HUT62012A - Process for producing acid amides and peptides - Google Patents
Process for producing acid amides and peptides Download PDFInfo
- Publication number
- HUT62012A HUT62012A HU913942A HU394291A HUT62012A HU T62012 A HUT62012 A HU T62012A HU 913942 A HU913942 A HU 913942A HU 394291 A HU394291 A HU 394291A HU T62012 A HUT62012 A HU T62012A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- phe
- cyclohexyl
- diol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 2
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 234
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical class N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 8
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TXGJTWACJNYNOJ-UHFFFAOYSA-N hexane-2,4-diol Chemical compound CCC(O)CC(C)O TXGJTWACJNYNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNIOZJDKBNZREM-FVGYRXGTSA-N (2S)-2-amino-4-phenylbutanoic acid 2-amino-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 LNIOZJDKBNZREM-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical group OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GUVRVXOFGFQXCS-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-piperidin-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1CCCCC1 GUVRVXOFGFQXCS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UERIWNMZWSIKSK-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1h-benzimidazol-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2NC(C[C@H](N)C(O)=O)=NC2=C1 UERIWNMZWSIKSK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- WTBWJUPDHUCKBL-QWRGUYRKSA-N (3s,4s)-4-amino-5-cyclohexyl-2-methylpentane-2,3-diol Chemical compound CC(C)(O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 WTBWJUPDHUCKBL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- AWDPTITWVUSMIW-RYUDHWBXSA-N (4s,5s)-5-amino-6-cyclohexyl-2-methylhexane-2,4-diol Chemical compound CC(C)(O)C[C@H](O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 AWDPTITWVUSMIW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)NCCC2=C1 OXFGRWIKQDSSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOLHJDXSYSJCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)acetic acid Chemical compound C1CC2CCC1(C(C(O)=O)N)C2 GNOLHJDXSYSJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006280 2-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 3-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCN=C=N ISCMYZGMRHODRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBLBAYYMZDQGA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(O)C(O)=O.NCC(O)C(O)=O ABBLBAYYMZDQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006482 3-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(I)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical group CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N N(alpha)-methyl-L-histidine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 CYZKJBZEIFWZSR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940105847 calamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910052864 hemimorphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CCC(N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N prallethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(C)C)C1C(=O)OC1C(C)=C(CC#C)C(=O)C1 SMKRKQBMYOFFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VXEOROOAVIUGGQ-IRXDYDNUSA-N tert-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylmethyl)-5-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)N1C(O[C@H]([C@@H]1CC1CCCCC1)CC(C)(C)O)(C)C VXEOROOAVIUGGQ-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- BGVKPCNDSYZYGX-HOTGVXAUSA-N tert-butyl (4s,5s)-4-(cyclohexylmethyl)-5-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C[C@@H]1OC(C)(C)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H]1CC1CCCCC1 BGVKPCNDSYZYGX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
A találmány tárgya (I) általános képletű új savamidok, ahol
Z jelentése -W-CR7R8-CO,
W jelentése CH2, 0 vagy NH,
Y jelentése Abu, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, (S-A)-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, Met(C>2) , aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, (O-A)-Ser, (O-Ar-alkil)-Ser, Isoser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr vagy Val, mimellett az Y és Z csoportok közül az egyik hiányozhat is,
X jelentése OH, OA, OR10, OSO2A vagy OS02Ar,
R1, R2, R3 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil, Hét, Het-alkil, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy Hal csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkil-csoport, vagy 8-18 szénatomos bicikloalkil-alkil- vagy tricikloalkil-alkil-csoport;
R1R2N- jelentése szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-CO-C2H2x-O-R9, NH-C0-0-CxH2x-R9, hidroxi-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, A2N-alkil-, A3N+alkil An, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinil- vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R4 jelentése OH vagy NH2,
R5 és R6 jelentése A, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkenil• · · · ·
- 3 vagy alkinil-csoport, vagy Ar-alkil-csoport,
R7 jelentése H vagy A,
-CR5R6- lehet 2-6 szénatomos 1,1-cikloalkilidén-csoport is, R9 jelentése H, A, Ar vagy Ar-alkil-csoport,
R10 jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport, m és x értéke 0, 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10, n értéke 0 vagy 1,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, N02, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-SO2-A, SA, SO-A,. SO2A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, A3N+-alkil An- és/vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilesöpört,
Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, karbonil-oxigénatom, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, és/vagy A3N+-alkil An” csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy melynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek;
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
An” jelentése anion, amely hiányozhat is, ha helyette egy, az • · · · ··· ···· ·· «· (I) általános képletű vegyületben lévő karboxilcsoport karboxilát anion formájában fordul elő,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol továbbá egy vagy több -NH-CO- csoport helyett egy vagy több -NH-CO csoport is lehet, valamint ezen vegyületek sói.
Hasonló vegyületek ismertek az EP-A-189203, az EP-A307837, az EP-A-311 012 számú európai szabadalmi bejelentésekből, és a WO 90/07521. számú nemzetközi szabadalmi bejelentésből .
A találmány célja az volt,.hogy értékes tulajdonságú új vegyületeket találjunk, különösen olyanokat, amelyek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sóik igen értékes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mindenekelőtt gátolják az emberi plazma renin hatását, ezt a hatást például F. Fyhrquist és munkatársai, Clin. Chem. 22, 250-265 (1976) módszere szerint lehet kimutatni.
Figyelemre méltó, hogy ezek a vegyületek igen specifikusan gátolják a renint, más aszpartil proteinázok gátlására, például a pepszin és katepszin gátlására rendszerint 100-1000-szeres koncentrációkra van ezekből a vegyületekből szükség a renin gátláshoz. A vegyületek vérnyomásra és/vagy szív frekvenciára gyakorolt hatása, valamint a vérplazmában lévő renin hatás gátlása, továbbá éber majmokon, például Macaca fascicularis nőstény majmokon mutatható ki, emellett a vérnyomást és a szívfrekvenciát M.J. Wod és munkatársai, J. Hypertension 4,
251-254 (1985) módszere szerint is mérhetjük. A reninhatás stimulálására eközben az állatokat célszerűen saloretikummal előkezeljük. A plazma renin hatás meghatározására vérmintát lehet venni a Véna femoralis pungálásával.
A vegyületeket humán- és állatgyógyászatban gyógyszer hatóanyagként alkalmazhatjuk, különösen a szív, a vérkeringés és az érrendszeri betegségek, mindenek előtt magas vérnyomás, szívelégtelenség és hyperaldoszteronizmus kezelésére és megelőzésére. Ezenkívül diagnosztikai célra is alkalmazhatók a vegyületek, abból a célból, hogy a magas vérnyomású és hiperaldoszteronizmusban szenvedő pacienseknél meghatározzuk a renin hatás lehetséges szerepét a patológiai állapot fenntartásában. Az ilyen diagnosztikai teszteket az EP-A-77 028 számú európai szabadalmi leírásban szereplő módszerhez hasonlóan végezhetjük.
A fentiekben és az alábbiakban felsorolt aminosavcsoportok rövidítései az -NR'-R-C0~, rendszerint -NH-CHR-COcsoportokra vonatkoznak, ahol R, R' és R az aminosavaknál
| ismert | jelentésű: |
| Abu | 2-amino-vaj sav |
| Alá | alanin |
| BAla | β-alanin |
| Arg | arginin |
| Asn | aszparagin |
| Asp | aszparaginsav |
| Bia | 3-(2-benzimidazolil)-alanin |
| Cal | 3-ciklohexil-alanin |
| Cys | cisztein |
| S-A-Cys | S-alkil-cisztein |
| S-Me-Cys | S-metil-cisztein |
| Dab | 2,4-diamino-vajsav |
| Gin | glutamin |
| Glu | Glutaminsav |
| Gly | glicin |
| His | hisztidin |
| N ( im) —A-His | az imidazolgyűrű 1- vagy 3-helyzetében A-val szubsztituált imidazolgyűrű |
| Hph | homofenilalanin (2-amino-4-fenil-vajsav) |
| He | Izoleucin |
| Isoser | Isoszerin (3-amino-2-hidroxi-propionsav) |
| Leu | leucin |
| terc-Leu | terc-leucin |
| Lys | lizin |
| Mai | 3-(p-metoxi-fenil)-alanin |
| Met | metionin |
| Met(O2) | metionin-S,S-dioxid |
| aNal | 3-(α-aftil)-alanin |
| BNal | 3-(β-aftil)-alanin |
| Nbg | 2-norbornil-glicin |
| Nle | norleucin |
| N-Me-His | N-metil-hisztidin |
| N-Me-Phe | N-metil-fenil-alanin |
| Nva | norvalin |
| Orn | Ornitin |
| Phe | fenil-alanin |
| Pia | 3-(piperidil)-alanin [például 2-Pia = 3-(2-piperidil)-alanin] |
| Pro | prolin |
| Pya | 3-(piridil)-alanin [például 3-Pya = 3- -(3-piridil)-alanin] |
| Ser | szerin |
| (O-A)-Ser | O-alkil-szerin |
| (O-Ar-alkil) | -Ser O-Ar-alkil-szerin |
| Thr | threonin |
| Tia | 3-(tienil)-alanin [például 2-Tia = 3-(2-tienil)-alanin] |
| Tic | 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-l-karbonsav |
| Tíz | 3-(tiazolil)-alanin [például 2-Tiz = 3-(2- -tiazolil)-alanin] |
| Trp | triptofán |
| Tyr | tirozin |
| Val | valin. |
Továbbá:
| BOC | terc-butoxi-karbonil |
| BŐM | benziloxi-metil |
| imi-BOM | benziloxi-metil az imidazolgyűrű 1-es helyzetében; |
| CBZ | benziloxi-karbonil |
| DCCI | diciklohexil-karbodiimid |
| DMF | dimetil-formamid |
| DNP | 2,4-dinitrofenil |
| imi-DNP | 2,4-dinitrofenil az imidazolgyűrű 1-es helyzetében |
| ETOC | etoxi-karboni1 |
| FMOC | 9-fluorenil-metoxi-karbonil |
| HOBt | 1-hidroxi-benzotriazol |
| IPOC | izopropoxi-karbonil |
| Pia | feniltejsav csoport -O-CH(CH2C6H5)-C0- (S-forma) |
| POA | fenoxi-acetil |
| THF | tetrahidrofurán·. |
Amennyiben a fent megnevezett aminosavak több enantiomer formában fordulhatnak elő, akkor beleértjük az (I) általános képletű vegyületek valamennyi formáját és elegyeit, például a DL-formákat is. Előnyösek az L-formák. Amennyiben az alábbiakban egyes vegyületeket sorolunk fel, úgy az aminosavak rövidítései mindig az L-formára vonatkoznak, amennyiben kifejezetten másképp nem említjük.
A jelen találmány az (I) általános képletű savamidok előállítására és sóik előállítására vonatkozik oly módon, hogy egy funkciós származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű karbonsavat, ahol
G1 (a) hiányzik (b) jelentése -Z-, (c) jelentése -Z-Y- • · vagy egy reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol
G2 (a) -Z-Y- (b) -Y- (c) hiányzik - reagáltatunk, és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy funkciósán átalakított amino- és/vagy hidroxil-csoportot szolvolizáló- vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítunk, és/vagy egy szabad aminocsoportot acilezőszerrel kezelve acilezünk, és/vagy egy (I) általános· képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.
Az R1 - R10, W, X, Y, Z, m, η, X, Ar, Hét, Hal, An, A, G1 és G2 a (I), (II ) és (III) általános képletű vegyületeknél szerepelnek, ha kifejezetten másként nem adjuk meg.
A fenti képletekben A jelentése 1-8, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos. A jelentése előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, valamint lehet még pentil-, 1-, 2- vagy 3-metil-butil-, 1,1-, 1,2- vagy 2,2-dimetil-propil-, 1-etil-propil-, hexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-pentil-, 1,1-, 1,2-,
1,3-, 2,2-, 2,3- vagy 3,3-dimetil-butil-csoport, 1- vagy 2-etil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, l-etil-2-metil-propil-, 1,1,2- vagy 1,2,2-trimetil-propil-, heptil- vagy oktilcsoport.
A cikloalkil jelentése előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil-csoport, de például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy 4··*
- 10 -metil-ciklohexil-csoportot is jelenthet.
Ennek megfelelően a cikloalkil-alkil-csoport előnyösen a következő lehet: ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, 2-ciklobutil-etil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etilcsoport, de lehet például 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-metil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil-metil-csoport is.
A bicikloalkil jelentése előnyösen 1- vagy 2-dekalil-, 2biciklo[2.2.ljheptil- vagy 6,6-dimetil-2-biciklo-[3.3.l]heptilcsoport.
A tricikloalkil jelentése előnyösen 1-adamantil-csoport.
Hal jelentése előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom, de lehet jódatom is.
Ar jelentése előnyösen fenil-, továbbá előnyösen ο-, mvagy ρ-tolil-, ο-, m- vagy ρ-etil-fenil-, ο-, m- vagy p-metoxifenil-, ο-, m- vagy p-fluor-fenil-, ο-, m- vagy p-klór-fenil-, ο-, m- vagy ρ-bróm-fenil-, ο-, m- vagy ρ-jód-fenil-, ο-, nivagy p-trifluor-metil-fenil-, ο-, m- vagy ρ-hidroxi-fenil-, ο-, m- vagy ρ-szulfamoil-fenil-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy
3,5-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-amino-fenil-csoport, ο-, m- vagy p-amino-metil-fenil-csoport, ο—, m- vagy p-dimetil-amino-metil-fenil-csoport, ο-, m- vagy pguanidino-metil-fenil-csoport, 1- vagy 2-naftil-csoport.
Ennek megfelelően Ar-alkil jelentése előnyösen bnezil-, 1vagy 2-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy p-metil-benzil-csoport,
1- vagy 2-o-, -m- vagy -p-tolil-etil-csoport, ο-, m- vagy p-etil-bnzil-csoport, 1- vagy 2-o-, -m- vagy -p-etil-fenil-etil • · ♦ *
-csoport, ο-, m- vagy p-metoxi-benzil-csoport, 1- vagy 2-o-, -πι- vagy -ρ-metoxi-fenil-etil-, ο-, m- vagy p-fluor-benzil-, 1vagy 2-o-, -m- vagy -p-fluor-fenil-etil-, ο-, m- vagy p-klór-benzil-csoport, 1- vagy 2-0-, -m- vagy -p-klór-fenil-etil-csoport, o-, m- vagy p-bróm-benzil-csoport, 1- vagy 2-o-, -πιvagy -p-bróm-fenil-etil-csoport, ο-, m- vagy p-jód-benzilcsoport, 1- vagy 2-o-, -m- vagy -p-jód-fenil-etil-csoport, πιvagy p-trifluor-metil-benzil-csoport, ο-, πι- vagy p-hidroxi-benzil-csoport, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-diraetoxi-benzil-, 3,4,5-trünetoxi-benzil-, ο-, πι- vagy p-amino-benzil-, ο-, πι- vagy p-amino-metil-benzil-, ο-, πι- vagy p-dinietil-amino-metil-benzil-csoport, ο-, m- vagy p-guanidino-metil-benzil-csoport, 1- vagy 2-naftil-metil-csoport.
Hét jelentése előnyösen 2- vagy 3-furil-, 2- vagy 3-tienil-, 1-, 2- vagy 3-pirrolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-imidazoÜ1-, 1-, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-,
3- , 4- vagy 5-izoxazolil-, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-piriniidinil-csoport, továbbá előnyösen 1,2,3-triazol-l-, -4vagy -5-il-, 1,2,4-triazol-l-, -3- vagy -5-il-, 1- vagy 5-tetrazolil-, 1,2,3-oxadiazol-4- vagy -5-il-, 1,2,4-oxadiazol-3- vagy -5-il-, 1,3,4-tiadiazol-2- vagy -5-il-, 1,2,4-tiadiazol-3- vagy -5-il-, 2,1,5-tiadiazol-3- vagy -4-il-, 2-, 3-,
4- , 5- vagy 6-2H-tiopiranil-, 2-, 3- vagy 4-4H-tiopiranil-, 3vagy 4-piridazinil-, pirazinil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7benzofuril-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotienil-, 1-, 2-,
3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-indolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7- 12 - ···
-izoindolil-, 1-, 2-, 4- vagy 5-benzimidazolil-, 1-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-benzopirazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizoxazolil-, 2-, 4-, 5-, 6vagy 7-benztiazolil-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzizotiazolil-,
4-, 5-, 6- vagy 7-benz-2,1,3-oxadiazolil-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- vagy 8-kinolil-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolil-,
1-, 2-, 3-, 4- vagy 9-karbazolil-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-,
8- vagy 9-akridinil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolil-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinazolil-csoport. A heterociklusos csoportok részben vagy egészen hidrogénezve is lehetnek. Hét lehet tehát például 2,3-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-csoport, 2,5-dihidro-2-, -3-, -4- vagy -5-furil-csoport, tetrahidro-2- vagy -3-furil-, tetrahidro-2- vagy -3-tienil-,
2,3-dihidro-l-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-, 2,5-dihidro-1-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirrolil-csoport, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-, tetrahidro-1-, -2- vagy -4-imidazolil-, 2,3-di hidro-1-, -2-, -3-, -4- vagy -5-pirazolil-, tetrahidro-1-, -3vagy -4-pirazolil-, 1,4-dihidro-l-, -2-, -3- vagy -4-piridil-,
1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-,
-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-,
1,2,3,6-tetrahidro-l-, -2-,
-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil-, 1-,
2-, 3- vagy 4-piperidinil-,
2-,
3- vagy 4-morfolinil-, tetra- hidro-2-,
-3- vagy -4-piranil-,
1,4-dioxanil-, 1,3-dioxán-2-,
-4- vagy
-5-il-, hexahidro-1-,
-3- vagy
-4-piridazinil-, hexahidro-l-,
-2-, -4- vagy -5-pirimidinil-,
1-, 2- vagy 3-piperazinil-, 1,2,3,4-tetrahidro-l-, -2-, -3-,
-4-, -5-, -6-, -7vagy -8-kinolil-, 1,2,3,4-tetraidro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- vagy 8-izokinolil-csoport.
A heterociklusos csoportok a megadott módon szubsztituálva is lehetnek. Hét tehát például a következő jelentésű is lehet:
2-amino-4-tiazolil-, 4-karboxi-2-tiazolil-, 4-karbamoil-2-tiazolil-, 4-(2-amino-etil)-2-tiazolil-, 4-amino-2-metil-5-pirimidinil-, 2-amino-5,6-dimetil~3-pirazinil-, 4-karbamoil-piperidino-, és például 3-, 4- vagy 5-metil-2-furil-, 2-, 4- vagy 5metil-3-furil-, 2,4-dimetil-3-furil-, 5-nitro-2-furil-, 5-sztiril-2-furil-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-tienil-, 2-, 4- vagy
5-metil-3-tienil-, 3-metil-5-terc-butil-2-tienil-, 5-klór-2-tienil-, 5-fenil-2- vagy -3-tienil-, 1-, 3-, 4- vagy 5-metil-2-pirrolil-, l-metil-4- vagy -5-nitro-2-pirrolil-, 3,5-dimetil-4-etil-2-pirrolil-, 4-metil-5-pirazolil-, 5-metil-3-izoxazolil-, 3,4-dimetil-5-izoxazolil-, 4- vagy 5-metil-2-tiazolil-, 2- vagy 5-metil-4-tiazolil~, 2- vagy 4-metil-5-tiazolil-, 2,4-dimetil-5-tiazolil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-metil-2-piridil-, 2-, 4-, 5- vagy 6-metil-3-piridil-, 2- vagy 3-metil-4-piridil-, 3-, 4-, 5- vagy 6-klór-2-piridil-, 2-, 4-, 5vagy 6-klór-3-piridil-, 2- vagy 3-klór-4-piridil-, 2,6-diklór-piridil-, 2-hidroxi-3-, -4-, -5- vagy -6-piridil (= 1H-2-piridon-3-, -4-, -6- vagy -6-il), 5-fenil-lH-2-piridon-3-il-, 5-p-metoxi-fenil-lH-2-piridon-3-il-, 2-metil-3-hidroxi-4-hidroxi-metil-5-piridil-, 2-hidroxi-4-amino-6-metil-3-piridil-, 3-N'-metil-ureido-lH-4-piridon-5-il-, 4-metil-2-pirimidinil-,
4.6- dimetil-2-pirimidinil-, 2-, 5- vagy 6-metil-4-pirimidinil-,
2.6- dimetil—4—pirimidinil-, 2,6-dihidroxi-4-pirimidinil-, 5-klór-2-metil-4-pirimidinil-, 3-metil-2-benzofuril-, 2-etil-3-benzofuril-, 7-metil-2-benzo-tienil-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- vagy
7-metil-3-indolil-, l-metil-5- vagy -6-benzimidazolil-, 1-etil-5- vagy -6-benzimidazolil-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-hidroxi-2-kinolil-, 2-oxo-pirrolidino-, 2-oxo-piperidino-,
2,5-dioxo-pirrolidino-, 3-benzil-2,5-dioxo-pirrolidino-csoport.
X jelentése előnyösen hidroxilcsoport, továbbá előnyösen OA, például metoxi- vagy etoxi-csoport, OR10, lehet például acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport, OSO2A lehet például metánszulfonil-oxi- vagy OSO2Ar, például benzol- vagy para-toluolszulfoniloxi-csoport.
Az Y előnyösen a megadott aminosav-csoportok közül az egyik, de hiányozhat is. Előnyösen jelenthet BAla, His, S-Me-Cys vagy Nva csoportot, továbbá előnyösen Alá, Gly, Leu, Met, Met(Ű2) vagy Nle csoportot.
R1 és R2 előnyösen H vagy A, különösen metil-csoport; RÍR2N jelentése előnyösen pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, amino-piperidino-, például 4-amino-piperidino-, alkil-amino-piperidino-, például 4-metil-amino-piperidino-, dialkil-amino-piperidino-, például 4-dimetil-amino-piperidino- vagy BOC-amino-piperidino-, például 4-BOC-amino-piperidino-csoport.
R8 jelentése előnyösen Ar-alkil-, különösen benzil- vagy para-metoxi-benzil-csoport, továbbá előnyösen A, különösen n-butil-, vagy izobutil-csoport, cikloalkil-alkil-, különösen ciklohexil-metil-csoport, vagy Het-alkil-csoport, különösen 2-tienil-metil-csoport. W jelentése előnyösen NH, de lehet CH2 vagy 0 is. AZ jelentése megfelelően előnyösen Phe, Pia vagy CH2CH(CH2C6H5)-C0- egyike, továbbá Cal, Leu, Mai, Nle vagy Tia; és ezen kívül Z előnyösen hiányozhat is.
• ·
- 15 R2 jelentése előnyösen cikloalkil-alkil-, különösen ciklohexil-metil-, továbbá előnyösen alkil-, különösen n-butil- vagy izobutil-csoport; Ar-alkil-, különösen benzil- vagy para-metoxi-benzil-csoport; Het-alkil, például 2-tienil-metil-; cikloalkilcsoport, különösen ciklohexil-csoport.
R4 jelentése előnyösen hidroxilcsoport.
R5 és R6 jelentése előnyösen azonos lehet, és előnyösen jelentésük A, különösen metil- vagy etilcsoport.
R7 jelentése előnyösen hidrogénatom. W jelentése előnyösen NH, de lehet CH2 vagy 0 is.
R9 jelentése előnyösen H, -A, különösen terc-butil- vagy Ar-alkil-, különösen benzilcsoport.
RÍO jelentése előnyösen A-CO-, például acetil-, propionilvagy butiril-, Ar-CO-, például benzoil-, ο-, m- vagy p-metoxibenzoil- vagy 3,4-dimetoxi-benzoil-, A-NH-CO-, például N-metilvagy N-etil-karbamoil-csoport.
m értéke előnyösen 0, továbbá 1, 2, 3, 4 vagy 5; n értéke előnyösen 1; x jelentése előnyösen 0, 1 vagy 2.
cmH2m ®s cxh2x jelentése előnyösen egyenesláncú, és jelentésük előnyösen ~(CH2)m- vagy -(CH2)X-.
Ennek megfelelően az R1R2N-CmH2m-CO jelentése előnyösen H2N-CmH2m-CO-, például amino-karbonil-, amino-acetil- (H-Gly-),
3-amino-propionil (H-BAla-), 4-amino-butiril-, 5-amino-pentanoil-, 6-amino-hexanoil-, 7-amino-heptanoil-, 8-aminooktanoil-,
9-amino-nonanoil-, 10-amino-dekanoil-, 11-amino-undekanoil-, de lehet még például 2-amino-propionil (Alá), 2-amino-2-metil-propionil-, 3-amino-3-metil-butiril; ANH-CmH2m-CO-, pldául • ·* *·· ······· ,, ,,· metil-amino-karbonil-, metil-amino-acetil (szarkozil), 3-metil-amino-propionil-, 4-metil-amino-butiril-, 5-metil-amino-pentanoil-, 6-metil-amino-hexanoil-, 6-etil-amino-hexanoil-, 7metil-amino-heptanoil-, 8-metil-anino-oktanoil-, 9-metil-amino-nonanoil-, 10-metil-amino-dekanoil-, 11-metil-amino-undekanoil; A2N-CmH2m-CO-, például dimetil-amino-karbonil-, dimetil-amino-acetil-, 3-dimetil-amino-propionil-, 4-dimetil-amino-butiril-, 5-dimetil-amino-pentanoil-, 6-dimetil-amino-hexanoil-, 6-dietil-amino-hexanoil-, 7-dimetil-amino-heptanoil-, 8-dimetil-amino-okanoil-, 9-dimetil-amino-nonanoil-, 10dimetil-amino-dekanoil-, 11-dimetil-amino-undekanoil-;
pírrólidino-CmH2m-CO-, például pirrolidino-karbonil-, pirrolidino-acetil-, 3-pirrolidino-propionil-, 4-pirrolidino-butiril-, 5-pirrolidino-pentanoil-, 6-pirrolidino-hexanoil-, 7-pirrolidino-heptanoil-, 8-pirrolidino-oktanoil-, 9-pirrolidino-nonanoil-, 10-pirrolidino-dekanoil-, piperidino- cmH2m“c0“» például piperidino-karbonil-, piperidino-acetil-, 3-piperidino-propionil-, 4-pipridino-butiril-, 5-piperidino-pentanoil-, 6-piperidino-hexanoil-, 7-piperidino-heptanoil-, 8-piperidino-oktanoil-, 9-piperidino-nonanoil-, 10-piperidino-dekanoil-csoport.
Morfolino-CmH2m-C0-, például morfolino-karbonil-, morfolino-acetil-z 3-morfolino-propionil-, 4-morfolino-butiril-, 5-morfolino-pentanoil-, 6-morfolino-hexanoil-, 7-morfolino-heptanoil-, 8-morfolino-oktanoil-, 9-morfolino-nonanoil-, 10-morfolino-dekanoil-; 4-amino-piperidino-CmH2m-CO-, például 4-amino-piperidino-karbonil-, 4-amino-piperidino-acetil-, 3-(417 * *· ·« ·· ·· · · · · · • · · · · · · • · · · ······· ·· ··
-amino-piperidino)-propionil-, 4-(4-amino-piperidino)-butiril, 5-(4-amino-piperidino)-pentanoil-, 6-(4-amino-piperidino)-hexanoil-, 7-(4-amino-piperidino)-heptanoil-, 8-(4-amino-piperidino)-oktanoil-, 9-(4-amino-piperidino)-nonanoil-, 10-(4-amino-piperidino)-dekanoil); 4-BOC-amino-piperidino-CmH2m-CO-, így például 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-, 4-BOC-amino-piperidino-acetil-, 4-dialkil-amino-piperidino-CnH2m-CO-, például 4-dimetil-amino-piperidino-karbonil-, 4-dimetil-amino-piperidino-acetil-csoport; 4-guanidino-piperidino-CnH2m-CO-, például 4-guanidino-piperidino-karbonil-, 4-guanidino-piperidino-acetil-csoport; 4-karboxi-piperidino-CmH2m-CO-, például 4-karboxi-piperidino-karbonil-, 4-karboxi-piperidino-acetil-csoport; 4-alkoxi-karbonil-piperidino-CjnH2in-CO-, például 4-metoxi-karbonil-piperidino-karbonil-csoport, 4-etoxi-karbonil-piperidino-karbonil-, 4-metoxi-karbonil-piperidino-acetil-, 4-etoxi-karboil-piperidino-acetil-csoport; 4-AcNH-piperidino-CmH2m-C0-, mint például 4-acetamido-piperidino-karbonil-, 4-acetamido-piperidino-acetil-csoport; H2N-C(=NH)-cmH2m-co-' mint például guanidino-acetil-, 3-guanidino-propionil-, 4-guanidino-butiril-, 5-guanidino-pentanoil-, 6-guanidino-hexanoil-csoport, 7-guanidino-heptanoil-, 8-guanidino-oktanoil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több aszimmetrikus centrummal rendelkeznek, és ezért különböző optikailag aktív és nem aktív formában fordulhatnak elő. Az (I) képlet valamennyi formát magában foglalja. Az R3 illetve R4 csoportot hordozó szénatomok mindig S-konfigurációban elő18
nyösek.
A fent említett cikloalkil- és fenilcsopotok előnyösen szubsztituálatlanok, vagy 1-3, különösen 1-2 szubsztituenst hordoznak.
Eszerint a találmány tárgyát különösen azok az (I) általános képletű vegyületek képezik, amelyekben a megnevezett csoportok közül legalább egy a fenti előnyös jelentésű. Néhány előnyös vegyület csoportot az la - le részképlettel fejezhetjük ki:
la H2N-CmH2m-CO-Z-Y-NH-CHR3-GHR4-(CH2)n“CR5R6-x;
Ib A2N-CmH2in-CO-Z-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2)n“CR5R6-x;
Ic 4-AO-CO-amino-piperidino-karbonil-Z-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2) n”
-CR5R6-X;
Id 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Z-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2)n-CR5R6-X;
le 4-amino-piperidino-karbonil-Z-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2) n-CR5R6-X.
Különösen előnyösek a következő részképletű vegyületek:
(a) Iaa - Iea, amelyek az la - le képleteknek felelnek meg, ahol azonban ezen kívül
Z jelentése Phe, Pia, Mai vagy -CH2-CH(CH2C6H5)-C0-.
(b) láb - Ieb, valamint Iaab - Ieab, melyek az la - le, valamint az Iaa - Iea képleteknek felelnek meg, ahol azonban ezen kívül
Y jelentése BAla, S-Me-Cys, Gly, His, Leu, Met, Met (02) ,
Nle, Nva.
(c) Iac - Iea, Iaac - Ieac, Iabc - lébe, valamint Iaabc Ieabc, melyek az la - le, és Iaa - Iea, és láb - Ieb, valamint Iaab - Ieab képleteknek felelnek meg, ahol azonban R3 ciklohexil-metil-csoportot jelent.
Különösen előnyösek az alábbi részképletű vegyületek: I*, valamint la* - le*, melyek az I, valamint la - le képleteknek felelnek meg, valamint olyan vegyületek, amelyek a fenti egyéb részképletű vegyületeknek felelnek meg, ahol azonban ezen kívül R4 hidroxilcsoportot jelent.
I’, valamint la' - le' képletű vegyületek, amelyek az I képletű, valamint az la - le képletű és az egyéb vegyületeknek felelnek meg, ahol azonban -CR5R6- jelentése -C(A)2-·
I, valamint la - le vegyületek, amelyek az I képletnek, valamint az la - le és az olyan vegyületeknek felelnek meg, melyeket fönt részképletekkel jellemeztünk, ahol azonban ezen kívül X jelentése hidroxilcsoport.
Egy különösen előnyös csoportja a vegyületeknek az (I) általános képletnek felel meg, ahol
R1R2N-CmH2in-CO- 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-, 4-amino-piperidino-karbonil-csoport,
Z-Y
R3
R4
Phe, Phe-BAla, Phe-(S-Me-Cys), Phe-Gly, Phe
-Leu, Phe-Met, Phe-Met(C>2) , Phe-Nle vagy Phe
-Nva, ciklohexil-metil-csoportm,
OH, η 1, r5 és R6 jelentése metil- vagy etilcsoport,
X jelentése OH csoport.
Az (I) általános képletű vegyületet és az előállítását szolgáló kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Az előállításuk megtalálható például a Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart című könyvben, továbbá az EP-A-189203 és a WO 90/07521. számú szabadalmi bejelentésekben. A reakciókörülmények a nevezett reakciókra ismertek. Önmagában .ismert, azonban itt közelebbről nem említett eljárás változatot is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a kiindulási anyagokat in situ is képezhetjük úgy, hogy a reakcióelegyből a kiindulási anyagokat nem izoláljuk, hanem azonnal (I) általános képletű vegyületekké reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy reakcióképes származékaikból szolvolízissel, különösen hidrolízissel vagy hidrogenolízissel szabadítjuk fel a vegyületeket.
A szolvolízishez illetve hidrogenolízishez előnyösek az olyan kiindulási anyagok, amelyek különben megfelelnek az (I) általános képletnek, de egy vagy több szabad amino- és/vagy hidroxilcsoport helyett megfelelően védett amino- és/vagy hidroxilcsoportokat tartalmaznak, előnyösek az olyanok, amelyek egy hidrogénatom helyén, amely nitrogénatommal kapcsolódik, egy amino védőcsoportot hordoznak, például az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek egy His-csoport helyett
N(im)-R'-His-csoportot tartalmaznak, ahol R' amino védőcsoportot, például BŐM vagy DNP, vagy pedig az R1R2N-CmH2m“CO-Z-YNH-CHR3-CH(NHR')-(CH2)n-CR5R6-X képletü vegyületek, vagy amelyek egy Dab-, Lys- vagy Orn-csoport helyett egy megfelelő csoportot tartalmaznak, amelyek a véghelyzetű NH2-csoport helyett NH-R'-csoportot (például NH-CBZ csoportot) hordoznak.
Előnyösek további kiindulási anyagként hidroxilcsoport hidrogénatomja helyén egy hidroxil védőcsoportot tartalmazó vegyületek, melyeknek képlete például R1R2N-CjnH2m-CO-Z-Y-NH-CHR3CHOR-(CH2)n-CR5R6-X vagy R1R2N-CmH2m-CO-Z-Y-NH-CHR3-CHR4“(CH2)n-CR5R6-OR» ahol R jelentése hidroxil védőcsoport.
Több azonos vagy különböző védett amino- és/vagy hidroxilcsoport is lehet a kiindulási anyag molekulájában. Amennyiben a védőcsoportot egymástól különbözőek, sok esetben szelektív lehasíthatók.
Az amino védőcsoport általában ismert kifejezés, és olyan csoportokra vonatkozik, melyek képesek kémiai reakcióktól megvédeni egy aminocsoportot, melyek egyidejűleg könnyen eltávolíthatók azután, hogy a molekula egy másik helyén a kívánt kémiai reakció végbemenet. Példaképpen az ilyen csoportokra különösen szubsztituálatlan vagy szubsztituált acil-, aril- (például DNP), aralkoxi-metil (például BŐM) , aralkil-csoportokat (például benzil-, 4-nitro-benzil~, trifenil-metil-csoportokat) említhetünk. Mivel az amino védőcsoportokat a kívánt reakció vagy reakciósor után eltávolítjuk, rendszerint a védőcsoportok fajtája és nagysága nem kritikus. Előnyösen azonban 1-20, különösen 1-8 szénatomosak. Az acilcsoport kifejezést a jelen eljárással kapcsolatban a legtágabb értelemben értjük. Magában foglalja az alifás, aralifás, aromás vagy heterociklusos karbonsavakat vagy karbonsavakból vagy szulfonsavakból levezett acil-csoportokat, különösen az alkoxi-karbonil-, ariloxi-karbonil-, és mindenekelőtt az aralkoxi-karbonil-csoportokat. Példaképpen az ilyen acilcsoportokr a következők említhetők: alkanoil-, például acetil-, propionil-, butiril-, aralkanoil-csoport, például fenil-acetil-csoport; aroil-, például benzoil- vagy toluil-csoport; ariloxi-alkanoil-, például POA; alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-csoport·, ETOC, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, IPOC, BOC; 2-jód-etoxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonil-, például CBZ, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, FMOC. Előnyös amino védőcsoportok a BOC, a DNP és a BŐM, továbbá a CBZ, FMOC, benzil- és acetil-csoport.
A hidroxil védőcsoport szintén általánosan ismert kifejezés, és olyan csoportokra vonatkozik, amelyek megvédik a hidroxil-csoportot a kémiai reakcióktól, és amelyek egyidejűleg könnyen eltávolíthatók azután, hogy a molekula egy másik helyén a kívánt kémiai reakció végbement. Ilyen csoportokra tipikus példák a fent említett szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-, aralkil- vagy acilcsoportok, továbbá alkilcsoportok. A hidroxil védőcsoportok nagyásga és fajtája nem kritikus, minthogy a kívánt kémiai reakció vagy reakciósor után ismét eltávolítjuk ezeket. Előnyösek az 1 - 20, különösen az 1 - 10 szénatomos csoportok. Példaképpen a hidroxil védőcsoportokra megemlíthetők többek között a terc-butil-, a benzil-, a para··
-nitro-benzoil-, a para-toluolszulfonil- és acetil-csoport, különösen előnyösek a benzil- és acetil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai, melyeket kiindulási anyagként használunk, előállíthatók az aminosav- és peptidszintézis ismert módszereivel, például a fenti standard könyvekből és szabadalmi bejelentésekből megismerhető módon, vagy a Merrifield-féle szilárdfázisú módszerrel is.
Az (I) általános képletű vegyületeket reakcióképes származékaikból a használt védőcsoporttól függően felszabadíthatjuk például erős savakkal, például trifluor-ecetsawal vagy perklórsawal, vagy más erős szervetlen savval, például sósavval vagy kénsavval, erős szerves karbonsavval, például triklór-ecetsawal vagy szulfonsavval, például benzol- vagy para-toluolszulfonsavval. További inért oldószer jelenléte is lehetséges, azonban nem mindig szükséges.
Inért oldószerként előnyösen szerves savakat használhatunk, például karbonsavakat, például ecetsavat, étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, például dimetil-formamidot, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, továbbá alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, valamint vizet. A fenti oldószerek elegyét is használhatjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk feleslegben, további oldószer hozzáadása nélkül, vagy perklórsavat, ecetsav és 70 %-os perklórsav 9:1 arányú elegye formájában. A reakció hőmérséklete a hasításhoz célszerűen 0 és 50 °C között van, előnyösen 15 és 30 °C között (szobahőmérsék• · ·
- 24 létén) dolgozunk.
A BOC-csoportot például előnyösen 40 %-os trifluor-ecetsawal diklór-metánban vagy 3-5 n sósavval dioxánban hasíthatjuk le 15 - 30 °C hőmérsékleten, az FMOC csoportot mintegy 5 %-os dimetil-amin, dietil-amin vagy piperidin dimetil-formamiddal készített oldatával hasíthatjuk le 15 - 30 °C hőmérsékleten. A DNP-csoport lehasítása például 3-10 %-os 2-merkapto-etanol, dimetil-formamid és vízzel készített oldatával történik 15 - 30 °C hőmérsékleten.
Hidrogénülitikusan eltávolítható védőcsoportokat, például BŐM, CBZ vagy benzilcsoportot lehasíthatjuk hidrogénnel kezelve katalizátor jelenlétében, például nemesfém katalizátor, például palládium jelenlétében, célszerűen hordozón, például szénhordozón, oldószerként a fent megadottakat használhatjuk, különösen alkoholokat, például metanolt vagy etanolt, vagy amidokat, például dimetil-formamidot. A hidrogenolízist rendszerint 0 - 100 °C hőmérsékleten és 1 - 200 bar nyomáson, előnyösen 20 - 30 °C hőmérsékleten, 1-10 bar nyomáson hajtjuk végre. A CBZ-csoport hidrogenolízisét például jól elvégezhetjük 5-10 %-os palládium csontszén katalizátoron, metanolban 20 - 30 °C hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű vegyületeket közvetlen kondenzációval peptidszintézissel is előállíthatjuk egy (II) képletű karbonsav- és egy (III) képletű hidroxi- illetve amino-komponensből. Karbonsav komponensként a következő részképletű vegyületek jöhetnek szóba: (a) R1R2N-CJnH2m-COOH, (b) R1R2N-CmH2ni-CO-Z-OH, (c) R1R2N-CmH2m-CO-Z-Y-OH, és hidroxi- illetve amino• · ·
- 25 komponensként pedig a következő részképletű vegyületek: (a) H-Z-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2) n-CR5R6-X (ahol W = NH vagy O, tehát Z -NH-CR7R8-CO- vagy -O-CR7R8-CO-, (b) H-Y-NH-CHR3-CHR4-(CH2)n-CR5R6-X vagy (c) H2N-CHR3-CHR4-(CH2)n-CR5R6-X. Célszerűen az ismert peptidszintézis módszereit használjuk, például Houben-Weyl, 15/11. kötet, 1-806. oldal, (1974). Ha W jelentése 0, akkor ezeket a módszereket átvihetjük az (a) pont szerinti kondenzációra is, miközben észter kötés keletkezik.
A reakciót előnyösen dehidratálószer jelenlétében, például karbodiimid, például DCCI vagy dimetil-amino-propil-karbodiimid, továbbá propán-foszfonsav-anhidrid jelenlétében végezhetjük [lásd Angew. Chem. 92, 129 (1980)].
Használhatunk továbbá dehidratálószerként difenil-foszforil-azidot vágy 2-etoxi-N-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint, inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy nitrilben, például acetonitrilben, -10 és 40 °C, előnyösen 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten.
A (II) illetve (III) képletű vegyületek helyett megfelelő reakcióképes származékokat is használhatunk, például olyanokat, amelyekben a reakcióképes csoportokat átmenetileg védőcsoportokkal védjük. A (II) képletű savszármazékokat például aktivált észtereik formájában használhatjuk melyeket célszerűen in situ képezünk, például úgy, hogy HOBT-t vagy N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok nagyrészt ismertek. Amennyiben még nem ismertek, ismert módon, például a fent megadott kondenzálási és védőcsoport lehasítási módszerrel állíthatók elő.
Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületben egy reakcióképesen átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolízissel vagy hidrogenolízissel szabadíthatunk fel a fent megadott módszerek egyikével.
így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy R9-CxH2x-O-CO-NH-, R10NH~, AOOC-, -OR10-, -OSO2Avagy egy -0S02Ar-csoportot tartalmaz, átalakíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületté, amely ehelyett egy amino-, egy karboxil- vagy hidroxilcsoportot tartalmaz, célszerűen a fent megadott módszerek egyikével végzett szelektív szolvolízissel. Az AOOC-csoportokat például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal elszappanosíthatjuk víz—dioxán elegyében, 0-40 °C-on, előnyösen 10 - 30 °C hőmérsékleten.
Egy szabad primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet acilezhetünk is, például R10—Cl képletű acilezőszerrel reagáltatva, célszerűen inért oldószer, például tetrahidrofurán és/vagy bázis, például piridin vagy trietil-amin jelenlétében, -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten.
Egy (!) általános képletű bázist savval alakíthatunk savaddíciós sóvá. Ehhez a reakcióhoz különösen olyan savak jöhetnek szóba, melyek fiziológiásán elfogadható sókat képeznek, így olyan szervetlen savakat alkalmazhatunk, mint amilyen • · · ·
- 27 például a kénsav, salétromsav, halogén-hidrogenid, például sósav vagy hidrogén-bromid, foszforsav, például orto-foszforsav, szulfaminsav, továbbá szerves savakat is használhatunk, különösen alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon-, szulfon- vagy kénsavakat, például hangyasavat, ecetsavat, trifluor-ecetsavat, propionsavat, pivalinsavat, dietil-ecetsavat, malonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat, glükonsavat, aszkorbinsavat, nikotinsavat, izonikotinsavat, metán- vagy etánszulfonsavat, etán-diszulfonsavat, 2-hidroxi-etán-szulfonsavat, benzolszulfonsavat, para-toluol-szulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavat, lauril-kénsavat, fiziológiailag nem elfogadható savakkal képezett sókat, például pikrátokat alkalmazhatunk az (I) általános képletű vegyületek izolálására és/vagy tisztítására.
Az új (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható sóikat gyógyászati készítmények előállításához használhatjuk úgy, hogy legalább egy hordozóval vagy segédanyaggal, kívánt esetben további egy vagy több hatóanyaggal megfelelő dózisformává alakítjuk. Az így kapott készítményeket a humán- és állatgyógyászatban használhatjuk gyógyszerként. Hordozóként használhatunk szerves vagy szervetlen anyagokat, melyek enterális, például orális vagy rektális, vagy parenterális alkalmazásra, vagy pedig inhaláló spray formájában történő alkalmazásra megfelelőek, és nem reagálnak az új vegyületekkel, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, poli28 etilén-glikolok, glicerin-triacetát és más zsírsav-gliceridek, zselatin, szója lecitin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulóz. Az orális adagoláshoz megfelelőek a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, érdekesek a speciális lakk tabletták, és a gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal, illetve burkolatokkal ellátott kapszulák. A rektális adagoláshoz szolgálnak a kúpok, parenterális alkalmazásra az oldatok, például olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok. Az inhaláló spray-hez spray-ket alkalmazhatunk, melyek a hatóanyagot vagy oldott, vagy szuszpendált formájában egy hajtógáz elegyben tartalmazzák, például fluor-klór-szénhidrogénben. Célszerűen a hatóanyagot mikronizált formában használjuk, eközben jelen lehet egy vagy több fiziológiásán elfogadható oldószer, például etanol. Az inhaláló oldatokat a szokásos inhalátorok segítségével adagolhatjuk. Az új vegyületeket liofilizálhatjuk is, és a kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk. A megadott készítmények lehetnek sterilizálva, és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátort, az ozmotikus nyomás befolyásolását szolgáló sókat, pufferanyagokat, színezékeket és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti anyagokat rendszerint más, kereskedelmileg forgalomban lévő peptidek, különösen a megadott szaba dalmi bejelentésekben említett vegyületek analógiájára adagoljuk. Előnyösen 10 mg és 1 g, különösen 50 és 500 mg közötti dózis egységenkénti dózisban. A napi dózis előnyösen 0,2 - 20 mg/kg, különösen 1 és 10 mg/testtömeg kg között van. A meghatározott pacienseknek szóló speciális dózis különböző tényezők függvénye, például az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a beteg korától testtömegétől és általános egészségi állapotától, nemétől, élelmezésétől, az adagolás időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, a gyógyszer kombinációtól és a betegség súlyosságától függ. A parenterális alkalmazás az előnyös. A renin-függő magas vérnyomás és a hiperaldoszteronizmus hatásosan kezelhető 0,2 - 20, előnyösen 1-10 mg/testtömeg kg dózis adagolásával. Diagnosztikai célból az új vegyületeket célszerűen 0,1 - 10 mg/testtömeg kg egyszeri dózisban adagolhatjuk.
Az alábbiakban és a fentiekben a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. Az alábbi példákban a szokásos feldolgozás jelentése a következő: szükség esetén vizet adunk hozzá, a végtermék szerkezete szerint a pH-értéket 2-8-ra állítjuk be, etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk, elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és kovasavgélen kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk. FAB jelentése Fást Atom Bombardment-módszerrel történő tömegspektrum vizsgálat.
• ·· ·· · • · · ·
1. Példa
Feloldunk 1 g (4S,5S)-5-[4-terc-butoxi-karbonil-aminopiperidino-karbonil-L-fenil-alariil-L-(N-imi)-benziloxi-metilhisztidil-amino]-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt 30 ml etanolban 0,4 g 10 %-os palládium csontszén katalizátoron hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten és 1 bar nyomáson, ameddig a hidrogén felvétel. Leszűrjük, bepároljuk, és kromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk. (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-dióit kapunk, amely 124 - 126 °C hőmérsékleten olvad. FAB: 740.
A kiindulási anyagot, amely más. néven (4S,5S)-5-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe- (imi-BOM-His) -amino] -6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol úgy állítjuk elő, hogy (4S,5S)-3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-metoxi-karbonil-metil-2,2-dimetil-oxazolidint metil-magnézium-bromiddal kezelünk tetrahidrofuránban, majd hidrolizálva (4S,5S)-3-BOC-4-ciklohexil-metil-5-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2,2-dimetil-oxazolidint kapunk, a BOC-csoportot lehasítjuk, és az acetonid csoportot is lehasítva (4S, 5S)-5-amino-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt kapunk, és 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(imi-BOM-His)-OH/DCCI/HOBtvel reagáltatjuk.
Analóg kapjuk (3S,4S)-4-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(imi-BOM-His)-amino]-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diolból a (3S,4S)-4-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-dióit.
2. Példa
907 mg (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe• ·
- 31 - (imi-DNP-His) -amino) -6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, és g 2-merkapto-etanol 20 ml dimetil-formamid és 20 ml víz elegyét keverés közben 20 °C hőmérsékleten vizes nátrium-karbonát oldattal pH 8-ra állítjuk, és még 2 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten. A szokásos feldolgozással (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt kapunk, amely 124 - 126 °C hőmérsékleten olvad. FAB 750. A kiindulási anyagot (4S,5S)-5-BOC-(imi-DNPHis) -amino-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolon keresztül (op.: 81 - 85 °C, bomlik, FAB: 633), és (4S,5S)-5-H-(imi-DNP-His)-amino-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolon (op.: 124 -127 °C (bomlik) kapjuk.
3. Példa
3,28 g (4S,5S)-6-ciklohexil-2-metil-5-(H-Nva-amino)-hexán-2,4-diol 60 ml diklór-metánnal készített oldatát elegyítjük 1,01 g N-metil-morfolinnal. A kiindulási anyagot a megfelelő BOC-Nva-vegyületből kapjuk, FAB: 429. Keverés közben 3,91 g 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-t, 1,35 g HOBt-t és 2,06 g DCCI 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, és 12 óra hosszat 0 - 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd a kivált diciklohexil-karbamidot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szokásos feldolgozással (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt kapunk, amely 113 - 116 °C hőmérsékleten olvad. FAB: 702.
Analóg kapjuk:
a (4S,5S)-5-(H-Ala-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolból, amely olajos, FAB 301; a BOC-származék FAB 401), a • ·
- 32 (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt, amely 125 - 132 °C hőmérsékleten olvad, FAB 675;
a (4S,5S)-5-(H-BAla-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolból a (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt, amely 105 - 108 °C hőmérsékleten olvad; FAB 674;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-5-(H-Gly-amino) -2-metil-hexán-2,4diolból (olajos, FAB 287; BOC-származék, FAB 387) a (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt, olvadáspont: 115 - 118 °C, FAB 661;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-5-(H-Leu-amino)-2-metil-hexán-2,4diolból (BOC-származék, olajos, FAB 443) a (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt, olvadáspont: 124 - 131 °C; FAB 717;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-5-(H-D-Leu-amino)-2-metil-hexán-
2,4-diolból a (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-D-Leu-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt, olvadáspont: 107 - 111 °C;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-5-(H-Met-amino)-2-metil-hexán-2,4diolból (BOC-származék, olvadáspont: 105-106 °C, FAB 461) a (4S, 5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met-amino)-2-metil-hexán-2,4-diolt, olvadáspont: 90 - 91 °C, FAB 734;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-5-(H-Nle-amino)-2-metil-hexán-2,4-diolból (BOC-származék), olajos, FAB 443) a (4S,5S)-5-(4-BOCamino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-2-metil-hexán-2,4-diolt, olvadáspont: 108 - 110 °C; FAB 716;
a (4S,5S)-6-ciklohexil-2-metil-5-[H-(S-Me-Cys)-amino]hexán-2,4-diolból a (4S,5S)-6-ciklohexil-2-metil-5-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt;
a (4S,5S)-5-(H-Cal-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4diolból a (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Calamino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt.
4. Példa
A 3. példa analógiájára állítjuk elő (4S,5S)-5-amino-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolból és 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból a (4S, 5S.)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt. Olvadáspont: 103 - 105 °C; FAB 603.
5. Példa
A 4. példa analógiájára kapjuk (5S,6S)-6-amino-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3,5-diol-ból és 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból a (5S,6S)-6-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3,5-diolt, FAB 653 (+ Na !) és 597.
Analóg kapjuk:
(5S,6S)-6-(H-BAla-amino)-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3,5-diolból a (5S,6S)-6-(4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3, 5-diolt, amely 107 - 111 °C hőmérsékleten olvad; FAB 702;
a (5S,6S)-6-(H-Nva-amino)-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3,5-diol-ból a (5S,6S)-6-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nvaamino)-7-ciklohexil-3-etil-hexán-3,5-diolt, olvadáspont: 95 • · ·* ··« • · · · · ·»· ··«· · · *·
- 34 103 °C; FAB 731.
6. Példa
A 3. példa analógiájára kapjuk a (3S,4S)-4-(H-BAla-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diolból és 4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-OH-ból a (3S,4S)-4-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3diolt. Olvadáspont: 92 - 95 °C; FAB 660.
Analóg kapjuk a (3S, 4S)-4-amino-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diolból, illetve a megfelelő (3S,4S)-4-(Y-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diolénekből a következő vegyületeket:
(3S, 4S) -4-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-B0C-amino-piperidino-karbonil-Phe-Cal-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4-[4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) amino] -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(3S, 4S) -4- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met (O2) -amino5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
·· » * * · · • · ·· · · · • · · · · ··· ··«· ·« ·· (35.45) -4-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol;
(35.45) -4-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol.
7. Példa g (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Pe-Nva-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol 20 ml diklór— metánnal és 20 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 1 óra hosszat keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd bepároljuk. (4S,5S) -5-(4-amino-piperidino-karbonilrPhe-Nva-amino)-6-ciklohexil-2metil-hexán-2,4-diolt kapunk, olvadáspont: 102 - 103 °C (bomlik). FAB 602.
A megfelelő BOC-amino-származékokból trifluor-ecetsawal kapjuk a következő vegyületeket:
(45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino)-6-ciklohexil-2 -metil-hexán-2,4-diol, olvadáspont: 91 - 94 °C; FAB 503 (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, op: 109 - 118 °C; FAB 575 (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Cal-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (45.55) -[4-amino-piperidino-karbonil-Phe-(S-Me-Cys)-amino]-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (4S, 5S) - (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-amino) -6-cik36 lohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-6-cik- lohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (4S, 5S) - (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino) -6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (4S, 5S) - (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-D-Leu-amino) -6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met-amino)-6-cik- lohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, Op.: 92 - 96 °C; FAB 634 (45.55) -(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol,. Op. : 104-109 °C; FAB 616 (3S, 4S) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (3S, 4S) -4- (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Ala-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (3S, 4S) -4- (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-BAla-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (3S, 4S) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Cal-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (3S, 4S) -4-[4-amino-piperidino-karbonil-Phe- (S-Me-Cys) -amino] -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (3S, 4S) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Gly-amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-His-amino)-5-ciklo- hexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4- (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Leu-amino) -5-ciklo hexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4-(4-amino-piperidino-kárbonil-Phe-Met-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4 - (4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Met (02) -amino) -5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2,3-diol (35.45) -4-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino)-5-ciklohexil-2-metil-pentán-2, 3-diol.
Az alábbi példák a gyógyszerkészítményekre vonatkoznak.
A Példa
Tabletta kg (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol, 4 kg laktóz, 1,2 kg kukorica keményítő, 200 g talkum és 100 g magnézium-sztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk oly módon, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
B Példa
Drazsé
Az A példa analógiájára állítjuk elő a tablettákat, melyeket ezt követően ismert módon szacharózból, kukorica keményítőből, talkumból, tragantmézgából és színezékből álló bevonattal vonunk be.
C Példa
Kapszula
500 g (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 500 mg hatóanyagot tartalmaz.
D Példa
Injekciós üveg
100 g (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt 4 liter kétszer desztillált vízben 2 n sósavval. pH 6,5-re állítunk, sterilen leszűrjük és injekciós üvegekbe töltjük. Steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden injekciós üveg 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
E Példa
Kúp g (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diolt 10 g szójalecitinnel és 140 g kakaóvajjal megolvasztunk, és az elegyet formákba öntjük és hagyjuk lehűlni. Minden kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.
Claims (4)
1. (I) általános képletű savamidok, ahol
Z jelentése -W-CR7R8-CO,
W jelentése CH2, 0 vagy NH,
Y jelentése Abu, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, (S-A)-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile, Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, Met(O2), aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, (O-A)-Ser, (O-Ar-alkil)-Ser, Isoser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr vagy Val, mimellett az Y és Z csoportok közül az egyik hiányozhat is,
X jelentése OH, OA, OR10, OSO2A vagy OSO2Ar,
R1, R2, R3 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil, Hét, Het-alkil, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy Hal csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkil-csoport, vagy
8-18 szénatomos bicikloalkil-alkil- vagy tricikloalkil-alkil-csoport;
r1r2n- jelentése szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-CO-C2H2x-O-R9, NH-CO-O-CxH2x-R9, hidroxi-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, A2N-alkil-, A3N+alkil An~, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinil- vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R4 jelentése OH vagy NH2, • ·
- 40 R5 és r6 jelentése A, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, vagy Ar-alkil-csoport,
R7 jelentése H vagy A,
-CR5R6- lehet 2-6 szénatomos 1,1-cikloalkilidén-csoport is, R9 jelentése H, A, Ar vagy Ar-alkil-csoport,
R10 jelentése A-C0-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport, m és x értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10, n értéke 0 vagy 1,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, hidpoxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, A3N+-alkil An“ és/vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, karbonil-oxigénatom, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil-, és/vagy A3N+-alkil An“ csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy melynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek;
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
An“ jelentése anion, amely hiányozhat is, ha helyette egy, az (I) általános képletű vegyületben lévő karboxilcsoport karboxilát anion formájában fordul elő,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol továbbá egy vagy több -NH-CO- csoport helyett egy vagy több -NH-CO csoport is lehet, valamint ezen vegyületek sói.
2.
(a) (4S,5S)-5- (4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-
-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol;
(b) (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nva-
-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol;
(c) (4S,5S)-5-(4-BOC-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-
-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol;
(d) (4S,5S)-5-(4-amino-piperidino-karbonil-Phe-Nle-
-amino)-6-ciklohexil-2-metil-hexán-2,4-diol.
3. Eljárás (I) általános képletű savamidok -
Z jelentése -W-CR7R8-CO,
W jelentése CH2, O vagy NH,
Y jelentése Abu, Alá, BAla, Arg, Asn, Asp, Bia, Cal, Cys, (S-A)-Cys, Dab, Gin, Glu, Gly, His, N(im)-A-His, Hph, Ile Leu, terc-Leu, Lys, Mai, Met, Met(O2), aNal, BNal, Nbg, Nle, Nva, Orn, Phe, Pia, Pro, Pya, Ser, (O-A)-Ser, (O-Ar-alkil)-Ser, Isoser, Thr, Tia, Tic, Tiz, Trp, Tyr vagy Val, mimellett az Y és Z csoportok közül az egyik hiányozhat is,
X jelentése OH, OA, OR10, OS02A vagy OSO2Ar,
R1, R2, R3 és R8 jelentése hidrogénatom, A, Ar, Ar-alkil, Hét, Het-alkil, szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, AO és/vagy Hal csoporttal szubsztituált 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-11 szénatomos cikloalkil-alkil-, 7-14 szénatomos bicikloalkil- vagy tricikloalkil-csoport, vagy 8-18 szénatomos bicikloalkil-alkil- vagy tricikloalkil-alkil-csoport;
R3R2N- jelentése szubsztituálatlan vagy A, OH, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-CO-C2H2X-O-R9, NH-C0-0-CxH2x-R9, hidroxi-alkil-, COOH, COOA, CONH2, amino-alkil-, A2N-alkil-, A3N+alkil An“, NH-CO-NH2, NH-CO-NHA, guanidinil- vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy piperazino-csoport,
R4 jelentése OH vagy NH2,
R5 és R6 jelentése A, vagy legfeljebb 8 szénatomos alkenilvagy alkinil-csoport, vagy Ar-alkil-csoport,
R7 jelentése H vagy A,
-CR5R6- lehet 2-6 szénatomos 1,1-cikloalkilidén-csoport is, R9 jelentése H, A, Ar vagy Ar-alkil-csoport,
R10 jelentése A-CO-, Ar-CO-, Ar-alkil-CO- vagy A-NH-COcsoport, m és x értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10, n értéke 0 vagy 1,
Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, NO2, hidroxi-alkil-, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil~, • · · · · · · • · · · * «·· ·· · · · ♦ ··
A3N+-alkil An“ és/vagy guanidinil-alkil-csoporttal szubsztituált fenil- vagy szubsztituálatlan naftilcsoport, Hét jelentése telített vagy telítetlen 5- vagy 6-tagú 1-4 nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, és/vagy egyszer vagy többször A, OA, Hal, CF3, OH, N02, karbonil-oxigénatom, NH2, NHA, NA2, NHR10, NH-COOA, NHCOOAr, NHCOOCH2Ar, NH-SO2-A, SA, SO-A, SO2-A, SO2NH2, SO2NHA, COOH, COOA, CONH2, CN, Ar, Ar-alkil-, Ar-alkenil-, hidroxi-alkil-, amino-alkil-, ΗΑΝ-alkil-, A2N-alkil~, és/vagy A3N+-alkil An~ csoporttal lehet szubsztituálva, és/vagy melynek nitrogén- és/vagy kén heteroatomjai oxidálva is lehetnek;
Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom,
An“ jelentése anion, amely hiányozhat is, ha helyette egy, az (I) általános képletű vegyületben lévő karboxilcsoport karboxilát anion formájában fordul elő,
-alkil jelentése 1-8 szénatomos alkiléncsoport és
A jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, ahol továbbá egy vagy több -NH-CO- csoport helyett egy vagy több -NH-CO csoport is lehet, valamint ezen vegyületek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy funkciós származékából szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítjuk, vagy egy (II) általános képletű karbonsavat, ahol
G1 (a) hiányzik, (b) -Z• · * (c) -Z-Ycsoportot jelent vagy egy reakcióképes származékát (III) általános képletű vegyülettel, ahol
G2 (a) -Z-Y- (b) -Y- csoportot jelent, (c) hiányzik reagáltatjuk, és adott esetben egy (I) általános képletű vegyületben lévő funkciósán átalakított amino- és/vagy hidroxilcsoportot szolvolizáló vagy hidrogenolizáló szerrel kezelve felszabadítjuk, és/vagy egy szabad aminocsoportot acilezőszerrel kezelve acilezzük, és/vagy egy (I) általános képletű vegyületet savval kezelve sóvá alakítunk.
4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját, ahol a szubsztituensek jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos, legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozóval vagy segédanyaggal összekeverünk és megfelelő gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4040056A DE4040056A1 (de) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Saeureamide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU913942D0 HU913942D0 (en) | 1992-02-28 |
| HUT62012A true HUT62012A (en) | 1993-03-29 |
Family
ID=6420387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913942A HUT62012A (en) | 1990-12-14 | 1991-12-13 | Process for producing acid amides and peptides |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490259A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0733724A (hu) |
| KR (1) | KR920012109A (hu) |
| AU (1) | AU8961491A (hu) |
| CA (1) | CA2057534A1 (hu) |
| CS (1) | CS377591A3 (hu) |
| DE (1) | DE4040056A1 (hu) |
| HU (1) | HUT62012A (hu) |
| IE (1) | IE914359A1 (hu) |
| PT (1) | PT99810A (hu) |
| TW (1) | TW205505B (hu) |
| ZA (1) | ZA919851B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09177352A (ja) * | 1995-12-25 | 1997-07-08 | Harumi Onishi | 駐車装置 |
| CA2785673C (en) | 2009-12-28 | 2015-07-21 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | Polyamide compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK34086A (da) * | 1985-01-23 | 1986-07-24 | Abbott Lab | Peptidylaminodioler |
| US4657931A (en) * | 1985-05-15 | 1987-04-14 | G. D. Searle & Co. | N-(acyldipeptidyl)-aminoglycols |
| IL81234A (en) * | 1986-01-16 | 1992-09-06 | Abbott Lab | Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5032577A (en) * | 1986-12-31 | 1991-07-16 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
| CA2023099A1 (en) * | 1989-09-04 | 1991-03-05 | Quirico Branca | Amino acid derivatives |
-
1990
- 1990-12-14 DE DE4040056A patent/DE4040056A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-12-04 EP EP19910120848 patent/EP0490259A3/de not_active Withdrawn
- 1991-12-11 AU AU89614/91A patent/AU8961491A/en not_active Abandoned
- 1991-12-11 TW TW080109734A patent/TW205505B/zh active
- 1991-12-12 CS CS913775A patent/CS377591A3/cs unknown
- 1991-12-12 CA CA002057534A patent/CA2057534A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-13 HU HU913942A patent/HUT62012A/hu unknown
- 1991-12-13 PT PT99810A patent/PT99810A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-13 ZA ZA919851A patent/ZA919851B/xx unknown
- 1991-12-13 JP JP3360893A patent/JPH0733724A/ja active Pending
- 1991-12-13 KR KR1019910022878A patent/KR920012109A/ko not_active Withdrawn
- 1991-12-13 IE IE435991A patent/IE914359A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS377591A3 (en) | 1992-09-16 |
| AU8961491A (en) | 1992-06-18 |
| KR920012109A (ko) | 1992-07-25 |
| EP0490259A2 (de) | 1992-06-17 |
| IE914359A1 (en) | 1992-06-17 |
| DE4040056A1 (de) | 1992-06-17 |
| HU913942D0 (en) | 1992-02-28 |
| PT99810A (pt) | 1992-12-31 |
| JPH0733724A (ja) | 1995-02-03 |
| EP0490259A3 (en) | 1993-05-12 |
| TW205505B (hu) | 1993-05-11 |
| CA2057534A1 (en) | 1992-06-15 |
| ZA919851B (en) | 1992-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU614951B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| US5147857A (en) | Glycolic acid derivatives | |
| JPH04316548A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| US5215967A (en) | Aminoacid derivatives inhibiting renin | |
| US5328916A (en) | Heterocyclic compounds useful for inhibition of renin | |
| HUT62012A (en) | Process for producing acid amides and peptides | |
| AU626835B2 (en) | Amino acid derivatives | |
| US5401722A (en) | Peptide analogues | |
| US5215966A (en) | Peptide and renin inhibitors | |
| HUT62915A (en) | Process for producing amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CA2062065A1 (en) | Peptide analogues | |
| HUT61321A (en) | Process for producing amino acid derivatives | |
| HUT58348A (en) | Process for producing amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH04297447A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JPH023666A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
| JPH023647A (ja) | アミノ酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC9 | Refusal of application |