HUT64228A - Process for the production of the medical preparatives containing 1-phenyhl-5h-2,3-benzodiazepin-derivatives applicable for the treatment of allergic diseases - Google Patents

Description

Jelen találmány tárgya egy preventív és/vagy terápiás gyógyszerkészítmény immunglobulin E antitestek (a továbbiakban IgE antitestek) által okozott allergiás megbetegedésekre, mint például asztma bronchiale bizonyos típusai, conjunctivitis (kötőhártyagyulladás), dermatitis (bőrgyulladás), hiperszenzitivitás (túlérzékenység) és hasonlók.

Az allergiás reakció a különbözuő allergiás betegségekben

- mint pl. asztma bronchiale bizonyos típusai, conjunctivitis, rhinitis (nátha), dermatitis, hiperszenzitivitás és hasonlók a következő folyamat eredménye: bizonyos antigének a hízósejtek vagy barofilok sejtfelszínén megfelelő IgE antitestekhez kötődnek, ezt követően különféle kémiai mediátorok szabadulnak fel ezekből a sejtekből, mint pl. prosztaglandinok, leukotriének, thromboxánok, thrombocita aktiváló faktorok és hasonlók. Ugyan a tüneti terápia a legáltalánosabban használatos kezelési mód az allergiás reakció eredményezte különféle tönetekre, az oki kezelés ugyancsak általánosan elterjedt olyan vegyületek alkalmazásával, amelyek meggátolják a kémiai mediátorok felszabadulását egy sor allergiás reakcióban, így pl. a nátrium-kromoglikát, tranilast, ketotifen, azelastin és hasonlók. Noha még nem igazán ismert olyan vegyület, amely a kémiai mediátor felszabadulás előtti reakciólépést képes gátolni, nagy erőfeszítéseket tesznek egy ilyen vegyület kifejlesztésére és gyógyszerként való alkalmazására.

Számos allergiás reakció reakciólépéseit tekintve egy, kifejezetten az IgE antitestek képződését gátló vegyület tűnik alkalmas terápiás szernek oki kezelés céljára.

Ismertté vált, hogy egy, a következő (I) általános képlettel leírt vegyületek rendelkeznek olyan hatással, ami felhasználható főleg centrálisán és részben perifériásán a vegetatív idegrendszer működésének zavarainál, és belső szervek olyan funkcionális és organikus bántalmainál, amelyet stressz vagy ehhez hasonló hatást okoz. Az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin (általánosan ismert neve: tofisopam) tipikus példája azon vegyületeknek, amelyeket már használták terápiás szerekben a fentiekben ismertetett farmakológiai hatásuk alapján a vegetatív idegrendszerrel összefüggésben álló tünetek kezelésére, mint pl. vegetatív labilitás, fej- és nyaksérülés, klimaxos panaszok, petefészek elégtelenség tüneteként fellépő fejfájás, nyomottságérzés a fejben, fáradtságérzés, szívdobogásérzés, izzadás és hasonlók.

Az (I) általános képletben R¹, R², R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport és R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- és etilcsoport.

Továbbá a tofisopam biológiai metabolitjaiként ismertek a következő vegyületek (Iyakuhin Kenkyu, 12. kötet, 610. oldal, 1981):

1-(3-Metoxi-4-hidroxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin, 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7-hidroxi-8-metoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin, 1-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil)-5-etil-7-hidroxi-8-metoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin, 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-5-etil-7-hidroxi-8-metoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin és 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-5-etil-7,8-dihidroxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin.

Az eddig publikált beszámolók között, amelyek a fenti (I) általános képletű vegyületek klinikai alkalmazhatóságát mutatták be, a következők tartalmaznak adatokat a vegyületek allergiás megbetegedésben szenvedő betegeknél észlelt hatásáról.

Az első beszámoló szerint csak egy esetben volt javulás, amikor tofisopamot adagoltak 26 vélhetően pszichogén asztma bronchialéban szenvedő betegnek (Iryo, 44. kötet, 385. oldal, 1990). Ez az eset azonban nem igazolja a tofisopam antiallergiás hatását, mert ezt a beteget egyidejűleg 62 izgatóval és teofillin készítménnyel - az asztma bronchiale terápiás szereivel - kezelték; a vizsgálatokban a tofisopam centrális hatását célozták, és neurotikus betegeket vizsgáltak.

A második beszámoló szerint a szubjektív panaszokat tekintve 50 %-os hatékonyságot, az objektív tüneteket tekintve 25 %-os hatékonyságot észleltek, amikor a tofisopamot 16 asztma bronchiales esetben alkalmazták (Yakuri-to-Chiryo, 19. kötet, 2023. oldal, 1991).

Azonban a pszichológiai tesztek alapján különböző vegetatív idegrendszeri eltéréseket találtak a betegek többségénél és sok olyan paraméter, amit a hatékonyság jelzésére használtak, vegetatív idegrendszeri működészavaron alapult. Ez a beszámoló leírja továbbá, hogy a vizsgálati teszteket úgy végezték, hogy azok a vegetatív idegrendszeri zavarokat, mint az asztma bronchiale okát célozták, és az eredmények szerint nagy hatékonyságot találtak pszichoszomatikus típusú betegeknél. Következésképpen ez az beszámoló alátámasztja a tofisopam hatékonyságát asztmás betegeknél, amennyiben az pszichoszomatikus betegség, de nem ír semmit azon betegekről, akik asztmáját főként a megnövekedett IgE szint okozza, és az első ismertetéshez hasonlóan, nem mutatja ki a tofisopam antiallergiás hatását.

A harmadik beszámoló szerint 8 esetben állt be javulás, amikor a tofisopamot 14, valószínűleg pszichoszomatikus eredetű krónikus urticariás betegnek adagolták (Iryo, 2. kötet, 1394. oldal, 1990). Azonban az urticaria csak hozzávetőlegesen osztható allergiás és nem-allergiás esetekre, minthogy ugyanazon a mechanizmuson alapulnak, az előbbi mint akut urticaria progrediál és az utóbbi gyakran megy át krónikus urticariába, míg az ok ismeretlen marad. Ráadásul ezen beszámoló szerzői ezeket a betegeket vegetatív labilitásban szenvedőknek diagnosztizálták, és a tofisopamot a vegetatív labilitás kezelésére használták, és egyidejűleg antihisztamin szert, a kínai ortodox medicinát és egyebeket is alkalmaztak minden betegnél. Következésképpen ez az ismertetés sem igazolja a tofisopam allergiás betegségekre kifejtett hatását.

Egy következő ismertetés szerint 1 eset javult szignifikánsan, amikor a tofisopamot 2 krónikus urticariás betegnél alkalmazták. (Rinsho-to-Kenkyu, 65. kötet, 1307. oldal, 1988). Ugyanazon okok alapján, mint az előző, ez a beszámoló sem igazolja a tofisopam allergiás betegségekre gyakorolt hatását. így ami az előzőekben ismertetett (I) általános képletü vegyületeket illeti, a vegetatív idegrendszeri tünetek kezelésére használható terápiás szerként való felhasználhatóságán kívül nem ismertetik és látszólag semmi sem ismert különböző, IgE antitestekkel összefüggésben fellépőnek tartott allergiás megbetegedésekben kifejtett hatásáról.

Állatkísérletekkel és klinikai vizsgálatokkal megerősítésre került, hogy az IgE antitestek termelését egyes antigénekkel való szenzitizálás váltja ki, és az sok esetben hosszú időtartamra fennmarad. Következésképpen egy allergiás betegség elleni szer, amelyik képes meggátolni számos allergiás reakciósorban egy lépést, speciálisan az IgE antitestek képzését, nagyon hasznos lenne. Egy ilyen terápiás szer olyan hatású, hogy nemcsak az IgE antitest termelést akadályozná meg az immunválasz indukciójának stádiumában, hanem az ezután következő meghosszabbodott időtartamú IgE antitesttermelést is.

Továbbá, minthogy nemcsak IgE antitestek, hanem különböző más immunglobulin osztályok is fontos szerepet játszanak a gazdaszervezet védelmében, egy olyan vegyület, amelyik szelektíve csak az IgE antitest-termelést gátolja, előnyösebb terápiás szerként az allergiás betegségek kezelésére.

Jelen találmány tárgya elsődleges egy olyan terápiás szer kifejlesztése allergiás megbetegedések kezelésére, amely egy olyan vegyületet tartalmaz aktív résztvevőként, amely alig fejt ki befolyást a gazdaszervezet védelmében fontos szerepet játszó immunglobulin osztályok termelésére, kivéve az IgE antitesteket, de képes szelektíve gátolni az IgE antitestek túl hosszú ideig való termelését.

Jelen találmány feltalálói vizsgálatokat folytattak olyan vegyület kiszűrésére, amelyik alig fejt ki befolyást a gazdaszervezet védelmében fontos szerepet játszó immunglobulin osztályok termelésére, kivéve az IgE antitesteket, de képes szelektíve gátolni az IgE antitestek túl hosszú időtartamú termelését. Jelen találmány ezen törekvések eredményeképpen valósult meg, azon felfedezés alapján, hogy egy l-fenil-5H-2,3benzodiazepin származék, amelyet az (I) általános képlet felölel, rendelkezik az előzőekben ismertetett tulajdonságokkal.

A jelen találmány tárgya tehát egy allergiás megbetegedésekre és/vagy terápiás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, amely aktív résztvevőként egy (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot tartalmaz.

Az (I) általános képletben RÍ, R^, R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport és R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport.

A találmáány további tárgyát képezi a fenti gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás, melynek során egy gyógyászatilag alkalmas vivőanyagot és egy (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot, mint aktív résztvevőt összekeverünk.

Előnyösen -fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékként az

1-(dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepint alkalmazzuk.

A következőkben részletesen ismertetjük a jelen találmányt.

A jelen találmány szerinti preventív és/vagy terápiás gyógyszerkészítmény aktív résztvevőjét az előzőekben ismertetett (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékok közül választottuk ki. Minthogy ezen benzodiazepin származékok alig fejtenek ki hatást a gazdaszervezet védekezésében fontos szerepet játszó immunglobulin osztályok képződésére, miközben szelektíven képesek gátolni az IgE antitestek tartós termelődését, igen alkalmasak allergiás betegségek oki kezelésére.

Noha a fent ismertetett (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékok bármelyike használható aktív résztvevőként a jelen találmány szerinti allergiás betegség elleni szerben, a legelőnyösebb az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin. A korábban említett biológiai metabolitok ugyancsak használhatók.

A fentiekben ismeretetett (I) általános képletű 1-fenil5H-2,3-benzodiazepin származékok előnyösen az 55-92377 számon közzétett japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő, de előállíthatósága nem korlátozódik erre az eljárásra.

Általában a fent említett (I) általános képletű 1-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékon kívül a jelen találmány szerinti terápiás gyógyszerkészítmény allergiás betegségek kezelése esetén tartalmazhat általánosan használatos hordozókat és vivőanyagokat mint pl. steril víz, növényi olaj és hasonlók, és tartalmazhat élettanilag elfogadható oldószereket, mint pl. etanol, glicerol, propilén-glikol és hasonlók, csakúgy, mint töltőanyagot, ragasztóanyagot, kenőanyagot, színezőanyagot, ízesítőanyagot, emulgeáló- vagy szuszpendálószert (pl. Tween 80, akácmézga vagy hasonlók) és egyéb adalékanyagokat.

Az adagolás történhet pl. tabletták, pilulák, kapszulák, granulátum, finom porok, kúpok, szirupok, limonádék, elixirek, kenőcsök, szemcseppoldatok, vizes vagy nem vizes injekciók, injekcióhoz emulziók vagy szuszpenziók és hasonlók formájában, továbbá szilárd injekcióként, amit használat előtt kell feloldani, emulgeálni vagy szuszpendálni. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény alkalmazása hatékony lehet mind orálisan, mind parenterálisan (pl. intravénás injekcióval, intramuszkuláris injekcióval, subkutan (bőr alá adott) injekcióval, végbélben történő alkalmazással, bőrön keresztüli felszívódással vagy hasonló módokon), de általában minden betegnél orálisan alkalmazható.

A jelen találmány szerinti terápiás gyógyszerkészítmény olyan dózisban használható, amely elegendő minden érintett allergiás betegség kezelésére, azonban az adag különböző lehet a terápiás szer adagolási módjától, formájától és a napi alkalmazás számától függően, befolyásolja továbbá minden betegnél a tünetek súlyossága, a testsúly, az életkor, és más hasonlók. Általánosságban 1-5000 mg/nap dózisban alkalmazuható, előnyösen 50-1000 mg/nap adagban, az aktív résztvevőre vonatkoztatva.

A jelen találmány szerinti terápiás gyógyszerkészítményt használhatjuk allergiás betegségek megelőzésére, ezen betegségek kezdeti stádiumban való visszaszorítására, a tünetek súlyosbodásának megelőzésére és a tünetek csökkentésére és gyógyítására. Ez esetben a találmány szerinti terápiás gyógyszerkészítménnyel kezelendő allergiás betegségek azok, amelyeket IgE antitestek okoznak, mint pl. asztma bronchiale, szénanátha, angioneurotikus ödéma, urticaria, szerózus otitis média (középfülgyulladás), pollenozis, allergiás rhinitis (nátha), allergiás enterogastritis (gyomor-bélhurut), ételallergia, gyógyszerallergia és hasonlók.

A jelen találmány terápiás alkalmazásakor egy (I) általános képletü l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot használunk aktív résztvevőként, ami gátolja az IgE antitestek képződését az immunválasz-indukció stádiumában és az azt követő prolongált IgE antitest termelést szelektív gátló hatása révén.

A jelen találmány szerinti eljárásban egy fenti (I) általános képletü l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot alkalmazunk aktív résztvevőként egy preventív és/vagy terápiás antiallergiás szer előállítására, azonban az ezen származék felhasználható önmagában is, de előnyös természetesen az előzőekben említett hordozó- és vivőanyagokkal illetve adalékanyagokkálegyütt alkalmazni.

A jelen találmány szerinti készítmény előállítása során a fenti (I) általános képletü l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot az előzőekben leírt hordozó- vagy vivőanyaggal, szükség esetén további adalékanyagokkal keverjük össze.

Példák

A jelen találmány szerinti allergiás betegségekre ható terápiás gyógyszerkészítmény hatékonyságát a következő tesztvizsgálatok alapján, azok magyarázatával ismertetjük. Az említett (I) általános képletü l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékként tofisopamot használtunk, ami a terápiás gyógyszerkészítmény aktív résztvevője.

1. vizsgálat

A tofisopam különböző típusú immunglobulinok termelésére való hatásának vizsgálata egérben

A tofisopam különböző típusú immunglobulinok termelésére való hatását a következő módon vizsgáltuk.

mg alumínium-hidroxidon adszorbeált 10 pg ovalbumint adtunk be intraperitoneálisan BALB/c vonalas hím egereknek (5 egér/csoport, 21-25 g testtömeg), hogy szenzitizáljuk őket. Rögtön a szenzitizálás után különböző koncentrációjú tofisopamot tartalmazó 5 %-os akácmézgás vizes oldatot, vagy tofisopam nélküli 5 %-os akácmézga vizes oldatot (kontroll) adagoltunk orálisan naponta egyszer, összesen 7 alkalommal.

A szenzitizálás után 14 nappal vérmintákat gyűjtöttünk, hogy megmérjük a különböző típusú immunglobulinok termelt mennyiségét enzimkötő immunoszorbens (ELISA) módszer segítségével .

Az IgE antitestek termelt mennyiségét a következő módon mértük: vérplazma mintát adtunk immobilizált anti-egér-IgE antitestekhez, hogy lehetővé tegyük az IgE kötődését, ezt követte a reakció biotinnal jelölt anti-egér-IgE antitestekkel és avidinnal jelölt torma-peroxidázzal, majd a termelt IgE antitestek mennyiségét a torma-peroxidáz aktivitás mint marker alapján mértük. (Mén¹eki-tömeg%-Shikkal, 15. kötet, 211-216. oldal, 1988). Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

Az IgGi és IgM antitestek termelésének mértékét a következő módon mértük: vérplazmamintát adtunk immobilizált anti-egér-IgGi vagy IgM antitestekhez, hogy megkössük őket, ezt követte a reakció torma-peroxidázzal jelölt anti-egér-IgG^ antitestekkel, ill. torma-peroxidázzal jelölt anti-egér-IgM antitestekkel, majd a termelt IgGi vagy IgM antitestek mennyi ségét a torma-peroxidáz-aktivitás, mint marker alapján mértük.

Az eredményeket a 2. ill. a 3. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

A vizsgált	Dózis	IgE	antitest termelés
szer	(mg/kg/nap)	(a kontroll %-ában)
Kontroll			100
tofisopam	100		66
tofisopam	300		56
2. táblázat
A vizsgált	Dózis	IgE	antitest termelés
szer	(mg/kg/nap)	(a kontroll %-ában)
Kontroll			100
tofisopam	100		113
tofisopam	300		111
3. táblázat
A vizsgált	Dózis	IgE	antitest termelés

szer (mg/kg/nap) (a kontroll %-ában)

Kontroll -100 tofisopam 10097 tofisopam 30087

Ezen táblázatok alapján egyértelmű, hogy ha a tofisopamot orálisan adagoljuk BALB/c vonalbeli ovalbuminnal szenzitizált egereknek 7 napig 100 vagy 300 mg/kg/nap dózisban, ez kb. 34 ill. 44 %-ban gátolja az IgE antitest termelést, miközben alig fejt ki befolyást az IgGi és IgM antitestek termelésére.

2. vizsgálat

Tofisopam patkány kísérletes asztmájára kifejtett hatásának vizsgálata

A tofisopam patkány kísérletes asztmájára kifejtett hatását a következő módon vizsgáltuk:

2xl0¹⁰ inaktivált Bordetella pertussist intraperitoneálisan és 1 mg ovalbumint intramuszkulárisan adtunk be Wister vonalbeli hím patkányoknak (5 patkány/csoport, 194-210 g testtömeg), hogy szenzitizáljuk őket. Rögtön a szenzitizálás után egy különböző koncentrációjú tofisopam tartalmú 5 %-os akácmézgás vizes oldatot vagy tofisopam nélküli 5 %-os akácmézgás vizes oldatot (kontroll) adagoltunk orálisan naponta egyszer, összesen 14 alkalommal.

nappal a szenzitizálás után ovalbumint adtunk a szenzibilizált patkányoknak intravénásán 0,5 mg/kg dózisban, és a légutak ellenállásnövekedésének mértékét over-flow-technika szerint (Arch. Exp. Pathol. Pharmak., 195. kötet, 71-74. oldal, 1974) mértük. Az így nyert légütkontrakció-gátlási arányt, ha a kontroll vizsgálat eredményét 100-nak vesszük, a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat

A vizsgált szer	Dózis (mg/kg/nap)	Gátlási arány (%)
tofisopam	100	27

Ezen eredmény alapján megerősítést nyert, hogy a tofisopam képes gátolni a légutak reakcióját orális adagolás esetén ovalbumin-szenzitizált hím Wistar vonalbeli patkányokban, ha 14 napig 100 mg/kg/nap dózisban alkalmaztuk.

Amint az egyértelművé vált a fenti vizsgálati eredményekből, az említett (I) általános képlet szerinti l-fenil-5H-2,3benzodiazepin származék, amely a jelen találmány szerinti antiallergiás szer aktív résztvevője volt, gátolja az IgE antitest termelést egérben, de alig fejt ki befolyást az IgG^ és IgM antitestek termelésére. Patkányban ez a származék asztma ellenes hatást mutatott.

A tofisopamnak, mint az említett (I) általános képlet szerinti l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékok tipikus példájának akut, szubakut és krónikus toxikus hatására vonatkozó eredményeket már korábban ismertettek, és ezek a vegyület biztonságos alkalmazhatóságát erősítették meg (Iyakuhin Kenkyu, 12. kötet, 547. oldal, 1981).

Következésképpen, nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti allergiás betegségekre való preventív és/vagy terápiás szer, amely a fenti (I) általános képlet szerinti l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot mint aktív komponenst tartalmazza használható gyógyszerként az IgE antitestek által okozott allergiás betegségek kezelésre és megelőzésére, mint pl. asztma bronchiale bizonyos típusai, conjunctivitis, rhinitis, dermatitis, hiperszenzitivitás és hasonlók.

Alkalmazhatósági terület

Jelen találmány szerint egy preventív és/vagy terápiás eljárást nyújtunk allergiás megbetegedésekre, amely egy olyan speciális benzodiazepin származék, mint aktív komponens használatát tartalmazza, amely alig fejt ki befolyást a gazdaszervezet védelmében fontos szerepet játszó immunglobulin osztályok termelésére, kivéve az IgE antitesteket, azonban képes a prolongált IgE antitest termelés szelektív gátlására, nyújtunk továbbá egy olyan eljárást, amelyben ez a származék használatos aktív résztvevőként, egy preventív és/vagy terápiás gyógyszerkészítményt, amely ezen származékot tartalmazza aktív komponensként, és egy eljárást ezek előállítására.

Minthogy a jelen találmány egy, az említett (I) általános képlet szerinti l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot használ és ezen származék képes az IgE antitest-termelés szelektív gátlására, amint azt a fentiekben ismertettük, az allergiás betegségek kezelésére szolgáló jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatékony aktivitást mutat különböző allergiás betegségek ellen mint oki kezelésre alkalmas szer, és használható allergiás betegségek megelőzésére, ezen betegségek kezdeti stádiumban történő visszaszorítására, tüneteik súlyosbodásának megelőzésére, és a tünetek csökkentésére és kezelésére.

Claims (6)

Szabadalmi igénypontok

1. Gyógyászati készítmény allergiás betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy aktív résztvevőként θ9Υ (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékot - a képletben R¹, R², R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilvagy etilcsoport - tartalmaz gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagokkal együtt.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékként az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepint tartalmaz.

3. Eljárás allergiás betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R², R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport - gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverjük.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal j el lezve, hogy hatóanyagként l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származékként az 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepint alkalmazunk.

’·♦ • ·

5. Eljárás allergiás betegségek megelőzésére és/vagy kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelendő személyt egy (I) általános képletű l-fenil-5H-2,3-benzodiazepin származék - a képletben R¹, R², R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil-, metoxi- vagy etoxicsoport, és R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport - hatásos mennyiségével kezeljük.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelést 1-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-etil-7,8-dimetoxi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin hatóanyaggal végezzük.