PT99719A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas solidas contendo 4-{3-{etil-3{-(propil-sulfinil)-propil}-amino}-2-hidroxipropoxi}-benzonitrilo (almokalant - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

SÓLIDAS CONTENDO 4-[3··ÇETIL- [3- (PROPIL-SULFINIL) -PROPIL]-AMINOj-2-HIDROXIPROPOXI]-BENZONITRILO (ALMOKALANT)"

Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a formas de dosagens sólidas do composto anti-arrítmico almokalant (p-INN) apresen tadas como comprimidos de libertação imediata (LI) e comprimi dos de libertação prolongada (LP), bem como a processos para a sua preparação.

Especificamente, a presente invenção diz respeito à utilização de um complexo de sulfonato de poliestireno de almo kalant sob formas de dosagem sólidas.

Antecedentes da Invenção Não têm sido referidas formas de dosagem sólidas contendo um complexo de sulfonato de poliestireno. Um complexo deste tipo aparece descrito no pedido de patente de invenção europeia 90850242.0 (nossa referência H 1020-1), o qual não pode ser consultado durante o período de depósito do pedido de invenção básico na Suécia, mas sê-lo-ã brevemente depois do citado período. A base livre do 4-[3-[etil-[3-(propilsulfinil)-propil] -amino] -2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo, almokalant (p-INN) , é uma subis tância viscosa e pegajosa, difícil de manusear quando utilizada na preparação de formas de dosagem sólidas. Possui uma tendên -2- ίγ. cia acentuada para originar produtos de degradação odoríferos com um cheiro repelente semelhante a cebolas envelhecidas.

Para preparar uma forma de dosagem sólida contendo almokalant experimentaram-se diferentes métodos. Os métodos normalmente utilizados apresentaram as seguintes desvantagens.

Devido à instabilidade da base e â sua tendência pa ra piorar as propriedades de aglutinação dos comprimidos, as formas de dosagem sólidas contendo a base livre são difíceis de preparar. Consultar à frente o exemplo de referência III.

Os comprimidos preparados mediante uma técnica convencional, com almokalant dissolvido em uma solução de granulação ácida, apresentam estabilidade inferior e desenvolvem um cheiro repelente semelhante ao de cebolas. Consultar ã frente os exemplos de referência I e III. A utilização de complexos de substâncias medica- » mentosas com resinas permutadoras de iões na preparação de composições farmacêuticas jã se encontra descrita. Um mé todo para obter uma suspensão de libertação controlada contendo codeína encontra-se descrito por Asmel L. P. et al. em "Unique Oral Controlled Release Systems": In-Vivo Drug Release Pattern p. 83-93 onde um complexo formado entre codeína e uma resina permutadora de iões é revestido com uma membrana de difusão e transformado seguidamente em uma suspensão. Adicionalmente, Pennwalt Corporation tem publicado uma série de patentes descrevendo a utilização de resinas permutadoras de iões com substâncias activas sob o ponto de vista farmacológico nelas absorvidas com o fim de se prepararem composições farmacêuticas de libertação controlada -3-

que se utilizam tal e qual ou ainda revestidas com membranas de difusão (patente de invenção norte-americana NQ -4221778 e patentes de invenção europeias NQs 0171528 e 0254811). Ou tras utilizações em tecnologia farmacêutica de complexos de resinas permutadoras de iões com substâncias medicamentosas encontram-se resumidas, por exemplo, em Raghunathan et al., "J. Pharm. Sei.", 70(4) ; 1981; p. 379-384.

Descrição da Invenção 0 objectivo da presente invenção consiste em fornecer formas de dosagem sólidas do anti-arrítmico almokalant, apresentadas sob a forma de comprimidos de LI e comprimidas de LP com estabilidade melhorada e odor mínimo. Os comprimidos

I de libertação prolongada podem apresentar-se sob um grande nú mero de fórmulas como, por exemplo, comprimidos com matriz de gel hidrofílico, comprimidos matriz, composições farmacêu ticas controladas mediante difusão por membrana, formas de dosagem controladas por pressão osmótica, etc.

Como a utilização de substâncias sólidas na preparação de comprimidos é, na generalidade, vantajosa e facilita a produção, investigaram-se diferentes modos de preparar formas de dosagem sólidas.

Como tinha sido referido que o composto almokalan, tal e qual, apresenta excelente estabilidade em soluções ácidas, o que permite a sua autoclavação sem degradação apreciável experimentou-se a adição de compostos ácidos.

Embora a ligação do complexo a resinas permutadoras de iões de agentes activos sob o ponto de vista farmacológico. 4 (-/- viscosos e instáveis, para formar um complexo sólido estável apropriado para utilizar na preparação de composições farmacêuticas não tenha sido previamente descrita, foi experimentada com almokalant.

Quer dizer, foi experimentada utilizando um complexo de sulfonatos de poliestireno de almokalant na preparação de formas de dosagem farmacêuticas. Inesperadamente observou-se que o complexo de sulfonato de poliestireno de almoka lant (A-PSS) exibia uma estabilidade muito superior, um odor menos repelente e maior facilidade de manipulação na prepara ção de comprimidos.

Para formar comprimidos de libertação controlada é ne cessãrio misturar o complexo formado com, por exemplo, uma matriz hidrofIlica. Como substância formadora de gel ê espe cialmente preferível utilizar hidroxipropil-metilcelulose (HPMC). É ainda de maior preferência utilizar uma mistura de HPMC's contendo HPMC de peso molecular baixo e HPMC de pe so molecular elevado. A utilização de diferentes misturas de HPMC permite, de acordo com técnicas conhecidas ("Journal of Controlled release" ? 5, 1987 p. 159-172, diferentes taxas de libertação de almokalant como princípio activo.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Prepararam-se comprimidos de libertação imediata de almokalant misturando 90 partes de A-PSS, 85 partes de lactose, 91 partes de celulose microcristalina e 27 partes de -5- u polivinil-pirrolidona e granulando seguidamente a mistura com água pura.

Após secagem, fez-se passar o granulado por um moinho, misturou-se seguidamente com fumarato de estearilo e sódio e comprimiu-se.

Preparou-se uma preparação padrão dissolvendo a base livre em uma solução 2M de ácido clorídrico e utilizando esta solução para granular os excipientes.

Comp. de Ex. I A-PSS de Ref.

Ex. 1 1. A-PSS correspondente a almokalan 50,0 Almokalant - 2. Lactose em pó 84,5 Lactose anidra - Avicel ® PH 101 91,3 Povidona ® K-25 26,8 Polivinil-pirrolidona, reticulada - Aerosil ® - 3. Âgua pura 105 Ãcido clorídrico 2M - (correspondente ãcido clorídrico) - 4. Fumarato de estearilo e sódio 5,8 Estearato de magnésio 50,0 106,8 114,0 7,1 3,6 71,2 (5,2) 2,9

Talco Polivinil-pirrolidona reticulada 11,5 5,7 -6

Prepararam-se os comprimidos de A-PSS misturando, ini cialmente, os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com 3. Após secagem e passagem por um moinho misturaram-se os componentes 4, depois do que se procedeu à compressão utili, zando uma Korsch Pharmapress 100.

Os comprimidos de referência (Ex. I de Ref.) prepara ram-se a partir de uma solução de granulação de compostos 1 e 3. Misturaram-se os pós 2 e granularam-se seguidamente com a solução preparada. Apôs secagem e passagem através de um moinho, misturaram-se o lubrificante, o deslizante e o de sagregante descritos em 4 e procedeu-se ã compressão utilizando a mesma máquina.

Comprim. Ex. I de de A-PSS Ref. Punções: 9 mm 10 mm Peso dos comprimidos: 298 mg 307 mg Dureza: 7,5 KP 6,7 KP Desagregação: 1-2 min. 1-2 min

Dados de estabilidade referentes a acondicionamento em recipientes de vidro. Degrada ção avaliada como a soma da área de produtos de degradação em um sistema de CLEP. -7- -7- Comprim. Ex. I de de A-PSS Ref. Valores iniciais 0,81 2,11 1 mês â temp. de 25°C 0,88 2,83 1 mês ã temp. de 50°C 1,82 3,41 3,5 meses à temp. de 25°C 0,88 2,87

Exemplo 2

Prepararam-se comprimidos de almokalant de libertação imediata misturando 90 partes de A-PSS, 85 partes de lactose, 91 partes de celulose microcristalina e 27 partes de polivinil-pirrolidona e granulando seguidamente a mistura com água pura. Após secagem, fez-se passar o granulado por um moinho e misturou-se seguidamente com o fumarato de es-tearilo e sódio como lubrificante, procedendo-se depois à compressão. A composição farmacêutica de referência (Ex. II de Ref.) preparou-se dissolvendo a base livre em uma solução aquosa de ácido tartárico e utilizando esta solução para granular os excipientes.

Comp.. Ex. II de de A-PSS Ref.

Ex. 2 1. A-PSS correspondente a almokalant 50,0 50,0

Almokalant ΰ·

Cont.

Comp. Ex. II de de A-PSS Ref. Ex.2 2. Lactose em pó 84,5 - Lactose anidra - 110,7 Avicel ® PH 101 91,3 114,3 Polividona ® K-25 26,8 - 3. Ãgua pura 105 57,1 Ãcido tartárico - 21,5 4. Fumarato de estearilo e sódio 5,8 6,0 Talco - 12,0

Polivinil-pirrolidona reticulada - 12,0 9 mm 10 mm 298 mg 331 mg 7,5 KP 5,9 KP 1-2 min. 8 min.

Punções:

Peso por comprimido: Dureza:

Desagregação:

Prepararam-se comprimidos de A-PSS misturando, inicialmente, os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com 3. Após secagem e passagem por um moinho, misturaram-se os componentes descritos em 4, depois do que se procedeu ã com pressão utilizando uma Korsch Pharmapress 100.

Os comprimidos de referência (Ex. II de Ref.) prepa raram-se a partir de uma solução de granulação dos componen tes 1 e 3. Misturaram-se os pós designados por 2 e granula ram-se com a solução. Após secagem e passagem por um moinho, misturaram-se o lubrificante, o deslizante e o desagregante -9- W- descritos em 4 e procedeu-se à compressão utilizando a mãqui na citada antes.

Comparou-se a intensidade dos odores das duas composições farmacêuticas, imediatamente após a preparação e após o acondicionamento de 1 mês em recipientes de vidro.

Intensidade de odores

Ex. II de ref.

Comp. de A-PSS Ex. 2

Recentemente preparados 1 mês + (algum cheiro, mas não a cebolas) + (algum cheiro, mas não a cebolas) ++ (cheiro acentuado a cebolas) +++ (cheiro inten so a cebolas)

Exemplo 3

Comprimidos de almokalant de libertação imediata podem preparar-se nas concentrações seguintes.

Nos Ex. 1 e 2 descreve-se uma preparação de 50 mg . Seguidamente apresentam-se exemplos de preparações de 70 mg e de 1,8 mg. -10- w·

Ex. 3a 70 mg Ex. 3b 1,8 mg 1. A-PSS 127 3,3 Avicel ® PH 101 148 29 Polividona ® K-90 35 - 2. Polividona ® K-90 10 - Polividona ® K-25 - 4, Âgua pura 161 19 3. Avicel ® PH102 de granulome tria irregular - 107 Polivinil-pirrolidona reticulada - 4, Pumarato de estearilo e sódio 1,6 1,4

Os comprimidos de A-PSS prepararam-se misturando, inicialmente, os componentes 1. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 2. Após seca gem e passagem por um moinho, misturaram-se os componentes designados por 3, após o que se procedeu à compressão utilizando uma máquina de compressão Korsch Pharmapress 100.

Punções: Peso/comprimido: Dureza: Desagregação (s/discos) :

10 mm 322 mg 9-10 KP

5,5 x 10,5 mm 150 mg 9-10 KP 0,6-1,0 min. 0,2-0,4 min. -11-

Exemplo 4

Comprimidos de almokalant de libertação prolongada prepararam-se misturando 95 partes de A-PSS, 40 partes de hidroxipropilmetil-celulose (HPMC) de 50 cps, 160 partes de HPMC de 10 000 cps e 50 partes de Mdroxipropil-celulose (HPC) e granulando seguidamente a mistura com etanol a 99,5%. Após secagem, passou-se o granulado por um moinho e misturou-se seguidamente com fumarato de .estearilo e sódio, depois do que se comprimiu.

Preparou-se uma composição farmacêutica de referência (Ex. III de Ref.), dissolvendo a base livre em etanol a 99,5% e utilizando esta solução para granular os excipientes secos, e por outro lado seguindo a técnica de preparação dejs crita antes.

Exemplo 4 Ex. III de Ref. Componentes mg/comp. mg/comp. 1. A-PSS correspondente a almokalant 50,0 - Almokalant - 50,0 2. HPMC de 50 cps (Metolose 60SH50) O te» O 40,0 3. HPMC de 10 000 cps 160,0 160,0 (Methocel ® E10MCR) 4. HPC LF (Klucel ® LF) 50,0 50,0 5. Etanol a 99,5% 261 235

Fumarato de estearilo e sódio 3,3 3,3 (Pruv®) 6.

Misturaram-se os componentes 1 a 4. Granulou-se a mis tura com etanol. Apôs secagem e passagem por um moinho misturou-se o granulado com o componente 6.

Procedeu-se à compressão utilizando uma Korsch Pharma press 100 com punções circulares com 11 mm de diâmetro. A má guina de compressão utilizada estava equipada com um registador da força de compressão.

Peso por comprimido: 348 mg 303 mg

Força de compressão/comprimido 8,6 KN 12,3 KN

Dureza dos comprimidos: 5,5 KP 3,7 KP

Os comprimidos preparados utilizando a base livre exibem propriedades de aglutinação inferiores.

Intensidade do odor

Comprim. Comprim. de A-PSS de Referência (Ex. 4) (Ex. III de Ref.)

Recentemente preparados + +++ (algum cheiro (cheiro intenso mas não a ce- a cebolas) bolas) A taxa de libertação determinou-se a partir de 6 comprimidos individuais utilizando o dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pá rodando a 100 r/min e o comprimido colocado em um cesto estacionário acima da pá e 500 ml de uma solução -13- . w· tampao a pH 6,8 conservada a temperatura de 37 C como meio de dissolução.

Comprim. de A-PSS (Ex. 4)

Comprim. de ref. (Ex. de Ref. III)

Horas % cumulativa libertada média(min.-mãx.) % cumulativa libertada média(min.-máx.) 2 15 (14-15) 28 (28-29) 4 24 (23-25) 43 (42-43) 6 34 (33-35) 55 (54-56) 10 51 (48-52) 74 (72-75) 24 91 (87-93) 102 (100-105)

Exemplo 5

Podem preparar-se comprimidos de almokalant de liber tação prolongada em concentrações apropriadas e com diferen tes taxas de libertação.

No Ex. 4 descreve-se uma composição farmacêutica com a concentração de 50 mg. Seguidamente apresentam-se exemplos de 10 e de 100 mg. -14 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b Componentes mg/compr. 1. A-PSS correspondente a almokalant 10,0 100,0 2. Lactose em pó 100,0 40,0 HPMC 50 cps (MetolosJ^ 60SH50) 27,6 39,2 HPMC 10000 cps (Methocel ® E10MCR) 110,4 146,4 HPC LF (Klucel ® LF) 25,0 - 3. Polietileno-glicol 20M (Carbowax ® 20M) 30,0 - Polietilenoglicol 6000 - 42,0 (Carbowax ® 6000) 4. Ãgua pura 70,0 98,1 5. Fumarato de estearilo e sódio (Pruv ® ) 1,6 2,3

Misturaram-se os componentes 1 e 2. Granulou-se a mistura com uma solução preparada a partir dos componentes 3 e 4. Após secagem e passagem por um moinho, misturou-se o granulado com o componente 5.

Procedeu-se à compressão utilizando uma Karsch Pharma press 100 equipada com um registador da força de compressão.

Diâmetro das punções: 10 mm 11 mm Peso/comprimido: 314 mg 459 mg Força de compressão /comp (KN) : 11, r0 11, r 4 Dureza dos comp. (KP): 8, r 2 5, r 4 -15- ίγ. A taxa de libertação determinou-se a partir de 6 com primidos individuais utilizando o dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pã rodando a 100 r/min. e o comprimido colocado em um cesto estacionário acima da pá. Como meio de dis solução utilizou-se 500 ml de uma solução tampão a pH 6,8 conservada a temperatura de 37°C.

Comprimidos de Comprimidos de

Libertação prolongada Libertação prolongada 10 mg 100 mg Ex. 5a Ex. 5b % cumulativa % cumulativa Horas libertada libertada média (mín.-máx.) média (min.-máx 2 27 (27-28) 17 (17-18) 4 44 (43-45) 28 (26-29) 6 — — — 37 (35-39) 8 72 (70-75) — — — 10 55 (52-60) 12 105 (96-109) — — — 20 91 (84-95) 24 — — — 100 (99-101)

Exemplos 6 e 7

Prepararam-se comprimidos de libertação controlada granulando 54,3 partes de substância activa, 30,0 partes de manitol, 154 partes de HPMC 50 cps, 221 partes de HPMC 10 000 cps, 37,5 partes de HPC, 0,3 partes de galhato de propilo com uma solução de 45 partes de PEG 20 000 (Ex. 6) ou PVP K-25 (Ex. 7) dissolvidas em 105 partes de água. Lubrificou-se, o o granulado seco com 2,7 partes de fumarato de estearilo de -16- sódio.

Exemplo 6 Exemplo 7 mg/ comprimido 1. A-PSS correspondente a almokalant 30,0 30,0 2. Manitol em pó 30,0 30,0 3. HPMC (Metolose ® 60SH50) 154,0 154,0 4. HPMC (Metocel ®E10MCR) 221,0 221,0 5. HPC (Klucel ® LF) 37,5 37,5 6. Galhato de propilo 0,3 0,3 7. PEG (Carbowax ® 20M) 45,0 - PVP (Povidona ® K-25) - 45,0 8. Ãgua 105,0 105,0 9. Fumarato de estearilo e sódio 2,7 2,7 (Pruv ® )

Misturaram-se os componentes 1 a 6. Granulou-se a mistura com uma solução preparada com os componentes 7 e 8. Após secagem misturou-se o granulado com o componente 9.

Obtiveram-se os comprimidos utilizando uma Korsch Pharmapress 100 com punções circulares com 11 mm de diâmetro. A máquina encontrava-se equipada com um registador da força de compressão.

Peso/comprimido: Força de compressão (KN): Dureza dos comprimidos (KP):

Exemplo 6 545 mg 20

Exemplo 7 545 mg 19 7,7 12,2 -17- U- A taxa de libertação determinou-se utilizando um dispositivo de dissolução 2 da VSP com a pá rodando a 100 r/min. e o comprimido colocado em um cesto estacionário colocado acima da- pá. Como meio de dissolução utilizaram-se 500 ml de uma solução tampão a pH 6,8 conservada à temperatura de 37°C. % cumulativa libertada Média (mín.-máx.)

Exemplo 6 Exemplo 7 2 h 17(17-18) 18(17-18) 4 h 28(28t29) 28 (28-29) 6 h 38 (38-39) 38(37-39) 10 h 55 (54-56) 54 (53-56) 16 h 74 (73-76) 73(71-74)

Estes exemplos mostram que o PEG 20 000 e a PVP K-25 actuam ambos no processo.

Argumentação A partir dos exemplos descritos é evidente que a utd. lização do almokalant, sob a forma de base livre, nas composições farmacêuticas - exceptuando o inconveniente de manipu lação de uma substância viscosa e pegajosa - permite a obten ção de formas de dosagem com estabilidade e paladar inferiores bem como propriedades técnicas também inferiores. A ut_i lização de um complexo de sulfonato de poliestireno de almokalant em composições farmacêuticas facilita a manipulação e -18- U- permite a obtenção de formas de dosagem mais estáveis e de pa ladar mais agradável. A melhor forma de actualmente aplicar na prática a presente invenção consiste em preparar uma composição farma cêutica de acordo com os Exemplos 6 e 7.

Claims (4)

1 RE I V I N D l CAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições far macêuticas sólidas contendo 4-[3- [etil-[3-(propil-sulfinil)--propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzonitrilo (almokalant), em que o referido almokalant se encontra sob a forma de um com plexo com sulfonato. de poliestireno eventualmente em mistura com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para proporcionar uma forma de dosagem sólida para administração por via oral, caracterizado pelo facto (a) de se fazer reagir o 4-[3-[etil-[3-(propil-sul f inil)-propil] -amino]-2-hidroxipropoxi] -benzonitrilo (almokalant) com ácido poliestireno-sulfõnico para se obter um complexo; 2

(b) de se misturar o complexo obtido com excipientes aceitáveis em farmácia e de se converter a mistura resultante em uma forma de dosagem galénica sólida utilizando uma técnica convencional.

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se utilizarem excipientes farmacêuticos contendo uma.matriz hidrofílica.

3. - Processo de.acordo com a reivindicação 2, carac terizado pelo facto de se utilizar como matriz hidrofilica a hidroxipropil-metilcelulose.

4. — Processo de acordo com a reivindicação 3, carac terizado pelo facto de.se utilizar uma hidroxipropil-metilcelu-lose que contém hidroxipropil-metilcelulose de- peso molecular baixo e alto. Lisboa, 06 de Dezembro de 1991 O Oficial da l*r*priedade Industria'

i 3U- RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS SÕLIDAS CONTENDO 4-[3-[ETIL- [3-(PROPIL-SULFINIL)-PROPIL]-AMINO]-2-HIDRO XIPROPOXI]-BENZONITRILO (ALMOKALANT)" Descreve-se um processo para a preparação de composições farmacêuticas.sólidas contendo um complexo de 4- [3-[etil--[3-(propil-sulfinil)-propil]-amino]-2-hidroxipropoxi]-benzoni-trilo (almokalant) que.consiste em: (a) fazer reagir o 4-[3-[etil-[3-(propil-sulfinil)-~propilJ -amino] -2-hidroxipropoxi] -benzonitrilo (almokalant) com ácido poliestirenor-sulfónico para se obter um complexo; (b) misturar o complexo obtido com excipientes aceitáveis em farmácia e converter a mistura resultante em uma forma de dosagem galénica sólida utilizando uma técnica convencional. Lisboa, 06 de Dezembro de 1991 ® A*Oficial ds Propriedade Indusrnei