrienů v živých syetémech a o jejich příspěvku k různým chorobným stavům. Z dosavadního stavu techniky jsou známy určité sloučeninobsahující chinolinovou strukturu, které vykazují účinek annagonistů proti působení leukotrienů. Tak například v ΞΡ 3li -é(Merck) jsou popsány sloučeniny se strukturou odpovídající thnému vzorci A. Sloučeniny se strukturou odpovídající obecnémvzorci B jsou popsány v EP 315 399 (Rorer) . Sloučeniny odp/t~ídající obecnému vzorci C a D jsou popsány v EP 343 155 (Rorera WO 89/04303 (Rorer) . 2 CX3)r-CCRa)nrZ„-CCR3R4)p-Q’

./J>(X3)r’ -Ccr2)» -z* -Q* (A) í. EP 31 S. 093 (Marek) (ΙΌη Wn

C)„-A-(C)b

LRJn F2 4§K<p.-D-c R,·

CC),-E-Z » R, (Ξ) (R- .)„(£?,)„

(2) !sj EP 348, 155 (Rorer)

R2 R, •Ξ-Ζ (2) WO 89/04303 (Rorsr) 3

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu jsou etherkyseliny hydroxyalkylchinoli-nu vykazující účinnost antagonistů leukotrienu', způsoby jejich ---— . - < i . * .— * Z ..1 - - _____ ___·-- _ 1_ £ _ _ 1 j_ _ j * yy i't· a -Ρ-ΤΊΡΙ i ηνα — τ-ιτ-· τπτ-λ vrte w ·· rv>i -Γ’ n—r z.--»— — λ e* li, ji i ·- r -w w -*«-* w- ·.« —p-— j — ---------r z -- i - - pro léčení savců, zejména lidí a způsoby výroby těchto farmaceutických přípravků. Díky své účinnosti antagonistů leukotrienu jsou sloučeninypodle vynálezu užitečné jako činidla proti asthmá, alergiím,zánětům a jako cytoprotektivní činidla. Jsou také užitečné při"ieceni anginy-;- cerebrá^lního· 'Spasma·,· g-lome-ru-lá-m-í nept-r-rtis-,hepatitis, endotoxemie, uveitis a odmítání allotransplantátů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mají strukturu odpovídající obecnému vzorci I X^tCCR^^nCCK3!!22;)^1X3)/ Z2n· (CR3R4)p’ crVq2

(Σ) kde ,1 R představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -CF^, -CN, -NC^nebo No; ' u · h > 'fc · · 1' t ' . * Λ ' r 2 ' R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižsalkinylskupinu, skupinu vzorce -CF^, -C^F, -CHF^,popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substitu.0vanou benzylskupinu, popřípadě substituovanou 2-fenethylskpinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomu uhlíkvytvářejí kruh s až 8 členy, který popřípadě obsahuje az2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy kysliku, síry a dusíku; představuje vodík nebo R ; 4

3 22CR R může představovat zbytek standardní aminokyseliny; 3 3 představuje halogen, skupinu vzorce -NO^, -CN, -0R , -SR ,NR3R3, NR3C(O)R7 nebo R3; R3 představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -N0-, -N,, -CN, 2 3 3 3 . . -SR , -NR R , -OR , nižší alkylskupmu nebo skupinu vzorce z- 7 7 8 R° představuje skupinu vzorce.-(CH-)-C(R R )-(CH-) -R nebo 12 12 z s z s .. ------ ' - -GH-2C 'oí-nr-- -- -1 · r7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 8 R představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující .v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku,síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto hetero- cyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů nebo 9 ' B). zbytek obecného vzorce W-R ; R^ představuje zbytek' obsahující až 20 atomů uhlíku, kterýmje (l) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina odvozenáod organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyse-liny, která neobsahuje v kruhu více než 1 heteroatom;představuje skupinu obecného vzorce -SR'*'^, -OR^2 nebo Ί 1 li představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzc14 -C(O)R , nesubstituovanou fenylskupmu nebo nesubstbenzylskupinu; e urvanou r12 představuje vodík, R11 nebo dvě skupiny R12 připojené ksstejnému atomu dusíku vytvářejí kruh s 5 nebo 6 členy,který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahr-nujícího’ atomy kyslíku, síry a dusíku; 5 představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; 14 13 R představuje vodík nebo R ; rI^ představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebohydroxyskupinu; 17 R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu,benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; ____. R představuješ· nižší alkyIškupimi, ňížsí áíkěnyTškupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu,/nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu,.'; fenethylon" ~ skupinu nebo pyridylskupinu nebo dvě skupiny R připojenéke stejnému atomu dusíku vytvářejí nasycený kruh s 5 nebo 6členy, který obsahuje jeden až.dva heteroatomy zvolené zesouboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; 21 17 R představuje vodík nebo R ; 22 4 7 3 R představuje R , skupinu obecného vzorce CHR OR nebo7 2 CHR SR ; mam’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8; n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou cd 0 do 3; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 1 do 10, pokud r cř^dstavuje 2 číslo 1 a X představuje kyslík, síru, skupinu Ξ (0) neboS(0)2; 6 m + η + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje 2 3 16 číslo 1 a Xz představuje skupinu vzorce CR R ; m + n- + p-má-hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuječíslo 0; m' + n' + p' má hodnotu v rozmezí od 0 do 10; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; -yl, C(O)OR , -C{O)NHS(O) 13 12 12 1

-S(O)„R , NR C(O)NR R s představuje-.ČÍ.S.1O..S., hodnotou od 0 do 3; Q1 představuje skupinu vzorce -C(O)OR3, lHínebo 2H)-tetrazol-5 13 ' 12 12 21 R , -CN, -C(O)NR R , -NR -, NR21C{O)R18, -0C(0)nr12r12, -C(O)R13, -S{O)R18, -S(O)2R18, -S{O)2NR12R12, -NO^-NR21C(O)OR17, -C(NR12R12)=NR12, -C(R13)=N0H; nebo když Q představuje-skupinu -C(0)OH a R představuje skupinu 7 3 1 22 -OH, -SH, -CHR OH nebo -NHR , potom Q a R společně satomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohou po eliminaci vody vytvořit heterocyklický kruh; ..... \ Q2 představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NR28R2^; W představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce NR3; X^ představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce S(0), S (O) - 3 ά nebo NR ; 9 3 z z X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorce S(O), S(O)2 nebo CR3R16; 3 3 1 1 3 3 Y představuje skupinu obecného vzorce -CR R -X -, -X -CR R"-,-CR3R3-X1-CR3R3-, -NR3C(O)- nebo -C(O)NR3-; a Z2 nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -HET(-R3-R8) - £ HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. - . 7 V popisu se používá zkratek, které mají následující význam: 'Et = ethyl

Me = methyl cS — J3 0 Ϊ* 2 jr*

Ph = fenyl t-Bu = terč.butyl i-Pr = isopropyl n-Pr = normální propyl c-Hex = cyklohexyl c-Pr = cyklopropyl i", i-č-BU"·=· i) r-břs-cykdobutyi ..... 1,1-c-Pr = 1,1-bis-cyklopropyl (tak například'sloučeninaHOCH2(1,1-c-Pr)CH2CO2Me představuje methyl1-(hydroxymethyl) cyklopropanacetát) c- = cyklo i-·

Ac = acetyl ' ' .

Tz = 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl

Th = 2- nebo 3-thienyl > 3; C-H,. = allyl .Ť c-Pen = cyklopentyl ‘ ? c-Bu = cyklobutyl phe = benzendiyl pye = pyridindiyl fur = furandiyl thio = thiofendiyl DEAD = diethyl azokarboxylát DHP = dihydropyran DIAD = diisopropyl azodikarboxylát t. m. = teplota místnosti

Pod označením "alkylskupina" , "alkenylskupir.a" a "alkinyl- skupina" se rozumějí lineární, rozvětvené a cyklické struktury nebo'jejich kombinace.' 8

Pojem "alkylskupina" je nadřazený pojmu "nižší alkylskupinaa zahrnuje příslušné zbytky obsahující až 20 atomů uhlíkuv Jakcpříklady takových alkylskupin je možno uvést oktyl, nonyl, nor-bornýl, úndečýl", dodecyl, tridecyl·, tetr-adecyi., pent.ade.cyl,.eikosyl, 3,7-diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, 2-(cyklodode-cyl)ethyl, adamantyl apod.

Pod označením "nižší alkylskupina” se rozumějí alkylové skupiny obsahující '1' áž '7 ' atomů' uhlíku. Jako příklady- nižších..... aikyiskupiň’ je Ίηοζηο * uvést hrne thy iet-hy-1, -propyl-,. -i.sopr.opyl.,.butyl, sek. a terc.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, cyklopropyl,cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 2-methylcykic-propyl, cyklopropylmethyl apod.

Pod označením "nižší alkenylskupina" se rozumějí alkenylc-vé skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižšíchalkenylových skupin je možno uvést vinyl, allyl, isopropenyl,pentenyl, hexenyl, heptenyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklo-pentenyl, cyklohexenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2-butanyapod. ‘ ...

Pod označením "nižší alkinylskupina" se rozumějí alkinvl-skupiny obsahující 2 až 7 atomů uhlíku. Jako příklady nižšíchalkinylskupin je možno uvést ethinyl, propargyl, 3-methyl-l-cennnyl, 2-heptinyl apod.

Pod označením "alkylkarbonylskupina" se rozumějí alkylkarbcnylskupiny, obsahující 1 až 20 atomů uhlíku s přímým, rozvětvenýnebo cyklickým řetězcem. Jako příklady alkylkarboavlskupin jemožno uvést 2-methylbutanoyl, oktadekanoyl, ll-cyklohexylundeka-noyl apod. 11-cyklohexylundekanoylskupinu je tedy možno označitschematicky jako skupinu c-Hex-(Cí^)-.

Pod označením "substituovaná fenylskupina, tenzylskupina·, 2-fenethylskupina a pyridylskupina" se rozumějí příslušné strvx- tury, substituované v aromatickém jádře jedním nebo dvěma suhsci 9 tuenty zvolenými ze souboru zahrnujícího nižší alkylskupinu, - R10, N02, SCF3, halogen, -C(O)R7, -C(O)R10, CN, CF3 a CN4H.

Pod pojmem "halogen" se rozumí fluor, chlor, broin a jod. ΓΣϊ wíí~j ~ ~~ 4- — ij- ί~'··ι· ' iií»b~wST< ' ' i~C · 1 i i » — ---- m.-" '.φ· ,----7=-—

Pod označením "estery na zbytku θ'* 1 v proléčivech" (tj.když Q představuje zbytek -C(O)OR ) se rozumějí estery, jakojsou ty, které jsou popsány v Saari a další, J. Med. Chem., 21, č. 8, 746 - 753 (1978), Sakamoto a další, Chem. Pharm. Bull.,32, č. 6, 2241 - 2248 (1984) a Bundgaard a další, J. Med. Chem.,30, č. 3, 451 - 454 (1987).

Jako některé reprezentativní příklady monocyklických nebobicyklických heterocyklických zbytků představovaných symbolem g R je možno uvést: 2.5- dioxo-l-pyrrolidinyl, (3-pyridylkarbonyl)amino, ř

I 1.3- dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl, 1.3- dihydro-2H-isoindol-2-yl, 2.4- imidazolindion-l-yl, 2.6- piperidindion-l-yl, 2-imidazolyl, 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl,piperidin-l-yl,morfolin-l-yl a μ * piperazin-l-yl. 1 22 -

Když Q a R představují spolu s atomy uhlíku, k nimžjsou tyto zbytky vázány, kruh, zahrnuje takto vzniklý kruh lak-tony, laktamy a thiolaktony.

Definice kteréhokoliv ze substituentú (například r , m, X atd.) v konkrétní molekule jsou závislé na definicích v jiném místě molekuly. Tedy, NR^R^ představuje -ΝΞΞ, -N-CH3, -NHCgHg, atd. 10

Heterocykly, které vzniknou spojením dvou ze zbytků R3, 12 20 R nebo R přes dusík, zahrnují pyrrolidin, piperidín, morfo-lin, thiamorfolin, piperazin a N-methylpiperazin.

Pod pojmem "standardní aminokyseliny", jejichž zbytek při-3 22 chází v úvahu jako význam skupiny CR R , je možno uvést násle-duj í čí~amínoky'šeTinyT"áTa'nin",—a"sp'a'r a"gin >' -kyselinu-aspar-tovou·,------- ar.ginin, cystein, kyselinu glutamovou, glutamin, glycin, histi-din, isoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin,serin, threonin, tryptofan, tyrosin a valin "(víz’ F7 H. C. Cřick,Symposium of the Society of Experimental Biology, 12, 140 (1958)). Některé z popisovaných sloučenin obsahují jedno nebo vícecenter asymetrie, což vyvolává vznik diastereoisomeřů*a optic-kých isomerů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak možné dia-stereoisomery, tak jejich racemické formy a opticky aktivníformy vzniklé štěpením racemátů. Opticky aktivní (R) a (S) iso-mery je možno získávat štěpením, které se provádí běžnými tech-nikami. Některé z popisovaných sloučenin obsahují olefinické dvoj-né vazby a, pokud není uvedeno jinak, spadají do rozsahu vyná-lezu jak E, tak Z geometrické isomery. Přednostními sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R3, představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebokyanoskupinu? R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluor- methylskupinu, difluormethylskupinu nebo monofluormethyl-2 skupinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomuuhlíku mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku; 5 2 R představuje vodík nebo R ; CR3R22 může představovat zbytek standardní aminokyseliny; 11 R4 představuje skupinu vzorce -0R3, SR3, NR3R3, NHC(O)CH3 nebo R ; 5 R představuje vodík nebo halogen preůstavUje áKUpifiU v2ui'0é 12 12 -CE2C[O)NR R ;

představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hu jící. ..v .j.ádř.e_ 3.._až.-12. „atomů—uhlíku. .a. .1. .nebo..-.2. heter.oa.to.my zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry akyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklickéhozbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo B) zbytek obecného vzorce W-R ; :?í; R představuje zbytek obsahující až 20 atomů uhlíku, kterýmje {1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina; rIQ představuje skupinu vzorce -SR^3-, -OR3-2 nebo -NR32R3’2;, R11 představuje nižší alkylskupinu, skupinu vzorce -CÍOlR3"4,ne substituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou ben-zylskupinu; R12 představuje vodík,'R11 nebo dyě"skupiny R12 připojené kestejnému atomu dusíku mohou tvořit pětičlenný nebo šesti-členný kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené ze sou-boru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R představuje nižší alkylskupinu, trifluromethylskupinu nebopopřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo2-fenethylskupinu; R14 představuje vodík nebo R13; r!6 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebohydroxyskupinu; 12 ?? 4 3 2 - ‘-1 R představuje R , -Cí^OR nebo C^SR ; mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a' p' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; ,, 2 m + n + p má hodnotu 1 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X . před- stavuje kyslík nebo síru; m + n +, p má hodnotu 0 až 9, pokud r znamená číslo 1 a Xz před- - ’’ ' ' 13 16 · ~ , stavuje skupinu vzorce CR R ’ m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje číslo 0; m' + n' + p' má hodnotu 1 až 9; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; q1 představuje skupinu vzorce -C(O)OR3, 1H (nebo 2E)tetrazol- -5-yl, -C(O)OR6,’ -C(O)NHS(O) ,R13/-C(O)NR12R12, -XHS (O)'-RIj 1 2 22 -nebo když Q představuje skupinu vzorce C{O)0E a R predst 3 vuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH-OH nebo'-NHR , ootom 1 22 zq a R spolu s atomy uhlíku, k mmz jsou tyto zoytkyvázány, mohou tvořit heterocyklický kruh eliminací vody; Q představuje hydroxyskupmu; W představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu;; 1 X představuje kyslík, síru nebo,skupinu vzorce NR"; X2 a X3 nezávisle představuje vždy kyslík, síru nebo skutinuvzorce CR R ; 3 3 1 Y představuje skupinu obecného vzorce -CR R -Z*-; a Z2 nezávisle představuje vždy skupinu vzorce-HET(-R3-R5)- a - 13 - HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli. • ' 337 ' ---- 1 77:5--ίϊ=: ~ Ýiam· ---ί- y .-==..·. ; =

Další skupinu přednostních sloučenin tvoří ty sloučeniny,v nichž R , stojící v -poloze vůči Q , představuje nižší alkylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substituovanoufenylskupinu.

Ze sloučenin obecného .vzorce I se-dává větší, přednost slou-čeninám obecného vzorce Ia

kde r^ představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebe .kyanoskupinu; R22 představuje R3, -CH2OR3 nebo -CH2SR2; Q1 představuje -C(O)OH, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(0)NE=-(O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo -NHS(0)2R13; m' představuje číslo 2 nebo 3; p' představuje Číslo 0 nebo 1; m + p má hodnotu 1 až 5; přičemž zbývající symboly mají stejný význam jako v obecném vzorci I; a jejich farmaceuticky vhodné soli. 14

Další skupinu sloučenin, kterým se dává vetší přednost,tvoří sloučeniny obecného vzorce Ia, kde ______i px uclv u j e

x y - ίJ. S1U 2 Z _ Z —_^2/d ζ.υγ να j xux nidjj. aucjn^ vj^iicun jako v obecném vzorci Ia. ____Z.e....sloučenin_.obecného-vzorce. I.,.se..vě.tš,í„přednost. .dává,.také sloučeninám obecného vzorce Ib

kde m· představuje číslo 0, 2 nebo 3; p představuje Číslo 0 nebo 1; p' představuje číslo 1 až 4; m + p má hodnotu 0 až 4; přičemž zbývající symboly mají stejný význam jako v obecnémvzorci Ia. j

J a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Nejvýhodnějšími sloučeninami obecných vzorců Ia a Ib jsouty sloučeniny, v nichž X^ představuje kyslík. Nejvýhodnějšísloučeniny obecného vzorce Ia také nesou na atomu uhlíku, kterýstojí vCt-poloze vůči skupině Q1, nižší alkylskupinu. 15

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahujíjako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I bud.ve volnéformě nebo ve formě farmaceuticky vhodné soli. Tyto přípravkymohou také obsahovat farmaceuticky vhodný nosič a případné jinéterapeuticky vhodné přísady.

Pod označením "farmaceuticky vhodné soli" se rozumějí solipřipravené z farmaceuticky vhodných netoxických bází, kterézahrnují jak anorganické báze, tak organické báze. Jako soliodvozené od anorganických bází je možno uvést soli hliníku,amonia, vápníku, mědi, trojmocného železa, dvojmocného železa,lithia, hořčíku, trojmocného manganu, dvojmocného manganu, dras- líku, sodíku-, zinku" apod; Gb-zvl-áštní- -před-nos-b -se -dává -solí:amonia, vápníku, hořčíku, draslíku a sodíku. Soli odvozené odfarmaceuticky vhodných organických netoxických bází zahrnujísoli primárních, sekundárních a terciárních aminů. Může se jednato substituované aminy, včetně substituovaných aminů vyskytují-cích se v přírodě, cyklických aminů a bázických ionexových„prys-kyřic. Jako příklady takových látek je možno uvést arginin,betain, kofein, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, diethyl-amin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanol-amin, ěthylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, gluka-min, glukosamin, histidin, hydrabamin, isopropylamin, lysin,methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminovépryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethyl-amin, trip ropy lamin, tromethamin apod.

Pokud je sloučenina podle vynálezu bázická, je možno jejísoli připravovat za použití farmaceuticky vhodných netoxickýchkyselin, včetně anorganických a organických kyselin. Jako tako-vé kyseliny je možno uvést kyselinu octovou, benzensulfonovou,benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumaro-vou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou,isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothencvou, fosfo-rečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfoncvou apod.Obzvláštní přednost se dává kyselině citrónové, brcmcvcdíkové,chlorovodíkové, maleinové, fosforečné, sirové a vinné. 16

Pokud se v následujícím popisu hovoří o sloučeninách obec-ného vzorce I, rozumějí se pod tímto výrazem i jejich farmaceu- γ ticky vhodné soli. j

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou slabými inhibitorybiosyntézy leukotrienu. Užitečné jsou zejména proto', že vykazu-jí vynikající účinnost jakožto antagonisty účinků leukotrienu.

Schopnost sloučenin obecného vzorce Ϊ* ántagonizovát-účinkýleukotrienů činí tyto látky užitečnými pro prevenci a odstraňo-vání symptomůvyvolaných leukotrieny u humánních subjektů. Anta-gonismus vůči účinkům vyvolaným leukotrieny předurčuje indikacisloučenin podle vynálezů a farmaceutických přípravků na jejichbázi. Tyto látky jsou proto užitečné pro léčení, prevenci nebozlepšení stavu savců, zejména lidí, v případě 1) plicních poruch, včetně chorob, jako je asthma,.chronickábronchitida a příbuzné obstrukční choroby dýchacích cest; 2) alergií a alergických reakcí, jako je kontaktní ďermatidida,alergická konjunktivitida apod.; » 3) zánětlivých onemocnění, jako je artritida a zánět střev; ( 4) bolestí; 5) chorob pokožky, jako je psoriasis, atopický exém apcd.; 6) kardiovaskulárních chorob, jako je angina, ischemická choro-ba myokardu, hypertenze, agregace krevních destiček aood; ca 7) renální insuficience, která je způsobena ischemií vyvolanouimunologickou nebo chemickou (cyklosporinovou) etiologií; 17 hepatitis Vyvcrané cnemůckýLiď, — amunc-logick-jstimuly; n^nehCL·. m r.ek.cnirn.i_ 8) migrény nebo opakujících se náhlých a intenzivních jednostran-ných bolestí hlavy; 9) chorob oka, jako je uveitis; ϊυ)' 11) 12) l~3j’ trauma nebo šokových stavů, jako jsou popáleniny, encctoxe-mie apod.; odmítání allotransplantátů; prevence veďte j ších-úč-i-n-kú- -spe-j-etých- -s- ter.ape.u.t.i.ckým....podává-ním cytokinů, jako interleukinu II a nádorového nekrčtickéhofaktoru; chronických plicních chorob, jako je cystická fibróza, bron-chitida a jiné choroby velkých i malých cest dýchacích a cholecystitis.

Sloučenin podle tohoto vynálezu je také možno používat 14) 15) pro prevenci a léčení chorobných stavů savců a zejména lidí,jako je erosivní gastritis; erosivní esophagitis; diarrhaa, ce-rebrální spasma; předčasná práce k porodu; spontánní potrat;dysmennorhea; ischemie; poškození nebo nekróza hepatické, pan-kreatické, renální nebo-myokardiální ..tkáně, které je způsobenoškodlivinami; jaterní parenchymální poškození způsobené iepato-xickými Činidly, jako je tetrachlormethan a D^galaktzsatir;ischemické renální selhání; poškození jater způsobené chorobou;poškození slinivky břišní nebo žaludku způsobené solí žlučovékyseliny; poškození buněk způsobené úrazem nebo střesen a ra-nální selhání vyvolané glycerolem. Sloučeniny podle vynálezumohou také vykazovat cytoprotektivní účinek.

Cytoprotektivní účinnost sloučenin pcdle vynálezu je nožnopozorovat jak u zvířat, tak u lidí na základě zvýšené odolnosti 18 gastrointestinální sliznice vůči škodlivým účinkům silných dráž-didel, jako například ulcerogennímu účinku aspirinu nebo indo-methacinu. Sloučeniny podle vynálezu nejen snižují účinek neste-roidnícft' protizánětlivých léčiv na-· gastrointestinální trakt,····nýbrž i zabraňují poškození žaludku způsobenému orálním podánímsilných kyselin, silných bází, ethanolu, hypertonických roztoků solí—apod—(.ty.to._cyt.opr.otektiv.ní účinky„„.s.loučeniny. podle „vynálezu,byly potvrzeny zkouškami na zvířatech). ” FroJ měření *·cytoprotektivní'-schopno5t-i- se-w-ívj-advou testů, tj . a) testu s poškozením vyvolaným ethanolem ab) testu s vyvoláním vředů pomocí indomethacinu. Tyto testyjsou popsány v EP 140 684.

Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky sloučeninyobecného vzorce I bude samozřejmě záviset na povaze a prudkostionemocnění, které má být léčeno a na konkrétně zvolené sloučeniněobecného vzorce I a způsobu jejího podávání. Velikost dávkybude také záviset na věku, hmostnosti a odpovědi individuálníhopacienta. V případě antias.thmatického, antialergického nebo .antiinf laxnmatorního použití a obecně v případě jiného použitínež cytoprotektivního použití, bude obvykle denní dávka ležetv rozmezí od asi 0,001 do asi 100 mg na kg tělesné hmotnostisavce. Přednostní dávka bude činit 0,01 až asi 10, s výhodou0,1 až 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávku je možno podávatnajednou nebo ve formě několika dílčích dávek. V-některých pří-padech však může být nutné používat dávkování ležícího vně sho-ra uvedených hranic. V případě, že se sloučenina podle vynálezu podává ve forměintravenózního přípravku, leží vhodná dávka v případě antiasthma-tického, antiinf lammatorního nebo antialergického použití vrozmezí od asi 0,001 do asi 25, .přednostně od 0,01 do asi1 mg/kg tělesné hmotnosti za den. V případe intravenózního po-dávání k cytoprotektivním účelům se sloučenina obecného vzorce Ipodává v denní dávce v rozmezí od asi 0,1 do asi 100, přednostnědo asi 1 do asi 100 a nejvýhodněji od asi 1 do asi 10 mg/kgtělesné hmotnosti. 19 V případě orálních přípravků leží vhodná denní dávka slou-čeniny obecného vzorce I při antiasthmatickém, antiinflammator-ním nebo antialergickém použití v rozmezí od asi 0,01 do asi100, přednostně od asi 0,1 do asi 10 mg/kg. Podává-li se slou- r "i Čeřina..:.ohe.cnéhp _v z orcg.^ I^.orálně k cytoprotektivním účelům, ležíjejí vhodná; denní dávka v rozmezí od 0,1 do asi 100, přednostněod asi 1 do asi 100 a nejvýhodněji od asi 10 do asi 100 mg/kgtělesné hmotnosti.

Pro léčení očních chorob se používá ophtalmických příprav-ků pro okulární podávání tvořených roztoky nebo suspenzemi slou--Čenin. obecného, vzorce I ve vhodném ophtalmickém vehikulu o kon-centraci 0,001 až 1 % hmostnostní. . ' Přesné množství sloučeniny obecného vzorce I pro použití, ?:fer jako cytoprotektivního činidla bude mj. záviset na tom, zdase tato sloučenina podává za účelem zahojení poškozených buněk Λ nebo za účelem zabránění příštímu poškození . Dále je toto množ-ství závislé na druhu poškozených buněk (například gastrcirtes-tinální ulcerace vs. nefrotická nekroza) a na druhu kausativníhočinidla. Jako příklad použití sloučeniny obecného vzorce I prozabránění možnému budoucímu poškození·buněk je možno uvést spo-lečné podávání sloučeniny obecného vzorce I s nesteroidnímprotizánětlivým činidlem, které by jinak mohlo takové poškozenízpůsobit (například indomethacin) . Při takovém použití se slou-čenina obecného vzorce-‘I podává v časovém rozmezí od 30 minutpřed do 30 minut po podání protizánětlivého nesteroidníhc léči-va. Přednostně se sloučenina obecného vzorce I podává před podá-ním takového léčiva nebo současně s ním, například ve forměkombinované dávkovači formy. Účinnou dávku sloučeniny podle vynálezu je možno savcům, zejména lidem, podávat jakýmkoliv vhodným způsobem podávání.

Je například možné použití orálního, rektálního, topickémo, parenterálního, okulárního, pulmonárního, nasálního podávání apod. Jako vhodné dávkovači formy je možno uvést tablety, 20 pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, masti,aerosoly apod. * ~ ~ — -* -♦-J r-S*^W W—**— , 2 JM-· jako účinnou přísadu sloučeninu obecného vzorce I nebo jejífarmaceuticky vhodnou sůl. Kromě toho'mohou tyto přípravky ob-sahovat farmaceuticky vhodný nosič, a popřípadě,jiné terapeu-.ticky účinné přísady. Pod pojmem "farmaceuticky vhodné soli" se rozumějí-soli připravené za- použití farmaceuticky vhod- ·---nýcfe- netcxických-bází- nebo- kyselin-, -j-ako-j sou-a-no-rgan-ické—báze- nebo kyseliny a organické báze nebo kyseliny. Přípravky zahrnují přípravky vhodné pro orální, rektální,topické, parenterální podávání- (včetně subkutánního, intramus-kulárního a intravenózního podávádní)., okulární podávání(ophtalmické podávání), pulmonární podávání (nasální nebo bu-kální inhalace) nebo nasální podávání. Nejvhodnější způsob po-dáváni bude v každém konkrétním případě záviset na druhu a prudkosti léčeného onemocněni a na druhu účinné přísady. Přípravky.podle.vynálezu mohou.být. zpracovány na jednotkovou dávkovači,formu. -Při přípravě těchto přípravků a forem se může používatmetod, které jsou ve farmaceutickém oboru obvyklé. Při podávání formou inhalací se sloučeniny podle vynálezudodávají ve formě aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovýchbalení nebo rozprašovačů. Sloučeniny podle vynálezu je v tomtopřípadě také .možno dodávat v práškovité formě. Práškovité pří-pravky se inhalují za použití zařízení pro inhalaci insuflad-ních prášků. Přednostním dodávkovým systémem pro inhalaci jeaerosol dodávaný ve formě odměřených dávek. Takový aerosol můžemít povahu suspenze nebo roztoku sloučeniny obecného vzorce Ive vhodném hnacím plynu (propelentu) , jako je fluorovaný uhlo-vodík nebo uhlovodík.

Vhodné topické přípravky na bázi sloučenin obecného vzor-ce I zahrnují transdermální systémy, aerosoly, krémy, masti, 21 lotiony, pudry apod. při výrobě farmaceutických přípravků se sloučeniny obec-ného vzorce I mohou mísit.na homogenní směsi s farmaceutickyvhodnými^no.SriČi-.-^Míg.g-n-í- účínný.ch_.př.ís.ad sutěmi to, nosiči se mů- 1· že provádět obvyklými mísícími technikami, kterých se běžněpoužívá ve farmaceutickém oboru. Nosič může mít řadu různýchforem v závislosti na druhu přípravku požadovaného pro to kte-ré podávání, například orální nebo parenterální podávání (včet-ně intravenózního podávání). Při výrobě farmaceutických příprav-ků vhodných pro orální podávání se může používat jakýchkolivobv-ykLýc.h_farmaceuti.cky vhodných .nosičů, .jako je například voda,glykoly, oleje, alkoholy, příchutě, konzervační činidla, barvicílátky apod., pokud se mají získat orální kapalné přípravky,jako například suspenze, elixíry a roztoky. Dále se také můžepoužívat jako nosičů škrobů, cukrů, mikrokrystalické celuló-žy,ředidel, granulačních činidel, mazadel, pojiv, disintegračriíchčinidel apod., pokud se mají získat orální pevné.přípravky,jako jsou například prášky, kapsle a tablety. Pevným orálnímpřípravkům se dává přednost před kapalnými. S ohledem na snad-nost podávání se za nejvýhodnější orální dávkovači formy pova-žují tablety a kapsle a v tomto případě se přirozeně používápevných farmaceutických nosičů. Tablety je možno popřípadě po-tahovat standardními povlaky nanášenými z vodného nebe nevod-ného prostředí.

Kromě obvyklých dávkovačích formem uvedených shera jesloučeniny obecného vzorce I také možno podávat ve formě pří-pravků s regulovaným uvolňováním a/nebo pomocí dávkovačích sys-témů, které jsou například popsány v US patentech č. 2 845 770,3 916 899, 3 536 809, 3 598 123, 3 630 200 a 4 008 719. Tytocitace jsou zde uvedeny náhradou na přenesení celého jejichtextu do popisu tohoto vynálezu.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, které sehodí pro orální podávání, mohou mít podobu oddělených jednotek,jako jsou kapsle, oplatky nebo tablety, z nichž každá osahuje 22 předem určené množství účinné přísady ve formě prášku, granulátu,roztoku nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emul-zi typu olej ve vodě nebo emulzi typu voda v oleji. Takové pří-pravky jé možno vyrábět jakýmikoliv obvyklými farmaceutickými ---. postupy, které však vždy zahrnují stupeň, při němž se účinnápřísada uvádí do styku s nosičem tvořeným jednou nebo více po- třebnými-~sΊΌŽkam’i“—©bvykl·e-se-farmaceutické-přípravky.. přípravu j.í_........ tak, že se účinná přísada mísí s kapalnými nosiči nebo jemněrozdělenými pevnými nosiči nebo oběma druhy těchto nosičů takdlouho? "dokud nevznikne“homogenní· šměsy a‘potom-se-vzniklý -pro- - - dukt popřípadě tváří do požadované podoby. Tak například table-ty se mohou vyrábět lisováním nebo tvářením, popřípadě za spolu-použití jedné nebo více přídavných přísad. Lisované tabletyse mohou vyrábět' lisováním ve vhodném stroji z účinné přísady · v sypké formě, jako ve formě prášku nebo granulátu, k níž sepopřípadě přimísí pojivo, mazadlo, inertní ředidlo a povrchověaktivní látka nebo dispergátor. Tvářené tablety se mohou vy-rábět tvářením ve vhodném stroji ze směsi práškovíté sloučeninyzvlhčené inertním kapalným ředidlem. Každá tableta účelně obsa-huje asi 2,5 až asi 500 mg účinné přísady a každá oplatka.nebo.kapsle asi 2,5 až asi 500 mg účinné přísady. Dále je uvedeno několik příkladů reprezentativních farma-ceutických dávkovačích forem pro sloučeniny obecného vzorce I.

Injekční suspenze (I.M.)

sloučenina obecného vzorce I methylcelulóza

Tween 80 benzylalkohol benzalkoniumchlorid voda pro injekce do celkového objemu 1 ml mg/ml 10 5,0 0,5 9,0 1,0 23

Tableta mg/tableta sloučenina obecného vzorce I 25 mikrokrystalická celulóza ’ 415 Providone ’' - - 14,0 ;—v λ ——l- · · - · _____Λ______ΐί τ_____ * ·η ζ....... stearan hořečnatý 2,5 Celkem 500 Kapsle mg/kapsle sioučeni-na- -obecného- -v-zs-rcs- I...... -25 práškovitá laktoza 573,5 stearan hořečnatý 1,5 Celkem 600 Aerosol na jedno bale: sloučenina obecného vzorce I 24 mg lecithin, NF kapalný koncentrát 1,2 mg trichlorfluormethan, NF 4,025 g dichlordifluormethan, NF 12,15 g Kromě sloučenin obecného vzorce I mohou farmaceu pravky podle tohoto vynálezu také obsahovat jiné účinné-přísady,jako inhibitory cyklooxygenasy, nesteroidní protizánětlivá lé-čiva (NSAID), periferní analgetická činidla, jako zcmepiracdiflunisal apod. Hmotnostní poměr sloučeniny obecného vzorce Ike druhé účinné přísadě se může měnit a bude záviset na účin-né dávce každé z těchto přísad. Obvykle se každé účinné přísadypoužívá v účinné množství. Tak například, když se sloučeninaobecného vzorce I kombinuje s NSAID, bude hmotnostní poměrsloučeniny obecného vzorce I k NSAID obecně ležet v rozmezípřibližně od 1 000 : 1 do 1 : 1 000, přednostně od asi 200 : 1 24 do asi 1 : 200. Kombinace sloučenin obecného- vzorce I s jinýmiúčinnými přísadami bude obvykle také ležet ve shora uvedenémrozmezí. V každém případě však platí, že by se mělo používatúčinných dávek všech použitých účinných přísad. NSAID je možno obecně klasifikovat do pěti skupin. (íf deriváty kyseliny propionové'; ........"· ......... {2) .deriváty kyseliny octové; (3) deriváty fenamové kyseliny; (4) oxikamy; a (5) deriváty bifenylkarboxylové kyseliny a jejich farmaceuticky vhodné soli. 2 derivátů kyseliny propionovékterých.je v této souvis-losti možno použít, je možno uvést: alminoprofen, benzoxáprofenkyselinu bucloxovou, carprofen, fenbufen, fenoprofen, fluprofenflurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, ketoprofen, miroprofem,naproxen, oxaprozin, pyrprofen, prano-profen, suprofen, kyseli-nu tiaprofenovou a- tioxaprofen.· Do této skupiny patří i struk-turně příbuzné deriváty kyseliny propionové, které mají podobnéaríalgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty kyseliny propionové", jak se ho pouzívá v tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika anesteroidní protizánětlivé léčiva, která obsahují volnou skupinvzorce -CHÍCH^JCOOH nebo -Cí^C^COOH (která může být popřípaděve formě skupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve forměskupiny vzorce -CHtCH^JCOO Na+ nebo -CHzCI^COO Na ). Tato skupana je obvykle připojena přímo nebo prostřednictvím karbony levéfunkční skupiny ke kruhovému systému, přednostně aromatickémukruhovému systému. Z derivátů kyseliny octové, kterých je v této souvislosri možno použít, je možno uvést:. indomethacin, což je přednezuní látka typu NSAID, acemetacin, alclofenac, clidanac, diclofenatc, - 25 fenclofenac, kyselinu fenclozovou, fentiazac, furofenac, ibu-fenac, isoxepac, oxpinac, sulindac, tiopinac, tolmetin, zidc-metacin a zomepirac. Do této skupiny spadají také strukturněpříbuzné deriváty kyseliny octové, které mají podobné analgetirké a protíránotlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty kyseliny octové", jak se ho používáv tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a ne-steroidní protizánětlivá léčiva obsahující volnou skupinu vzor-ce -CH-COOH (která může být popřípadě ve formě skupiny farmaceu- - + ticky vhodné soli, například -C^COO Na ) . Tato skupina je cb-vykTě “p'ři"p'o'j'ena přímo-ke-kruhovému--systému.,.-přednostně,.aromatic-kému nebo heteroaromatickému kruhovému systému. Z derivátů kyseliny fenamové, kterých je v této souvis,Iceřimožno použít je mošno uvést: kyselinu flufenamovou, kyselinumeclofenamovou, kyselinu mefenamovou, kyselinu niflumovou akyselinu tolfenamovou. Do této skupiny spadají také strukturněpříbuzné deriváty kyseliny fenamové, které.mají podobné analgs—tické a protizánetlivé vlastnosti.

J

Pod pojmem "deriváty kyseliny fenamové", jak se ho používáv tomto popisu se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a ne-steroidní protizánětlivá léčiva, která obsahují základní struk-turu vzorce

COOH která může nést různé substituenty. Volná karbcxyskupina ntúčabýt v této struktuře přítomna ve formě skupiny farmaceutickyvhodné soli, například ve formě skupiny -COO^Na"’’. Z derivátů bifenylkarboxylové kyseliny, kterých je v íí'-souvislosti možno použít, je možno uvést diflunisal a fluferc-sa 26

Do této skupiny také spadají strukturně příbuzné deriváty bifenyl·karboxylové kyseliny, které mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "deriváty bifenylkarboxylové kyseliny", jak seho používá v tomto popisu, se tedy rozumějí nenarkotická anal-geti-ka-a—neste-roidní-protizánětlivá-léčiva -obsahující .základní----- strukturu vzorce βί-Ά o

COOE která může nést různé substituenty. Karboxylová skupina obsa-žená v této struktuře může "být' ve volné formě nebo ve forměskupiny farmaceuticky vhodné soli, například ve formě skupiny.-COO~Na+. Z oxikamůkterých je možno v této souvislosti použít,je možno uvést isoxicam, piroxicam, sudoxicam a tenoxican.

Do této-skupiny také patří strukturně příbuzné oxikamv, kter-é··-·mají podobné analgetické a protizánětlivé vlastnosti.

Pod pojmem "oxikamy", jak se ho používá v tomto popisu,se tedy rozumějí nenarkotická analgetika a nesteroidrí proti-zánětlivá léčiva, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci

'S' Xch3b (0)2 kde R představuje arylový nebo heteroarylový kruhový systém, Může se také použít následujících látek typu NSA1D: amfe- nac natrium, aminoprofen, anitrazafen, antrafenine, auranofin, bendazac lysinát, benzydanine, beprozin, broperamcls, cuřezolac, cinmetacin, ciproquazone, cloximate, dazidamine, debczamet, delmetacin, detomidine, dexindoprofen, diacerein, di-fisalamine, 27 difenpyramide, emorfazone, kyselinaenfenamová, enolicam, epiri-zole, etersalate, etodolac, etofenamate, fanetizole mesylát,fenclorac, fendosal, fenflumizole, feprazone, floctafenine,flunixin, flunoxaprofen,.fluproquazone, fopirtoline, fosfosal,furcloprofen, glucametacin, quaimesal, ibuproxam, isofezolac,isonixin, isoprofen, isoxicam, lefetamine hydrochlorid, leflu-nomide, lofemizole, lonasozac kalcium, lotifazole, loxoprofen,lysin clonixinate, meclofenamate natrium, meseclazone, nabume-tone, nictindole, nimesulide, orpanoxin, oxametacín, oxapadol,perisoxal citrát, pimeprofen, pimetacin, piproxen, pirazolac,pirfenidone, proglumetacin maleát, proquazone, pyridoxiprofen,-sudoxie.anu talmetacin, talniflumate, tenoxicam, thiazolinobuta-zone, thielavin B, tiaramide hydrochlorid, tiflamizole, timega-dine, tolpadol, tryptamid a ufenamate. -r

Také se může použít následujících látek typu NSAID, kteréjsou označeny kódovacím číslem společnosti (viz napříkladPharmaprojects): 480156S, AA861, AD1590, AFP802, AFP860, AI77B,AP504, AU8001, BPPC, BW540C, CHINOIN 127, CN1Q0, EB382, EL508,F1044, GV3658, ITF182, KCNTEI6090, KME4, LA2851, MR714, MS897,MY309, ONO3144, PR823, PV102, PV108, R830, RS2131, SCR152,..SH440, SIR133, SPAS510, SQ27239, ST281, SY6001, TA60, TAI-901(4-benzoyl-l-indankarboxylová kyselina), TVX27Q6, U60257, UR2301 a WY41770. ' Použitelné látky typu NSAID také zahrnují salicyláty, kon-krétně kyselinu acetylsalicylovou a fenylbutazony a jejich far-maceuticky vhodné soli.

Kromě indometacinu jsou dalšími přednostními látkami typuNSAID kyselina acetylsalicylová, diclofenac, fenbufen, fenopro-fen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, fenvlbuta-zone, piroxicam, sulindac a tolmetin.

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecnéhovzorce I mohou také obsahovat inhibitory biosyntézy leukorrienů, 28 jako jsou například látky zveřejněné v EP 138 4 81 (24. dubna1985), EP 115 394 (8. srpna 1984), EP 136 893 (10. dubna 1985)a EP 140 709 (8 . května 1985). Výše uvedené citace jsou zdeuvedeny náhradou za přenesení jejich celého textu do popisutohoto vynálezu. v -----Sloučenin—obecného—v-zorce-I-je—také-možno-používat v-komb-i-’----- naci s antagonisty leukotrienu, jako například látkami zveřej-něnými v ÉP’lO6 565 (25. dubna 1984) a EP 104 885 (4 . dubna 1984)a 'jinými ‘'látkami/ které'' jsou ’známé"v tomto''oboru "a“'které'“jsou“například zveřejněny v přihláškách EP č. 56 172 (21. července1982) a 61 800 (10. června 1982) a v GB 2 058 785 (15. dubna1981).

Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny obecnéhovzorce I mohou jako druhou účinnou přísadu obsahovat také anta-gonisty prostaglandinu, jako jsou například látky zveřejněnév EP 11 067 (28. května 1980) nebo antagonisty thromboxanu,jako jsou například látky popsané v DS 4 237 160. Tyto pří-pravky mohou také obsahovat inhibitory histidindekarbcxylasy, -jako a-fluormethylhistidin, popsaný v US 4 325 961. Sloučeninyobecného vzorce I je také s výhodou možno kombinovat s antago-nisty nebo H2-receptorů, jako je například acetamazole, ami- ’nothiadiazoly zveřejněné v EP 40 696 (2. prosince 1981), bena-dryl, cimetidine, famotidine, framamine, histadyl, phenergan, ř ranitidine, terfenadine a podobné sloučeniny, jako napříkladsloučeniny popsané v. US 4 283. 408, 4 362 736 a 4 394 508 . Tytofarmaceutické přípravky mohou také obsahovat inhibitor K /HATPasy, jako je omeprazole, který je zveřejněn v US 4 255 431apod. Sloučeniny obecného vzorce I je také možno s užitkem kom-binovat s většinou stabilizačních činidel pro buňky, jako jenapříklad 1,3-bis (2-karboxychromon-5-yloxy) -2-hydroxypropana podobné sloučeniny, které jsou popsány v. GB 1 144 505 a1 144 906. Jiné užitečné farmaceutické přípravky obsahují slou-čeniny obecného vzorce 1 v kombinaci s antagonisty serotoninu,jako je methysergide, antagonisty serotoninu popsanými v Nátu-ře, sv. 316, str. 126 aŽ 131, 1985 apod. 29

Jiné výhodné farmaceutické přípravky obsahují sloučeninyobecného vzorce I v kombinaci s anti-cholinergiky, jako je ipra-tropium bromid, bronchodilátory, jako je beta agonista salbuta-mol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol apod. a antiasthma-tickými léčivy, jako je theophylline, cholin theophyllináta enprofylline, antagonisty vápníku nifedipine, diltiazem, nitrendipine, verapamil, nimodipine, felodipine atd, a kortikosteroidy,jako je hydrokortison, methylprednisolon, betamethasone, dexa-methasone, beclomethasone apod. V následující tabulce I jsou ilustrovány reprezentativní-sloučeniny··-podle....tohoto.. vynálezu,. V tabulce II jsou uvedenyelementární analýzy sloučenin uvedených v tabulce I.

Tabulka I

Př.**» R1 Y A B 1 RS 7-C1 ca2o sca2csMeco2a (CH2)2(l,2-phe)21e20H 2 RS 7-C1 CS20 S(CH2)2CO2B (CH2)2(l,2-phe)C((C32)4)0B 3 RS 7-C1 ch2o s(cb2)2co2h (CS2)2(4-C1-1,2-phe )CMe20H u RS 7-C1 cb2o SCH2CHMeC023 (l,3-phe)CMe20S 5 RS 7-C1 ch2o SCH2(R)CH(NHAc)CO2H ( CH 2 ) 2 (1,2-phe )CHe 20H 6 R 7-C1 ch2o SCB2(S)CHMeCO2H (CH2)2(1,2-phe } Ole-OH 7 R 7-C1 CH-»0 A SCH2(R)caMeC02H (CH2)2(l,2-phe)de20H 8 S 7-C1 ch2o SC32(S)CHMeC02H (C32)2(l»2-phe)Oíe2OH 30

Př. Λ R1 Y A B 9 5 7-Cl ch2o SCH2(R)CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 10 RS 7-Cl ch2o SCH2CSEtC025 (CH2)2(l,2-phe)CMe20H ϊϊ RS ~7~-ČT ’ ch2 ó YCCHpjcÓjr'·" '"'(CH2')2(1,2-phe )'CÍě20H 12 - RS 7-Cl ch2o SCH2CHe2C02H <CH2)2(l,2-phe)CHe20H 13 RS 7-Cl ch2s SCH2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 1U RS 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 15 RS 7-Br ch2o SCH2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe )CMe20H 16 S 7-Br ch2o SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2<1,2-phe)CMe20H 17 R 7-Br ch2o SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 18 S 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h S(CH2)2CMe20H 19 s 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02H (CH2)2(l,3-phe)C(CF3)20H 20 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02S (CH2)2(l,2-phe)C(CF3)20H 21 RS 7-Cl· ch2o SCH2CBMeC02H (CH2)2(l,3-phe)CMe20B 22 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H SC^G^CMe£05 23 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeCMe20H (CH2)2(1,2-phe )C02H 1U RS 7-Cl ch2o SČH2CHMeCMe20H ' (CH2)2(l,2-phe)C0NH2 25 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02H SCH2(1,2-phe ).CÍ!e20H 26 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02H (C32)2(l,4-phe)C?*e20H 27 RS 7-Cl ch2s SCR2CHEtC02H (CH2)2(l,3-pht)Cíe20H 23 RS 7-Cl ch2o SCH2CH(OMe)CO2H (CH2)2(1,2-phe )CKe,0R 29 S 7-Cl ch2o SCH2(R)CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)Cle20H 30 RS 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h (CH2)2(1,2-phe }CS(CF3)0H 31 RS 7-Cl CH -jOCH2 SCH2CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)Cíe20H 32 RS 7-F ch2o SCH,CH(n-Pr)C09H (CH2)2(1,2-phe )Cíe2CH 33 RS 7-Cl ch2o SCH2CMe2C02H (CH2)2(l,2-phe)Cíe20H 3ώ RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02B (CH2)2(l,3-phe)O!e20H 35 RS 7-CF3 ch2o SCH2CHEtC02H (Ca2)2(l,2-phe)C(CF3)20H 36 RS H ch2o SCH2CHEtC02H (CH 2 ) 2 (1,2-phe )C2íe 20H 37 RS H ch2o SCH2CHEtC02H (l,3-phe)CMe2OH 38 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtCO2H (CH 2) 2 (4-Br-l, ΐ-phe )de20H 31

Př. ★ R1 Y A B 39 RS 7-Cl CH2O SCH2CHEtC02a (CH2)2(1t2-phe)O1eEtOH 40 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)CEt2ÓH 41 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (ca2)2(l,2-phe)C((CH2)3)0H 42 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe2NH2 43 RS 7-CL ch2o SCH2CHEtC02H (CH2 )2 (1,2-phe )CSíeNHMe 44 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (CS2) 2 (1,2-phe )CHMeNMe 2 /. ς DC -7-Cl- rtj.n cpu.pur►Pň.n _ππ 46 RS 7-Cl ch2o SCHjCHE tC0£H (CH2)2(2,6-pye)CMe20H 47 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (CH2)2(4,2-pye)CÍ!e20a 48 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H ( CH 2 ) 2 (2,5-1 hi o) CMe nOH. 49 RS 7-Cl ch2o SCH2CH£tC02H (C32)2(3,2-pye)Cle20H 50 RS 7-CN ch2o sch2checco2h ( CH 2 ) 2 (1,4-phe) Cle 20H 51 RS 7-Cl ch2o SCI^CHEtCOjH (CH2)2(1, 4-phe )de20H 52 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC0NHS(0)2Me CCH2)2(1,2-phe )Cíe20H 53 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC0NH2 (CH2)2(1,2-phe)Cíe20H _ 54 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC0NHMe (CH2)2(1,2-phe )Cle «OH 55 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeTz (CH2)2(1,2-phe )de20H 56 RS 7-Cl ch2o SCH2CHEtIz (CH2)2(l»2-phe)CE:20a 57 RS 7-Cl ch2o SCH2C9EtC0NHS(0)2CF3 (CH2) 2(lt 2-phe )Cíe-OH 58 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeN02 (CH2)2(1,2-phe )C!e20H 59 RS 7-Cl ch2o S(CH2)2C0NHS(0)2Ph (C32)2(l ,2-phe)C!e20H 60 R 7-Cl cs2o. SC32(S)CHEtC02a (CS2)2(l,2-phe)C(a-?r)20H 61 RS 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h ( CH2 ) 2 (1’2-phe) CH-CIe 20H 62 S 7-Cl ch2o SCH2(S)CHEtC02H (CH2)2(l,2-phe)Cís20H 63 RS 7-Cl ch2o SCH2CH(n-Pr)C02H ( CH 2 ) 2 (1»2-phe) Cl e jNH 2 64 S 7-Cl ch2o SCH2C3(C82(4-ClPh) )CO2S (CH 2 ) 2 (1»2-phe) Cle 20H 65 S 7-Cl ch2o s ca 2ca ( ch 2ch=ch 2) co 2h (CH2)2(b2-?he)Cíe,0H 66 S 7-Cl ch2s(o)2 SCH2CBEtC02H (CH2)2(l,2-?fce)C2íeOH 32 f t

Př. * R1 Ϊ A B ----67- S— 7-01. £H2o__ __ SCH2CH(CH2SMe)C02a (CH2)2(l,2-phe)CMfi20H 63 S 7-Cl ch2o SCH2CH(c-Pr)C02H "(CH2)2(í,2-ph'e)CMe205· ' ' — 69 S 7-Cl ch2o SCH2CH(CH2C«CH).CO2H._. (CH2)2(l,2-phe)Cíe20H. 70 -S-. 7-01- -ch2o- - ..SCH2CH(CH2Ph)Cp2H (CH2)2(l,2-phe)CMe,0B 71 RS 7-Cl ca2o SCH2CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)C2MeOŠ 72 S 7-Cl ch2o SCH2CHPhC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 73 S 7TC1 CH2s SCfl2CHMeC02H ( CH 2 ) 2 (1,2-phe) CH2CMe 20H 7A s 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (CH2)2( 1,2-phe )C32CMe20H 75 s 7-Cl ch2o SCH2CH(n-Pr)C02H (CS2)2(l,2-phejaie20H 76 RS 7-Cl cs2o SCH2CHEtC02H (l,2-phe)CMe20H 77 S 7-Cl ch20 SCH2CHEtC02H (CS2)2(l,2-phe)C(CS20CH2)0H 78 RS 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H (CH2)2(l,2-pbe)C023 79 RS 7-Cl ch2o 5(CH2)2CMe20H •(l,3-phe>C02H 80 RS 7-Cl ch2o S (CH2 ^COjB CH2CH0H(l,4-phe)Ci 81 RS 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h ČH2CaO'H(l,3-phe)C.\2 -82 RS 7-Cl ch2o 5(CH2)2CO2H 0320Η0Η(1,4-ρΗ?)Ο^3 83 S 7-Cl ch2o S(CH2)2CO2H (CH2)2(1.2-phe)Cíe20H 8ώ s 7-Cl ch2o sch2chcf3co2h (CH2)2(l,2-ph«)Cíe20H 85 s 7-01 ch2o S(CH2)3CO2H (CH2)2{l,2-phe)Cíe.0H 86 s ,.7-Cl ch2o S(CH2)2CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe2CH 87 s 7-Cl ch2o S(0)2CH2(S)CSEtC02H (CH2)2(I.2-phe)Cíe:0H 83 s 7-Cl ch2o SCH2CH(CB20Me)C02H (CH2)2U,2-phe)Cíe,0B 89 s 7-Cl ch2o S(CS2)2CKs2OS (CH2)2(l,2-phe)C023 90 R 7-Cl ch2o S(CS2)2CMe20H (CH2)2(l,2-phe)C323 91 s .7-01 ch2o sca2(s)csEtco2H (CH2)2(lf3-Fhe)Cíe20H 92 s 7-Cl ch2o SCH2CHEtCO2H (Ca2)2(l,3-phe)(l,l-c-Bu)OH 93 s 7-01 ch2o S (CH 2) 2^*^® 2θ® (Ca2)3(l,2-phe)C0íS

J 'fl· 33 Př. * p.l Y A B 94 R 7-Cl ca2o s(ch2)2co2h S(CH2)2(l-l-c-Pen)0H 95 S 7-01 ch2o sch2ch(ch2cf3)co2h (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 96 S 7-Cl CH20 S(Ca2)2CMe20H ( CH 2)2(4-C1-1,2-phe)C02H 97 ,R 7-Cl ch2o SCH2(S)CHEtC0NHS(0)2Me (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 98 S 7-Cl ch2o S(C82)2CMe0H (Ca2)2(l,3-phe)CMe2C02H' - -39 - 5- 7-0-1- ------- , - ..... fea-Λ* f.U3=0he )(W0aH, A „ * ... .... 100 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (ca2)2(1,2-phe)C02S 101 S 7-Cl ch2o sch2(s)checco2h (CH2)2(l,4-phe)CMe2CS 102 RS 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H (CH2)2(l,3-phe)CN4H 103 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CS2)2(1,2-phe )CaMeC02H 104 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2 ) 2 (1,2-phe )CHMeCCNHS (0) 2C3 105 S 7-Cl ch2o S(CH2)2CHe20H (ČH2)3(l,2-phe)C02H 106 R 7-Cl ch2o S(0-)2CS2(S)CHEtC02H (Ca2)2(l, 2-phe )CTe2CE 107 S 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20a (CH2)2(4-C1-1,2-phe )C2MeC02E 108 S 7-Cl ch2o SCH2(S)C3MeC02H (CH2)2(1,2-phe )C32Cíe20H 109 S 7-Cl cs2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(4-C1-1,2-phe )C02H 110 R 7-Cl CH20 S(CH2)2CJ1e20H (CH2)2(4-C1-1,2-phe )C02H 111 S 7-Cl ch2o S(C32)3CMe2OH <.ca2?2^1»2-phe )Cíe2:p2H ' 112 S 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H (Ca2)3(R)CHMe2C023 113 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CEt20H (CH2)2(l,2-phe)C023 114 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CEt20H (CH2 ) 2( 1,2-phe )C2íeC02H 115 R 7-01 ch2o SCHMe032C02a (CH2)2(1,2-phe )O*e .03 lib S 7-Cl C920 S(C32)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )C3EtO32H 117 S . 7-Cl ca2o S(CH2)3CMe20H ( CH 2) 2 (1,2-phe) 03 (=-?r) C02H 118 S 7-01 ch2o S(CS2)3CMe2OS (CH2)2(l,2-phe)C3{i-?r)C02H 119 R 7-Cl ch2o SCH2KeCSMeC02H (C32 ) 2 (1»2-phe )σίβ-32 120 R 7-01 ch2o S(CH2)2CMe20H (CH2)3(R)CHMeC023 121 R 7-Cl CS20 SC32(S)CHHeCN4H (C32)2(l,2-phe)0*s-:3 122 S 7-01 ch2o SC32(S)CHMeC02B ( C3 2) 2 (3-0H-1,4-;χ. ; OHMe OH 123 S 7-01 ch2o S(C32)3CHMe0H ( CH 2 ) 2 (1,2-phe )03?!e002H 124 R 7-01 ch2o S(S)CSltCH2C02H (CH2)2(1,2-phe )0*e.:3 34 př * R1 Y A B 125 R 7-C1 ch2o S(R)CHMeCH~2Č0^H " (CH2)’2(í72-phe')CMe£0H'"' -- 126-R - 7-C1 ch2o._ S(S)CHMe(S)CHMeC02H (CH2)2(l,2-ph«)CMe2OB 12.7 . R . . 7-C.1 _ CS20' S(R)CHMe(R)CSMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 123 R 7-C1 ch2o SCHEtCH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe2OH 129 5 7-C1 ch2o S(CH2)3CHMeOH (CH2 )2 (1,2-phe )CREtC0,H 130 S 7-C1 ch2o SCH2(S)CHHeC02B (CB2) 2 (1,2-phe) CH (OH )cs2-(OH)Ph 131 R 7-C1 ch2o SCMe2CB2C02H" (CH2‘)2(1,2-phe )CMe202· " “ 132 R 7-C1, ch2o SCH2CHMeCB2C02H ÍCH2>2(1,2-phe)CHe2OS 133 R 7-C1 CH25 SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02S (CH2)2(1,2-phe)CMe;OB 134 S 7-C1 ch2so2 5CH2(ltl-c-?r)CH2C02H. (CH2)2(1,2-phe)C02S -135 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe20H ( CH2 ) 2 (1,2-phe ) (R )CS rC02H 136 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(lt2-phe)(S)CB£;C02H 137' S*' 7-C1 ch2o s(ch2)3cmí2oh (C32) 2(4-Cl-l, 2-phe )CS2tC02H 138 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )CEt,CO-a 139 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe2OH í CH2)2 (112-phe )CS2CC2a 140 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )CH(CB)C02a lil s 7-C1 ch2s 5002^6203^00211 (C32)2(l,2-phe)C2£z:0-2 142 S. 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe2OH (C32)2CHMeCH2C02B . 143 R 7-C1 ch2o SCH2CHe2Cfl2C02fl (CH2)2(l,2-phe)CÍe-CB 144 S 7-C1 ca20 S(CH2)4CSe20H (C32)2(l»2-phe )CB-;CO23 145 S 7-F ca2o SCH2Me2CH2C02H (C32)2(l,2-phe)C022 146 S 7-Br ch2o 5CB2ne2CH2C02H (ca2)2íl,2-phe)C022 147 S 7-1 ch2o SC32(l,l-c-?r)CH2C023 (CS2)2(1,2-phe)Cíe-C5 148 S 7-C73 ch2o SC22(l,l-c-Bu)Ca2CO2H (C22)2(l, 2-phe )Oíe2S2 149 S 7-CN ch2o SCa2Me2CH2C02H (C32)2(l, 2-phe )CBt2CB 150 S 7-NO2 ch2o SC32(l,l-c-?r)CH2CO23 (CH2)2(lt 2-phe )Cíe::H 151 R 7-N3 ch2o SCH2(l,l-c-řr)CH2CO2H (CS2)2C1,2-phe )Cíe;CH 152 RS 7-Cl ch2o S(CH2)2CTe20H (CS-)2CMe2CH2C023 35

Př. * R1 2 y A 5 153 B. 7-Cl ch2o S(l,2-phe)CH2C02H (cs2)2(l,2-phe)CMe20H 154 R 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )C2ZtC02B 155 5 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H ( CH2 )2(1,2-phe)CHZ tC02H 156 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe(4-Cl-Rh)OH (CH2)2(1,2-phe )CHEtC02H 157 R 7-Cl ch2o 5CH2(l,2-phe)CMe20H (CH 2) 2CMe 2CH 2C0 2H 158 R 7-Cl ch2o 5CS2(l,l-c-PrjCH2C02H (Cfl2)2(r,2-pSe)CMe2ůH......- ·— - 159 R 7-Cl ch2ch2 SCH2(l,l-c-?r)CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 160 R 7-Cl ch2o SCH2CMe2CSMeCO2H (CH2)2(1,2-phe )CÍ!e20H 161 5 7-Cl ch2o SCH2(1,2-phe)CMe20H (CH2)2CMe2CH2C02H ·’·* 162 R 7-Cl ch2o SCHMeCMe2CH2CO2H ( CH 2 ) 2 (1,2-phe )CMe 20H 163 R 7-Cl ch2o S(l,l-c-Pr)C32C02H (CH2)2(1,2-phe )CMe,0H 164 R 7-Cl cb2o S(l,l-e-Pr)CHMeCO2H (CH2)2(r,2-phe)Cfe20B 165 R 7-Cl ch2o S(l,l-c-Pr)CH2C02H ( CH 2 ) 2 (1»3-phe) CMe 20H 166 R 7-Cl ch2o S(l,l-c-Pr)CH2C023 (CH2)2(l, 2-phe) (1 ,l-c-Bu)OH 167 R 7-Cl ch2o S(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CS2)2(l,3-phe)(l,l-c-Bu)0E 168 R 7-Cl ch2o SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CB2)2(l,3-phe)Oíe2OH 169 R 7-Cl 1 SCH2(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CTe:05 170 R 7-Cl och2 S(l,l-c-Pr)CB2C02H. ÍCH2) 2(1,2-phe )Cíe20S 171 R 7-F 2 S(l,l-c-Pr)CS2C02H (CH2)2(l,2-phe)Cíe20H 172 R 6 »7-F2 cs20 S(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe )Cíe20H

1 = (l,l-c-Pr)O 2 = O(l,l-c-řr) - 36

Tabulka II

Elementární analýz.a

Vypočteno_ Nalezeno Př. Vzorec c —H— -----N..„. .........V—: - Π..... 96 C^p^gCl^NO^SNa^GySHíjQ- 60,-49- np_ J w -2,28 -60,7.5 _ .,5,07 .2,.3.3 124 C32H33C1N04SNaelT2HZ° 63,24 5,87 2,30 63,13 5,68 2,29 131 C33H35ClNO4SNa*°l3H2° 65,45 5,93 2,31 65,45 6,23 2,10 158 C34H35C1N04SNa*2i0h2° 63,06 6,02 2,16 63,26 6,15 2,12 Příklady provedení vynálezu

Sloučeniny podle1 tohoto vynálezu je možno připravovatnásledujícími metodami. Teplota je udávána vždy ve stupníchCelsia.

Metoda A

Na bromkyselinu obecného vzorce II se působí dvěma ekvi-valenty báze, jako například n-butyllithia, ve vhodném rozpouš-tědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě -100°C a potom při-78°C. Získaná sloučenina obecného vzorce III se nechá reagovatse sloučeninou obecného vzorce IV (viz EP 206 751 z 30. prosince1986; EP 318 093 z 31. května 1989 a US 4 851 409 z 25. červen-ce 1989) za vzniku hydroxykyseliny obecného vzorce V. 37

Sloučenina obecného vzorce v se potom esterifikuje napříkladza použití směsi methanolu a chlorovodíku, diazomethanu nebosměsi methyljodidu a uhličitanu draselného. Potom se přidá orca-nokovové činidlo, čímž se získá diol obecného vzorce VI. Benzvl-alkohol obecného vzorce VI se potom nechá reagovat š thiolemobecného vzorce IX tak, že se 1) vyrobí chlorid reakcí s methansulfonylchloridem v přítomnostitriethylaminu a 2) vzniklý chlorid se substituuje thiolem obecného vzorce IX. za...p.ři.t.omnos ti báze, jako je n_atriumhydrid nebo uhličitan česný, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII. V případe, že představuje esterovou skupinu, muže se ze vznik-lé sloučeniny připravit hydrolýzou za použití báze, jako je hydroxid sodný, hydroxid lithný nebo uhličitan draselný a ná-sledujícím okyselením sloučenina obecného vzorce VIII, Jak slou-čenina obecného vzorce VII, tak sloučenina obecného vzorce VIIIspadá do rozsahu obecného vzorce I.

M e t. o d a B

Keton obecného vzorce IV se redukuje na ben2ylalkohoi ta-kovým reakčním činidlem, jako je například tetrahydroboritansodný. Vzniklý benzylalkohol se převede na benzylbromid působe-ním tetrabrommethanu a 1,2-bis (difenylfosfino) ethanu, 2 tetolátky se působením trifenylfosfinu získá fosfoniová sůl obecnéhovzorce X. Působením báze, jako hexamethyldisilazidu draselného,se připraví ylid obecného vzorce X, který se přidá k laktclu.Oxidací takto vzniklého benzylalkoholu za použití 1) oxidu man-ganičitého v ethylacetátu a 2) směsi oxidu manganičitého, kyano-vodíku a methanolu se získá ester obecného vzorce XI. Thiciobecného vzorce IX se potom přidá ke sloučenině obecného vzorceXI za přítomnosti Lewisovy kyseliny, jako chloridu hlinitéhonebo chloridu titaničitého a tím se získá thioether obecného 38 vzorce XII. Reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s organokovo-vou sloučeninou, jako například solí lithia nebo hořčíku, sev _těch. případech, kdy Q^je za použitých’ podmínek stabilní, získáterciární alkohol obecného vzorce XIII, který spadá do rozsahuobecného vzorce I.

M e t o d a C

Enoíacetát sloučeniny obecného vzorce XIV se připraví za-hříváním sloučeniny obecného vzorce XIV v isopropylenacetátuza přítomnosti kyseliny. Ozonolýzou vzniklého enolesteru sezíská aldehyd obecného vzorce XV. 2. výchozího bromfenolu, chrá-něním alkoholu a přídavkem reakčního činidla, jako butyllithia,lithia nebo hořčíkUj se získá organokovová sloučenina obecnéhovzorce XVI, která se nechá reagovat se sloučeninou obecnéhovzorce XV za vzniku hydroxykyseliny obecného vzorce XVII. Tatohydroxykyselina se nechá reagovat s další organokovovou slouče-ninou a reakční směs se rozloží chlortrimethylsilanem. Deprotek-cé fenolů se'provádí za použití reakčního činidla, jako je tětrá-butylamoniumfluorid (v případě silyletheru) nebo pyridiniump-toluensulfonát (pokud P představuje 2-tetrahydropyranylskupinu)Reakcí tohoto fenolu s 2-(brommethyl) chinolinovým derivátemza přítomnosti uhličitanu draselného se získá hydroxyketonobecného vzorce XVIII. Získaný benzylalkohol se potom necháreagovat s methansulfonylchloridem za přítomnosti báze, jakotriethylaminu. Takto získaný mesylát se substituuje thioláto-vým derivátem obecného vzorce IX za vzniku sloučeniny obecnéhovzorce XIX. Nakonec se reakcí s organokovovým činidlem neboredukcí za použití činidla typu tetrahydroboritanu sočného pře-vede sloučenina obecného vzorce XIX na alkohol obecného vzorceXX. Za použití této metody je možno zavést dvě rozdílné skupinyR za vzniku sekundárního, nebo nesymetrického terciárního alko-holu. 39

Metoda D

Hydroxykyselina obecného vzorce XVII se cyklizuje na laktonza použití reakčního Činidla typu 2-chlor-N-methylpyridiniumjo- i didu. Deprotekcí fenolové skupiny a kondenzací s (bxOiLuuethy 1' chtnolinovým derivátem (způsobem popsaným v metodě C) se získálakton obecného vzorce XXI. Ke sloučenině obecného vzorce XXIse potom přidá organokovové reakční činidlo a tak se získá diolobecného vzorce XXII. Nakonec se sekundární alkohol substituujethiolem obecného vzorce IX (způsobem popsaným v metodě C) zavzniku thioetheru obecného vzorce XX.

Metoda E

Aldehyd obecného vzorce XXIII, což je derivát sloučeniny,obecného vzorce IV, se nechá reagovat s organokovovým reakčnímčinidlem a získaný benzylalkohol se oxiduje na sloučeninu obec-ného vzorce XXIV oxidačním činidlem typu aktivovaného dioxidumanganičitého. Potom se sloučenina obecného vzorce XXIV necháreagovat s jodidem obecného vzorce XXV za přítomnosti báze, T :¾.1 jako lithiumdiisopropylamidu, za vzniku alkylovaného produktu obecného vzorce XXVI. Redukcí natriumborhydridem nebo orcanoko-vovou sloučeninou se získá hydroxyester obecného vzorce XXVII,který se potom nechá reagovat podobným způsobem jako lakton u. ·. obecného vzorce XXI při metodě D, za vzniku- thioetheru obecné-ho vzorce XXVIII.

Metoda- F

Enolát ketonu obecného vzorce XXIX, který se získá působe- ním báze, jako kaliumhydridu nebo natriumhydridu na sloučeninu obecného vzorce XXIX, se nechá reagovat s dimethylkarhonátem za vzniku ketoesteru obecného vzorce XXX. Sloučenina obecného vzorce XXX se'enolizuje bází, jako natriumhydridem, a potom 40 se na ni působí jodidem obecného vzorce XXXI, což je methyl-ester sloučeniny obecného vzorce XXV. Takto získaný adukt sepotom, dekarboxyluje například zahříváním , s chlorovodíkem v ky-selině octové, za vzniku směsi esteru obecného vzorce XXXIIa odpovídající kyseliny. Esterifikací této směsi za použitítakového reakčního činidla, jako je diazomethan, se získá slou-čenina obecného vzorce XXXII, která se převede na sloučeninuobecného -vzorce XXXIII nebo její epimer- způsobem-popsaným v.meiodě. G_. . ................... ... „f ..

Metoda G

Hydroxyester obecného vzorce XVII se esterifikuje na- 'příklad zahříváním s methyl jodidem a uhličitanem draselným neboreakcí s diazomethanem. Na vzniklý hydroxyester se působí, oxi-dačním činidlem., ., jako pyrinidiumchlorchromátem, nebo. aktivovanýmdioxidem manganičitým, přičemž se získá ketoester obecného vzor-ce XXXIV. Potom se keton redukuje působením chirálníhc oxazabo-rolidinu obecného vzorce-XXXV za přítomnosti .tetrahydrofuranové-ho komplexu .boranu. Reakcí tohoto esteru s. organokovovým'činidlem·deprótekcí fenolové skupiny a reakcí s (brommethyl) chinolinovýmderivátem (jako při metodě C) se získá diol obecného vzorceXXXVI, což je chirální sloučenina obecného vzorce XXII. Chráně-ním sekundární alkoholické skupiny terč .butylchlordifenyl-silanem za přítomnosti báze, jako 4-{dimethylamino}pyridinu,chráněním terciární alkoholické skupiny prostřednictvím vytvoření2-tetrahydropyranyletheru a odštěpením silyletheru se získásloučenina obecného vzorce XXXVII. Chirální centrum ve slouče-nině obecného vzorce XXXVII se může invertovat za vzniku slou-čeniny obecného vzorce XXXVIII. Přitom se 1) na sloučeninu obec-ného vzorce XXXVII působení trifenylfosfinem, dietuyl ezcdikarbc-xylátem a kyselinou, jako R- (—) — -methoxyfenyloctcvcu kyselinou(chirální kyselina napomáhá štěpení) a 2) takto vzniklý esterse hydrolyzuje působením báze, jako hydroxidu sodného. ?onomse získaná sloučenina převede na mesylát, substituuje se thioleco 41 obecného vzorce IX tak jako při metodě C a hydrolyticky se roz-štěpí 2-tetrahydropyranylether, například působením pyridiniump-toluensulfonátu v methanolu. Tím se získají thioethery obecnéhovzorce XXXIXa a XXXIXb.

M e t o d a. H

Fenyloctová kyselina obecného vzorce XL se redukuje naalkohol obecného vzorce XLI za použití reakčního činidla, jakoje boran v tetrahydrofuranu. Ze vzniklé sloučeniny se působením ------jed.-noh3~ekvivalen.tu.-Gr.ig.nar.dova_r.ea.kčního^.činidla ..př_ip_raví alko- xid, který se působením hořčíku převede na dimagnešiovou sůlobecného vzorce XLI. Tato sloučenina se přidá ke ketonu nebo.aldehydu a tím se získá alkohol obecného vzorce XLII. Potomse připraví bromid obecného vzorce XLIII, přičemž se 1) připravímesylát za použití methansulfonylchloridu a triethylaminu . a2) tento mesylát se substituuje bromidem sodným v N,N-diměthyi-formamidu. Potom se shora popsaným způsobem vyrobí dimagnesio-vá sůl sloučeniny obecného vzorce XLIII a přidá se ke ketonuobecného vzorce IV. Adukt obecného vzorce XLIV se potom necháreagovat s thiolem obecného vzorce IX způsobem popsaným v meto-dě C, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XLV.

Metoda I

Ketoester obecného vzorce XXX se nechá reagovat s jodidetiobecného vzorce. XLVI a produkt se dekarboxyluje způsobem popsa-ným v metodě F. Redukcí ketonu reakčním činidlem typu tetrahydro-boritanu sodného se získá alkohol obecného vzorce XLVII. Nitrilobecného vzorce XLVII se reakcí s organokovovým činidlem v toluenupřevede na amin obecného vzorce XLVIII. Potom se provede reaZces thiolem obecného vzorce IX způsobem popsaným v metodě C zavzniku sloučeniny obecného vzorce XLIX. Reakci jcdidu s aminem ·-'··-· bojoza-oqauoBqo—jiBqAqz—η0 qoquiAs oCnApqspBjd 'qoppoqoui qojzoqopoxd λ puosdod Adnqsod xCnuzozpuz pxBqx 'qoBqsuoqos qojupxoBX qoxoyCnpoyspu λ *q'l uiooxoza oi^úooqo puoAoquozoxdox 'pxnqxnxqs oC zooΊΛΊ bojoza oqouooqo Auxuoonoxs ηχχιιζΛ οχ λί βο^οζλ oqpuooqouioqoxqq oonqxqsqns v qpqAsBui ou xuopOABid xoxCnpaispu € (9 Apoqouioqpod) ΛΧΧΧ bbjoza oqpuooqo Auxuoonops uixuoqosijd ΠΗ boíozaoqouooqo nuoqax οοχπρθα: juppxxqo opoA * 0 xoqAqz oCnAsqspoxd0 pnxod 'οχοι ’D spoqoui a uiAuesdod uioqosndz xppAOxd os bzxoa -ιιοχ cqej, —oř uiBOxozA ui^uooqo pusAoquozBxdox ojnqxxuqs oC zoo'xourcdo xCoC oqou ΛΙΊ bojoza oqpuooqo nuxuoprtops ou qsoAoxd ΙΙΠ bojoza oqouosqo euxuoonoqs os oznui 'nqoqoxTe oqau nzazsonuxdn^s oCtiAsqspBxd Q pnqoa Ίΐπ ooxoza oqBuosqo AuxuopnoxsηχχιιΖΛ sz π ooxozA oqouooqo ωογομοχιο s oCnzuopuox in bozczaoq^uooqo ρχιιοΒοτοχχΑαο os (686T) 629 9 '0£ 'sxsqqBq uoxpoqxxqoi 'jsysp o xoozoq ’□ ή a uiAussdod uioqos^tdz *Π bojoza oqpuooqoAuxuoonops ηχχιιζΛ oz . pxuio^qumxsouBsuipAxys oqsu pxuiojqwnxsB^Som -XAuxa vpxjd os ΛΙ bojoza oqouooqo nqpAXxop ηαοχοχρΑιρρχ^ Γ o p o q a w

‘I oojoza oqouooqo nqoszox op spsds q oojoza oqsuoeqo ouxusor:CTsχυη. 'xnx oojoza oqeuooqo euxuoonoqs χερ ”1 bojoza oq=-oooqouxuio xuxpxojBq oqau juxppunxos pxsxz bs ΧΠΧ bojoza oqouooqo 43

METODA A

1 ) MsCl/EtjN

2 ) KS(Cfi32)m21 2n(CRíRí2JpQ1 /Cs2CO3 nebo NaH

IX

vn (!) VII! (I) 44

METODA B

-Λ-)·. NaShU

Qu 2 ) CBr4/DtPHOSYpPPha ..... PPh3’Br R3 R! 1 ) KHMDS-

3 ) MnO2

, · 4 ) MnÓj/NaCŇŽMeÓH/AcOH 4

ix /aic;3

45

METODA C

1 ) OAc 2) O33 ) PPh3

ř'Op-M XV,R3 Rs P...=_THP._Cj:.syřb.^...

1 ) R M

2 ) TMSCI 3 ) deprotekce 4 ) Qu^-Br/KjC Ο3/Δ

1 ) MsCI/EtjN 2 ) IX /NaH nebo Cs2CO3 SíCRVsAtCRWpQ1R3

XIX

Qu^O SíCR^^íC^k“^

rJ^rI R5 OH Rs R M nebo

NaSH< XX 0) 46

METODA D

--fc*- ~S ) /deprotekce“3*f “Qu^B?Kyc oy/r

47

METODA E ^Y^-CroiCH.R’ ťA\’

Qu-

Qu' V”*5l_CH0 —“- li/ 7

pZ^pí 1) R CH2M 2) MnO2 XXlll (IV)

XXIV

ΓΛ'Λ Λ*.·

jako metoda D R\ ' R1 p *’

R> R XXVIII (I) 48

METODA F

<X

1 } NaH nebo KH iZ v jxxix JIY). _..... ...

OH R3 Rs XXXIII (I) 2) Me2CO3 Λ

XXX

1 ) NaH 21 ,Z3_C0:M' R’Z R* XXXÍ(XXV) 3 ) HCVAeOH4) CHjNí nebo

Mel/K2CO3

StCR^^Z^tCR^^pQ’ R: ..Xr·.

fi 49

METODA G

1 } Me!/K2CO3

2) PCC nebo MnO

Ph Ph i) CQ ,BH»

XXXV

2 ) R2M 3 ) depřotekce 4 ) Qu^Br /K2CO3'Ů.

2 ) DHP/PhjP/HBr

3 ) Bu4NF 1 ) tBuPh2SICI/DMAP Qu

OH

Rr rs R* oh Rs-iXXXV! (XX!!)

1 ) Ph3P/DEAD/RCO2H

2 ) NaOH

XXXVIII 50 METODA G (pokračování)

1 ) MsCI/EtjN

" 2 ) IX /NaH

’ ' 3) PPTS t·- -..........- . -

XXXlXa(l)

Qu. 5íCR’iÍeZJs-CR,RarpQ1 r/ Ri K2 OH R5 XXXlXb · (!). 51

METODA Η

BH3 -► 1 ) 1.1 MeMgBr 2 ) Mg 3} R2COR3

1 ) MsCI/E13N 2 ) Na3r

1 1 ) 1.12 ) Mg , 3) IV MeMgBr R\ z0H R3 1 ) MsCt/Et3N í_o: r, * Qu j| j y-^ť \ r- *OH Z^R’ R3 R3 2 ) IX /NaH

XLIV XLV (l) 52

METODA I

1 ) NaH

R2M/to!uen

jako metoda C

XIVU1

R2°l/Et3N

53

METODA J

Qu' 0/

Rj/>K R*

^V^CHO XXIII (IV) r « 0, 1

LI +

Pd / DMF

xT^(cri>wI ,/Ά tR1 R*

LYI (lb) 54

Zkoušení biologické účinnosti

Zkoušení sloučenin obecného vzorce' I, pokud se týče jejich schopnosti 'púsoben-í- jako- antagonis-tů...leukotri.e.nu. a., jej ich_ schop- nosti inhibovat biosyntézu leukotrienů, se může provádět násle-'· dujícími způsoby. Při hodnocení vlastností sloučenin podle vynálezu jakožto "antagonistů leůkbtřienu~se’použije-násieduj-í-cích zkoušek.,------------ *______ ‘

Studie vazby LTD4 receptor na.plicních membránách morčete natrachee morčete a studie in vivo na anestetizovaných morčatech Úplný popis těchto'tří zkoušek je. uveden v T. R. Jonesa další, Can. J. Physiol.: Pharmacol·..,. 67,. str. 17 . až 23 (19.89) .

Inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce..· I na biosyn-*tézu leukotrienů u savců se zkouší'dále uvedenými způsoby.

Stanovení inhi-bic.e,, 5-lipoxygenasy^ erze /14C/-ranésích .poly- pcpsaného, 141, str.směs obsah; 0,5 mMct enzyma-předemeprve po-ví kyselin.:entrace

Aktivita 5-lipoxygenasy. se měří na základě konv-arachidonové kyseliny ha 5-HETE a 5,12-diHETE kata!odstředěnou (10 000 x g) supernatautovou frakci z krymorfonukleárních leukocytů (PMN) za použití postupuv Riendeau a Leblanc, Biochem.' Biophys. Res. Commun.534 až 540 (1986) s menšími modifikacemi. Inkubačníje 25 mM Na+/K+ fosfátového pufru o pH 7,3, 1 mM ATř chloridu vápenatého, 0,5 mM merkaptoethanolu a árii tického přípravku v konečném objemu 0,2 ml. Enzym se inkubuje s inhibitorem po dobu 2 minut při 37°C a t14 tom se zahájí reakce přídavkem 2 ml / C/-arachidont (25 000 DPM) v ethanolu, čímž se dosáhne konečné kcnc 10 mM. Inhibitory se přidávají ve formě pětsetkrít kzrcentrova- nějších roztoků v dimethylsulf oxidu. Po desetimir.utcvé inkubací 55 při 37°C se reakce zastaví přídavkem 0,8 ml.směsi diethylether/methanol/lM kyselina citrónová (30 : 4 : 1). Vzorky se odstře-lují 5 minut při zrychlení 1 000 x g a organické fáze se analy-.,zují chromatografií na tenké vrstvě na silikagelových deskáchBaker Si250F-Pa nebo Whatman 60A LKGF za použití směsi diethyl-ether/petrolether/kyselina octová (50 : 50 : 1) , jako elučníhorozpouštědla. Množství radioaktivity migrující v polohách ara-chidonové kyseliny, 5-HETE a 5,12-diHETE se. stanovuje pomocíchromatografie na tenké vrstvě za použití analyzátoru 5ertholdLB 2842. Aktivita ' 5-lipoxagenasy se vypočítá z procentickéhostupně konverze arachidonové kyseliny na 5-HETE a 5,12-diHETEpo desetiminutové inkubaci.

Humánní polymorfonukleární (PMN) leukocyty LTB^ A. Příprava humánních PMN leukocytů i*

Lidská krev se získá antekubitální venepunkturou cd dobro-volníků, kteří vyjádřili s odběrem souhlas a kteří v průběhupředcházejících 7 dní nepožili žádné léčivo. Odebraná krev^seihned přidá k 10% (objemově) citranu trisodnému (0,13 M) nebok 5% (objemově) sodné soli heparinu (1 000 IU/ml) . PMN leukocy-ty se izolují z antikoagulačně upravené krve sedimentací eryth-rocytů na dextranu a následující centrifugací přes ' Ficcll--Hypaque (hustota 1,077 g/cm3) způsobem popsaným v Ecyun, A.,Scand. J. Clin. Lab. Invest., (21, Supp 97) , 77 (1963).’Konta-minující erythrocyty se odstraní lysí po expozici chloridu amon-nému (0,16M) v Tris pufru (pH 7,65) a PMN leukocyty se rssus-pendují v množství 5 x 10 buněk/ml v HEPES (15 mM) - pudrovanýHanksův vyvážený roztok solí obsahující vápenaté ionty (1,4 mM)a hořečnaté ionty (0,7 mM) o pH 7,4. Životaschopnost se stanovívyloučením Trypanové modři a obvykle je vyšší než 93 %. 56 B. Generace a radioimunostanovení LTB^ PMN leukocyty (0,5 ml, 2,5 x 105 buněk) se umístí do plas-tových zkumavek a . inkubují (37°C, 2 minuty) se zkoušenými slou-čeninami v požadované koncentraci nebo s vehikulem (dimethylsul-foxid, konečná koncentrace 0,2 %) jako kontrolním činidlem.Syntéza LTB^ se zahájí přídavkem kalciového ionoforu A23187(konečná koncentrace 10 mM) nebo, v případě kontrolních vzor-ku, přídavkem vehikula.· Syntéza se nechá, probíhat..5 .minut při37°C a -potom--se-reakce- zastaví..přídavkem. chladného methanolu(0,25 ml). Z celé PMN reakční směsi se odeberou vzorky pro ra-dioimunostanovení ltb4.

Do zkumavek se uvedou vzorky (50 ml) .autentického LTB^o známé koncentraci, v pufru pro. radioimunostanovení (RIA)(fosforečnan draselný 1 mM; dvoj sodná-sůl-kyseliny ethylendi-.·amintetraoctové 0,1 mM; Thimerosal 0,025 mM; želatina 0,1%,pH 7,3) nebo PMN reakční směsi zředěné v poměru 1 : 1 pufremRIA. Potom se přidá /^HZ-LTB^ (10 nCi ve 100 ml pufru RIA) aLTB^-antisér.um (100 ml produktu ó zředění: 1 : 3 000 v pufruRIA) a obsah zkumavek, se-promíchá-vířením. Re akční., složky se,nechají ekvilibrovat v průběhu ..inkubace-přes noc při 4°C. Aby.se oddělil LTB^ vázaný k protilátce od volného LT3,, přidá sedo zkumavek vždy alikvot (50 ml) aktivního uhlí (3 % aktivníhouhlí v pufru RIA obsahujícím 0,25 %. látky Dextran 1-70). Obsahzkumavek se promíchá vířením a potom se zkumavky nechají 10minut stát při teplotě místnosti. Obsah zkumavek se odstředí(1 500 x g; 10 minut; 4°C).. Supernatanty obsahájící 1TB 4 váza-ný k protilátce se dekantují do lahviček, do kterých se potempřidá Aquasól 2 (4 ml) . Radioaktivita se vyhodnotí kapalinovouscintilacní spektrometrií, předběžnými studiemi se zjistilo,že obsah methanolu vneseného do radioimunostanovení neovlivňu-je výsledky. Specificita antiséra a citlivost postupu byly ne-psány v publikaci Rokách, J.; Hayes, E. C.; Girard, I.; Lombar-do, D. L.; Maycock, A. L.; Rosenthal, A. S.; Younp, N.; Zami-boni, R.; Zweerink, Ξ. J. Prostaglandins Leukotríenes and Medi-cíně, 13 , 21 (1984). Vypočítá se množství LTB^ produkovaného 57 ve zkušebních a kontrolních vzorcích (přibližně 20 ng/10' buněk)'.Za použití čtyřparametrového algoritmu se zkonstruují křivkyzávislosti odpovědi na inhibiční dávce a z těchto křivek sestanoví hodnoty IC^q. ____x _ z — J ώβ a t-tixi*-/ v “-i

Sloučeniny obecného vzorce ijejich účinnosti in vivo, jako antagonistů leukotrienu a jakoinhibitorů biosyntézy leukotrienu. Použije se následujícíchzkoušek.

Zkouška na asthmatických krysách

Použije se krys z inbrední linie asthmatických krys, a tojak samic (190 až 250 g) , tak samců (260 až 400 g) .

Potřebný vaječný albumin (EA) , jakosti "grade 7" v překřy- $ stalóvaném a lyofilizovaném stavu se získá od firmy Sigma Chemi-cal Company, St. Louis, USA. Hydroxid hlinitý pochází cd firmy 1Regis Chemical Company, Chicago, USA. Bimaleát methysergidupochází od firmy Sandcz, Ltd., Basilej, švýcarsko. ti 1 '<1 5¾ 7<i

Provokace a následující sledování dýchání se prc.ádí nádobách z čirého plastu o vnitřních rozměrech 254 x 152 xx 102 mm. Víko nádoby je odnímatelné. Při použití ge upevněnoke zbytku komory 4 svorkami a mezi víkem a vlastní nádchou jeumístěno ploché těsnění z měkké gumy. V prostřední části kaž-dého z konců komory ústí do komory rozmlžovací zařízení Devil-biss (č. 40) , které je ve stěně utěsněno proti vzduchu. Každýkonec komory obsahuje také vývod. Do jednoho konce kcncry jevložen pneumotachograf Fleisch č. 0000, který je spcgen s volu-metrickým měničem tlaku (PT5-A) , který je připojen prcstřed-nictvím vhodných spojovacích členů k zařízení Becknar Type RDynograph. V průběhu vytváření aerosolů antigenu gscu vývodyotevřeny a pneumotachograf je izolován cd komory. 7 průběhuzáznamu respiračního profilu jsou vývody uzavřeny = pneumo-tachograf je propojen s komorou. Za účelem provcxace se umístí 58 do každého rozmlžovacího zařízení 2 ml 3¾ roztoku anticenu ve fyziologickém roztoku a aerosol se .generuje působením vzduchu za použití malého membránového čerpadla. Potter, které pracuje za tlaku 6 9 kPa s průtokem 8 litrů za minutu.

Krysy se sensitizují injekčním podáním (subkutánne) 1 mlsuspenze obsahující 1 mg EA a 200 mg hydroxidu hlinitého ve fy z i o log ic kěm" r oďt okuVKřy'3' "se "p'o'u'ž'í'vá”V’ rozmezí- - od--1-2-· -do -2 4 ------------ dne po sensitizaci. Aby se eliminovala serotoninová složka od-povědi, krysy se předběžně ošetří 5 minut před provokací aero-solem intravenózním podáním 3,0 mg/kg methýsergidu. "Potom se"krysy exponují aerosolu 3% EA ve fyziologickém solném roztokupo dobu přesně 1 minuty a jejich respirační profil se zazname-nává po dóbu následujících 30 minut. Ze záznamu dýchání se zjis-tí doba trvání kontinuálních dýchacích poruch.

Sloučeniny se obvykle podáváj í bud orálně 1 až 4 hodinypřed provokací nebo-intravenózně 2 minuty před provokací. Jsoubud rozpuštěny ve fyziologickém roztoku soli nebo v 1¾ roztokumethocelu nebo suspendovány v 1% roztoku methocelu. Podávanýobjem je v případě 'intravenózní injekce 1 ml/kg a v případěorálního podávání 10 ml/kg. Před orálním podáváním.se krysynechají přes noc hladovět. Očinnost sloučenin se stanovuje ja-kožto jejich schopnost snižovat dobu trvání symptomů dýchacíchporuch ve srovnání se skupinou kontrolních krys, které bylyošetřeny pouze vehikulem. Obvykle se sloučenina hodnotí prostřed-nictvím série dávek a vypočítá se hodnota ED5Q. Tato hodnota je ' definována jako dávka v mg/kg inhibující dobu trvání symptomůo ííi a.

Pulmonární mechanika u trénovaných opic Sairairi sciursus (kotu_veverkovitý) při vědomí Při pokusu se trénované opice umístí na židle v komorách,v nichž se exponují aerosolu. Pro kontrolní úče^y se po dobu a.sn30 minut u každé opice měří respirační parametry ponccr pulme- 59 nární mechaniky, aby se stanovily normální kontrolní hodnotypro tento den. Pro orální podávání se sloučeniny rozpustí nebosuspendují v 1¾ roztoku methocelu (methylcelulóza, 65EG, 400 mPa.s) a podávají v objemu 1 ml/kg tělesné hmotnosti. Propodávání sloučenin ve formě aerosolu se používá ultrazvukovéhorozprašovací zařízení DeVilbiss. Doba předběžného ošetřováníopic před provokací podáním dávky aerosolu bud leukotrianu D^.(LTD^) nebo Ascaris antigenu činí 5 minut až 4 hodiny.

Po provokaci se pomocí počítače každou minutu vypočítáváprocentická změna každého z respiračních parametrů od kontrol-ní hodnoty. Jako respiračních parametrů se používá rezistence dýchacích cest (R^) a dynamická poddajnosti (C^yn) . Pro každouzkoušenou sloučeninu se potom pořizují výsledky nejméně po dobu60 minut po provokaci a tyto výsledky se porovnávají s kontrol-ními hodnotami tvořícími historickou základní linii pro každouopici. Kromě toho se veškeré hodnoty za 60 minut od provokacepro každou opici zprůměrují (jak hodnoty základní linie odpoví-dající historii, tak zkušební hodnoty) a vypočtených hodnotse použije pro výpočet celkového procenta inhibice odpovědina LTD4 nebo Ascaris antigen> dosaženého zkoušenou sloučeninou.Pro statistickou analýzu se použije párového t-testu. Citace:McFarlane, C. S. a další, Prostaglandins, 28 , 173 - 132 (1984)a McFarlane, C. S.'a další, Agents Actions 22, 63 - 62 (1987).

Prevence indukované bronchokonstrikce u alergických cvcí A. Objasnění principu Některé alergické ovce se známou senzitivitcu vůfickému antigenu (Ascaris suum) odpovídají na inhalačkaci akutní a zpožděnou bronchiální odezvou. Časový pakutní, tak zpožděné bronchiální odpovědi se přibližns časovým průběhem pozorovaným u asthmatiků a farmakcmodifikace obou těchto odpovědí se podobá modifikaci,lze dosáhnout u člověka. Účinky antigenu u těchto cvc či speci-uí provo-rihěh jakě shodujelogickákteréí jsou 60 pozorovány zejména ve velkých dýchacích cestách a účelně se sledují jako změny plicní resistence nebo jako specifická plác-ni resistence. B. Metody « * Příprava zvířat

Použije se dospělých ovcí o střední hmotnosti 35 kg (v roz-mezí- od· 15 · do -50 kg) . Všechna použitá- zvířata splňují . 2 kritéria.:____ a)- vykazují . přirozenou. ..kutánní .r.e.akci na. extrakt z_, As caři s_ suumo zředění 1 : 1 000 nebo 1 : 10 000 (Greer Diagnostics Lencis, NC, USA) a b) již dříve respondovaly na provokaci inhalací A=ca-ris suum jak akutní bronchokonstrikcí, tak zpožděnou bronchiái-ní. obstrukcí. (Abraham,. W, M., Delehunt, J. C., .Yerger, L. aMarchette, B., Am. Rev. Resp. Dis., 128, 839 - 44 (1983)). Měření mechaniky dýchacích cest

Ovce bez vlivu sedativ se umístí do vozíku v poloze vle-žese znehybněnými hlavami. Po topické anesthesii nozder 2%. rcztc-.kem lidocainu se zvířatům jednou nosní dírkou zavede do cd Ir íčásti jícnu balónkový katetr. Zvířatům se potem druhou nesní,dírkou zavede ěndotracheální rourka opatřená manžetou za pcccitíbronchoskopu s ohebným optickým vláknem jako vodičem. Pleurálrítlak se odhadne oesophageálňím balónkovým katetrem (naplr-érnýtn1 ml vzduchu) , který je umístěn tak, že nádech vytvoří v důsled-ku podtlaku průhyb, s jasně rozeznatelnými kardiegenními oscila-cemi. Laterální tlak v trachee se měří katetrem v řečním c-rv-cru(o vnitřním rozměru 2,5 mm) procházejícím skrze rasotrach-eálcírourku a umístěným distálně od jejího konce. Transpulmonámítlak, tj . rozdíl mezi tracheálním tlakem a pleurálním tlakec^se měří pomocí diferenciálního měniče tlaku (DP45; ValidyceCorp., Northridge, CA, USA). Zkouškou systému zahrnujícíhe zaé-nič tlaku a katetr se zjistí, že nedochází k žádnému fázcvéonuposunu mezi tlakem a tokem až k frekvenci 9 Hz. ?ro měřeni cnl-monární resistence (R_) se nej vzdálenější konec nasctrach.eáí-aí 61 výpočtem podle vzorce SR-

rourky připojí k pneumotachografu (Fleiscn, Dyna Sciences, SlueBell, PA, USA) . Signály toku a tranpulmonárního tlaku se zazna-menávají na osciloskopu (Model DR-12; Electronics for Mecicine,White Plains, NY, USA), který je připojen k digitálnímu počítačiPDP-11 (Digital Eqipment Corp., Maynard, MA, USA) za účelemon line výpočtu ít^ z transpulmonárního tlaku a respiračníhoobjemu získaného integrací a toku. Pro stanovení R^ se použijeanalýzy 10 až 15 dechů. . Objem hrudního tlaku (V^ ) se měří pomo-cí pletysmografie. Specifická pulmonární rezistence se zjistí“ «t * V

Systém dodávky aerosolu

Aerosoly extraktu Ascaris suum (1 : 20) se vytvoří pomocí(R) přenosného lékařského rozmlžovače (nebulizátoru) (RaindropPuritán Bennett) , který vytváří aerosol s hmotnostním střednímaerodynamickým průměrem 6,2 ^uM (geometrická standardní odchylka2,1) , na základě zjištění pomocí analyzátoru elektrické velikosti(electric size) (Model 3030; Thermal Systems, St. Paul, MN, USA).Výstup z nebulizátoru je nasměrován do plastového T-kusu, jehožjeden konec je připojen k nasotracheální rource a druhý konec,k nádechové části Harvardova respirátoru. Aerosol se dopravujepři objemu nádechu 500 ml a frekvenci 20 min Tím se zajistí,že každá ovce obdrží ekvivalentní antigenu, a to jak při pokusechs placebo, tak při pokusech s léčivem.

Provedení pokusu Dříve než se získají hodnoty SR^ (základní linie při provoka-ci antigenem), zahájí se jednu hodinu před provokací iufuzezkoušené sloučeniny. Měření SR^ se opakuje a potom se ovce pod-robí inhalační provokaci pomocí antigenu Ascaris suum. Naměřenéhodnoty SRL se získají bezprostředně po provokaci antigenema 1; 2; 3; 4j. 5; 6; 6,5; 7; 7,5 a 8 hodin po této provokací.Zkoušky s placebem se oddělí od zkoušek s léčivem minimálnímobdobím 14 dnů. Při další studii se ovcím oodá dávka zkoušené 62 sloučeniny ve formě bolu a potom se podává zkoušená sloučeninainfúzí po dobu 0,5 až 1 hodiny před provokací Ascaris a po dobu8 hodin’po této provokaci, jak je to uvedeno výše.

Statistická analýza -Prn-pnrnv-návání—akutní-be.zoro.s.třední- cdcovědi' na antigen___ a maximální' pozdní odpovědi u kontrolních zvířat i u léčenýchzvířat se použije Kruskal-Wállisbvá-'jednosměrného’ANOVAtestu-.··

Vynález se blíže popsán- v následujících příkladech provedení . - Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah,vynálezu v. žádném ohledu neomezují. Všechny teplotní údaje jsouuvedeny ve stupních Celsia........“ ...... -·- .....- - Příklady provedeni vynálezu ------ —............... .....P...ř. í .k 1 a_ d 1

Natrium 3-( (1-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl)-3-(2-(2--hydroxy-2-přopyl) fenyl) propyl) thio) -2-methylpropanoat

Metoda A

Stupeň 1: 3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) benzaldehyd

Suspenze 7-chlor-2-(brommethyl) chinolinu (50,5 g, 197 mmclEP 233 763, příklad 4, stupeň 1) , 3-hydroxybenzaldehydu (22,9 g188 mmol) a uhličitanu draselného (51,7 g, 375 mmol) v 600 mlacetonu se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Po ochla-zení se přidá 200 ml dichlormethanu a směs se přefiltruje přescelit za použití směsi aceton : dichlormethan (3 : 1). Titulnísloučenina se. přečistí flash chromatografií na oxidu křemičité”za použití směsi ethylacetátu : toluen (5 : 95) . Získá se - 63 46,64 g produktu (výtěžek 83' %) . (Produkt se může alternativněpřečistit rozmixováním ve směsi ether : hexan, 7. : 1.) ^H NMR (CD3COCD3): δ 5,47 (2Ξ, s), 7,40 <1H, m), 7,53- 7,64 (4H, m), 7,78 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,05 (1H,d). 8.43 <13. d). 10.00 (1H: s).

Stupeň 2: 3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)benzenmethanol-

Aldehyd ze stupně 1 (46,64 g, 156,6 mmol) se rozpustí ve300 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se při 0°C přidá 800 ml etha-nolu a potom'tetrahydroboritan sodný (5,93 g, 157 mmol). Směsse míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se na-lije do chladného 2.5% vodného roztoku octanu amonného. Organic-ká rozpouštědla se odpaří a alkohol jmenovaný v nadpise se. extra-huje směsí toluen : tetrahydrofuran (1 : 1) , vysuší síranemsodným a přefiltruje přes silikagel. Získá se 47,9 g sloučeniny v jmenované v nadpise.

Stupeň 3: 2-((3-(brommethyl) fenoxy) methyl)-7-chlorchirolin K benzylalkoholu ze stupně 2 (47,0 g, 157 mmol) a tetřa-brommethanu (60,08 g, 181 mmol) v dichlormethanu (750 ml) sepři 0°C přidá roztok 1,2-bis(difenylfosfino)ethanu ÍIIPSOS, 36,29 g, 91,1 mmol) v dichlormethanu (350 ml) a výsledná směsse míchá nejprve 45 minut při 0°C a potom 30 minut při teplotěmístnosti. Ke směsí se přidá ether a potom se směs přefiltrujepřes vrstvu silikagelu, který se promyje směsí ethylacetát : : toluen (20 : 80). Získá se 40,35 g (70 %) čisté titulní slou-čeniny. NMR (CD3COCD3): δ 4,62 <23, s), 5,40 (2E, s), 7,04<13, d), 7,08 <13, d), 7,21 <1H, s), 7,30 <13, i), 7,60 <1H, dd), 7,76 <13, d), 8,02 (13, d), 8,05 <13,s), 8,42 <13, d). 64

Stupeň 4: ((3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)methyl)tri-fenylfosfoniumbromid

Bromid ze stupně 3 (26,45 g, 72/9 mmol) a třifenylfosfin(28,7 g, 109 mmol) se 7 hodin zahřívá na teplotu zpětného tokuv, acetonitrilu (250 ml). Ke směsi se při teplotě místnosti při- ”ďá-ether"a—oi'e'j”se-oddě-l"ÍT_Tento”ol'ej~vykrystal'uj"e"v "průběhu-- triturace. Pevná látka se odfiltruje a 20 hodin šlehá v etheru.Získá se 44,87 g (98 %) titulní fosfoniové soli. T-H KMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): δ 5,15 (2H, s), 5,23 (2H,d), 6,69 (1H, d), 6,77 (1H, s), 7,02 (1H, d), 7,19(1H, dd), 7,56 <1H, d), 7,62 - 7.80 (13H, m), 7,85 -7,-95 (3H, m), 8,04 (1H, s),.8,08 .(1H, d>, 8,48 (1H,d>.

Stupeň 5: 2-(3-(3-( (7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) -2-prope-nyl)benzenmethanol Při teplotě -10°C se 0,65M roztok hexamethyldisilazidudraselného (KHMDS) v toluenu (21 ml, 13,65 mmol) přikape k sus-pnezi fosfoniové soli ze stupně 4 (8,457 g, 13,53 mmol) v tetra-hydrofuranu (70 ml) a směs se 30 minut míchá při 0°C. Ke vzniklésměsi se při teplotě -78°C pomalu přidá roztok lH-3-hydroxy-3,4--dihydrobenzo(c) pyranu (1,141 g, 7,61 mmol) v tetrahydrofuranu(14 ml) . Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pctom sedalší 3 hodiny míchá. Přidá se 25% vodný roztok octanu amonného n v* J,·. -U,, Λ / Λ 4*Kf í 1 -“l Λ i 4 i· Λ W, Έ1 T7 4* Ix Λ *»"» Λ,·.^ / f ακ

Cl VkXUl-TV OC UZ-fk LX dllLL J X. . C LUJ' ± QL. C tCL U.C11L * C 1 X X, sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použitísměsi ethylacetát : toluen (10 : 90 a 15 : 85) . Sloučenina jme-novaná v nadpisu (2,84 g, 90% výtěžek) se získá ve formě směsicis : trans, které se použije jako takové v následujícím stupni. Λ1 t·. ςΗ NMR (CD3C0CD3): S 3,60 (2Ξ, d), 4,55 a 4,72 (2H,s), 5,37 (2H, s), 5,75 a 6,35 - 6,57 <2H, a), 6,91<1H, d), 6,99 (1H, d), 7,12 - 7,30 <5H, m), 7,42 (Ifl,m>, 7,60 (II, d), 7,73 (1Ξ, d), 8,00 (2H, m), 8,40<1H, d). 65

Stupeň 6: 2-(3-(3-£(7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-2-prcpenyben zaldehyd K roztoku benzylalkoholu ze stupně. 5 {2,899 g, 6,20 mmol)v ethylacetátu (120 ml) se po částech přidá aktivovaný oxid.manganičitý (10,15 g, 114 mmol) a reakční směs se sleduje chrc-matografií na tenké vrstvě (za použití směsi ethylacetátu : to-luen, 7,5 : 92,5). Když je reakce ukončena (přibližně za 2 hodiny) , přefiltruje se směs přes oxid křemičitý, zkor.centruje atitulní sloučenina se přečistí flash chromatografií na silika-gelu za použití směsi ethylacetát : toluen, 2,5 : 97,5. Získáse 2,18 g produktu (výtěžek 85 %) . 1h NMR (CD3C0CD3): δ 4,00 <2H, d), 5,35 (2H, s), 5,72a 6,30 - 6,60 (2H, m, cis:trans směs ), 6,90 - 8,10 (12H, m), 8,39 (1H, d), 10,33 <1H, s).

Stupeň 7: Methyl 2-(3-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) --2-propenyl)benzoát K roztoku aldehydu ze stupně 6 (17,26 g, 41,7 mmol) v i, ólitru směsi methanol : tetrahydrofuran (2 : 1) se přidá kyanidsodný (20 g, 408 mmol), kyselina octová (5,7 ml, 9=,9 mmol)a aktivovaný oxid manganičitý (90 g, 1,01 mol) a výsledná směsse 16 hodin míchá. Anorganická pevná látka se odfiltruje a prs— f myje ethylacetátem. Ke spojeným organickým fázím se přidá 25%vodný roztok octanu amonného (1,7 litru) . Dvě fáze se oddělía vodná vrstva se reextrahuje ethylacetátem. Organické fázese prorayjí roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití toluenuá směsi ethylacetát : toluen (2,5 : 97,5) se získá 15,63 g(84 %) titulního esteru. NMR <CD3COCD3): δ 3,70 a 3,82 - 3.95 (5H, a,cisitrans směs ), 5,38 (2Ξ, 2s), 5,70 s 6,47 (22-2m), 6,87 - 8,05 (12H, a), 8,38 (1H, 2t). 66

Stupeň 8: 3-((1-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-3-(2- - (methoxykarbonyl) fenyl) propyl) thio) -2-methylpropanovákyselina * Při teplotě -10°C se chlorid hlinitý {2,437 g, 18,3 mmol)přidá k roztoku styrenu ze stupně 7 {1,013 g, 2,28 mmol) a --3-me-r-kapto-2-methy-lpropanové~kyseliny_(3,5.6-.mg.,™2.,.9X.mmoJ)„Ukterá_ byla' získána hydrolyzou ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoátu _ ”^víz'“příkíad“ 17 metoda'B‘7“stupen "67'"způsobem popsahýiírv-příkladu-------- ...hq-jj-q—^aiternativně^hydroťLýzou^ethy-l-^S“ íacety-lth-io)—— ---—-2-methylpropanoátu působením hydroxidu sodného) ve 25 ml d.i- chlormethanu a směs se 2 hodiny míchá ve tmě při 0°C. Potomse přidá chladný vodný roztok octanu amonného, ethylacetát atet řáHýdrof uran a výsledná směs se' míchá tak -dlouho, dokud se -- -- - olej úplně nerozpustí. Produkt se extrahuje směsí ethylacetát . . : tetrahydrofuran (1 : 1), extrakt se vysuší síranem sodnýma zkoncentruje. Sodná sůl kyseliny se připraví v ethanolu.pří- .davkem 500/Ul ION hydroxidu sodného. Sůl se přečistí na ionexo-vé pryskyřici Amberlite XAD-8, přičemž elucí vodou se oddělí ......- sodná -sů-1- 3-merkapto-2-methylpropanové. kyseliny, a elucí metha-^.......... nolem se získá titulní kyselina ve formě nečisté sodné soli.

Tato sloučenina se rozpustí v nasyceném vodném chloridu amonném,extrahuje směsí ethylacetát : tetrahydrofuran {1 : 1) , extrakt V3 se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií nasilikagelu za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová ' (5:95:1). Získá se 766 mg (60% výtěžek) kyseliny jmenova- < né v nadpise. NMR (CD3COCD3): δ 1,12 (3H, 2d, směsdiastereomerú), 2,12 (2H, td), 2,30 - 3,03 (5S, a), 3,84 (3H, s), 3,95 (1H. dd), 5,45 <2H, s), 7,01 (2Ξ,m), 7,16 - 7,36 <4H, m), 7,45 (1H, dd), 7,60 (1H, d?, 7,78 (1H, d), 7,83 (1Ξ, d), 8,00 (1H, d), 8,05 <1E, , s), 8,42 (1H, d).

Stupeň 9: 3-((l-{3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-3-(2--(2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio-2-menňyipro-panóvá kyselina 67 K esteru ze stupně 8 (626 mg, 1,11 mmol) rozpuštěnému v10 ml tetrahydrofuranu při 0°C se pomalu přidá 1,5M roztok methylmagnesiumbromidu (4,0 ml, 6,0 mmol)' a směs se 2 hodiny míchápři 0°C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se kesměsi při 0°C přidá.vodný nasycený roztok chloridu amonnéhoá produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranemsodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použitísměsi aceton : toluen : kyselina octová (5 : 95 : 1 a 7,5 ; : 92,5 : 1). čistá titulní sloučenina se nakonec získá pomocíHPLC na sloupci yúPorasilu (průměr: 12 mm, průtok: 8,9 ml.min"1)za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová (5 95 : 1) . Získá se 246 mg produktu (výtěžek 39 %) . NMR (CD3COCDj): δ 1,10 <3E, 2d, směsdiastereomerů), 1,54 (6H, s), 2,16 (2Ξ, m), 2,36 (12^ a), 2,46 - 2,87 <3H, a), 3,12 (1H, a), 4,00 (1Ξ, dd)„. 5.42 <2H, s), 6,95 - 7,34-(7H. m), 7,40 (1H, m), 7,60, <1H, dd), 7,77 <1H, d), 8,01 (1H, d), 8,06·(1H, s>, 8.43 (1H, d).

Stupeň 10:

Ke kyselině ze stupně 9 (243 mg, 431/Umol) v 10 ml ethanoluse přidá l,0N roztok hydroxidu sodného (430^ul). Rozpuštšdlase odpaří a produkt se lyofilizuje. Získá se 250 mg sloučeniny + jmenované v nadpise ve formě nažloutlé pevné- látky.

Analýza pro: C32H33ClNO4SNa*H2°vypočteno: C, 63,61; H, 5,84; N, 2,32 nalezeno: C, 63,40; H, 5,62; N, 2,37

Metoda B

Stupeň 1: 3,4-dihydro-l-naftylacetát

Směs Λ-tetralonu (200 ml, 1,5 mol) a koncentrované kyseliny 68 sírové (4 ml) v isopropenylacetátu (1,0 litru, 9,08 mol) se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes směs celitu, hydrogenuhli- čitanu sodného a oxidu křemičitého (přibližně v poměru 1:1: : 0,2) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Roztokse zkoncentruje a tak se získá 317,1 g surového titulního pro-duktu o teplotě varu”9Ό0C'"'za^ťlaku""6'6y5’-p av---------------------- ------- - 1h-TO»-(CDC-13>: --5--2,3-0-(32,-8),.2,44. (2H, td), 2,87 ..... --(-22-,- t),,5.-70--(12,...t)„. 1,1.0.. <lH,..a), 7,13 - 7,20 (3E, m).

Stupeň 2: 2-.( 3 voxopropyl) benzoová kyselina Při -50°C se 200 ml methanolu přidá k. roztoku enolacetátuze stupně 1 (214 g, přibližně 1,4 mol) v 800 ml acetonu. Tímtoroztokem se při -78°C probublává ozon po dobu 7 hodin (nebotak dlouho, až přebytek ozonu vytvoří zelené zbarvení). Přeby-tek ozonu se vyfouká proudem dusíku a ke směsi se přidá roztoktrifenylfosfinu (327 g, 1,25 mol) v 1 litru acetonu. Přidávání,se děje pomalu při teplotě -78°C. Teplota se pomalu zvýší vprůběhu 30 minut na -10°C, potom se pomalu přidá I2t kyselinachlorovodíková (700 ml) a směs se 16 hodin míchá při teplotě3°C. Organické rozpouštědlo se odpaří, přidá se 501 mi ethyl-acetátu a směs se zalkalizuje přebytkem hydrogenuhličitanu seč-ného (přibližně 270 g) . Vodná fáze se promyje ethylacatátem(2x"llitr)a organické vrstvy se reextrahují 1 litrem nasycenémuroztoku hydrogenuhličitanu sodného v průběhu dvouhodinovéhomíchání. Spojené vodné extrakty se okyselí koncentcvanou kyselůnou chlorovodíkovou a extrahují ethylacetátem. Extrakt se vysulsíranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a kyselina octová seodstraní společným odpařováním s toluenem. Získá se 139,6 gsloučeniny jmenované v nadpise (výtěžek vztažený na šoupne Ia 2 činí 75 %) ve formě bílé pevné látky. X2 NMR (CDCI3): δ 2,88 (22, t), 3,36 (22, t), 7,35<22, dd), 7,53 (IH, dd), 8,11 (IH, d), 9,26 (IH. s>. 69

Stupeň 3: 2-(3-hydroxy-3-(3-(2-tetrahydropyranyloxy) fenyDpro-pylbenzoová kyselina Při teplotě .-10°C se roztok aldehydu ze stupně 2 {5,045 g, 28,3 inmol) v 50 ml tetrahydrofuranu přikape k 0,57M roztoku 3— (2—-tetrahydropyranyloxy) fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu(120 ml, 68,4 mmol, který se připraví z 2-(3-bromfenoxy) tetrahydropyranu a hořčíku v tetrahydrofuranu, načeš se odfiltruje přebytekhořčíku) a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Potomse ke směsi při 0°C přidá 25% vodný roztok octanu amonného.Sloučenina jmenovaná v nadpise se extrahuje ethylacetátem, extraktse vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií nasilikagelu za použití směsi aceton : toluen : kyselina octová{5 : 95 : 1 a 15 : 85 : 1). Výtěžek činí 9,74 g {97 %). KMR (CDC13) : 3 1,54 - 1,78 <3Ξ, m), 1,78 - 2,20<5H, m), 2,97 - 3,14 (2Ξ, m). 3,62 (1H, a), 3,93 (1H,ddd), 4,74 (1H, t), 5,47 (1H, dt), 6*92 - 7,03 (2Ξ,m), 7,08 (lH.br s), 7,20 - 7,33 (3H. m). 7,46 (IH^dd). 7,98 (1H, a). R>

Stupeň 4: 3-(3-(2-acetylfenyl)-1-hydroxypropyl) fenol Při teplotě 0°C se 1,5M roztok methyllithia (7,3 nl, 11,23mmol) přikape k roztoku hydroxykyseliny ze stupně 3 {543 mg, 2,65 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu a směs se po dobu 1 hodinymíchá při 0°C. Potom se ke směsi přidá při 0°C čerstvě předesti-lovaný chlortrimethylsilan (TMSCl) (2,8 ml, 22,1 mmol) a směsse jednu hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se při 0°Cpřidá 50 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se 1,3 hodinymíchá při teplotě místnosti.‘Titulní produkt se extrahuje ethyl-acetátem a extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flashchromatografií na silikagelu za použití směsi aceton toluen(10 : 90 a 15 : 95) . Získá se 436 mg požadovaného produktu{výtěžek 61 %). 70 1h NMR (CD3C0CD3): δ 1,94 <2H, td), 2,56 <3H, s), 2,97 (2H, o), 4,26 (1H, d, OH), 4T56 (1H, br t), 6,68<1H, br d), 6,82 (1H, d), 6,88 (1H, br s), 7,12 (1H,dd), 7,30 (ΪΗ, dd), 7,32 (1H; d), 7,43 <iH, dd), 7,75-(1H, d), 8,21 <1H, s, OH).

Stupeň 5 : 3- {2-acetylTenyr)“l~(3-±(~7·-ch-lor— -2"Chino.ly.l.).me,thpxy)r__________________fenyl)propanol

Směs fenolu ze stupně 4 (3,322 g^^IŽTS^mmoDvuh-l-i-či-tanu-draselného (4,08 g, 29,5 mmol) a 2- (brommethyl) -7-chlorchinolinu(3,771 g, 14,7 mmol) v 60 ml acetonu se 8 hodin zahřívá nateplotu zpětného toku. Potom se přidá CD2C12 (100 ml) a směs se přefiltruje přes silikagel za použití ethylacetátu. Flash -..... chromatografi£ zbytku na silikagelu za použití směsi ethylace-tát : toluen (15 : 85 a 20 : 80) se získá 5,145 g (94 %) slou-čeniny jmenované v nadpise. iH NMR (CDC13): δ 2,02 (2H, td), 2,61 (3H, s), 2,94 (2H, m), 3-,27.<1H, d, OH), 4,65 (1H, td), 5,36 (2Ξ,s>, 6,88 (1H, dd), 6,96 (1H, d), 7,08 (1H, s), 7,20 -7,32 (3H, m), 7,42 (1H, dd), 7,48 <1H, d), 7,64-7,78 (3H, m), 8,07 (1H, s), 8,15 (1H, d).

Stupeň 6: Ethyl 3-merkapto-2-methylpropanoát Při teplotě -20°C se 3N roztok hydroxidu sodného (150 ml,450 mmol) přikape k roztoku ethyl 3-(acetylthio)-2-aetňylpro-panoátu (66,47 g, 349 mmol, který se získá z ethyinethakrylá-tu způsobem popsaným v příkladu 10, stupeň 1) v 700 ni netha-nolu a směs se míchá při této teplotě po dobu 30 minut. Potomse přidá 25% vodný roztok octanu amonného a thiol jmenovanýv nadpise se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranemhořečnatým, zkoncentruje a zbytek se předestiluje. získá se42,52 g (82 %) titulní sloučeniny ve formě oleje o teplotě varu96 az 98°C (2 kPa). 71 1H NMR (CDC13):<f1,21 - 1,36 (6H, m) , 1,50 (1H, t, SH) , 2,66(2H-, m), 2,81 (1H, m) , 4,19 (2H, q) .

Stupeň 7: Ethyl 3-((3-(2-acétylfenyl) -1- (3-((7-chlor-2-chinolyl) -methcxy) fenyl) propyl) thio) -2-methylpropanoát Při teplotě -40°C se přidá triethylamin . (1,60 ml, 11,5mmol) a methansulfonylchlorid (750yUl, 9,69 mmol) k roztokualkoholu ze stupně 5 {3,296 g, 7,39 mmol) v 74 ml dichlormetha-nu a směs se míchá jednu hodinu při teplotě -40°C a potom 45minut při teplotě -10°C. Potom se přidá nasycený vodný roztokhydrogenuhličitanu sodného a mesylát se extrahuje dichlormetha-nem. Extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. K tomutomesylátu ve 150 ml bezvodého acetonitrilu se přidá ethyl 3-mer-kapto-2-methylpropanoát (2,20 ml, přibližně 15 mmol) a uhliči-

A tan česný (7,57 g, 23,2 mmol) a směs se míchá pod atmosféroudusíku po dobu 2 hodin. Potom se přidá 25% vodný roztok octanuamonného a titulní produkt se extrahuje ethylacetátem. Extraktse vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografií nasilikagelu za použití směsi ethylacetát·. : toluen (2,5 : 97,5a 5 : 95). Získá se 3,881 g (91 %) požadované sloučeniny. NMR (CDCI3): 5 1,13 <32, 2d, směs.diastereomerů), 1,23 (3Ξ, 2t), 2,09 (2H, td), 2,30(1H, dd), 2,40 - 2,78 <6H, a). 2,90 (1H, a), 3,81<1H, 2t), 4,11 (2H, 2g), 5,38 (22, s), 6,90 (12, br . .d), 6,95 (1H, d), 7,07 <1H, br d), 7,14 (12, d), 7,20- 7,30 (2Ξ, a), 7,37 (12, dd), 7,50 (1H, dd), 7,66<1H, d), 7,73 (12, d), 7,76 (12, d), 8,09 (12, s), 8,18 (12, d).

Stupeň 8: 3- ((3-(2-acetylfenyl) -1- (3- ((7-chlor-2-chinciyl)methoxy)fenyl) propyl) thio) -2-methylpropanová kyselina

Směs esteru ze stupně 7 (3,844 g, 6,67 mmol a 1,35 roztokuhydroxidu sodného (13 ml) v 55 ml směsi raethanol : tetrahydrofu-ran (3 : 2) se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Pote 72 přidá 25% vodný roztok octanu amonného a směs se okyselí kyseli-nou octovou. Titulní kyselina se extrahuje ethylacetátem a ex-trakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografiína šiTikageiu za použití směsi aceton toluen ; kyselina octo-vá (5 : 95 : 1) . Získá se 3,491 g (95 %) požadovaného produktu. ΧΗ NMR (CDCI3): $ 1,16 (3H, 2d,Směsdiastereomerů), 2,08 (23, td), 2,38 2,57- - -2,78 (63 , m), .2,91. (13 , m),. 3,83 (13, 2t), 5,38 (23,i __________ . . s)., 6,88__(1H, _d)., ..6,.94 _(1H, d ) , 7,07 _(1H , fcr s ), 7,12 - 7,30 (3H, m), 7,35 <13, dd), 7,49 (1H, d), 7,65(13, d), 7,70 (1H, d), 7,75 (13, d), 8,10 (1H, s), 8,18 (13, d).

Stupeň 9: K dobře míchanému roztoku methylketonu ze stupně 8 (2,955 g5,39 mmol) ve 100 ml bezvodého toluenu se při teplotě -10°Cpřikape 1,5M roztok methylmangesiumbromidu (9,0 ml, 13,5 nunol)a suspenze se 30 minut míchá při 0°C." Potom se ke směsi přidánasycený vodný roztok chloridu amonného a produkt se extrahujeethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flashchromatografií na silikagelu za použití směsi aceton : toluen : : kyselina octová (4:96:1). Nečistá kyselina se rozpustív etheru a při 0°C se k roztoku přidá diazomethan. ?o skončeníreakce se přidá kyselina octová a potom 25% vodný roztok octanuamonného. Ester se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranemsodným a 2x přečistí flash chromatografií na silikagelu. Elucese provádí nejprve směsí ethylacetát : hexan'(20 : 30) a potésměsí ethylacetát : toluen (7,5 : 92,5) . Čistý ester se hydro-lyzuje hydroxidem sodným tak, jako ve stupni 8, a sodná sůlse připraví podle metody A, stupeň 10. 73 Příklad 2

Natrium 3-{(1-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)méthoxy)fenyl)-3-(2-(1--hydroxy-l-cyklopentyl) fenyl) propyl) thio) propanoát

Stupeň 1: 2-(3-(3-(difenyl(2-methyl-2-propyl) siloxy) fenyl)-3--hydroxypropyl) benžoová kyselina

Sloučenina jmenovaná v nadpisu se získá způsobem popsanýmv příkladu 1, methoda B, stupeň 3 s tím rozdílem, že se 3-(2--tetrahydropyranyloxy) fenylmagnesiumbromid nahradí 3-(difenyl-(2-methy1-2-propyl) siloxy) fenylmagnesiumbromid em .Výtěžek činíqn % NMR (CD3C0CD3): δ 1,09 (9H, s), 1,83 <2H, td), 2,97 <2E, m), 4,49 <1H, dd), 6,63 (1H,br d), 6,86 (1H, br s), 6,90 (1H, d), 7,05 (1H, dd),7,24 <1H, d), 7,32 (1E, dd), 7,35 - 7,53 <7H, m),7,73 - 7,78 <4H, m), 7,94 <1H, d).

Stupeň 2: 4,5-dihydro-3-(3-(difenyl(2-methyl-2-prcpyl)siloxy)-fenyl-2-benzoxepin-l (3H)-on K hydroxykyselině ze stupně 1 (25,58 g, 50,05 mmol) a triethylaminu (22 ml, 158 mmol) ve 250 ml směsi dichlormethan : : acetonitril (4 i 1) se při 0°C přidá 2-chlor-l-methylpyritinjodid (rozemletý produkt, 20,35 g, 79,7 mmol) a výsledná směsse míchá při 0°C po dobu 2,5 hodiny. Potom se ke směsi přič-á25% vodný roztok octanu amonného a titulní laktor se extrahujeethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistíchromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát :hexan (10 : 90 a 15 :.95). Získá se 23,0 g produktu (93% výtážek) .

Stupeň 3: 4,5-dihydro-3-(3-hydroxyfenyl)-2-benzcxepir-l (3H)i —oro Při teplotě 0°C se l,0M roztok tetrabutylarcniumfluoridn.(60 ml) přidá k roztoku laktonu ze stupně 2 (23,'.' z, 46,7 “tt 74 a kyseliny octové (7,0 ml, 122 mmol) ve 250 ml bezvodého tetra- hydrofuranu a výsledná směs se 2 hodiny míchá při teplotě 0°C. . y

Potom „s_e„ ke smě si.„přidá „25% vodný roztok octanu amonného, titul-ní fenol se extrahuje ethylácetátem a extrakt se vysuší síranem a’sodným a přečistí flash chromatografií na silikagelu za použitísměsi ethylacetát : toluen (10 : 90 a 15 : 85) . Získá se 11,45 gpožadovaného produktu (výtěžek 96 %) . .S.tup.eň.,_4.:..,.3jn_( 3-((7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl)-4,5-dihvdro--2-benzoxepin-l (3H) -on

Způsobem popsaným v příkladu 1, metoda B, stupeň 5, seprodukt. ze. stupně...3 ..převede na titulní sloučeninu- Dosaženývýtěžek činí 90 %. NMR (CD3COCD3/CD3SOCD3): δ 2,16 - 2,45 (2H, m), 2,86 - 3,10 (2H, m), 5,11 <13, dd), 5,38 (23, s), 7,01 - 7,12 <23, a), 7,24 (1H, br s), 7,30 (12, dd), 7,39 ~ 7,50 (23, m), 7,57 - 7,70 <3H, m), 7,74 (13, - - -- -d), 8,04-(13, s), 8,07 (13, d), 8,47 (13, d). _ _

Stupeň 5: 1- (2-(3-(3-( (7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) -3--hydroxypropyl) fenyl) cyklopentanol K laktonu ze stupně 4 (1,004 g, 2,335 mmol) v 5 ml oezvo-dého tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá suspenze(Q.70M) 1,4-di (brommagnesio) butanu v tetrahydrofuranu (J. Srg.

Chem., 45, Γ 828 (1980); 5,3 ml, 3,7 mmol). Přidávání se dějepo kapkách a směs se 30 minut míchá a potom rozloží při chladným 25% vodným roztokem octanu amonného- Cyklopentanol jmenovaný v nadpisu se extrahuje ethylácetátem, extrakt se vy- suší síranem sodným a přečistí flash chromatografií na silika- gelu za použití směsi ethylacetát : toluen (15 : 85 a 22 : ;0) . Získá se 1,006. g požadované látky (výtěžek 83 %) . 75 XH NMR (CDC13>: δ 1,65 - 1,82 (2H, η), 1,82 - 2,30 (9Η, m, včetně OH), 2,95 - 3,20 (3H, m, včetně OE>, 4,63 (1H, dd), 5,34 (2H, s), 6,88 (1H, d), 6,95 (1H, d), 7,06 (1H, br s), 7,10 - 7,30 <4H, m), 7,38 (1Ξ, d), 7,50 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,76 (1H, d), Λ AJ* / v _ — \ ř> f Λ \ o^uo kin» ot eý i Qji*t km» ay

Stupeň 6:

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, metoda B,stupeň 7, přičemž, benzylalkohol ze stupně 5 se substituuje methy 3-merkaptopropanoátem (výtěžek činí 50 %) . Potom se ester hydro-lyzuje způsobem popsaným v příkladu 1, metoda B, stupeň 8 apřipraví se sodná sůl způsobem popsaným v příkladu 1, metodaA, stupeň 10.

Analýza pro C33H33ClNO4SNa.l,5H2O vypočteno: C, 63,40; H, 5,80; N, 2,24 nalezeno: C, 63,44; H, 5,74; N, 2,21 Příklad 3

Natrium 3-((3- (4-chlor-2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) -1-(3-( (7--chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) propyl) thio) propanoát

Způsobem popsaným v příkladu 1, metoda B, stupeň 1, se 2,7-chlortetralon (kanadský patent č. 974,997) převede na 5-chlor-2-(3-oxopropyl) benzoovou kyselinu. Dále se postupujezpůsobem popsaným v příkladu 2 s tím rozdílem, že se použije l,4-di(brommegnesio)butanu a tetrahydrofuranu (jako rozpouštěd-la) místo methylmagnesiumciiloridu a toluenu ve stupni 5. Z vý-chozí 5-chlor-2-{3-oxopropyl}benzoové kyseliny se získá slouče-nina jmenovaná v nadpise.

Analýza pro C31H30Cl2ííO4SNa.0,5H2O vypočteno: C, 60,49; H, 5,08; N, 2,28; S, 5,21; Na, 2,73nalezeno: C, 60,46; H, 4,88; N, 2,24; S, 5,37; Na, 3, = 9. 76 Příklad 5

Na triům, N-acetyl-2-(R) -amino-3-((1-(3-((7-chlor-2-chinolyl) -methoxy) fenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propylj thio) -propanoát

Stupeň 1: 2-(3-(3-( (7-chlor-2-cHinóTýl') methoxy)-feny-l·)·-3-hydroxy. — .propyl).-£!(,^-dimethylbenzenmethanol

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 2, stupeň 1 až5 s tím rozdílem, Že se použije 1,4-di (brommagnesio) butanu atetrahydrofuranu (jako rozpouštědla) místo methylmagnesiumchlo-ridu.a toluenu ve stupni 5. Získá se titulní sloučenina. XH NMR <CDC13): δ 1,67 (6H, d>, 2,07 (2H, td). 2,39 (1Ξ, s, OH), 3,00 - 3,25 (3H, m, obsahující OH), 4,65 (1H, br t), 5,35 (2H, s), 6,89 (1H, dd), 6,96 (1H,d), 7,06 (1H, s), 7,12 - 7,29 (4H, m), 7,47 (1H, d), 7,50 <1H, dd), 7,68 (1H, d>, 7,75 (1H, d), 8,06 (1E,s), 8,15 <1H-, d).

Stupeň 2:

Mesylát diolu ze stupně 1 (729 mg, 1,58 mmol) se připravízpůsobem posaným v příkladu 1, metoda B, stupeň 7. K roztekutohoto surového mesylátu a N-acetyl-L-cysteinu (546 mg, 3,35romol). v 15 ml bezvodého dimethylformamidu se při teplotě C°Cpřidá 60% disperze natriumhydridu v oleji (530 mg, 13,3 íecí)a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se kesměsi přidá 25% vodný roztok octanu amonného a vzniklý rozřekse okyselí kyselinou octovou a extrahuje směsí ethylacetár ; : tetrahydrofuran (1 : 1) . Organické vrstvy se vysuší síranem;sodným a odpaří. Flash chromatografií zbytku na silikageíu za použití směsi methanol : dichlormethan : kyselina octová(2,5 : 97,5 : '1, 3,7 : 96,3 : 1 a 7,5 : 92,5 : i) se získá. nej-prve N-acetyl-2-(R)-amino-3-( (1-(3-( (7-chlor-2-cňinolyl) r-erňvxyfenyl)-3-(2-(2-propenyl) fenyl) propyl) thio) propanové kyselina . 77 a potom kyselina jmenovaná v nadpisu. Sodná sůl této kyselinyse připraví způsobem popsaným v příkladu 1, metoda 8, stupeň10. Výtěžek činí 480 mg (50 %) .

Analýza pro: C^H^Cl^OgSNa.I^O vypočteno: č, 61,25; h,'5,61; N, 4,33 nalezeno: C, 61,14; H, 5,24; N, 4,27 Příklad 6

Natrium 3-( (1-(R)-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3--2-(2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2- (S) -methylpropancét

Stupeň 1: Methyl 2-(3-(3-(difenyl (2-methyl-2-propyl) siloxy) fenyl-3-hydroxypropyl)benzoát K produktu z příkladu .2, stupeň 1 (95 g, 0,187 mol) v ace-tonu (1 litr) se přidá uhličitan draselný (55 g, 0,374 mol)a methyljodid (128 ml, 1,31 mol) . Směs se 1,5 hodiny vaří pod.zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Při-dá se ethylacetát (1 litr) a potom se uhličitan draselný cdreakční směsi odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha a tím sezíská 93 g (98 %) titulního esteru. 1H NMR <CD3COCD3): δ 1,08 <9H, s), 1,76 <22, a), 2,86‘ (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 <1H, d), 4,50 <12, o), 6,66 <1H, d), 6,91 (2H, m), 7,05 <1H, t), 7,25 (1H,t). 7,30 <1H, t), 7,35 - 7,53 (6H, m), 7,75 <52, m), 7,83 (1H, d).

Stupeň 2: Methyl 2-(3-(3-(difenyl (2-methyl-2-propyi) siloxy) ř^nyl-3-oxopropyl)benzoát

Alkohol ze stupně 1 (93 g, 0,179 mol) rozpuštěný v dich-i-^r-methanu (300 ml) se přidá ke směsi molekulárního síta 4A Pr 78 rozemletý produkt) a pyridiniumchlorchromátu (PCC, 69 g, 0,321 mol) -v dichlormethanu (1 litr) při 10°C. Potom se směs nechá * ohřát v.průběhu 2 hodin na 20°C a přidá se k ní ether (1 litr) .

Směs se přefiltruje přes oxid křemičitý a přoniýjě etherem (2 ~ litry) a směsí ethylacetát : hexan, 1:1(1 litr). Filtrát ___se odpaří a surový zbytek se přečistí flash chromatografií na. silikagelu za použití směsi ethylacefá^^hexan—(-1-0-:-90-) .--Zís--------- ~.....~-~ká· -se- 81--g-titulní._slqučeniny (výtěžek 87 %) . L,.. .. , .. - · - ·- ’.......^ΗΈδΓ(0^0ΰϋη3)Τ-δ-171·6·-<-9Ητ-8-)τ-3τ1-2-(-2ΉΊ--®-)-.-^-,23^_.... <2H, a), 3,86 <3H, s), 7,08 (13, m), 7,28 (1E, t), 7,38 - 7,45 <7H, m), 7,55 (1H, t), 7,80 (73, m), 7,95<1H, d>. ** ‘ **·*-— - . .. k , . . ...... . ......

Stupeň 3: Methyl .2-(3-(3-(difenyl(2-methyl-2-propyl).siloxy) feny!) --3- (R) -hydroxypropyl) benzoát Při -20°C se (S)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-lH,3H-pyrro-lo/l,2-c72ř,3,2/oxazaborol (J. Am. Chem. Soc., 104, 5 551 až5 553 (1987); 3,82 g, 0,014 mol) přidá k roztoku ketonu ze stupme"2 v tetrahydrofuranu (556 ml) , K výsledné směsi se v průběhu10 minut pomalu přidá l,0M komplex BH^.THF (111 ml). Po 15minutách' se reakční směs rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou(250 ml).-Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze sepromyje 25% vodným roztokem octanu amonného a potom nasycenýmroztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku. Získaný olej se přečistí flash chromatografií (za použitísměsi obsahující 20 % ethylacetátu (výtěžek 95 %) sloučeniny jmenované v nadpise. /^/^2 = + 10° (c = 1,4, tetrahydrofuran) v hexanu). Získá se 70 g

Stupeň 4: A,eí-dimethyl-2- (3- (3- (difenyl (2-methyl-2-prcpyl) silcxy) ' fenyl)-3-(R)-hydroxypropyl) benzenmetharci Při teplotě 0°C se 3,0M roztok methylmagnesiumcrioridu (90 ml·,. 270 mmol) pomalu přidá k roztoku methyl 2-ír-(3-(difety-" 79 (2-methyl-2-propyl) siloxy) fenyl) -3- (R) -hydroxypropyl) benzoátu(stupeň 3, 32,0 g, 61 mmol) ve 350 ml toluenu a směs se míchá30 minut při 0°C a potom 30 minut při teplotě místnosti. Potomse přidá při 0°C 25% vodný roztok octanu amonného a produktyse extrahují ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sodnýma přečistí flash chromatografií na silikagelu za použití směsiethylacetát : toluen (5 : 95 a 10 : 90) . Získá se nejprve pro-dukt enolizace, tj. 3-(2-acetylfenyl)-1-(3-(difenyl (2-methyl-2--propyl) siloxy)fenyl)-1-(R)-propanol a potom terciární alkoholjmenovaný v nadpise. Výtěžek činí 20,48 g (64 %) . (Enolizační produkt se může znovu podrobit Grignardověreakci za použití stejného postupu a tím se získá další titulnísloučenina.)

Stupeň 5: 2-(3-(3-((7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl)-3-(R) --hydroxypropyl) -fl,<X-dimethylbenzenmethanol

Způsobem popsaným v příkladu 2, stupeň 3, se silyletherze stupně 4 hydrolyzuje na fenol (/3/ = + 20,6° /c = 1,85, tetrahydrofuran/). Tento fenol se převede na titulní sloučeninuzpůsobem popsaným v příkladu 1, metoda B, stupeň 5. Výtěžekčiní 87 %, /#/ = + 10,7° (c = 2,02, tetrahydrofuran). XH NMR <CDC13): 5 1,65 <6H, d), 2,07 (2H, td), 2,44 <1H, s, OH), 3,00 - 3,26 (3H, m, 1 OH), 4,64 (15, t), 5,34 (2H, s), 6,83 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 7,06 (1H,s), 7,10 - 7,30 <4H, m), 7,46 (1H, d>, 7,50 <15, d), 7,67 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,06 <1H, s), 8,15 (15,d).

Stupeň 6: 2-(3-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3-(R) - -difenyl(2-methyl-2-propyl) siloxy) propyl-2C,Q(-aimethyúbenzenmethanol

Směs diolu ze stupně 5 (24,37 g, 52,75 mmol), triethylami— 80 (22,0 ml, 158 mmol), 4-(dimethylamino)pyridinu (10,96 g, S9,7mmol) a terc.butylchlordifenylsilanu (28,0 ml, 108 mmol) ve260.ml dichlormethanu se 18 hodin míchá při teplotě místnostia potom 4 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se ke směsi·při 0°C přidá 25% vodný roztok octanu amonného a oddělí se fáze.Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem ~sodň"ým~a "žkOhďehtru-jí :—Zbytek· -se-přečistí._______ 2x flash .chromátografií na silikagelu za použití nejprve směsiethylacetát : toluen (2,5 : 97,5) a potom za použití směsi ethyl-acetát : toluen (5 : 95). Získá se 28,9’2'*g ('79 '%")“ tituiníř.o- - - - . silyletheru. /íX/D = +26,5° (c = 1,91, tetrahydrofuran)

Stupeň 7: 7-chlor-2- {(3-(3- (2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2- -propyl) fenyl) -1-(R) -difenyl (2-methyl-2-propyl) siloxy) --propyl) fenoxy)methyl) chinolin

Terciární alkohol ze stupně 6 (28,88 g, 41,23 mmcl) , di-hydropyran (12,5 ml, 137 mmol) a trifenylfosf inhydrobromid(725 mg, 2,11 mmol) se spolu smíchají ve 200 ml dichlormethanua směs se míchá po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo se odpaří a titulníprodukt se přečistí flash chromatografií na silikagelu za použitítoluenu a směsi ethylacetát : toluen (1,5 : 98,5 a 2,5 : 77,5).Výtěžek činí 29,90 g (92 %) . 1h NMR <CDC13>: δ 1,05 (9H,s). 1,25 - 1,46 <93,a), 1,55 - 1,77 (3H. a), 1,95 (2H, td), 2,32 - 2,62 (1Ξ,m), 2,94 - 3,22 (1H, a), 3,30 (12. a), 3,86 (13, a;, 4,23 (1H, t), 4,78 (1H, t), 5,34 (23. S), 6,80 - 6,90(2H, a), 6,90 - 7,55 (152. a), 7,63 - 7,78 (43, a), 8,09 (1H, s), β.,15 (1H. d).

Stupeň 8: 1- (R) - (3-((7-chlor-2-chinolyl) met boxy) fenyl)-·-(2-- (2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-propyl) fenylt nrcganol K roztoku silyletheru ze stupně 7 (29,89 g, 3S,1I mel)ve 130 ml bezvodého tetrahydrofuranu sě přidá. 1,OM roztek 81 tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (100 ml) a výsled-ný roztok se 15 hodin udržuje při 8°C a potom 2 hodiny míchápři teplotě místnosti. Potom se při 0°C' přidá 25% vodný roztokoctanu amonného a titulní alkohol se extrahuje ethylacetátem.Extrakt se vysuší síranem sodným a přečistí flash chromatografiína silikagelu za použití směsi ethylacetát : toluen (10 : 90, 15 : 85 a 20 : 80). Výtěžek činí 17,51 g (84 %) . I&amp;J-q = +7,35° (c = 1,98, tetrahydrofuran) XH NMR (CDC13): 5 1,38 - 1,90 (12H, m), 1,90 - 2,24(2H, m), 2,88 - 3,50 (4H, m, 1 OH), 4,00 (13, a), 4,53 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,37 (2H, s), 6,90 (1H, m), 7,01 (1H, a), 7,07 - 7,36 (6Ξ, a), 7,50 (13, dd>, 7,69 (1H, dd), 7,75 <1H, d), 8,08’<1H, s), 8,16 (1H,d).

Stupeň 9 : 1- (S) - (3- ((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3-(2- - (2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-propyl) fenyl) propane! Při teplotě 0°C se diethylazodikarboxylát (7,5.ml, 48,3mmol) přikape k roztoku alkoholu ze stupně 8 (17,47 c, 31,97mmol), trifenylfosfinu (12,60 g, 48,04 mmol) a R- (-) -Cf-methoxy-fenyloctové kyseliny (8,07 g, 48,6 mmol) v 320 ml hezvodéhctetrahydrofuranu. Směs se 30 minut míchá při 0°C a potom serozpouš tědla^odpařú. Zbytek se. flash chromátograf u j e = na, s i 1 lká -gelu za použití směsi ethylacetát : toluen (2,5 : 97,5, 5 ; 9Ξa 7,5 : 92,5), čímž se získá 21,84 g (98 %) invertovaného alko-holu ve formě esteru kyseliny mandlové. /<X/D = -6,02° (c = 1,99, tetrahydrofuran) Získaný ester se hydrolyzuje na titulní alkohol 2púsobem pops-S--ným v příkladu 1, metoda B, stupeň 8. /<XJD = -8,95° (c = 2,23, tetrahydrofuran) NMR (CDCip -spektrum je identické se spektrea i-caeru zestupně 8. 82

Stupeň 10: 3-{(l-(R)-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-3- (2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy) -2-propyl) fényl) propyl) - thio-2-(S)-methylpropanová kyselina

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2 stím rozdílem, že se N-acetyl-L-cystein nahradí 3-merkapto-2-(S)- -methylpropanovou kyselinou fkterá" 'šě™připraví- z-obchodně-do-------- stupně -3-(acetylthio)-2-(S)-methylpropanové kyseliny způsobem-popsaným_...v_.příjcladu 7, stupeň 4). Z výchozího benzylalkohoíuze stupně 9 se přitom připraví titulní sloučeninaTvě' výtěžku' 70 %. XH NMR (CDC13): δ l?20 <31, d), 1,33 - 1,50 (7H, br .s),-1,55 - 1,80 <51,. m>, 2,12 (2B, a), 2,35 (1H, a), 1,97 - 3,40 (51, a), 3,87 <2H, a), 4,33 (II,-a), 5,37(21, s), 6,88 (II, d), 6,97 (1H, d), 7,04 - 7,34 (61,a), 7,50 (1H, d), 7,69 (II, d), 7,75 (II, d), 8,10(1H, s), 8,17 <11, d).

Stupeň 11:

Směs kyseliny ze stupně 10 (3,524 g, 5,019 mmol) a pyridi-nium p-toluensulfonátu (500 mg, 1,99 mmol) ve 30 ml methanoluse 16 hodin míchá při teplotě místnosti a potom odpaří do sucha.Flash chromatografií zbytku na silikagelu za použití směsi ethyi-acetát : hexan. : kyselina octová (25 : -75 : 1 a 30 : 70 : 1)se získá 2,453 g (87 %) terciárního alkoholu. /ťJC/p = +83,8° (c = 1,42, tetrahydrofuran)

Sodná sůl se připraví způsobem popsaným v příkladu 1, metodaA, stupeň 10. /o(/D = +95,2° (c = 1,04, tetrahydrofuran) Příklad 7

Natrium 3-((1-(R)-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyi)-3-(2-- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2- (R) -methylprcpanoát 83

Stupeň 1: Methyl 3-(methansulfonyloxy)-2-(S)-methylpropanoát

Roztok methyl 3-hydroxy-2-(S)-methýlpropanoátu (35 g,295 mmol) v 830 ml dichlormethanu se pod atmosférou dusíku ochladí na -óunC. ža rychlého- míchání s e prrdá msthansulfonyl—chlorid (24 ml, 310 mmol) a potom triethylamin (50 ml, 345 mmol)v průběhu 90 sekund. Po skončení přídavku se vytvoří těžká bílásraženina, v důsledku jejíhož vzniku ustane magnetické míchání.Chladící lázeň se odstaví a teplota reakcní směsi se nechá vzrůsna teplotu místnosti.. Reakční směs se nalije do 25% vodnéhoroztoku octanu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší sí-ranem horečnatým a odpaří. Získá se titulní sloučenina ve forměbezbarvého pleje (59,1 g, 102 %) . !h NMR(CDC13): δ 1,28 (3H,d), 2,93 (1H, m), 3,05 (3H,s), 3,74 (3H, 5), 4,33 <2H, ddd).

[a]p=+ 10,9’ (c=2,0, CHC13).

Stupeň 2: Methyl 3-acetylthio-2-(R)-methylpropanoát

Pod inertní atmosférou se 31,6 ml (442 mmol) thicloctovékyseliny ochladí na -10°C. Potom se v průběhu půl hodiny přika-pe triethylamin (41,4 ml, 295 mmol) , čímž vznikne světle žlutýroztok. Směs se nechá ohřát na 10°C a přidá se k ní mesvlátze - stupně. 1 --Po 5.minutách.se. chladící^ lázeň _odstaví. Po_půlhc7dinovém míchání teplota směsi vzroste přibližně na 55°C a nabu-de temně oranžového Zbarvení. Potom se směs ochladí na teplotumístnosti a 36 hodin míchá. Dále se směs nalije do 25% vodnéhoroztoku octanu amonného a 2x extrahuje ethylacetátem. Organicképodíly se promyjí 5% vodným roztokem octanu amonného, vysušísíranem sodným a rozpuoštědlo se odpaří. Předeštilováním zbytkuse získá titulní sloučenina ve formě žlutého oleje o teplotěvaru 64 až 67°C za tlaku 40 Pa. Získá se 43,17 g produktu (vý-těžek činí 83 %). 84 NMR (CDCI3): δ 1,31 (3H, d), 2,30 (3Ξ, s), 2,67<lfl, m), 3,05 (2H, n), 3,72 <3H, s). 51’ (c=2,0, EtOH), [a]p=+ 49.6’ (c=2,0, MeOE).

Stupeň 3: 3-acetylthio-2-(R)-methylpropanová kyselina

Roztok, jodidu lithného (58,8 g, 438 mmol) a 38,6 g (213mmol) esteru ze stupně 2 se pod inertní atmosférou 16 hodinzahřívá na 125°C. černý roztok se ochladí a zředí 600 mí ethyacetátu. Směs se promyje 15% vodným roztokem hydrogensíranusodného (400 ml) , který obsahuje 1 % siřičitanu sodného. Vc-dn.fáze se 4x reextrahuje 600 ml ethylacetátu. Organické fáze sevysuší síranem sodným a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytekse předestiluje, přičemž se získá titulní sloučenina ve forměžlutého oleje o teplotě varu 97 až 104°C (za tlaku 8 Pa) . Získá 21,42 g produktu (výtěžek činí 60 %) . XH NMR <CDC13): δ 1,31 <3H, d), 2,38 <3H, s), 2,75(1H, m). 3,10 (2H, m), 10,5 (1H, br s).

[¢^=+41,7· (c=l,0, EtOH).

Stupeň 4: 3-merkapto-2-(R)-methylpropanová kyselina

Suspenze uhličitanu draselného (7,5 g, 55 mmol) v 50 mlmethanolu se odplyní probubláváním dusíkem po dobu 15 minuu.Potom se suspenze ochladí na -5°C a přidá se k ní tetrahydro-boritan sodný (38 mg, 1 mmol) . Po 5 minutách se dále přidá rnester ze stupně 3 (4 g, 25 mmol) . Chladící lázeň se odstává-Když teplota reakční směsi dosáhne teploty místnosti, pomaluse přidá ledová kyselina octová (7,5 ml, 125 mmol) a reakunísměs se nalije do směsi 10% vodné kyseliny chlorovodíkové (25ml) a v roztoku chloridu sodného (25 ml) . Směs se extrahuje2x 50 ml dichlormethanu a potom se organická fáze promyje 13¾kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) , roztokem chloridu sodnému(10 ml) , vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se žlutý zu-yue 85 z něhož se destilací v límcovce při 100°C za tlaku 2 kPa získátitulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje. lg NMK (CDCI3): δ 1,30 (3E, d), 1,58 (1B, t), 2,8 (3H, m), 10,3 (1H, velmi široký s) [α]ρ=+26,5* (0=2,0, neOE). (Pro enantiomerní sloučeninu udává Chem. Pharm. 3ull. 30, 3 139 (1982) hodnotu Z<X/D = -27,6° (c = 2,0, methanol)).

Stupeň 5: 3-((l-(R)-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-3- - (2-(2-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-propyl) fenyl) propyl)-thio)-2-(R)-methylpropanové kyselina

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2 stím rozdílem, že se použije 3-merkapto-2-(R) -methylpropanové kyseliny místo N-acetyl-L-cysteinu. Titulní sloučenina se při-praví z benzylalkoholu z příkladu 6 ,· stupeň 9. XH NMR (CD3COCD3): 5 1,08 <3H. d), 1,36 (62, m), 1,53 - 1,70 <8H, m), 2,08 (1H, a), 2,33 (1H, dd), 2,53 (2H, a), 2,91 (1H, t), 3,25 (1E, a), 3,83 (1Ξ, a), 4?03 (1H, m), 4,41 <1H, a), 5,38 (2H, s), 6,93 - 7,33 <8H, a), 7,58 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 8,00 (2Ξ, 3), 8,41 (1E, d).

Stupeň 6: Z tetrahydropyranyletheru ze stupně 1 se titulní sloučenin,připraví způsobem popsaným v příkladu 6, stupeň 11.

[<x]d2^+ 75,8* (cr0,86, THE). NMR (CD3COCD3): δ 1,03 (3H, d), 1,41 a 1,53 <6H, 2s), 1,95 (1Ξ, a), 2,30 (3Ξ. a), 2,53 (1H, dt), 2,83(1H, m), 3,11 (1Ξ, a), 3,91 (1H, dd), 5,38 (2Ξ, s), 6,86 - 7,08 (53, a), 7,15 <1H, s), 7,23 (1E, t), 7,30<1H, a), 7,55 (1H, dd), 7,72 <13, d). 8,00 (ΣΞ, a), 8,38 (1H, d). 86

Analýza pro C32H33C3.NO4SNa.H2O vypočteno: C, 63,61; H, 5,84; N, 2,31 nalezeno: C, 63,76; H, 5,69; N, 2,26 ___Příklad 8. ’ Natriům 3-( (1-CS) - (3-({7-chlor-2~chinolyl) methoxy) fenyl)-3-(2- .- (-2-hyďroxy--2^propyl.)-f.enyl)-pr.o.pyl.) tbi.o) -.2- (S) ^nethylpropanoát

Stupen 1: 3-((l-(S)-(3-({7-chlor-2-chinolyl)methoxy)fenyl)-3- - (2- (2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-propyl) fenyl) pro-pyl) thio)-2-(S) -nethylpropanová kyselina

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2 stím rozdílem, že se použije 3-merkapto-2-(S)-methylpropanoátumísto N-acetyl-L-cysteinu. Titulní sloučenina se připraví zbenzylalkoholu z příkladu 6, stupeň 8. ΧΗ NKR (CD3ČOCD3): δ 1,08 <35, d), 1,40 (65, a), 1,50 - 1,70 (8H, m), 2,11 (1H, a), 2,36 (1H, dd), 2,58•<2H, a), 2,85 (15, t), 3,26 (15, a), 3,71 (1Ξ, a), 4,03 (1H, a), 4,38 (15, a), 5,30 (25, s), 6,93 - 7,33(8H, a), 7,51 (15, dd), 7,66.(15, d), 8,03 (25, a),8?35 (1H, d).

Stupeň 2:

Titulní sloučenina se připraví z tetrahydropyranvletheruze stupně 1 způsobem popsaným v příkladu 6, stupeň 11. /dt/^2 = -77,8° (c = 0,74, tetrahydrofuran) 87 XH NMR (CL3COCD3): δ 1,03 (32, d), 1,40 a 1,53 (62, 2s), 1,91 (1Η, a), 2,36 (32, a), 2,53 (1H, dt), 2,85 (12, a), 3,11 (1H, a), 3«91 (1H, dd), 5,33 (22, s), 6,83 - 7,03 (5H, a), 7,11 (12, s), 7,20 (1H, t>‘, 7,28 <1H, a), 7,53 <12, dd), 7,70 (1H, d), 7,91 (1H, d), 8,00 (12, fcr s), 8,30 (12, d).

Analýza pro ^2^33^^4^=^2° vypočteno: C, 63,61; H, 5,84; N, 2,32 nalezeno: C, 63,64; H, 5,67; N, 2,28 -Příklad 9

Natrium 3-((1-(S)-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl)-3-- (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl)propyl) thio) -2- (R) -methylpropanoát

Stupeň 1: 3-((1-(S) - (3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl)-3-- (2- (2- (2-tetrahydropyranyloxy) -2-propyl) fenyl) pro-pyl) thio) -2- (R) -methylpropanová kyselina

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 5, stupeň 2,s tím rozdílem, že se použije 3-merkapto-2-(R)-methylpropanoátumísto N-acetyl-L-cysteinu. Titulní.sloučenina se připraví 2benzylakoholu z příkladu 6, stupeň 8. 1-38. (6H.=mk = U5X= . w J / ' * * * * * ’ ........ - 1,70 (85, a), 2,11 (12, a), 2,36 (1H, a), 2,53 (12,a), 2,66 (15, dd), 2,93 (15, t), 3,28 (15, a), 3,83(15, a), 4,03 (1S, a), 4,41 (12, a). 5,41 (22, s), 6,93 - 7,33 (82, a), 7,58 (12, dd), 7,76 (12, d), 8,00 (25, a), 8,41 (1H, d).

Stupeň 2:

Titulní sloučenina se připraví z tetrahydropyranyiezheruze stupně 1, způsobem popsaným v příkladu 6, stupeň II. 88 (a]D22x- 99,5’ (c-0,93, ΤΗΓ). NMR <CD3COCD3>: 8 1,03 (3H, d)*,‘ 1,43 a 1,50 (6E, 2s>, 1,95 <1H, m), 2,27 <3H, m), 2,58 - 3,10 (3H, m), 3,88 <lH,br t), 5,33 <2E, s), 6,86 · - 7,03 (-5Ξ, m), 7,15 <1H, s), 7,20 (1H, t), 7,33 (1H, m), 7,53 (1H, dd>, 7,71 <1H, d), 7,95 <1H, d), 8,00 (1S, s), 8/33

Analýza-pro C32H33ClNO4SNa,H2C>' ---- " - - ........ vypočteno“: C, 63,61; H', 5,84'; N, 2>32 ··--.· nalezeno: C, 63,71; H, 5,70; N, 2,29 . Příklad 10.

Natrium 3- ( (1- (3- ((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3-(2-(2--hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2-ethylpropanoát

Stupeň 1: Ethyl 2-((acetylthio)methyl) butanoát

Ethyl 2-ethylpropenoát (5 g, 39 mmol) se zředí 5,5 ml (78mmol) kyseliny thioloctové a směs se 36 hodin míchá při 65 C.Potom .se směs zředí etherem, promyje vodou a organická fázese vysuší síranem sodným. Odpařením do sucha se získá sloučeninajmenovaná v nadpise ve formě oranžového oleje, kterého se použi-je jako takového v následujícím stupni. 1H NMR (CDC13) ϊ ^0,96 (3H, t) , 1,28 (3H, t) , 1,70 (3E, m) , 2,35(3H, s), 3,-10 (2H, m) . 4,18 (2H, q) .

Stupeň 2: Ethyl 2-(merkaptomethyl) butanoát K roztoku thioesteru ze stupně 1 (5,00 g, 24,5 secí) 7methanolu (15 ml) se při teplotě 0°C a pod dusíkovou atmosfé-rou přidá uhličitan draselný (9,67 g, 73,5 mmol). Výsledná směsse 0,5 hodiny míchá při 0°C a potom se k ní přidá kyselina octo-vá (8,82 g, 147 mmol) a 25% vodný roztok octanu amonného. Titulnísloučenina se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem 89 sodným, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se přečistí deštilací v límcovce (200°C, 0,1 MPa). Získá se 1,700 g titulní slouče-niny (výtěžek 45 %). NMR (CD3COCD3): δ 0,86 (3H, t), 1,25 (3H, t), 1,65 (2Ξ, kvintet)» 1,78 (la, ΐ>, kin, kvintet')» z,ód <2H, m), 4,15 <2H, q).

Stupeň 3: Ethyl 3-((l-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy)zenyl)-3--(2-(2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2-ethyl-propanoát

Jako výchozí látky se použije diolu z příkladu 5, stupeň 1. Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1, metoda B, stu-peň 7 s tím rozdílem, že se použije thiolu ze stupně 2 místoethyl 2-(merkaptomethyl) butanoátu. Titulní sloučenina se při-praví ve výtěžku 64 %. *Η NMR (CD3C0CD3): δ 0,75 (3H, 2t), 1,21 <3E/m), 1.46 (2H, kvintet), 1,51 (6Ξ, s) 2,08 (23, m), 2,25 -2,63 (33, m), 2,78 (1H, m), 3,08 (1H, a), 3,91 (1H,m), 4,08 (23, a), 5,40 (23,· s), 6,92 - 7,10 (53, m),7,16 (1H, a), 7,25 (1H, t), 7,38 (1H, m), 7,58 (13,dd), 7,,75 (13, dd), 8,00 (2E, m), 8,41 (13, d).

Stupeň 4: K roztoku esteru ze stupně 3 (540 mg, 0,89 nnsol) v metha-nolu (20 ml) se přidá voda (4 ml) . K výsledné suspenzi se přidáuhličitan draselný a potom 10N hydroxid sodný (12Q^ul}. Směsse přes noc zahřívá na 45°C. Potom se reakční směs neutralizujepřídavkem 25% vodného roztoku octanu amonného a titulní slouče-nina se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem sod-ným a odpaří za sníženého tlaku. Flash chromatograíií na kyseli-ně křemičité (za použití 20 % acetonu v toluenu) se získá čistákyselina v množství 300 mg (výtěžek 59 %) . Z této kyseliny sepřipraví sodná sůl způsobem popsaným v příkladu 1, metoda A,stupeň 10. 90

Analýza pro vypočteno: C33H35ClNO4SNa.2,5H2OC, 61,46; H, 6,20; N, .2,17 nalezeno:

Příklad 11

Na triům—3- (-(1- (-3--=(-( 7-chlor-2-chinqlyl)methoxy) fenyl) -3-(2-(2--hydroxy-r 2 -propyl) fenyl) propyl) thio) propanoát

Jako výchozí látky se použije diolu z příkladu 5, stupeň1. Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 10, stupně 3 a 4s tím rozdílem, . že se použije methyl 3-merkaptopropanoátu místo ‘ ‘ " «Λ, thiolu ze stupně 2. Získá se titulní sloučenina.

Analýza pro: C^H^ClNO^SNa. 1,51^0 vypočteno: C, 62,18; H, 5,07; N, 2,33 nalezeno: C, 62,29; H, 5,52; N, 2,31 Příklad 12

Natrium 3-((1-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3-(2-(2--hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2,2-dimethylprcpanoát

Stupeň 1: Methyl 2,2-dimethyl-3-merkaptopropanoát

Postupuje se způsobem popsaným v Chem. Abstr. 11490C.Přitom se z 3-brom-2,2-dimethylpropanoátu :(J. Ara. Chem. Soc.,77, 3 016 (1955)) získá thiol jmenovaný v nadpise.

Stupeň 2:

Vychází se . z diolu z příkladu 5, stupeň 1. Postupuje sezpůsobem popsaným v příkladu 10, stupně 3 až 4 s tím rozdílem,že se použije methyl 2,2-dimethyl-3-merkaptopropar.oárr místothiolu ze stupně 2. Získá se titulní sloučenina. 91

Analýza pro vypočteno: C33H35ClNO4SNa.2H2OC, 62,36; H, 6,13; N, 2,20 nalezeno: C, 62,58; H, 5,98; N, 2,15 P ř £‘k 1 a d 30 3-((1-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3- {2- (1-hydroxy- -2 / 2,2-trifluorethyl) fenyl) propyl) thio) propanová kyselina.. *

Analýza pro: C3qH27C^F3SNO4S vypočteno: C, 61,Q7; H, 4,61; N, 2,37; S, 5,43 nalezeno C, 61,27; H, 4,69; N, 2,40; S, 5,44 Příklad 62

Natrium 3- ((1- (S) - (3- ((7-chlor-2-chinolyl)methoxyfenyl)-3-(2-- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2- (S) -ethylpropanoát

Analýza pro C33H33ClNO4SNa.2H2O vypočteno: C, 62,31; H, 6,13;N, 2,20 nalezeno: C, 62,40; H, 6,25; N, 2,10 Příklad 64

Natrium 3- ( (1- (3)-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3-- (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2- ((4-chlorf=nyi)-methyl)propanoát

Analýza pro C3gÍI36C12IÍO4SNa'3H2O vypočteno: C, 60,80; H, 5,64; N, 1,87 nalezeno: C,. 60,91; H, 5,08; N, 1,88 92 Příklad 6 5 2-(((1-(S)-(3-((7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3- (2- (2-hydrcxy-2-p'řopýl) fenýT) přópýl) thio)'metHyl-4-pentanová~’kysel’ina' TH NMR (CDCI3): 5 1,58 (6H, s), 2,05-2,20 (25, a),2,20-2,40 (2H, m), 2,40-2,70 <3H, m), 2,70-2,85 (15,m), 3,00-3,15 (ΪΗ,"“m) ’ 3,90 (lH7”q)'7~479'5-57Í0'"(2H; r _________ m), 5,40 (25,. s), 5,55-5,75 .(15, m), 6,88 (15, dd) ......... 6,95.(15, dd), 7,05-7,18 (45, m), 7~,20_(1Η, d), 7,35 (15, d), 7,50 (1H, dd), 7,70 (15, dd), 7,75 (15. dd). 8,10 (1B, br s), 8,15 (15, d).

Analýza provypočteno: 34H35ClNO4SNa.2H2O, 63,00; Ξ, 6,06; nalezeno: C, 63,25; H, 6,05; N, 2,22 (sodná sůl titulníN, 2,16 sloučeniny) Příklad

Natrium 3-((1- (S) - (3— ((7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) -3- -(2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl)propyl) thio) -2-(methyitňiomethyZ.) - propanoát

Analýza pro C33 H35ClNO4S2Na.1, 5H2O vypočteno: C / 60,07; H, 5,81; N, 2,12 nalezeno: C, 60,02; H, 6,01; N, 2,10 P ř í k 1 ad 6 8

Natrium 3- ( (1- (S) - (3- ((7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) -3-- (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2-cyklcprcpylprc—panoát

Analýza pro C^H^ClNC^SNa vypočteno C, 66,71; H, 5,76; H, 2,29 nalezeno: C, 66,74; H, 5,74; N, 2,05 93 Příklad 69

Natrium 2-{((1-(S)-(3-((7-chlor-2-čhinolyl)methoxy)fenyl)-3-- (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl)propyl) thio)methyl) -4-pentanoá /čX/D = -80° (c = 1,00, ethanol) Analýza pro C34 H33ClN04SNa.2H20 vypočteno: c, 63,20; H, 5,77; N, 2,17 nalezeno: c, 63,13; H, 5,25; N, 2,14 Příklad 70

Natrium 3-( (1— (S) -(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3- - (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2-(fenylmethyl) -propanoát /O/D = -72° (c < 1,0, ethanol) Příklad 71

Natrium 3-((1-(3-( (7-chlor-2-chinolyl) methoxy) fenyl) -3-(2-(1-hydroxyethyl) fenyl) propyl) thio) -2-methylpropancétAnalýza pro C31H3^ClNO4SNa.H2O vypočtenoC, 63,10; n,’5,64; N, 2,37 - - „_ nalezeno: C, 63,15; H, 5,74; N, 2,34 Příklad 72

Natrium 3-( (1-(5)-(3-( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3- - (2- (2-hydroxy-2-propyl) fenyl) propyl) thio) -2-fenylpropanoá.t

Analýza pro C^H^-ClNO^SNa. 1,5H2O vypočteno: C, 65,32; H, 5,67; H, 2,07 nalezeno: C, 65,64; H, 5,68; N, 2,03 94 Příklad 131 3 — ((1— (R) — (3 — ( (7-chlor-2-chinolyl)methoxy) fenyl) -3- (2-(2-hydroxy -2-propyl) fenyl)propyl) thioj -3-methylbutánová kyselina

Stupeň 1: 3-benzylthio-3-methylbutanová kyselina

Roztok 3,3-dimethylakrylové kyseliny (7 g, 70 mmol) a benzyiněrkapťanu (8,9 ml, 7,5 mmol) v piperidinu (70 ml) se 2 dny'zahřívá" ’na teplotu zpětného'"toku?"Potom šě“ píperídin odpařía produkt se rozdělí mezi ethylacetát a lřivodný roztok kyse-liny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje roztokem chloridusodného a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědlase produkt předestiluje v límcovce za vysokého vakua (133 Pa)čímž se získá 15,5 g sloučeniny jmenované v nadpise {výtěžek99 %) . ^HNMR (CDC13) <Tl,50 (6H, s) , 2,67 (2H, s) , 3,82 (2H, s), 7,30(5H, m) .

Stupeň 2: 3-merkapto-3-methylbutanová kyselina Přibližně 300 ml amoniaku se zkondenzuje ve tříhrdlé baňceudržované při -70°C. K amoniaku se přidá po malých kouscíchza intenzivního míchání 8,3 g sodíku (0,35 mol). 3-benzylthio--3-methylbutanová kyselina ze stupně 1 (15,5 g, 69 mol) serozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a získaný roztok se při-78°C přikape k výše uvedené směsi. Tmavě modrý roztok, kterývznikne se 1 hodinu míchá při -7 8°C a potom se k němu cřidávápevný chlorid amonný a vodný roztok chloridu amonného tak dlou-ho, dokud modré zbarvení nezmizí. Potom se rozdíl zahřeje nateplotu místnosti a amoniak se odpaří v proudu dusíku. Reakčnísměs se okyselí kyselinou octovou, extrahuje ethylacetátem,promyje roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hcřenatým.Rozpouštědlo se odpaří a zbývajícího oleje se použije bez dal-šího čištění. - 95 1H NMR (CDCip 1,50 (6H, s) , 2,38 (1H, s) a 2,72 (2H, s) .Stupeň 3:

Sloučenina jmenovaná v nadpise se připraví z snantiomeru.alkoholu z příkladu 6, stupeň 8 a 3-merkapto-3-methylbutanovékyseliny způsobem popsaným v metodě J. •*l

Claims (13)

1. I PATENTOVÉ

   1. Etherkyseliny hydroxyalkylchinolinu obecného vzorce I cr3š) ck3k«5 pq’ £)/(£R32>ní J2n’.C Cr3K4?p' CR^C2

   kde R1 představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -CF3, -CN, -N02 nebo N-p " " .............."" ‘ ·—·-·. 2 - R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, skupinu vzorce -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2C?3,popřípadě substituovanou fenylskupinu, popřípadě substituo-vanou benzylskupinu, popřípadě substituovanou 2-fenethylsku-pinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomu uhlíkuvytvářejí kruh s až 8 členy, který popřípadě obsahuje až2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího' atomy kyslí-ku, síry a dusíku; 3 2 R představuje vodík nebo R ; 3 2 2 CR R může představovat zbytek standardní aminokyseliny; 4 3 i R představuje.halogen, skupinu vzorce -NO2, -CN, -CR , -SR", NRJRJ, NRJC(O)R/ nebo R3; 5 R představuje vodík, halogen, skupinu vzorce -N0_, -N , -CN, 2 3 3 3 Z -SR , -NR R , -0R , nižší alkylskupinu nebo skupinu vzorce-C{O)R3; 6 7 7 a R představuje skupinu vzorce -(CH0) -C(R R )-(CHJ-R’ nebo 12 12 3 4 ’-CH2C(0)NRA4R ; II 7 R představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; 8 R představuje A) monocyklický nebo bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 hetero-atomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku,síry nebo kyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto hetero-cyklického zbytku je utvořen z 5 nebo 6 atomů nebo '9 B) zbytek obecného vzorce W-R ; R představuje zbytek obsahující.až 20 atomů uhlíku, kterýmje (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina odvozenáod organické acyklické nebo monocyklické karboxylové kyse-liny, která neobsahuje v kruhu více než 1 heteroatom; ,10 ,11 ,12 ,13 ,14 ,16 11 12 t představuje skupinu obecného vzorce -SR , -OR nebo-NR12R12; představuje nižší alkylskupinu, skupinu obecného vzorce 14 . -C(O)R , nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovambenzylskupinu; 11 . 12 představuje vodík, R nebo dvě skupiny R připojené kestejnému atomu dusíku vytvářejí kruh s 5 nebo 5 členy,který obsahuje 1 až 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahr-nujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě subsúituovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-íeuethylskupímmpředstavuje vodík nebo R^? představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebehydroxyskupinu ; představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu nebo popřípadě substituovanou řemylskupírm.benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; .17 III 18 R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi-tuovanou fenylskupinu, benzylskupinu nebo 2-fenethylskupinu; R představuje nižší alkylskupinu, nižší alkenylskupinu, nižšíalkinylskupinu, trifluormethylskupinu nebo popřípadě substi- tuo vanou-"f ěhyi^kupinu7”benzy rškupinu' něbo~2-'f enethy l'skup'inu";~" R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ' p'opříp'aáě'_sub‘stituovanou"fenyl-skupinuy-bensyl-skupinu-í1 fenethy skupinu nebo pyridylskupinu nebo dvě skupiny R20 * připojenéke stejnému atomu dusíku vytvářejí nasycený kruh s 5 nebo 6členy, který obsahuje jeden až dva heteroatomy zvolené zesouboru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku;· 21 17 R představuje vodík nebo R ; R22 představuje R4, skupinu obecného vzorce-CHR^OR^ nebo7 2 CHR SR ; mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou .od 0 do. 8; . . n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p· nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou od 0 do 8; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 1 do 10, pokud r představuje číslo.1 a X představuje kyslík, síru, skupinu S(O) neboS(O)2; m + n + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představuje 2 3 16 číslo 1 a Xz představuje skupinu vzorce CR R ; m + η + p má hodnotu v rozmezí od 0 do 10, pokud r představujeČíslo 0; m’ + n* + p' má hodnotu v rozmezí od 0 do 10; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s. představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; IV Q představuje skupinu vzorce -C(O)OR , lH(nebo 2H)-tetrazol-3--yl, C(O)OR6, -C(O)NHS(O) R13, -CN, -C(0)NR12R12, -NR21--S{O)2R13, NR12C(O)NR12R , NR21C(.O)R18, -OC(O)NR12R12,-C(0)R19, -S(O)R18, -S(O)2R18, -S(O)2NR12R12, -N02, -NR21C(O)OR17, -C(NR12R12)=NR12, -C(R13)=NOH; nebo když 1 22Q představuje skupinu -C{O)0H a R představuje skupinu-OH, -SH, -CHR70H nebo -NHR3, potom Q1 a R22 společně satomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytky připojeny, mohoupo eliminaci vody vytvořit heterocyklický kruh; 2 , 20 20Q představuje hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce NR R ; W představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce NR3; X3 představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce S{0), S(0)o nebo NR ; 2 3 X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síru, skupinu vzorceS(O), S(0)2 nebo CR3R16; Y představuje skupinu obecného vzorce -CR3R3-X3-, -X3-CR3R3-,-CR3R3-X1-CR3R3-, -NR3C{0)- nebo -C(O)NR3-; <*· > 12 3 5 Z a Z nezávisle představuje vždy zbytek vzorce -=ET(-R -R ) - a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. 2. Etherkyseliny podle nároku 1, kde R3 představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebokyanoskupinu; 2 R představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluor- methylskupinu, difluormethylskupinu nebo mor.cfluormethyl- skupinu nebo dvě skupiny R připojené ke stejnému atomu uhlíku mohou tvořit kruh s až 6 atomy uhlíku; v 1 2 R představuje vodík nebo R ; CR3R22 může představovat zbytek standardní aminokyseliny;' 3 3 3 3 představuje skupinu vzorce -0R , SR , NR R , NHCfOjCH^nebo R3; r5 představuje vodík nebo halogen; R6 představuje skupinu vzorce -(CH^) -C(R7R7)-(CH?)_-R8 nebo -----------------------Γ2”Γ2'...... - <s......... . -CH2C(O)NRX R ; R7 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4. atomy uhlíku; O R- představuje ....... ...... A) monocyklický nebo.bicyklický heterocyklický zbytek obsa-hující v jádře 3 až 12 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze souboru zahrnujícího atomy dusíku, síry akyslíku, přičemž každý z kruhů tohoto heterocyklickéhozbytku je tvořen 5 nebo 6 atomy nebo - 9 B) zbytek obecného vzorce W-R ; r9 představuje zbytek obsahující až 20 atomů uhlíku, kterýmje (1) alkylskupina nebo (2) alkylkarbonylskupina; rIG představuje skupinu vzorce -SR , -0R nebo -NR R ; RiJ· představuje nižší alkylskupinu, skupinu vzorce -C(O)R ,nesubstituovanou fenylskupinu nebo nesubstituovanou ben-zylskupinu; R12 představuje vodík, R11 nebo dvě skupiny R připojené kestejnému atomu dusíku mohou tvořit pětičlenný nebo šesti-členný kruh obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené ze sou-boru zahrnujícího atomy kyslíku, síry a dusíku; R·'·3 představuje nižší alkylskupinu, triflurometiylskupinu neoc popřípadě substituovanou fenylskupinu, benzylskupinu něco 2-fenethylskupinu; VI ·:ι *1- <* i 14 13 R představuje vodík nebo R ; 16 R představuje vodík, alky.lskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebohydroxyskupinu; R22 představuje R4, -CH2OR3 nebo CH2SR2; mam' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; n a n' nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 nebo 1; p a p’ nezávisle představuje vždy číslo s hodnotou 0 až 4; 2 m + n + p má hodnotu 1 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X před-stavuje kyslík nebo síru; 2 m + n + p má hodnotu 0 až 9, pokud r znamená číslo 1 a X před-stavuje skupinu vzorce CR13R1^' m + η + p má hodnotu 0 až 9, pokud r představuje Číslo 0; m' + n* + p' má hodnotu 1 až 9; r a r' nezávisle představuje vždy číslo 0 nebo 1; s představuje číslo s hodnotou od 0 do 3; 1 3 Q představuje skupinu vzorce -G(O}OR , 1H (nebe 2H)tetrazcl- -5-yl, -C{O)OR6, -C(O}NHS(O) ,R13, -C<O)NR12R-2, -NHS (G) ; 1 * 2 2nebo když Q představuje skupinu vzorce C(O)CH a R přeú-cus-vuje skupinu vzorce -OH, -SH, -CH-OH nebo -NRR3, DotomQ a R spolu s atomy uhlíku, k nimž jsou tyto zbytkyvázány, mohou tvořit heterocyklický kruh eliminací vody; Q představuje hydroxyskupinu; w představuje kyslík, síru nebo iminoskupinu; X1 představuje kyslík, síru nebo skupinu vzorce ítr"; 2 3 X a X nezávisle představuje vždy kyslík, síra nebo skupinuvzorce CR3R^6; VII γ představuje skupinu obecného vzorce -CR R -X Z a Z nezávisle představuje vždy skupinu vzorce. _3 _5, -HETt-K -K /- a HET představuje dvojmocný zbytek odvozený od benzenu, pyridinu,_____furanu nebo thiofenu; a jejich farmaceuticky vhodné s.o.li.·...... 22
3. 3. Etherkyseliny podle nároku 1, v nichž R , stojící v -poloze vůči Q1, představuje nižší alkylskupinu, trifluor-methylskupinu nebo popřípadě substituovanou fenylskupinu.
4. 4. Etherkyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpoví-dá obecnému vzorci Ia

   kde r! představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebokyanoskupinu; představuje R3, -CH^OR3 nebo -CH^SR2; Q1 představuje -C(O)OH, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS-(O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo -NHS (0) 2R13; m’ představuje číslo 2 nebo 3; p’ představuje číslo 0 nebo 1; m + p má hodnotu 1 až 5; VIII a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. 5. Etherkyseliny podle nároku 4, kde m' představuječíslo 0.
6. 6. Etherkyseliny podle nároku 4, kde představujekyslík.
7. 7. Etherkyseliny podle nároku 6, kde atom uhlíku stojící v0Č-poloze vůči zbytku Q1 je substituován nižší alkylskupinou.
8. 8. Etherkyseliny podle nároku 1, jejichž struktura odpovídáobecnému vzorci Ib

   H2-X

   -(CRŠ)p. CR2í?3OH tib) kde r! představuje vodík, halogen, trifluormethylskupinu nebokyanoskupinu; R22 představuje R3, -CH2OR3 nebo -CH2SR2; Q1 představuje -C(O)OH, 1H (nebo 2H)-tetrazol-5-yl, -C(O)NHS-(O)2R13, -C(O)NR12R12 nebo NHStO)2R13; m představuje číslo 0, 2 nebo 3; p ” představuje číslo 0 nebo lř p' představuje číslo 1 až 4; m + p má hodnotu 0 až 4; a jejich farmaceuticky vhodné soli. IX Etherkyseliny podle nároku 8, v nichž představuje kyslík.
9. 10. Etherkyseliny podle nároku 1, jejich struktura odpovídá obecnému vzorci I'

   (I kde jednotlivé substituenty mají následující význam: č. * R1 Ϊ A B 1 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeC02H · (CS2)2(l,2-phe)CMe20B 2 RS 7-Cl ch2o s(cs2)2co2h (CH2)2tl,2-phe)C((C52)i,)0H 3 RS 7-Cl cs2o S(CH2)2C02B (CH2)2(4-Cl-l,2-phe)Cíe,0H L· RS 7-Cl ch2o SCS-CHHeC02H (lt3-phe)CMe20H 5 RS 7-Cl ch2o SCR2(R)CH(NHAc)C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe202 6 R 7-Cl ch2o 5C32(5)CSMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe,02 7 R 7-Cl CH-iO SC32(R)CHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)CMe2CH 8 . S 7-Cl ch2o SCa2(S)CHMeCO2H (CS2)2(l,2-phe)CMe2QZ 9 S 7-Cl ch2o SCH2(R)CHfleC02H (CE2)2(l,2-phe)CMe205 10 RS 7-Cl ch2o SCS£C*íE tCO£^ (CH2)2G»2-phe)CMe2CH 11 RS Z —V Λ m.n S(CS2)2C02S ( CE - ) -< f 1.2-phe) CXe 7 02 12 RS 7-Cl ch2o SCS^CMg^CO^H (cs2)2(l, 2-phe )CMe-C2 13 RS 7-Cl ch2s ' 5CS2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe )CHe,0H li RS 7-Cl ch2o s(cs2)2co2h (CH2) 2(1» 2-phe )CMe2C2 15 RS 7-Br cs2o SCH2CffiíeC02H (CH2)2(1.2-phe )CMe2CZ 16 S 7-Br ch2o SC32(S)C3MeCO2H (C32)2Cl,2-pfae)CMe2C2 17 R 7-Br cs2o SCH2(S)CHMeC02H (CH2)2(1.2-phe )CMe2CH 13 S 7-Cl ch2o S(C32)2C023 SÍCS2)2C1e20H X Č . * R1 Ϊ A B 19 S 7-Cl ca2o SCH2CHMeC02H (CS2)2(1,3-phe)C(CF3)2C5 2Q RS 7-Cl ch2o SCH2CBMeC02H (CH2)2(1.2-phe)C(CF3)2CH 21 RS 7-Cl ch2o SCa2CHMeC02H (CH2)2(l,3-?he)CMe20H 22 RS 7-Cl cs2o SCH2CHEtC02H SCH2CMe2CMe20B 23 RS 7-Cl cs2o SCI^CHMeCJ^OH (CH2)2(l,2-phs)C02H 24 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeCMe2OH (CH2)2(l,2-phe)C0NH2 25 RS 7-Cl ca2o SCH2CHMeCO2H SCH2(l,2-phe)CMe20H 26 RS 7-Cl ch2o SCH2CHMeCO2H (CH2)2(lt4-phe)CMe20H 27 RS 7-Cl cb2s SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)CMe2OH 28 RS 7-Cl ca2o SCH2CH(0Me)C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 29 S 7-Cl ch2o SCH2(R)CHEtCO2H (CH2)2(l,2-phe)Cle20H 30 RS 7-Cl ch2o s(ch2)2co2h (CH2)2(lt2-phe)CH(CF3)C3 31 RS 7-Cl ch2och2 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(lt2-phe)CMe20H 32 RS 7-F ch2o SCH2CH(n-Pr)CO2H (Ca2)2(l,2-phe)CMe2OH 33~ RS 7-Cl ch2o SCH2CMe2CO2H (CH2)2(l,2-?he)Q!e2QH 34 RS 7-Cl ch2o SCfl2CHEtCO2H (CH2)2(l,3-phe)Cle20H 35 RS 7-CF3 CH2O SCH2CHEíCQ2H (Ca2)2(l,2-phe)C(CF3)2CS 36 RS H ca2o SCH2CHEtCO2H (CR2)2(l,2-pae)Ctte20H 37 RS H ch2o SCH2CHEtCO2H (l,3-phe)Cíe2OH 38 RS 7-Cl ca2o SCH2CHEtCO2H (CH 2) 2 (4-3r-l, Z-phe) Cis - 39 RS 7-Cl ca2o SCHjCHEtCC^S (Ca2)2(l,2-phe)deEtQE 40 RS 7-Cl C22o SCH2CHEtC02a (CH2)2(l,2-phe)CEt20fl 47 ka 7-Cl υα2υ Sua2unrcCO2fl íca2)2íi,z-?M)c((CH2>5) 42 RS 7-Cl ca2o SCH2CHMeCO2H (Ca2)2(l,2-;he)CMe2NH2 43 RS 7-CL ca2o SCH2CHEtCO2H (CH2)2(1,2-pLe)CHMeNHKe 44 RS 7-Cl ca2o SCH2CHEtCO2H (CH2)2(l,2-5ije)CHMeNKe- 45 RS 7-Cl ch2o SCH2CHE£C02H (Ca2)2(2,5-for)G!e20H 46 RS 7-Cl ch20 SCH2CHEtCO2fl (0Η2)2(2»δ-77β)Ο1β20Η 47 RS 7-Cl C320 SCH2CHEtCO2H (CH2)2(4,2-j7-)OJe2OH 48 RS 7-Cl SCH2CHEtC023 (CH2)2(2,5-tiio)CMe2O2 XI Č . * R1 v A B U9 RS 7-C1 ca2o SCH2CHEtC02H (CH2)2(3,2-pye)Oíe2OH ____50 RS 7-CN ch2o SCa2CHEtC02H (CH2)2(l,4-phe)C!e20H 51 RS 7-Cl ca2o sca2cHEtco2a "(ca2)2(i;i-phe)Cíe20H---- 51- RS 7-C1- ch2o SCa2CaMeC0NHS(0)2Me (CH2)2(l,2-phe)O!e20H -53.-· - RS,, -7-Cl.. .ch2o_. SCH3CHMeC0NH2 (Ca2)2(l,2-phe)Cíe20H 54 RS 7-C1 ca2o SCH2CaMeC0NHMe (CB2)2(l,2-phe)ČHe20H 55 RS 7-C1 ch2o 5CH2CBMeIz (CH2)2(l,2-phe)Oíe2Oa 56 RS 7-C1 ch2o SCH2CHEtTz (CH2)2(l,2-phe)CEt20H . 57 RS 7-C1 ch2o SCH2CHEtCONHS(O)2CF3 (CH2)2(l,2-pfae)Cle20H 58 RS 7-C1 C320 SCa2CHMeH02 (CH2)2(l,2-phé)C!e20H 59 RS 7-C1 ch2o S(CH2)2C0NHS(0)2Ph (CH2)2(l,2-phe)Oíe2OH 60 R 7-C1 ch2o SCH2(S)CHEtC02B (CH2)2(l,2-phe)C(n-?r)2OB 61 RS 7-C1 ch2o s(ca2)2co2a (CH2)2(1,2-phe)C32CHe20H 62 S 7-C1 ch2o sca2(s)CHEtco2a (CB2)2{l»2-phe}Oíe2OH 63 RS 7-C1 cb2o .SCa2CH(n-Pr)C02H ( CH 2) 2 (1,2-phe )C?íe 2NB 2 64 S 7-C1 ch2o 5C32CH(Ca2(4-Cl?h))C023 (CH2)2(l,2-phe)ae20H . 65 S 7-C1 ch2o scb2ch (ch2ch=ch2 )co2h (CH2)2(l,2-pbe)Cíe20H 66 S 7-C1 ch2s(o)2 SCH2CaEtC02H (CB2)2(l,2-phe)CEMeOH 67 S 7-C1 ch2o SCH2CH(CH2SMe)CO2H (C32)2(i,2-phe)O!e20H 68 S 7-C1 ch2o SCH2CH(c-Pr)C02H (C32)2(l,2-phe?Qíe20H 69 s 7-C1 C32o SCa2CH(CH2C=C3)C02H (Ca2)2(l,2-phe)Oíe2OH 70 s 7-C1 ch2o SC32CB<CH2řh)CQ2H (CB2)2(1,2-phe)Ole20B 71 RS 7-C1 ca2o SCH2CHMeC02H (CH2)2(1,2-phe )CHMeOH 72 XS 7-C1 ca2o sca2cajhco2a (CS2)2(l»2-phe}Q:e20H 73 s 7-C1 ca2s SCB2CHMeC02B í CH 2) 2 í i, 2-p he) C32Gíe 20B 74 s 7-C1 ca2o SCB2CBEtC02B (ca2)2(1,2-phe)C22CMe2oa 75 s 7-C1 ca2o SC32CH(n-?r)C02H (CH2)2(1,2-phe}Cíe20S 76 RS 7-C1 ca2o SCa2CBEtCO2B (1,2-phe)C*e XII z. * Rl y A B 77 5 7-C1 ca2o SCI^CHLtCOjH (CB2)2(l,2-phe)C(CB20C32)0H 78 RS 7-C1 CS20 S(CH2)2O!e20B (CH2)2(l,2-phe)C02H 79 RS 7-C1 ch2o S(CH2)2CWe20H (1,3-phe)C02H 80 RS 7-C1 ca2o s(ch2)2co2b C32CH0H(l,4-phe)CN 81 RS 7-C1 ca2o s(ch2)2co2h CH2Ca0H(l,3-phe)CN4H 82 RS 7-Cl cb2o s(ch2)2co2s CH^BOHa^-pheX^B 83 S 7-C1 ch2o s(cH2)2co2a (CH2)2(l,2-phe)CMe20a 84 5 7-C1 ch2o sch2chcf3co2h (CH2)2(1,2-phe)CMe20H 85 S 7-C1 cs2o s(ch2)3co2b (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 86 5 7—Cl ca2o S(CH2)2CHMeC02H (CH2)2(1»2-phe)CMe20H 87 S 7-Cl ch2o S(0)2CH2(S)CHEtC02a (CH2)2(l,2-phe)CMe20H 88 S 7-Cl ch2o SCH2CH(CB20Me)C02H (CH2)2(l,2-phe)CMe20B 89 S 7-Cl cb2o S(CH2)2CMe20H (CH2)2(l,2-phe)C02H 90 R 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H (CH2 )2 (112-phe )C02B 91 S 7-Cl čh2o sca2(s)caztco2H (CB2 ) 2 (1,3-phe )CMe2oa 92 s 7-Cl ch2o SCH2CHEtC02H (CH2) 2 (1,3-phe ) {1, l-c-3u)0H 93 s 7-C1 CH-0 S(CH2)2CMe20H (CH2)3(1,2-phe)C00H 94 R 7-Cl C320 i s(ca2)2co2a 5(CH2)2(l-l-c-Pen)0E 95 s 7-Cl ch2o SC32CH(CH2CF3)C02H (CH2)2(1,2-phe )CMe2CB 96 s 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20H (Ca2)2(4-Cl-1,2-phe )co-a 97 R 7-Cl C32o SC32(S)CHEtCONaS(0)2Me (Ca2)2(l,2-phe)CMe2C3 98 S 7-Cl ch20 S(CH2)2CMeOH (Ca2)2(l, 3-phe )C!e2C322 - 99 S , 7-Cl cs2o S(CH-)-CMeOH* íca.l.fl - • a- a----- ' —4- 100 5 7-Cl C32o E(C32)3CMe20B (CH2)2(l,2-phe)C023 101 S 7-Cl ch2o SCB2(S)CHEtC02H (C32)2(l,4-phe)Cie2CH 102 RS 7-Cl ch2o S(CB2)2CJle20H (Ca2)2(l, 3-phe )Cí4H 103 S 7-Cl ca2o S(CB2)3OÍe2OH (C32)2(l, 2-phe )CEHeC0-í 104 S 7-Cl ca2o S(C32)3CMe20H (ca 2) 2 (1,2-phe) ca^ecsas (0) 2ca 105 s 7-Cl ca2o S(CH2)2CMe2OB (CS2)3(1,2-phe )CO2a XIII Č . * R1 Y A B 106 R 7-C1 CH20 S(0)2C22(S)CHEtC02H (C32)2(l,2-phe)CMe20H 107 S 7-01 ch2o S(CH2)2CMe20H ~(CHj)'2(4^Í-l72-phe)'CBMeC022 108 S ' 7-Cl gh2o SCH2(S)CBMeC02H _ (CH2)2(l,2-phe)CH2CMe20H 1-09 S- • 7-01-- -CS20.. -S.(qH_2l3CMe20H (C32)2(4-Cl-l,2-phe)C02H 110 R 7-C1 ch2o S(CH2)2CMe20H (CH2)2(4-Cl-l,2-phe)C02H 111 S 7-C1 ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)CMe2C023 112 S 7-Cl ca2o S(CH2)2CMe20H (CH2)3(R)CSMe2C02B 113 S 7-Č1. ch2o. S(CH2)3CEt20H (CH2)2(l,2-pfae)C02H 114 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CEt20fi (C32)2(l,2-pfae)CBMeC02H 115 R 7-Cl ch2o SCHHeCB2C02B (CB2)2(l,2-phe)CMe20B 116 S 7-Cl cs2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )CHEtC02H 117 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)CH(n-?r)CO2— 118 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe2OH (032)2{1,2-ρ3β)0Β(ί-ΡΓ)ΟΟ2Ξ 119 R 7-Cl ch2o SCH2MeCHMeC02H (CH2)2(l,2-phe)O!e20H 120 R . 7-Cl C32o S(ŮH2)2CMe20H (CH2)3(R)CSMeC023 121 R 7-Cl ch2o SCH2(S)CHMeCN4H (CB2)2(l,2-phe)Cíe20B 122 S 7-Cl ch2o SCH2(S)CHMeC02H (CH2 )2 (3-03-1,4-phe )CHMeCZ 123 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CHMeOH (CH 2) 2 (1,2-phe) CSMeCO 2H 124 R 7-Cl C320 S(S)CHMeCH2C023 <CH2)2(l,2-phe)Cte20H 125 R 7-Cl cs2o S(R)CBMeCB2C02a (C32)2(l,2-?he)CMe20H 126 R 7-Cl 022o S(S)CHMe(S)CHMeCO2H (CB2)2(1,2-phe) Cle 20H 127 R 7-01 0H20 S(R)CHMe(R)CBKeOO2B (CS2)2(1,2-phe)C!e20H 128 R 7-Cl SCSEtC32C023 (C22)2(1.2-5he)C!e,0B 129 S 7-Cl C320 S(CB2)3CHMeOH (CH2)2(1,2-phe )CHStCO2H 130 S 7-Cl ch2o SCB2(S)CBMeC023 (CB2)2(1,2-phe )CH(OH)CH2(S£ 131 R 7-Cl ch2o SCMe2CB2C02H (CH2)2(l,2-phe)Oíe2OH 132 R 7-Cl C320 SCH2CHMeCS2C02H (CS2)2(1,2-phe)Cíe20H XIV Č . ★ R1 Y A B 133 R 7-Cl ca2s SCH2(lsl-c-Pr)ca2C02H . (C32)2(l,2-phe)CÍ!e20H 134 S 7-Cl CH2SO2 SCH2(l,l-c-Pr)C32CO2H (CH2)2(1,2-phe)C02H 135 S 7-Cl ca2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)(R)CHEtC0-3 136 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe) (S )CHEtCC2ř 137 S 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H - (CH2)2(4-C1-1,2-phe)CHEtCC 138 S 7-Cl ch2o S(CB2)3CMe20H (CH2)2(l,2-phe)C3t2C02H 139 s 7-Cl cs2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe)C32C02H 140 s 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H (CH2)2(1,2-phe )CH(0H)C02H 141 s 7-Cl ch2s SCS2CMe2CH2C02H (CH2) 2 (1,2-phe )CSE tCO2H 142 5 7-Cl ch2o S(CH2)3CMe20H . (CH2)2CBMeCE2C02B 143 R 7-Cl ch2o 5 CH 2CM6 £CH 2CO2H (CH2)2(l,2-phe)C?Ie20H 144 S 7-Cl ch2o S(CS2)4CMe20H (CH2)2(1,2-phe)CSEtCO2H 145 S 7-F ch2o SCH2CMe2CH2C02H (C32)2(l, 2-phe )C02H 146 5 7-Br ch2o SCH2^162^^2^^2^ (CH2)2(1,2-phe)CÓ2H 147 S 7-1 ch2o SCH2(l,l-c-Pr)ca2C02H ( OS 2 ) 2 (1,2-phe )CH3 tCO 2H 148 S 7-CF3 ch2o SCH2(1,1-c-Bu)CH2C02H ( CH 2 ) 2 (1,2-phe )C3MeC02H 149 S 7-CN C320 5C2 2^Μ€ 2^^ 2^ θ 2^ (CH2)2(l,2-phe)C3ItC02H 150 S 7-N02 ch2o SCH2(l,l-c-?r)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe )CO2H 151 R 7-N3 ch2o SCa2(l,l-c-?r)CH2C02H (CH2)2(l,2-?he)C-e20H 152 RS 7-Cl ch2o S(CH2)2CMe20E (CH2)2CMe2C32CC23' 153 R 7-Cl ch2o S(l,2-phe)CH2C02H (Ca2)2(l,2-phe)Cíe20H 154 X ."'7-Cl CH20 5 (CHp^íejOS ( CS2) 2 (1,2-phs }CHZtC02H 155 S 7-Cl C22o S(CH2)2CMe20H (CH2)2(l,2-phe)CH3tC02H 156 s 7-Cl ch2o S(C32)3CMe(4-Cl-?h)OH (CH2)2(l,2-phs)C33£C02E 157 R 7-Cl ch2o SCS2(l,2-phe)CMe20H (CH2)2CMe2C22C02H 158 R 7-Cl cs2o sca2(i,i-c-Br)ca2co2H (CH2)2(l,2-phe)CXe20H 159 R 7-Cl ca2o (C32)2(lt2-phe)Ole2Oa 160 R 7-Cl ch2o SCH2CMe2CHMeCO2H (CS2)2(l,2-phe)í2íe20H 161 S 7-Cl C3-0 SC32(l,2-phe)CMe20H (CH2)2Oíe-C32C02a XV č. * R1 Y A B 162 R 7-C1 CH2O SCHMeCMe2CH2C02H (CH2)2(l,2-phe)C«e20H 163 R 7-C1 ch2o S(l,l-c-Pr)CH2CO2H (CH2)2(l,2-phe)CMe20a 164 R 7-C1 ch2o SdTl^-PDCSHěCOjH™" " (CH2-)2(l’,"2-phe)GMe20H---------- .165.R.... 7-C1 CH,0 S(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,3-phe)CMe20H 166 R 7-C1 ch2o S(lfl-c-Pr)CH2C02H (CH2 ) 2 (1,2-phe)(1,l-c-Bu)0E 167 R 7-C1 ch2o S(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH^) 2 (1 ,~3Aphe)í Γ, i=č-Bu)0E 168 R 7-C1 ch2o SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(l,3-phe)Cíe20H 169 R 7-C1 Π 2 SCH2(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe)CHe20H 170 R 7-C1 och2 S(l,l-c-Pr)CH2C02H (CS2)2(1,2-phe)CMe20H 171 R 7-F Π 2 S(l,l-c-Pr)CS2C02H (CH2)2(1,2-phe)CMe20H . . 172 R 6,7-F2 ch2o S(l,l-c-Pr)CH2C02H (CH2)2(1,2-phe )de20H
10. 11. Farmaceutický přípravek, vyznačujícíse t í m , že obsahuje terapeuticky účinné množství slouče-niny podle nároku 1 a farmaceuticky vhodný nosič.
11. 12. Farmaceutický přípravek podle nároku 11, vyzna-čující se tím, že přídavně obsahuje účinné množstvídruhé účinné složky zvolené ze souboru zahrnujícího nesteroidníprotizánetlivá léčiva, periferní analgetická činidla, inhibitory Ϊ* ?? ’ΐ A "Λ eyklooxygenasy, antagonisty leukotrienu, inhititory iicsyntézyleukotrienu, antagonisty I^-receptorů, antihistaminická Činidla,antagonisty prostaglandinu, antagonisty thromboxanu, inhibitorythromboxansynthetasy a ACE antagonisty.
12. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, vyzna- čující se tím, že druhou účinnou složkou je ne- steroidní protizánětlivé činidlo.
13. 14. Farmaceutický přípravek podle nároku 13, vyzna-čující se tím, že hmotnostní poměr sloučeniny po-dle nároku 1 ke druhé účinné složce leží v rozmezí od asi1 000 : 1 do asi 1 : 1 000. MP-1064-91-HO