JP3096306B2 - 新規な治療方法 - Google Patents

新規な治療方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特定のインドール誘導体を医学的障害の治
療または予防に使用する新規な用途に関する。
国際特許出願公開第WO 92/06973号には、有効なセロ
トニン（５−HT）アゴニストである一連のインドール誘
導体が開示される。これらの化合物は、セロトニン性神
経伝達の欠陥により起こる高血圧、うつ病、不安、摂食
障害、肥満、薬物乱用、群発性頭痛、片頭痛、疼痛およ
び慢性発作性片側頭痛、ならびに血管障害に付随する頭
痛を含めた障害の治療に有用である。国際特許出願公開
第WO 92/06973号に包含される化合物には、（Ｒ）−５
−（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ−メチ
ルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドール（例
5A、CP−122,288として知られる）および（Ｒ）−５−
（メチルアミノスルホニルメチル）−３−（ピロリジン
−２−イルメチル）−1H−インドール（例6A、CP−122,
638として知られる）が含まれる。
CP−122,288およびCP−122,638は硬膜の神経原性炎症
に対して有効性を示すことが知られている［W.S.Lee a
nd M.A.Moskowitz,Brain Research,626（1993）,303
−305］。
本発明者らは、式Ｉの化合物 （式中、R1およびR2は独立してＨまたはC1〜C6アルキル
を表す）およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類が多
数の状態に有用であることを見出した。
これらには以下のものが含まれる： （ａ）皮膚障害、たとえば乾癬；湿疹；アトピー性湿疹
性皮膚炎；そう痒症（難治性そう痒としても知られ
る）：肝硬変、がんおよび血液透析に付随するそう痒を
含む；火傷；熱傷；日焼け；虫さされ；じんま疹；およ
び汗腺異常；水疱性類天疱瘡；光線皮膚病；皮膚水疱；
成人型ざ瘡；水痘；ならびに疱疹状皮膚炎； （ｂ）末梢神経障害：疱疹後神経痛、糖尿病性神経障
害、たとえば末梢多発性神経障害および神経根障害を含
む；カウザルギーおよび交感神経反射性ジストロフィ
ー；乳房切除後神経痛；術後神経痛および疼痛；前庭
炎；幻想肢痛；視床症候群（中枢発作後疼痛）；顎関節
症候群；中足骨痛（モルトン神経痛）；ならびにたとえ
ば脱出椎間円板または手根トンネルおよび足根トンネル
症候群により引き起こされる神経圧迫による神経原性疼
痛； （ｃ）関節炎：骨関節炎および慢性関節リウマチを含
む；全身性エリテマトーデス；線維筋肉痛；強直性脊椎
炎；ならびに腱炎； （ｄ）胃腸管および尿生殖器疾患：膀胱炎を含む；胃食
道逆流；胃炎；尿意切迫；炎症性腸疾患；過敏腸管症候
群；本発明化合物は胃腸管運動性の調節にも有効であ
る； （ｅ）物質またはそれらの禁断に付随する頭痛（たとえ
ば薬物禁断）；緊張性頭痛；小児片頭痛；片頭痛の予
防；ならびに外傷後自律神経不全性頭痛； （ｆ）口顔痛：歯痛および歯由来の疼痛を含む；耳痛;T
MJ痛（顎関節痛）；洞痛（sinus pain）；顔面筋痛；
非関節炎性および非筋骨格性の頸痛；口腔がん；メニエ
ール病；ならびに非定型顔面神経痛； （ｇ）アレルギー性および慢性閉塞性気道疾患：鼻炎を
含む；結膜炎；気管支水腫；気管支喘息；神経性肺水腫
（成人型呼吸器疾患症候群）；アナフィラキシー；なら
びに血管性水腫； （ｈ）緑内障（眼内圧としても知られる）および眼性炎
症。
したがって本発明の１態様は、前記式Ｉの化合物また
はその薬剤学的に許容しうる塩類を前記状態のいずれか
に用いる薬剤の製造に使用する用途に関する。
本発明の他の態様は、前記式Ｉの化合物またはその薬
剤学的に許容しうる塩類を、薬剤学的に許容しうる佐
剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含む薬剤
配合物であって、皮膚投与用として適用することを特徴
とする配合物に関する。後記のように、常法により局所
用配合物を調製できる。この配合物は他の投与経路より
も専ら皮膚投与用として適用できる。
本発明のさらに他の態様は、前記状態のいずれかに採
用する方法であって、療法用として有効な量の前記式Ｉ
の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類を、その
処置を必要とする患者に投与することを含む方法に関す
る。
前記式Ｉの化合物は光学異性体として存在する場合が
ある。本発明はすべての光学異性体およびその混合物を
包含する。ただし式I Aに示す（Ｒ）−立体化学構造を
もつ式Ｉの化合物が好ましい： R1およびR2が表すアルキル基は直鎖、環状または分枝鎖
のいずれであってもよい。しかしR1およびR2がそれぞれ
メチルを表すことが好ましい。式Ｉの化合物にはCP−12
2,288、CP−122,638および（Ｒ）−５−（アミノスルホ
ニルメチル）−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−イル
メチル）−1H−インドールが含まれる。
前記の状態を予防または軽減する式Ｉの化合物の作用
は予想外である。これらの状態のうちあるものは、ニュ
ーロンから神経ペプチドを枯渇させることにより神経原
性炎症を抑制することが知られているカプサイシン、す
なわち［（Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−メチル］−８−メチル−６−ノネンアミ
ド］を用いて治療できる。しかしカプサイシンの作用様
式は式Ｉの化合物のものと全く異なる。カプサイシンは
患者に投与した際に一次感覚性求心性神経を選択的に活
性化して、“SP"（サブスタンスＰ）および“CGRP"（カ
ルシトニン遺伝子関連ペプチド）として知られる、炎症
を引き起こす物質を放出させる。カプサイシンが持続的
に作用すると、神経ペプチドが一次感覚性求心性神経か
ら枯渇し、その結果これらの神経は組織炎症を促進する
能力を失う。したがってカプサイシンの初期作用は一般
に、神経原性炎症に付随する強いかゆみその他の作用を
引き起こすものである。これに対し前記式Ｉの化合物
は、感覚神経末端にある抑制性レセプターの活性化によ
り炎症を直ちに阻止する。この機能の相異を考慮する
と、式Ｉの化合物の効果はカプサイシンの既知の効果か
らは予測できない。さらに式Ｉの化合物はカプサイシン
を投与した場合に起こる初期炎症により引き起こされる
望ましくない作用をもたない。
式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類には、無毒
性の酸付加塩、すなわち薬剤学的に許容しうるアニオン
を含む塩類である。具体的な塩類は国際特許出願公開第
WO 92/06973号に述べられており、そこには前記化合
物、およびそれらの化合物を含有する、患者に投与する
ための配合物の製造方法も記載されている。しかし少な
くとも経口投与のためにはフマル酸塩が好ましい。
式Ｉの化合物およびそれらの前記塩類は、常法により
１またはそれ以上の薬剤学的に許容しうるキャリヤーを
用いて配合できる。たとえば有効化合物を局所、経口、
口腔、鼻内、非経口（たとえば静脈内、筋肉内または皮
下）もしくは肛門投与用に、または吸入もしくは吹入れ
用に配合できる。配合方法は前記国際特許出願公開第WO
92/06973号に記載されている。
前記状態の処置のために患者に投与する化合物の一日
量はいずれの患者についても医師が決定するであろう
が、一般には経口、非経口または口腔への単位量につき
0.1〜200mgであり、これを体重70kgの成人に一日１〜４
回投与できる。エアゾール配合物の場合、それぞれの計
量された量、すなわち“一吹き”は20〜1000μｇの化合
物を含有し、一日量は全体として100μｇ〜10mgであろ
う。しかし化合物CP−122,288およびCP−122,638ならび
に（Ｒ）−５−（アミノスルホニルメチル）−３−（Ｎ
−メチルピロリジン−２−イルメチル）−1H−インドー
ルはこれより数桁少ない量で有効である。たとえばこれ
らの化合物について局所、経口、口腔、鼻内、非経口
（たとえば静脈内、筋肉内または皮下）、肛門、吸入ま
たは吹入れ投与のために一般的な単位量は1ng〜200mgで
あり、エアゾール配合物についてはそれに対応してこれ
より少ない。
以下の試験により前記の大部分の状態における被験化
合物の有効性が示されると考えられる。
（ｉ）炎症抑制における本発明化合物の効果はEscottお
よびBrain（Br.J.Pharmacol.（1993），110,772〜776）
の方法で証明できる。この方法ではラットの後足の浮腫
を伏在神経刺激後に測定する。被験化合物を種々の量で
静脈内投与し、刺激した後足／刺激しない後足の血漿溢
出比として結果を記録する。化合物CP−122,288は２×1
0-14mol/kgという低い投与量で著しい効果をもつことが
認められた［Kajekar,Br.J.Pharmacol.（1995），115,1
〜２］。
（ii）血管拡張の抑制における本発明化合物の効果は、
Kajekar et al［Br.J.Pharmacol.（1995），115,8P）
の方法で証明できる。この方法ではラットの後足の浮腫
を伏在神経刺激後に測定する。被験化合物を種々の量で
静脈内投与し、結果を皮膚血流増加の変化として記録す
る。化合物CP−122,288は２×10-12mol/kgという低い投
与量で著しい効果をもつことが認められた。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例１ 局所水性クリーム配合物 1kgの水性クリームBPは乳化用軟膏（300g）、フェノ
キシエタノール（10g）および精製水（690g）を含有す
る。1kgの乳化用軟膏は乳化用ろう（300g）、白色ワセ
リン（500g）および流動パラフィン（200g）を含有す
る。
実施例２ 局所油性クリーム配合物 1kgの油性クリームBPは羊毛アルコール軟膏（500
g）、フェノキシエタノール（10g）、乾燥硫酸マグネシ
ウム（5g）および精製水（485g）を含有する。1kgの羊
毛アルコール軟膏は羊毛アルコール（60g）、固形パラ
フィン（240g）、白色ワセリン（100g）および流動パラ
フィン（600g）を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/04 Ａ６１Ｐ 17/04 19/02 19/02 37/08 37/08 // Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 (72)発明者 ラフアータ，ジュアン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ジョーンズ，シャーリー イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ロブソン，スーザン・フランセス イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 サミュエルズ，ジリアン・メアリー・ラ イダー イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ウィルソン，アラン・ブライアン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ウィゼス，マーティン・ジェームズ イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 モンクハウス，キャスリン・ルイス イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (72)発明者 ランド，ジリアン・クリスティーン イギリス国 ケント シーティー13・９ エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ ート・ロード（番地なし），ファイザ ー・セントラル・リサーチ内 (56)参考文献 特表 平５−507288（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 403/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉの化合物 （式中、R1およびR2は独立してＨまたはC1〜C6アルキル
    を表す）またはその薬剤学的に許容しうる塩を含む、皮
    膚障害の処置に用いる薬剤組成物。
  2. 【請求項２】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩を含む、関節炎の処置に用いる薬
    剤組成物。
  3. 【請求項３】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩を含む、胃腸管または尿生殖器疾
    患の処置に用いる薬剤組成物。
  4. 【請求項４】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩を含む、アレルギー性または慢性
    閉塞性気道疾患の処置に用いる薬剤組成物。
  5. 【請求項５】R1およびR2がそれぞれメチルを表す、請求
    項１〜４のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】式Ｉの化合物がそのフマル酸塩の形であ
    る、請求項１〜５のいずれか１項記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】薬剤がそう痒症の処置に用いるものであ
    る、請求項１記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】式Ｉの化合物が式I A に示す（Ｒ）−立体化学構造を有する、請求項１〜７の
    いずれか１項記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】請求項１記載の式Ｉの化合物またはその薬
    剤学的に許容しうる塩を、薬剤学的に許容しうる佐剤、
    希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含み、皮膚投
    与用として適用されることを特徴とする、請求項１〜８
    のいずれか１項記載の薬剤組成物。
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