HUT64217A - Process for producing solide dosing forms of almocalant - Google Patents
Process for producing solide dosing forms of almocalant Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64217A HUT64217A HU9301670A HU167093A HUT64217A HU T64217 A HUT64217 A HU T64217A HU 9301670 A HU9301670 A HU 9301670A HU 167093 A HU167093 A HU 167093A HU T64217 A HUT64217 A HU T64217A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tablets
- dosage form
- tablet
- pss
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/795—Polymers containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
- A61K47/585—Ion exchange resins, e.g. polystyrene sulfonic acid resin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
Description
A találmány tárgyát az antiaritmiás hatású almokalant nevű szer (p-INN) azonnali hatóanyagkibocsátású (IR - immediate release) tablettákként és elhúzódó hatóanyagkibocsátású (ER extended release) tablettákként formázott szilárd adagolási formái, valamint az ezek előállítására szolgáló eljárás képezi .
A találmány tárgya pontosabban az almokalant polisztirol-szulfonát komplexének felhasználása a szilárd adagolási formákban .
Eddig nem számoltak be az almokalant polisztirol-szulfonát komplexét tartalmazó szilárd adagolási formákról. Az almokalant polisztirol-szulfonát komplexét az EP 90850242.0 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti, amely nem volt hozzáférhető a nyilvánosság számára az eredeti szabadalmi bejelentés Svédországban történő benyújtásakor, csak röviddel azt követően .
Az almokalant (p-INN), 4-[3-{etil-[3-(propil-szulfinil)-propil]-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril szabad bázis viszkózus, ragadós anyag, amelynek kezelése igen sok gondot okoz a szilárd adagolási formák előállítása során. Jellegzetes tulajdonsága, hogy kellemetlen szagú bomlási termék keletkezik belőle, amelynek szaga a régi, állott hagymáéhoz hasonló.
Számos különböző módszert kipróbáltak az almokalant szilárd adagolási formájának előállítása céljából. Az általában használt módszereknek az alábbi hátrányaik vannak.
A bázis instabilitása miatt, valamint azon tendencia következtében, hogy rontja a tabletta kötődési tulajdonságait, a szabad bázis szilárd adagolási formáinak előállítása igen nehéz. Részletek tekintetében lásd a III. referencia példát.
A hagyományos módszerek segítségével előállított tabletták - amelyekben az almokalant savas granuláló oldatban van feloldva - stabilitási tulajdonságai rosszabbak, és kellemetlen, hagymára emlékeztetett szagot árasztanak. További részleteket az I. és a III. referencia példákban közlünk.
Korábban leírtak olyan gyógyszerkészítményeket, amelyekben a hatóanyagok ioncserélő gyantákkal alkotott komplexeit használták fel. Amsei és munkatársai kodeint tartalmazó szabályozott hatóanyagkibocsátású szuszpenzió előállítási eljárását ismertetik (Amsei, L.P. et al. Unique Órai Controlled Release Systems: In-Vivo Drug Release Pattern, 83-93. old.), amelynek során a kodein és egy ioncserélő gyanta komplexét diffúziós membránnal vonják be, majd szuszpenziós adagolási formává alakítják. Emellett a Pennwalt Corporation szabadalmi bejelentések egész sorozatát hozta nyilvánosságra, melyek olyan ioncserélő gyanták felhasználását ismertetik, amelyek farmakológia! szempontból aktív anyagokat kötnek meg, és ily módon szabályozott hatóanyagkibocsátású gyógyszerkészítményekben használhatók vagy önmagukban, vagy további, diffúziós membrán-bevonattal ellátva (4 221 778 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, EP 0171 528 és EP 0 254 811 számú európai szabadalmi leírások). Az ioncserélő gyanták hatóanyagokkal alkotott, gyógyszerkészítményekben alkalmazott komplexeinek egyéb felhasználási lehetőségeit foglalja össze például Raghunathan cikke [Raghunathan et al., J. Pharm. Sci.
• · ··· ·♦·· · • · · ··« * · · • · · · · ·· ·· ···· «····· (4) , 379-384 (1981)] .
A találmány tárgya olyan, az antiaritmiás hatású almokalantot tartalmazó, szilárd adagolási formák előállítása, melyek jobb stabilitású és minimális szagú IR-tabletták és ER-tabletták. Az ER-tabletták számos különböző gyógyszerforma-előállítási elv alapján hozhatók létre, például hidrofil gél-matrix tablettákként, mátrix-tablettákként, membrán-diffúziós szabályozott készítményként, ozmózis nyomással szabályozott (hatóanyagkibocsátású) adagolási formákként, stb.
Mivel a szilárd anyagok felhasználása a tabletta előállítási folyamat során általában előnyös, és megkönnyíti a gyártást, megvizsgáltuk a szilárd adagolási formák előállításának különböző módozatait.
Mivel megállapítást nyert, hogy az almokalant vegyület önmagában savas jellegű oldatokban jó stabilitású, miáltal autoklávozható anélkül, hogy említésre méltó bomlás következne be, megvizsgáltuk savas vegyületek hozzáadásának hatását.
Korábban még nem írták le a viszkózus, instabil, farmakológiái szempontból aktív hatóanyagok ioncserélő gyantákhoz való, komplex-jellegű kötődését, miáltal gyógyszerészeti feldolgozásra alkalmas, stabil szilárd komplex jön létre, ezért ezt a lehetőséget megvizsgáltuk almokalant esetében.
Tanulmányoztuk tehát az almokalant polisztirol-szulfonát komplexének felhasználását gyógyszeradagolási formák előállítása során. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az almokalant polisztirol-szulfonát komplexe (A-PSS) sokkal stabilabb, kevésbé kellemetlen szagú, és sokkal könnyebben kezelhető a tab letta előllítási folyamata során.
Az ER tabletták előállításához össze kell keverni a létrejött komplexet például valamilyen hidrofil mátrixszal. Gélképző anyagként különösen előnyös a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (HPMC) felhasználása. Még előnyösebb az olyan HPMC-keverék felhasználása, amely mind alacsony, mind pedig magas molekulatömegű HPMC-t tartalmaz.
A különböző HPMC-keverékek felhasználása - az ismert eljárásoknak megfelelőn [Journal of Controlled Release 5, 159172 (1987)] - az aktív hatóanyag, az almokalant, különböző kibocsátási sebességét biztosítja.
Az alábbiakban a találmányt példáink segítségével szemléltetjük részletesebben.
1, példa
Azonnali hatóanyagkibocsátású almokalant-tablettákat állítottunk elő oly módon, hogy összekevertünk 90 rész A-PSS-t, 85 rész laktózt, 91 rész mikrokristályos cellulózt és 27 rész polivinil-pirrolidont, majd a kapott keveréket tisztított vízzel granuláltuk.
A szárítást követően a granulátumot megőröltük, majd nátrium-sztearil-fumaráttal összekevertük, és tablettákká sajtoltuk.
Egy referencia készítményt oly módon állítottunk elő, hogy a szabad bázist 2 M sósavoldatban feloldottuk, és ezt az oldatot használtuk a kötőanyagok granulálásához.
·· ♦ « · · • ♦ « ··· · » ·
A-PSS tabletta
I. referencia
1. Almokalantnak megfelelő A-PSS
Almokalant
2. Laktóz, porított
Vízmentes laktóz keresztAvicelR PH 101
PovidoneR K-25
Poli(vinil-pirrolidon), kötéses
AerosilR
3. Víz, tisztított
M sósavoldat (HC1-tartalom)
4. Nátrium-sztearil-fumarát
Magnézium-sztearát
Talkum
| 1. példa | példa |
| 50,0 | - |
| - | 50,0 |
| 84,5 | - |
| - | 106,8 |
| 91,3 | 114,0 |
| 26,8 | - |
7,1
3,6
105
71,2 (5,2)
5,8
2,9
11,5
Poli(vinil-pirrolidon), keresztkötéses
5,7
Az A-PSS tablettát úgy készítettük, hogy először összekevertük az 1. és 2. összetevőket. A keveréket ezután a 3. öszszetevővel granuláltuk. Szárítás és őrlés után hozzákevertük a 4. összetevőt, majd Korsch Pharmapress 100-as készülék segítségével tablettákká sajtoltuk az anyagot.
A referencia tablettát (I. referencia példa) oly módon állítottuk elő, hogy az 1. és 3. összetevők granulációs oldatát ·· ···· hoztuk létre. Ezután a 2. összetevőben lévő porokat összekevertük, és a már elkészített oldattal granuláltuk. Szárítást és őrlést követően a 4. összetevőben lévő kenőanyagot, síkosító szert és szétesést okozó (dezintegráns) szert hozzákevertük, és a fent említett készüléken tablettákat sajtoltunk.
A-PSS tabletta
I. referencia
1. példa példa
| Sajtolóbélyeg nagysága: | 9 mm | 10 mm |
| Tabletta tömege: | 298 mg | 307 mg |
| Keménység: | 7,5 kP | 6,7 kP |
| Szétesés (dezintegráció): | 1-2 perc | 1-2 perc |
A-PSS tabletta
I. referencia
1. példa példa
Stabilitási adatok üvegpalackokban történő tárolás esetén. A bom lás mérése a melléktermékek HPLC
-rendszerben mert teruletosszege nek meghatározásán alapult.
hónap hónap, 25°C hőmérsékleten hónap, 50°C hőmérsékleten
3,5 hónap, 25°C hőmérsékleten
| 0,81 | 2,11 |
| 0,88 | 2,83 |
| 1,82 | 3,41 |
| 0,88 | 2,87 |
·· * ····
2. példa
Azonnali hatóanyagkibocsátású almokalant-tablettákat állítottunk elő oly módon, hogy összekevertünk 90 résiA-PSS-t, 85 rész laktózt, 91 rész mikrokristályos cellulózt és 27 rész poli(vinil-pirrolidon)-t, majd a kapott keveréket tisztított vízzel granuláltuk.
A szárítást követően a granulátumot megőröltük, majd nátrium-sztearil-fumarát kenőanyaggal összekevertük, és tablettákká sajtoltuk az anyagot.
Referencia készítményt (II. referencia példa) oly módon állítottunk elő, hogy a szabad bázist vizes borkősav-oldat-
| bán feloldottuk, majd ezt az oldatot használtuk a kötőanyagok granulálásához. | |||
| A-PSS | tabletta | II. referencia | |
| 2. példa | példa | ||
| 1. | Almokalantnak megfelelő A-PSS | 50,0 | - |
| Almokalant | - | 50,0 | |
| 2. | Laktóz, porított | 84,5 | - |
| Vízmentes laktóz | - | 110,7 | |
| AvicelR PH 101 | 91,3 | 114,3 | |
| PolyvidoneR K-25 | 26,8 | - | |
| 3. | Víz, tisztított | 105 | 57,1 |
| Borkősav | - | 21,5 | |
| 4. | Nátrium-sztearil-fumarát | 5,8 | 6,0 |
| Talkum | - | 12,0 | |
| Poli(vinil-pirrolidon), ke- |
resztkötéses
12,0
| Sajtolóbélyeg nagysága | 9 | mm | 10 | mm |
| Tabletta tömege: | 298 | mg | 331 | mg |
| Keménység: | 7,5 | kP | 5,9 | kP |
| Szétesés: | 1-2 | perc | 8 perc |
Az A-PSS tablettákat úgy készítettük, hogy először összekevertük az 1. és 2. összetevőket. A keveréket ezután a 3. öszszetevővel granuláltuk. Szárítás és őrlés után hozzákevertük a 4. összetevőt, majd Korsch Pharmapress 100-as készülékkel tablettákká sajtoltuk az anyagot.
A referencia tablettát (II. referencia példa) oly módon állítottuk elő, hogy az 1. és 3. összetevőkből granulációs oldatot készítettünk, majd ezután a 2. összetevőben lévő porokat összekevertük, és a már elkészített oldattal granuláltuk. Szárítást és őrlést követően a 4. összetevőben lévő kenőanyagot, síkosító szert és szétesést okozó (dezinteráns) szert hozzákevertük, és a fent említett készüléken tablettákat sajtoltunk.
A két készítmény szagának intenzitását az előállítás után azonnal, valamint 1 hónapos, üvegpalackokban történő tárolást követően összehasonlítottuk.
····
Szagintenzitás
A-PSS tabletta
II.
referencia
2. példa példa
Frissen készített ++ hónap múlva (bizonyos, de nem hagymára jellemző szag) (bizonyos, de nem hagyamára jellemző (kifejezett hagymaszag +++ (erős hagymaszag) szag)
3. példa
Azonnali hatóanyagkibocsátású almokalant-tablettákat a megfelelő hatáserősségben állíthatjuk elő.
Az 1. és a 2. példában 50 mg-os készítményeket ismertettünk. Az alábbiakban 70 mg-os és 1,8 mg-os készítményeket mutatunk be.
| 3/a. példa 7 0 mg | 3/b. példa 1,8 mg | ||
| 1. | A-PSS | 127 | 3,3 |
| AvÍcelR PH 101 | 148 | 29 | |
| PolyvidoneR K-90 | 35 | - | |
| 2. | PolyvidoneR K-90 | 10 | - |
| PolyvidoneR K-25 | - | 4,7 | |
| Víz, tisztított | 161 | 19 |
• · * *·· · · « .· . ···· * · . r ···· ···*··
3. AvicelR PH102
| durva szemcsés | - | 107 |
| Poli(vinil-pirrolidon), | - | 4,3 |
| kérésztkötéses | ||
| Nátrium-sztearil-fumarát | 1,6 | 1,4 |
Az A-PSS tablettákat oly módon készítettük, hogy először összekevertük az 1. összetevőket. A keveréket ezután a 2. összetevőket tartalmazó oldattal granuláltuk. Szárítást és őrlést követően hozzákevertük a 3. összetevőket, majd Korsch Pharmapress 100-as készülék segítségével tablettákká sajtoltuk az anyagot.
| Sajtolóbélyeg nagysága: | 10 mm | 5, | 5 x 10,5 mm |
| Tabletta tömege: | 322 mg | 150 mg | |
| Keménység: | 9-10 kP | 9-10 kP | |
| Szétesés (dezintegráció) | |||
| (tárcsák nélkül): | 0,6-1,0 | perc | 0,2-0,4 perc |
4. példa
Elhúzódó hatóanyagkibocsátású almokalant-tablettákat állítottunk elő oly módon, hogy összekevertünk 95 rész A-PSS-t, 40 rész 50 cP-os (hidroxi-propil)-metil-cellulózt (HPMC), 160 rész 10.000 cP-os HPMC-t és 50 rész(hidroxi-propil)-cellulózt (HPC), majd a keveréket 99,5 %-os etanollal granuláltuk. Szárítást követően a granulátumot megőröltük, majd nátrium-sztearil-fúrnaráttal kevertük össze, és végül tablettákká sajtoltuk az anya got.
Referencia készítményt (III. referencia példa) oly módon állítottuk elő, hogy a szabad bázist (99,5 %-os) etanolban feloldottuk, és ezt az oldatot használtuk a száraz kötőanyagok granulálására, egyébként pedig az előállítás módja megegyezett a fent ismertetettel.
| III. referencia | |||
| 4.példa | példa | ||
| Összetevő | mg/tabletta | mg/tabletta | |
| 1. | Almokalantnak megfelelő A-PSS | 50,0 | - |
| Almokalant | - | 50,0 | |
| 2. | HPMC 50 cP (MetoloseR 60SH50) | 40,0 | 40,0 |
| 3. | HPMC 10.000 cP (MethocelR E10MCR) | 160,0 | 160,0 |
| 4. | HPC LF (KlucelR LF) | 50,0 | 50,0 |
| 5. | Etanol 99,5 % | 261 | 235 |
| 6. | Nátrium-sztearil-fumarát (PruvR) | 3,3 | 3,3 |
Összekevertük az 1-4. összetevőket. A keveréket ezután etanollal granuláltuk. Szárítást és őrlést követően a granulátumot összekevertük a 6. összetevővel.
A tablettákká történő sajtolást Korsch Pharmapress 100-as készülék segítségével végeztük, 11 mm-es kerek bélyeg felhasználásával. A tablettázógép a sajtolási erő regisztrálására alkalmas műszerrel volt ellátva.
| Tabletta | tömege: | 348 | mg | 303 | mg |
| Tabletta | sajtolási erő: | 8,6 | kN | 12,3 | kN |
| Tabletta | keménység: | 5,5 | kP | 3,7 | kP |
A szabad bázis felhasználásával készített tődési tulajdonságai rosszabbak voltak.
Szagintenzitás
A-PSS tabletta (4. példa)
Frissenkészített (bizonyos, de nem • · ·· • · · ·· • · ·· • · · · · tabletták köReferencia tabletták (III.ref. példa) +++ (erős hagymaszag) hagymára jellemző szag)
A hatóanyagkibocsátás sebességének meghatározását 6 külön böző tabletta esetében elvégeztük USP 2-es oldódást biztosító készülék segítségével, 100 fordulat séggel, oly módon, hogy a tablettát perces lapátforgási sebesa lapát felett elhelyezett, nyugalomban lévő kosárba tettük, és oldó közegként 500 ml 6,8 pH-jú pufferoldatot használtunk, amelyet 37°C hőmérsékleten tartottunk .
A-PSS tabletta
Referencia (4.
példa) tabletta (III.ref. példa)
Kumulatív kibocsátás
Kumulatív kibocsátás
| órák | % | % | ||
| átlag | (min. -max.) | átlag | (min. -max. ) | |
| 2 | 15 | (14-15) | 28 | (28-29) |
| 4 | 24 | (23-25) | 43 | (42-43) |
| 6 | 34 | (33-35) | 55 | (54-56) |
| 10 | 51 | (48-52) | 74 | (72-75) |
| 24 | 91 | (87-93) | 102 | (100-105) |
• ·
.példa
Elhúzódó hatóanyagkibocsátású almokalant-tabletták állíthatók elő a megfelelő hatáserősségben és különböző hatóanyagleadási sebesség szerint.
A 4. példa egy 50 mg hatóanyagot tartalmazó készítményt ismertet. Az alábbiakban 10 mg-os és 100 mg-os tablettákra ismertetünk példákat.
mg 100 mg
5a példa 5b példa
Összetevő mg/tabletta
| 1. | Almokalantnak megfelelő A-PSS | 10,0 | 100,0 |
| 2. | Laktóz, porított | 100,0 | 40,0 |
| HPMC 50 cP (MetoloseR 60SH50) | 27,6 | 39,2 | |
| HPMC 10.000 cP (MethocelR E10MCR) | 110,4 | 146,4 | |
| HPC LF (KlucelR LF) | 25,0 | - | |
| 3. | Polietilénglikol 20 M | 30,0 | - |
| (CarbowaxR 20 M) | |||
| Polietilénglikol 6000 | - | 42,0 | |
| (CarbowaxR 20 M) | |||
| 4. | Víz, tisztított | 70,0 | 98,1 |
| 5. | Nátrium-sztearil-fumarát (PruvR) | 1,6 | 2,3 |
Az 1. és 2. összetevőket összekeverjük. Ezt követően a keveréket a 3. és 4. összetevőkből készített oldattal granuláljuk. Szárítás és őrlés után a granulátumot összekeverjük az 5. összetevővel. A tablettákká történő sajtolást Korsch Pharma15 • · · · · · · • · · · · · · • ·· ···· · • ···· ·· · ···· · ·· ·· ···· press 100-as készülékkel végezzük. A tablettázógép a sajtolási erő regisztrálására alkalmas műszerrel van ellátva.
Sajtolóbélyeg nagysága
| átmérő: | 10 mm | 11 mm |
| Tabletta tömege: | 314 mg | 459 mg |
| Tabletta sajtolási erő (kN): | 11,0 | 11,4 |
| Tabletta keménység (kP): | 8,2 | 5,4 |
A hatóanyagkibocsátás sebességének meghatározását 6 különböző tabletta esetében elvégeztük USP 2-es oldódást biztosító készülék segítségével, 100 fordulat perces lapátforgási sebességnél, oly módon, hogy a tablettát a lapát felett elhelyezett, nyugalomban lévő kosárba tettük, és oldó közegként 500 ml
6,8 pH-jú pufferoldatot használtunk, amelyet 37 °C hőmérsékleten tartottunk.
| 10 mg-os elhúzódó | 100 mg-os elhúzódó | |
| hatóanyagleadású | hatóanyagleadású | |
| (ER) tabletta | (ER) tabletta | |
| 5a példa | 5b példa | |
| kumulatív kibocsátás | kumulatív kibocsátás | |
| órák | % | % |
| átlag (min.-max.) | átlag (min.-max.) | |
| 2 | 27 (27-28) | 17 (17-18) |
| 3 | 44 (43-45) | 28 (26-29) |
| 6 | 37 (35-39) |
(70-75)
______ 55 (52-60)
105 (96-109) ______ ______ 91 (84-95) ______ 100 (99-101)
6-7. példa
Szabályozott hatóanyagkibocsátású tablettákat állítottunk elő oly módon, hogy 54,3 rész aktív hatóanyagot, 30,0 rész mannitot, 154 rész HPMC 50 cP-t, 221 rész HPMC 10.000 cP-t,
37,5 rész HPC-t, 0,3 rész propil-gallátot olyan oldattal granuláltunk, amely 45 rész PEG 20.000-t (6. példa) vagy PVP Κ-25-t (7. példa) tartalmazott 105 rész vízben feloldva. A szárított granulátumot 2,7 rész nátrium-sztearil-fumaráttal sikosítottuk.
6. példa
7. példa
Összetevő mg/tabletta
| 1. | Almokalantnak megfelelő A-PSS | 30,0 | 30,0 |
| 2. | Mannit, porított | 30,0 | 30,0 |
| 3. | HPMC (MetoloseR 60SH50) | 154,0 | 154,0 |
| 4. | HPMC (MethocelR E10MCR) | 221,0 | 221,0 |
| 5 . | HPC (KlucelR LF) | 37,5 | 37,5 |
| 6. | Propil-gallát | 0,3 | 0,3 |
| 7 . | PEG (CarbowaxR 20M) | 45,0 | - |
| PVP (PovidoneR K-25) | - | 45,0 | |
| 8. | Víz | 105,0 | 105,0 |
| 9. | Nátrium-sztearil-fumarát (PruvR) | 2,7 | 2,7 |
• · • ♦
Az 1-6. összetevőket összekevertük, majd ezt a keveréket a 7. és 8. alkotórészekből készített oldattal granuláltuk. Szárítást követően a granulátumot összekevertük a 9. összetevővel .
A tablettákká történő sajtolást Korsch Pharmapress 100-as készülékkel végeztük, mely 11 mm-es kerek bélyeggel volt ellátva. A tablettázógép a sajtolási erő regisztrálására alkalmas műszert is tartalmazott.
6. példa
7. példa
| Tabletta tömege: | 545 mg | 545 mg |
| Sajtolási erő (kN): | 20 | 19 |
| Tabletta keménysége (kP): | 7,7 | 12,2 |
A hatóanyagkibocsátás sebességének meghatározását USP 2-es oldódást biztosító készülék segítségével végeztük, 100 fordulat perces lapátforgási sebességnél, oly módon, hogy a tablettát a lapát felett elhelyezett, nyugalomban lévő kosárba tettük, és oldó közegként 500 ml 6,8 pH-jú pufferoldatot használtunk, amelyet 37°C hőmérsékleten tartottunk.
Kumulatív kibocsátás % átlag (min.-max.)
6. példa
7. példa óra (17-18) (17-18) óra (28-29) (28-29) ··<·· • «· · < ··· 4 · 4 · · ««· ·«·· · · • ···· · · ♦ ·
- 18 - ’··· .·····
| 6 óra | 38 (38-39) | 38 (37-39) |
| 10 óra | 55 (54-56) | 54 (53-56) |
| 16 óra | 74 (73-76) | 73 (71-74) |
A példák azt mutatják, hogy a PEG 20.000 és a PVP K-25 egyaránt jól használható az eljárás során.
A példák alapján nyilvánvalóan látható, hogy az almokalant szabad bázis felhasználása gyógyszerkészítmények előállítása során - eltekintve a ragadós, viszkózus anyag nehéz kezelhetőségétől - olyan adagolási formák létrehozásához vezet, melyek stabilitása és íze, valamint műszaki tulajdonságai rosszabbak. Az almokalant polisztirol-szulfonát komplexének felhasználása a gyógyszerkészítmény előállításakor megkönnyíti a kezelhetőséget, és stabilabb, valamint jobb ízű adagolási formák előállítását biztosítja.
Jelenlegi ismereteink szerint a találmány szerinti eljárás legelőnyösebb kivitelezése a 6-7. példák szerinti gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó eljárás.
Claims (7)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Almokalant gyógyszerészeti adagolási formája, azzal j ellemezve , hogy az almokalant polisztirol-szufIonét komplex formájában található benne, adott esetben gyógyszerészeti segédanyagokkal keverve, és szájon át adható, szilárd adagolási formát jelent.
- 2. Az 1. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerészeti segédanyagok egy hidrofil mátrixot tartalmaznak.
- 3. A 2. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a hidrfil mátrix (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
- 4. A 3. igénypont szerinti adagolási forma, azzal jellemezve, hogy a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz mind kis, mind pedig nagy molekulatömegu (hidroxi-propil)-metil-cellulózt tartlamaz.
- 5. Eljárás az 1. igénypont szerinti szilárd adagolási forma előállítására, azzal jellemezve, hogya) az almokalantot polisztirol-szulfonsawal komplexszé reagáltatjuk;b) a komplexet összekeverjük megfelelő gyógyszerészeti segédanyagokkal, és bármely ismert eljárás szerint szájon át adható, szilárd adagolási formává alakítjuk.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, ·« · · * ···· hogy a gyógyszerészeti segédanyagok valamilyen hidrofil mátrixot tartalmaznak.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott hidrofil mátrix (hidroxi-propil)-metil-cellulóz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9003902A SE9003902D0 (sv) | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Solid dosage forms of a drug |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301670D0 HU9301670D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64217A true HUT64217A (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=20381121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301670A HUT64217A (en) | 1990-12-07 | 1991-12-03 | Process for producing solide dosing forms of almocalant |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0560821A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06503312A (hu) |
| CN (1) | CN1063039A (hu) |
| AP (1) | AP258A (hu) |
| AU (1) | AU8930791A (hu) |
| BG (1) | BG97851A (hu) |
| CA (1) | CA2097178A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ103793A3 (hu) |
| FI (1) | FI932554A7 (hu) |
| HU (1) | HUT64217A (hu) |
| IE (1) | IE914137A1 (hu) |
| IL (1) | IL100150A0 (hu) |
| IS (1) | IS3788A7 (hu) |
| LT (1) | LTIP1717A (hu) |
| MA (1) | MA22355A1 (hu) |
| MX (1) | MX9102325A (hu) |
| MY (1) | MY106776A (hu) |
| NO (1) | NO932052D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ240731A (hu) |
| PT (1) | PT99719A (hu) |
| SE (1) | SE9003902D0 (hu) |
| SK (1) | SK55693A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN91117A1 (hu) |
| TW (1) | TW215057B (hu) |
| WO (1) | WO1992010172A1 (hu) |
| YU (1) | YU186891A (hu) |
| ZA (1) | ZA919264B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19602757A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste Instant-Release-Darreichungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US6024981A (en) * | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
| JP4504467B2 (ja) * | 1998-07-30 | 2010-07-14 | 佐藤製薬株式会社 | 口腔内崩壊性錠剤 |
| JP7426685B2 (ja) * | 2018-06-14 | 2024-02-02 | 株式会社東洋新薬 | 錠剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorbate comprising ranitidine together with a synthetic cation exchange resin, its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
-
1990
- 1990-12-07 SE SE9003902A patent/SE9003902D0/xx unknown
-
1991
- 1991-11-22 ZA ZA919264A patent/ZA919264B/xx unknown
- 1991-11-25 IL IL100150A patent/IL100150A0/xx unknown
- 1991-11-25 TW TW080109239A patent/TW215057B/zh active
- 1991-11-26 NZ NZ240731A patent/NZ240731A/en unknown
- 1991-11-27 YU YU186891A patent/YU186891A/sh unknown
- 1991-11-28 IE IE413791A patent/IE914137A1/en unknown
- 1991-12-02 AP APAP/P/1991/000338A patent/AP258A/en active
- 1991-12-02 MX MX9102325A patent/MX9102325A/es unknown
- 1991-12-03 JP JP4500117A patent/JPH06503312A/ja active Pending
- 1991-12-03 WO PCT/SE1991/000815 patent/WO1992010172A1/en not_active Ceased
- 1991-12-03 HU HU9301670A patent/HUT64217A/hu unknown
- 1991-12-03 CA CA002097178A patent/CA2097178A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-03 SK SK55693A patent/SK55693A3/sk unknown
- 1991-12-03 FI FI932554A patent/FI932554A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-03 MA MA22639A patent/MA22355A1/fr unknown
- 1991-12-03 EP EP91920708A patent/EP0560821A1/en not_active Withdrawn
- 1991-12-03 AU AU89307/91A patent/AU8930791A/en not_active Abandoned
- 1991-12-03 CZ CS931037A patent/CZ103793A3/cs unknown
- 1991-12-06 IS IS3788A patent/IS3788A7/is unknown
- 1991-12-06 TN TNTNSN91117A patent/TNSN91117A1/fr unknown
- 1991-12-06 PT PT99719A patent/PT99719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-12-06 MY MYPI91002267A patent/MY106776A/en unknown
- 1991-12-07 CN CN91112789A patent/CN1063039A/zh active Pending
-
1993
- 1993-06-04 BG BG97851A patent/BG97851A/xx unknown
- 1993-06-04 NO NO932052A patent/NO932052D0/no unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1717A patent/LTIP1717A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK55693A3 (en) | 1993-10-06 |
| MY106776A (en) | 1995-07-31 |
| CN1063039A (zh) | 1992-07-29 |
| BG97851A (en) | 1994-04-29 |
| WO1992010172A1 (en) | 1992-06-25 |
| TW215057B (hu) | 1993-10-21 |
| MA22355A1 (fr) | 1992-07-01 |
| HU9301670D0 (en) | 1993-09-28 |
| IL100150A0 (en) | 1992-08-18 |
| CA2097178A1 (en) | 1992-06-08 |
| NO932052L (no) | 1993-06-04 |
| FI932554L (fi) | 1993-06-08 |
| AP258A (en) | 1993-06-03 |
| AP9100338A0 (en) | 1992-01-31 |
| IE914137A1 (en) | 1992-06-17 |
| MX9102325A (es) | 1992-06-01 |
| NO932052D0 (no) | 1993-06-04 |
| TNSN91117A1 (fr) | 1992-10-25 |
| YU186891A (sh) | 1994-04-05 |
| NZ240731A (en) | 1993-10-26 |
| ZA919264B (en) | 1992-08-26 |
| PT99719A (pt) | 1992-10-30 |
| LTIP1717A (en) | 1995-07-25 |
| EP0560821A1 (en) | 1993-09-22 |
| JPH06503312A (ja) | 1994-04-14 |
| AU8930791A (en) | 1992-07-08 |
| IS3788A7 (is) | 1992-06-08 |
| CZ103793A3 (en) | 1994-02-16 |
| FI932554A7 (fi) | 1993-06-08 |
| SE9003902D0 (sv) | 1990-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5900425A (en) | Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation | |
| RU2391115C2 (ru) | Композиции и способы стабилизации активных фармацевтических ингредиентов | |
| JP3488475B2 (ja) | 活性物質の増大した溶解速度を有する薬剤組成物類の調製方法、および得られた組成物類 | |
| US5972381A (en) | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability | |
| CA2251816C (en) | Sustained release heterodisperse hydrogel systems - amorphous drugs | |
| KR20050083816A (ko) | 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물 | |
| RU2300368C2 (ru) | Содержащая ибупрофен композиция | |
| US7749536B2 (en) | Pharmaceutical formulations of aliphatic amine polymers and methods for their manufacture | |
| ZA200404467B (en) | 5HT4 Partial Agonist Pharmaceutical Compositions | |
| AU759517B2 (en) | Compositions comprising cefuroxime axetil | |
| KR20050043765A (ko) | 방출 제어형 메트포르민 정제 | |
| CZ124497A3 (en) | Oral preparations with prolonged release of cisaprid | |
| JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
| US5149523A (en) | Polystyrenesulfonate-drug complex and solid dosage forms thereof | |
| EP0266707B1 (en) | Sustained release labetalol tablet | |
| AP258A (en) | Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof. | |
| US4940580A (en) | Sustained release labetalol tablets | |
| WO2003051364A1 (en) | Amlopidine bezylate tablets with improved stability | |
| CZ20003779A3 (en) | Stable preparations containing levosimendan and alginic acid | |
| US20050042279A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising more than 15% tamoxifen | |
| JP3232687B2 (ja) | イミダプリル含有製剤 | |
| EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| RU2190397C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая кардиоселективный бета-адреноблокатор, и способ ее получения | |
| US20060177501A1 (en) | Film Coated Tablets Containing Ibuprofen | |
| JP2009542806A (ja) | 感湿性薬物及び第２薬物の組合せを含んで成る安定製剤及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |