HUT64305A - Method for producing homo-prostagladine derivatives and pharmaceutical preparatives containing them - Google Patents

Method for producing homo-prostagladine derivatives and pharmaceutical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64305A
HUT64305A HU9301364A HU136493A HUT64305A HU T64305 A HUT64305 A HU T64305A HU 9301364 A HU9301364 A HU 9301364A HU 136493 A HU136493 A HU 136493A HU T64305 A HUT64305 A HU T64305A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
carbon atoms
configuration
saturated
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9301364A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301364D0 (en
Inventor
Ming Fai Chan
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of HU9301364D0 publication Critical patent/HU9301364D0/hu
Publication of HUT64305A publication Critical patent/HUT64305A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány új homoprosztaglandin-származékokra és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint e vegyületek és készítmények előállításá77365—5021-GI/gcs ra vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgyát természetes eredetű és szintetikus prosztaglandinok la-homo-származékai, valamint a megfelelő bisz- és trisz-homoprosztaglandin-vegyületek, e vegyületek 1-észterei és mindezen vegyületek sói képezik. A találmány szerinti homoprosztaglandin-vegyületek hatékonyan csökkentik a szemen belüli nyomást (szemnyomást), és különösen glaukóma kezelésére alkalmazhatók.
Az la-homoprosztaglandin F2e (la-homo-PGF2a) és a bisz-homo-PGF2a vegyület kémiai szerkezetét J. Cornette és K. T. Kirton közlik Prosztaglandinok és metabolitjaik meghatározása radioimmunmódszerrel (angolul) című közleményükben [Prostaglandins in Hematology, Spectrum Publications, Inc. 69-85. old., 7. ábra (82. old.) (1977)]. E közleményben leírnak egy kettős antitesten alapuló radioimmunmeghatároző rendszert a vérplazmában található primer prosztaglandin és kezdeti metabolitjainak a mérésére, valamint egyes primer, vizeletben kiválasztott termékek mérésére. A 7. ábrán felsorolt vegyületeket - így a bisz-homo- és homo-PGF2a származékokat - szubkután úton 1 mg PGF2a-val ekvivalens mennyiségekben szubkután úton adagolták, és felhasználták egy prosztaglandin-metabolit vizeleti kiválasztásának kvantitatív mérése során antiszéruma specifitásának jellemzése céljából. Nem közlik, hogy miként állították elő e vizsgálataik során alkalmazott PGF2ce-származékokat, így a homo- és bisz-homo-PGF2ct vegyületeket, közleményük semmiféle adatot nem ismertet e vegyületek azonosítására és a szubkután injekciós készítményt sem írják le konkrétan. E vegyületeket vizsgálati célokra alkalmazták farmakológiai hatásukra való utalás nélkül.
A szemnyomáscsökkentő szerek számos, a szemnyomás növekvésével járó kóros állapot, így műtét utáni vagy lézeres kezeléssel végzett trabecula-(gerenda-) kimetszés utáni, magas szemnyomásos állapotok és glaukóma kezelésére, valamint műtét előtti, kiegészítő hatóanyagokként (adjuvánsokként) alkalmazhatók.
A glaukóma olyan szembetegség, amelyre jellemző a szemen belüli nyomás növekvése. Kóroktani szempontból a glaukóma elsődleges (primer) vagy másodlagos (szekunder) lehet. így például felnőtteken az elsődleges glaukóma (veleszületett zöldhályog) nyílt szemzugos vagy akut, vagy krónikus, zárt szemzugos lehet. A másodlagos glaukóma előzőleg fennálló szembetegségek - például uveagyulladás, szemen belüli daganat vagy kiterjedt szürkehályog (katarakta) - következménye lehet.
Az elsődleges glaukóma alapvető okai még nem ismertek. A szemen belüli nyomás növekedése a csarnokvíz kifolyásának akadályozásából ered. Az idült, nyílt szemzugos glaukómában az elülső szemcsarnok és annak anatómiai szerkezete normálisnak látszik, azonban a csarnokvíz kifolyása gátolt. Az akut vagy idült, zárt szemzugos glaukómában az elülső szemcsarnok sekélyes, a szűrési szög csökkent, és a szivárványhártya a Schlemm-csatorna bemeneténél a trabeculáris hálózatot elzárhatja. A pupilla tágulata a szivárványhártya gyökerét a szemzug irányába nyomhatja, ennek következtében pupillablokk és heveny roham alakulhat ki. A szűk elülső szemcsarnokkal rendelkező szemek különösen hajlamosak a különbö ző súlyossági fokú akut, zárt szemzugos, glaukómás rohamokra .
Ha a csarnokvíznek a hátsó szemcsarnokból az elülső szemcsarnokba, ennek következtében a Schlemm-csatornába végbemenő áramlásában bármilyen zavar lép fel, akkor ez másodlagos glaukómát idéz elő. Az elülső szegmentum gyulladásos megbetegedése a szivárványhártya hátsó részének teljes összenövése útján meggátolhatja a csarnokvíz távozását, és az elvezető csatornát váladékkal zárhatja el. Egyéb általános kórokokként szerepelhetnek szemen belüli daganatok, kiterjedt szürkehályog, a központi retina-véna elzáródása, a szem sérülése, műtéti beavatkozások és szemen belüli vérzések.
Ha valamennyi típust együttesen számítjuk, akkor a glaukóma a 40 éven felüli össznépesség körülbelül 2 %-ában lép fel, és egészen a látás gyors vesztésének fellépéséig éveken át tünetmentes maradhat. Azokban az esetekben, ahol a sebészi beavatkozás nem indokolt, tradicionálisan B-adrenoceptor-antagonisták helyi alkalmazásával kezelték a glaukómát (tradicionális értelemben ezek voltak a drugs of choice).
Régebben úgy vélték, hogy a prosztaglandinok hatékonyan növelik a szemnyomást, az utóbbi évtizedben azonban több bizonyíték adódott arra vonatkozóan, hogy egyes prosztaglandinok nagyon hatékony szemnyomáscsökkentők, s így ideálisan alkalmazhatók a glaukóma hosszú időtartalmú kezelésére [lásd például L.Z. Bitó: Biological Protection with Prostaglandins'· (Biológiai védelem prosztaglandinok segítségével), szerk. M.M. Cohen, Boca Raton, Fia, CRC Press Inc. 231-252 old. (1985); valamint L.Z. Bitó: Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas (Az alkalmazott farmakológia szerepe a glaukóma orvosi kezelésében), szerk. S.M. Drance és A.H. Neufeld, New York, Grune and Stratton, 477-505 old. (1984)]. Ilyen prosztaglandinok például a PGF2a» pgf1cm pge2 és egyes lipidekben oldható észtereik, például 1-2 szénatomos alkilcsoportokkal alkotott észtereik, valamint például az 1-izopropil-észtereik.
A 4 599 353 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik, hogy egyes prosztaglandinok és származékaik, különösen a PGE2 és a PGF2q, valamint az utóbbinak 1-5 szénatomos alkil-észterei szemnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, és javasolják ezek alkalmazását glaukóma kezelésére.
Jóllehet a pontos mechanizmus még nem ismeretes, a legújabb kísérleti eredmények arra utalnak, hogy a szemen belüli nyomás prosztaglandinok által előidézett csökkenése a szemfehérjéből (érhártyából) és az uveából végbemenő kiáramlásból ered [Nilsson et al.: Invest. opthalmol. Vis. Sci. 28 (Suppl.), 284 (1987)].
Kimutatták, hogy a PGF2q izopropil-észterének szemnyomáscsökkentő hatása lényegesen nagyobb, mint az alapvegyületé; ez feltehetően annak a következménye, hogy az izopropil-észter könnyebben hatol át a szaruhártyán. Az 1987. évben e vegyületről közölték, hogy a mindeddig közölt, szemen belüli nyomást csökkentő szerek közül a leghatékonyabb [lásd például: L. Z. Bitó: Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987) ; valamint Siebold és munkatársai: Prodrug 5, 3 (1989)].
Jóllehet úgy tűnik, hogy a prosztaglandinok jelentősebb szemen belüli mellékhatásokat nem okoznak, az ilyen vegyületek különösen a PGF2a és prekurzorai - például az 1-izopropil-észtere - embereken végzett szemgyógyászati topikus alkalmazása során folyamatosan tapasztalták a kötőhártya túlzott vérbőségét (hiperémiáját), valamint az idegentestérzést. A prosztaglandinok klinikai alkalmazásának lehetőségét a megnövekedett szemen belüli nyomással kapcsolatos állapotok, például glaukóma kezelésére ezek a mellékhatások nagy mértékben korlátozzák.
Az Amerikai Egyesült Államokban az Allergan cég részéről bejelentett, egyidejűleg vizsgálat alatt álló szabadalmi bejelentések egy sorozatában olyan prosztaglandin-észtereket ismertetnek, amelyek a szemen belüli nyomást hatékonyabban csökkentik, azonban mellékhatásuk nincsen, vagy az ismertekkel szemben lényegesen csökkent. így például az 1989. július 27-én benyújtott, jelenleg vizsgálat alatt álló 385 835 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés bizonyos 11-acil-prosztaglandinokra, így a 11-pivaloil-, 11-acetil-, 11-izobutiril-, 11-valeril- és ll-izovaleril-PGF2a származékokra vonatkozik. A jelenleg vizsgálat alatt álló, 1989. május 25-én benyújtott 357 394 sorszámú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben a belső szemnyomást csökkentő hatású 15-acil-prosztaglandinokat ismertetnek. Ismert továbbá, hogy prosztaglandinok 11,15-, 9,15és 9,11-diésztereinek - így például a 11,15-dipivaloil-PGF2a vegyületnek - szemnyomáscsökkentő hatása van. Lásd az egyidejűleg vizsgálat alatt álló, 1990. július 27-én benyújtott
385 645 sorszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést, továbbá az 584 370 sorszámú szabadalmi bejelentést, amely a 386 312 sorszámú bejelentés folytatása; az 585 284 sorszámú szabadalmi bejelentést, amely a 386 834 sorszámú szabadalmi bejelentés folytatása; ezek alapbejelentéseit 1989. július 27-én nyújtották be.
Azt találtuk, hogy a PGF2a egyes homo-származékai, valamint más, természetes vagy szintetikus eredetű homoprosztaglandinok hatásos szemnyomáscsökkentő szerek. Úgy találtuk továbbá, hogy e vegyületek lényegesen hatásosabbak, mint megfelelő alapvegyületeik (anyavegyületeik) , és meglepő módon szemfelületi hiperémiát nem vagy csak lényegesen csekélyebb mértékben idéznek elő, mint az alapvegyületeik. A homo-származékok szemnyomáscsökkentő hatásának és a szemfelületi hiperémiának, mint nemkívánt mellékhatásnak az elkülönülése különösen kitűnik alacsonyabb dózisok alkalmazása során.
A találmány révén tehát lehetővé válik szemen belüli magas nyomás kezelési módszerének & kialakítása; e módszer abban áll, hogy a szemre a magas szemnyomás kezelésére elegendő mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját juttatjuk. Az (I) általános képletben a hullámos kötésjel a- vagy B-konfigurációt jelent; a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;
a fekete háromszög B-konfigurációt jelent;
a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;
• · ... ·· ·.. · ·’ ..* ’··* ’·· “
- 8 R jelentése hidrogénatom, vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható kation; vagy 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
X jelentése -C(R4Rs)- általános képletü csoport, n értéke 1, 2 vagy 3;
R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletü csoport, míg a másik -OH vagy -O(CO)Rg általános képletü csoportot jelent; vagy R^ jelentése =0 csoport, és R2 hidrogénatomot jelent;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
R5 jelentése 1-től körülbelül 20-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH2)mR7 általános képletü csoport, amelyben m értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoport.
A találmány továbbá azokra a gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képlett! vegyület - ahol a betűszimbólumok és kötés jelek jelentése a fenti - gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák.
A találmány tárgyát képezik továbbá az olyan szemészeti (szemgyógyászati) oldatok, amelyek egy (I) általános képletü vegyület - amelyben a betűszimbólumok és kötésjelek jelenté• ·
- 9 se a fenti - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét nemtoxikus, szemészeti szempontból elfogadható, folyékony vivőanyaggal összekeverve tartalmazzák.
A találmány továbbá az (I) általános képletű homoprosztaglandin-származékokra - amelyekben a betűszimbólumok és kötésjelek jelentése a fenti - valamint azok gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik.
A találmány továbbá olyan gyógyászati termékre is vonatkozik, amely egy - a tartalmának meghatározott, osztott mennyiségekben történő kibocsátására alkalmas - tartóedényből és egy abban elhelyezett, fentebb meghatározott, szemészeti (szemgyógyászati) oldatból áll.
A prosztaglandinok az (1) képletű prosztánsav származékaiként írhatók le.
A szerkezettől és a prosztánsav-váz aliciklusos gyűrűjéhez kapcsolódó szubsztituensektől függően különböző típusú prosztaglandinok ismertek. Ezek további osztályozásának alapja: egyrészt az oldalláncban lévő telítetlen kötések száma, amelyet az adott prosztaglandin generikus típusa után írt számindexszel jelölünk [például prosztaglandin Εχ (PGEi), prosztaglandin E2 (PGE2)]; másrészt az aliciklusos gyűrű szubsztituenseinek a konfigurációja, amelyet a-val vagy β-val jelölünk [például prosztaglandin F2a (PGF2a)]·
A találmány homoprosztaglandin-vegyületek, származékaik és analógjaik alkalmazására vonatkozik szemnyomás csökkentésének a céljára. A találmány értelmében alkalmazható
- 10 prosztaglandin-származékok szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti, ahol a betűszimbólumok és kötésjelek jelentése a fentiekben meghatározott.
A fenti (I) képlet az F, D, E, A és B sorozatba tartozó prosztaglandinok homo-származékaira vonatkozik. E vegyületek egy előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű vegyületek, ahol mind Rj, mind R2 jelentése -OH csoport; vagy R1 =O csoportot és R2 -OH csoportot jelent; vagy R^ -OH csoportot és R2 =0 csoportot jelent; valamint e vegyületek észterei. Ez a definíció PGF2, PGE2 és PGD2 származékokra vonatkozik.
Különösen előnyös PGF2a származékok a (III) általános képletű vegyületek, valamint azok 9- és/vagy 11- és/vagy 15-észterei.
Valamennyi fenti képletben, valamint az alább következő képletekben az 5-ös és 6-os szénatomok közötti (C-5), a 8-as és 12-es szénatomok közötti (C—8), a 10-es és 11-es szénatomok közötti (C-10), a 13-as és 14-es szénatomok közötti (C-13), valamint a 17-es és 18-as szénatomok közötti (C-17) szaggatott vonalak egy adott esetben fennálló második kémiai kötést jelentenek, s ezek a kettős kötések cisz- vagy transz-konfigurációjúak lehetnek. Két szénatom közötti két kihúzott vonal azt jelenti, hogy az adott kettős kötés konfigurációja specifikus (konkrétan megadott). A C-9, C-ll és C-15 helyzetben a vonalkás kötésjelek α-konfigurációt jelentenek. A B-konfigurációt fekete háromszöggel jelezzük.
A természetes eredetű PGF2q sztereokémiája szerint a
9-es, 11-es és 15-ös szénatomokhoz kapcsolódó hidroxilcso-.. ··. .-. ,.* *>· ·· —
- 11 portok α-konfigurációban vannak. A találmány szerinti alkalmazás szempontjából azonban figyelembe kell venni azokat a prosztaglandinszármazékokat is, amelyek 9-es, 11-es vagy 15-ös szubsztituensei B-konfigurációban kapcsolódnak. Amint fentebb már említettük, e leírásban szereplő valamennyi képletben a ciklopentángyűrűhöz tört kötésjellel kapcsolódó szubsztituensek α-konfigurációban, a fekete háromszöggel kapcsolódó szubsztituensek B-konfigurációban vannak. így például a 9B-PGF vegyületek szerkezete azonos a PGFa vegyületek szerkezetével, azzal a kivétellel, hogy az előbbiekben a 9-es szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport B-konfigurációban van. Ugyanígy a 11-es és 15-ös szénatomhoz a-helyzetben kötődő hidroxilcsoportot vagy más szubsztituenst tört kötésjel jelöl; így tehát azokat a vegyületeket, amelyben a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport epi-konfigurációban van, 15B-jelöléssel látjuk el; ha a B-konfigurációt nem tüntetjük fel, akkor e konfigurációt α-nak vesszük.
A fenti képletekben a telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport fogalmán 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen, előnyösen 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú szénhidrogéncsoportokat értünk; ilyen csoportok például a megfelelő lánchosszúságú alkil-, alkenilés alkinilcsoportok, ezek közül előnyösek az alkilesöpörtök, például a metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexilcsoport, valamint ezek izomer alakjai.
Az Rg betűszimbólum gyűrűs komponenst is jelezhet, amelynek általános képlete -(CH2)n R7 csoport, amelyben n értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoport. Az alifás gyűrűs csoport telített vagy telítetlen lehet, előnyösen például 3-7 szénatomos, telített gyűrűs csoport. R7 helyén az aromás gyűrűs csoport előnyösen fenilcsoport; a heteroaromás gyűrűs csoportok heteroatomként előnyösen oxigén-, nitrogén- vagy kénatomot tartalmaznak. Előnyösen n értéke 0-4.
Előnyösek az olyan PGF2q származékok, ahol n értéke 1 vagy 2.
Különösen előnyösek azok a PGF2a származékok, amelyekben mind R4, mind R5 hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti vegyületek előnyös képviselői az la-homoprosztaglandin F2a, valamint annak 9- és/vagy 11és/vagy 15-észterei.
A találmány szerinti vegyületek egy általános szintézisét az 1) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az egymást követő lépésekben a reaktánsok és reakciókörülmények az alábbiak:
a) 3,4-dihidro-4H-pirán, piridínium-p-toluol-szulfonát (katalizátor), diklór-metán, 25 °C;
b) diizobutil-alumínium-hidrid, diklór-metán, -78 °C, óra;
c) KN(SiMe3)2 (6 ekvivalens), Ph3P+(CH2)5CO2H.Br- (3 ekvivalens), tetrahidrofurán, -78 °C-tól 25 °C-ig;
d) diazometán, dietil-éter;
e) metanol, piridínium-(p-toluol-szulfonát mint katalizátor), 5 °C;
f) lítium-hidroxid; tetrahidrofurán és víz, 25 ’C.
Gyógyászati szempontból elfogadható az olyan só, amelynek hatása megegyezik az alapvegyület hatásával, nem idéz elő káros vagy nem kívánt hatást azon az egyénen, akinek adagoljuk, és azzal kapcsolatban amiért adagoljuk. Az ilyen sókat gyógyászati szempontból elfogadható kationokkal, például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek kationjaival képezzük.
A gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatóanyagként legalább egy, találmány szerinti vegyület terápiásán hatékony mennyiségét a szemészeti gyakorlatban szokásos, szemészeti szempontból elfogadható vivőanyagokkal összekeverünk, és helyi, szemészeti használatra alkalmas adagolási egységekké alakítjuk. A folyékony gyógyászati készítményekben a hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége általában körülbelül 0,0001 és körülbelül 5 tömeg/térf.%, előnyösen körülbelül 0,001 és körülbelül 1,0 tömeg/térf.% között van.
Szemészeti alkalmazás céljára előnyösen olyan oldatokat állítunk elő, amelyek vivőanyaga legnagyobbrészt fiziológiás konyhasóoldat. Az ilyen szemészeti oldatok pH-értékét megfelelő pufférrendszer alkalmazásával 6,5 és 7,2 között kell tartani. A készítmények továbbá szokásos, gyógyászati szempontból elfogadható tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben például (azonban korlátozás nélkül) tartósítószerekként előnyösen alkalmazhatók a benzalkónium-klorid, klór-butanol, timerozál, fenil-higany(II)-acetát és a fenil-higany(II)-nitrát. Előnyösen alkalmazható nedvesítőszer például a Tween 80. A találmány szerinti szemészeti készítményekben különböző vivőanyagokat is előnyösen alkalmazhatunk, ilyenek például (azonban korlátozás nélkül): a poli-(vinil-alkohol), povidon, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, a poloxamerek, (karboxi-metil) -cellulóz, (hidroxi-etil)-cellulóz és a tisztított víz.
A készítményekhez szükség szerint vagy célszerűen az ozmózisnyomás beállítására alkalmas szereket adhatunk, ilyenek például (azonban korlátozás nélkül): különféle sók, különösen a nátrium- vagy kálium-klorid, mannit, glicerin, valamint bármely más, szemészeti szempontból elfogadható, az ozmózisnyomás beállítására alkalmas szer.
A pH-érték beállítására különböző pufferanyagokat használhatunk olyan értékben, hogy az így kapott készítmény szemészeti szempontból elfogadható legyen. E követelménynek megfelelően például acetát-, citrát-, foszfát- vagy borát-pufferanyagokat alkalmazhatunk. Szükség esetén a pH beállítására savakat vagy bázisokat is használhatunk.
A találmány szerinti készítményekben szemészeti (szemgyógyászati) szempontból elfogadható antioxidánsként például (azonban korlátozás nélkül) nátrium-metabiszulfit, nátrium-tioszulfát, acetil-cisztein, butilezett hidroxi-anizol vagy butilezett hidroxi-toluol alkalmazható.
A találmány szerinti készítményekhez más komponenseket is adhatunk; ilyenek például a kelátképzőszerek. Ilyen szerként előnyösen dinátrium-edentátot használunk, azonban ehe15 lyett vagy ezzel együttesen más kelátképzőszerek is alkalmazhatók.
A készítmények a komponenseket általában a következő mennyiségekben tartalmazzák:
Komponens
Hatóanyag Tartósítószer
Vivőanyag
Ozmózisnyomást szabályzó szer
Pufferanyag pH-szabályzó szer,
Antioxidáns Nedvesítőszer
Tisztított víz,
Mennyiség (tömea/térf.%) körülbelül 0,001-5 0-0,10 0-40 1-10 0,01-10 amennyi szükséges 4,5-7,5 pH beállításához szükség szerint szükség szerint amennyi szükséges 100 %-hoz
A találmány szerinti hatóanyagok adott esetben szükséges adagja az adott hatóanyagtól és a kezelésre szoruló kóros állapottól függ; a megfelelő adagot az e szakterületen jártas szakember könnyen kiválaszthatja.
A találmány szerinti szemgyógyászati készítményeket célszerűen olyan kiszerelési formában készítjük, amely meghatározott osztott mennyiségek kibocsátására alkalmas. Ilyen kiszerelési forma például egy cseppentővei ellátott edény, amely a szemre adagolást megkönnyíti. A csepegtetésre alkalmazható tartóedényeket általában megfelelő közömbös (inért), nemtoxikus műanyagból készítjük; és általában körülbelül 0,5-15 ml oldatot tartalmaznak. Egy csomagolási egység egy vagy több adagolási egységet (dózisegységet) tar16 talmazhat.
Kiváltképpen a tartósítószert nem tartalmazó oldatokat gyakran szereljük ki újra nem zárható tartóedényekben, amelyek legfeljebb körülbelül 10, előnyösen legfeljebb körülbelül 5 adagolási egységet tartalmaznak, s ahol egy adagolási egység általában körülbelül 1-8 csepp, előnyösen körülbelül 1-3 csepp. Egy csepp térfogata általában körülbelül 20-35 μΐ.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük.
1. példa la-Homoprosztaglandin Fgg származék előállítása (-) -6B-(3S-hidroxi-okt-l-enil)-7a-hidroxi-2-oxa-biciklo[3,3,0]oktán-3-on-ból (beszerzési helye: Chinoin Gyógyszervegyészeti Gyár, Magyarország) 1,48 g (5,5 mmol) mennyiségű anyagot és 1,5 ml (16,5 mmol) 4H-2,3-dihidropiránt 6 ml diklőr-metánban (röviden: DKM) oldunk, és 70 mg (0,28 mmol) piridínium-(p-toluol-szulfonát)-ot adunk hozzá. Az oldatot 25 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd az oldószert és az illékony komponenseket vákuumban bepároljuk. A sűrű, olajszerű bepárlási maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 20-30 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazva a kiinduló anyag tiszta di-(tetrahidropiranil-éter) - (di-THP-éter)-származékát 2,18 g (91 %) hozammal kapjuk, Rf-értéke 0,10 (kifejlesztőszerként 25 % etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk) .
196 mg (0,45 mmol) előző lépésben kapott di-THP-éterszármazékot 1,5 ml DKM-ban oldva szárazjég-aceton fürdővel
-78 °C-ra hűtünk, és 0,90 ml 1,0 mólos (0,90 mmol) DKM-os diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0,5 ml metanolt csepegtetünk hozzá, utána a reakcióelegyet 10 %-os citromsavoldatba csepegtetjük, és az így kapott keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így színtelen, olajszerű termékként 194 mg hozammal kapjuk a di-THP-laktol-származékot.
Lánggal szárított, argongázzal átöblített 10 ml-es gömblombikba 611 mg (1,34 mmol) (etoxi-karbonil)-pentil-trifenil-foszfónium-bromidot és 533 mg (2,67 mmol) kálium-(hexametil-diszilazid)-ot helyezünk, -78 ’C-ra hűtjük, és 5 ml tetrahidrofuránt (röviden: THF) adagolunk a lombikba, majd a reakcióelegyet 25 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Az így kapott vörös oldatot ismét -78 °C-ra hűtjük, és lassú ütemben hozzáadagoljuk az előző lépésben kapott di-THP-laktol-származék 2 ml THF-fel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet egy éjszaka alatt (16 órán át) szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószereket vákuumban lepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, előbb vízzel, majd konyhasóoldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk, és addig adagolunk hozzá éteres diazo-metán-oldatot, amíg sárga színe maradandóvá nem válik. Ekkor néhány csepp ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot ismét bepároljuk. A maradékként kapott nyers terméket előbb 50 ’C hőmérsékleten piridínium-(p-toluol-szulfonát) metanolos oldatával ke18 zeljük (a THP-éterek eltávolítása céljából) , majd az így kapott etil-észtert lítium-hidroxid 0,5 mólos THF-fel készült oldatával elszappanosítva jutunk az la-homo-PGF2a-származékhoz. E terméket preparatív VRK segítségével tisztítjuk (az elválasztást szilikagéllapokon végezzük, kifejlesztőszerként ecetsav, metanol és DKM 1:10:89 arányú elegyét alkalmazzuk), az így kapott termék hozama 53,2 mg, Rf-értéke 0,2-0,3.
XH-NMR (300 MHZ, CDC13) 6 ppm: 5,52 (2H, ABX, JAB =
15,3, JAX = 6,3, JBX =8 Hz), 5,39 (2H, komplex AB), 4,18 (1H, t, J=4 Hz), 4,08 (1H, q, J=6,5 Hz), 3,95 (1H, m), 1,9-2,4 (13H, m), 2,34 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,2-1,8 (10H, m), 0,88 (3H, t, J=6,5 Hz);
13C NMR (75 MHz, CDC13) 6 ppm: 178,35, 135,46, 133,21,
130,42, 128,66, 73,27, 72,60, 55,38, 49,89, 42,56, 36,84,
33,60, 31,55, 29,27, 28,64, 26,49, 25,25, 25,02, 24,05,
22,41, 13,80;
Tömegszínkép (kémiai ionizációval): m/z 598,6 (M+, 1,6 %), 508 (12), 437 (18), 347 (10), 321 (11), 217 (13), 191 (39), 173 (18), 147 (19), 129 (13), 75 (17), 73 (100);
Nagy feloldású tömegszínkép a 03]Η62θ5θΪ3 összegképlet alapján számított érték: 598,3903; a talált érték 598,3904.
2. példa
A szemen belüli nyomást (szemnyomást) csökkentő hatás vizsgálata
A vizsgálandó vegyületek különböző kísérleti mennyiségeiből 0,1 % poliszorbátot (Tween 80) és 10 mmol/1 TRIS-t tartalmazó szemészeti (szemgyógyászati) készítményt állítottunk elő. Minden egyes kísérleti állat egyik szemébe a szem felületére 25 μΐ térfogatú hatóanyagkészítményt cseppentettünk, a másik szembe kontrollként 25 μΐ vivőanyagot juttattunk. A szemen belüli nyomást közvetlenül a hatóanyag adagolása előtt, majd utána, meghatározott időközökben applanáci6s pneumotonometriával határoztuk meg. E vizsgálatainkban Új-Zéland albínó fajjal keresztezett holland nyulakat alkalmaztunk.
A szem felületén jelentkező hiperémiát megfigyeléssel értékeltük a hatóanyag adagolása után meghatározott időközökben, és csupán fellépését vagy hiányát jeleztük.
Eredményeinket az I. táblázatban összegeztük.
I. táblázat
A szemnyomásra kifejtett hatás (Hgmm-ben) az adaProsztanoid Dózis % golás utáni, meghatározott időpontokban (óra)
0 1 2 3 4 6
homo-PGF2a 0,01 - -6,1** -6,2** -5,3** -o,i -0,4
homo-PGFja 0,1 - -2,9 -4,1** -4,1** -3,5** -0,25
homo-PGF2a 1,0 - +0,2 -2,1 -4,1 -8,3** -6,7**
Prosztanoid Dózis % Szemfelületi hiperémiát mutató állatok %-a
0 1 2 3 4 6
homo-PGF2a 0,01 - 0 0 0 0 0
homo-PGF2a 0,1 - 100 87,5 87,5 67,5 12,5
homo-PGF2a 1,0 - 100 100 100 100 100
Jelölések: * p < 0,05 ** p < 0,01
Állatszám: 8
A fenti leírásban konkrét módszereket és készítményeket írtunk le részletesen, amelyek a találmány gyakorlati megvalósítása céljából felhaszálhatók, és az általunk vélt legjobb kiviteli formát képviselik. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára azonban nyilvánvaló, hogy analóg módon további, a kívánt farmakológiai sajátságokkal rendelkező vegyületek állíthatók elő; másrészt a leírt vegyületek más kiinduló anyagokból, eltérő kémiai reakciók útján is megkapha21 tók. Ugyanígy különböző gyógyászati készítmények állíthatók elő, és lényegében hasonló eredményekkel alkalmazhatók. Ennek következtében, jóllehet a fenti leírást részletesen fogalmaztuk, az nem fogható fel az oltalmi kör korlátozásának; a találmány terjedelmét csupán az alább következő igénypontok törvényen alapuló értelmezése szabja meg.

Claims (20)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás szemen belüli magas nyomás (magas szemnyomás) kezelésére, azzal jellemezve, hogy a szemre egy (I) általános képletű vegyületnek - ahol a hullámos kötésjel a- vagy β-konfigurációt jelent; a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;
    a fekete háromszög B-konfigurációt jelent;
    a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;
    R jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható kation; vagy 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    X jelentése -C(R4R5)- általános képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3;
    R4 és R2 közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, míg a másik -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoportot jelent; vagy R4 jelentése =0 csoport, és R2 hidrogénatomot jelent;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    r6 jelentése 1-től körülbelül 20-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH2)mR7 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy hete23 roaromás gyűrűs csoport vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának szemen belüli magas nyomás kezelésére elegendő mennyiségét adagoljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként természetes eredetű prosztaglandin D, E vagy F sorozatú prosztaglandin-származékot adagolunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű prosztaglandin-származékot adagolunk, ahol mind Rj., mind R2 -OH csoportot jelent; vagy R1 jelentése -OH csoport, míg R2 =0 csoportot jelent; és a többi betűszimbólumok és kötésjelek jelentése az 1. igénypont szerinti.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű PGF2q származékot adagolunk, amelyben n értéke 1 vagy 2, és R, valamint X jelentése az 1. igénypont szerinti.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű PGF2tt származékot adagolunk, amelyben n értéke 1 vagy 2, és R, valamint X jelentése az 1. igénypont szerinti.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű PGF2q származékot adagolunk, amelyben mind R4, mind R5 hidrogénatomot jelent.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű la-homoprosztaglandin F2a-származékot adagolunk, amelyben R jelentése az 1. igénypont szerinti.
  8. 8. A szemen belüli magas nyomást (magas szemnyomást) csökkentő hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületnek - ahol a hullámos kötésjel a- vagy β-konfigurációt jelent; a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent; a fekete háromszög β-konfigurációt jelent;
    a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;
    R jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható kation; vagy 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    X jelentése -C(R4R5)- általános képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3;
    Rx és R2 közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, míg a másik -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoportot jelent; vagy R^ jelentése =O csoport, és R2 hidrogénatomot jelent;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    Rg jelentése 1-től körülbelül 20-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH2)mR7 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoport vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  9. 9. A szemen belüli nyomást (szemnyomást) csökkentő hatású szemészeti (szemgyógyászati) oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületnek - ahol a hullámos kötésjel a- vagy β-konfigurációt jelent;
    a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;
    a fekete háromszög β-konfigurációt jelent;
    a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;
    R jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható kation; vagy 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    X jelentése -C(R4R5)- általános képletű csoport, n értéke 1, 2 vagy 3;
    R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, míg a másik -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoportot jelent; vagy R^ jelentése =0 csoport, és R2 hidrogénatomot jelent;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    R6 jelentése 1-től körülbelül 20-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH2)mR7 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoport vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét nemtoxikus, szemészeti szempontból elfogadható, folyékony vivőanyaggal összekeverve tartalmazza.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, szemészeti szempontból elfogadható tartósítószert, pufferrendszert, antioxidánst és kelátképzőszert tartalmaz.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként természetes eredetű D, E vagy F sorozatú prosztaglandin-származékot tartalmaz.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (II) általános képletű prosztaglandin-származékot - ahol a (II) képletben mind Rl, mind R2 jelentése -OH csoport; vagy R^ =0 csoportot, míg R2 -OH csoportot jelent, vagy Rí -OH csoportot, míg R2 =0 csoportot jelent; és a többi betűszimbólum és kötésjel jelentése a 9. igénypont szerinti - vagy ezeknek a vegyületeknek az -O(CO)Rg általános képletű csoporttal alkotott észtereit tartalmazza.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (III) általános képletű PGF2q származékot tartalmaz, ahol a (III) képletben a betűszimbólumok és kötésjelek jelentése a 9. igénypont szerinti.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (III) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben n értéke 1 vagy 2, és R, valamint X jelentése a 9. igénypont szerinti.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (III) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben n értéke 1 vagy 2, és R, valamint X jelentése a 9. igénypont szerinti.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (III) általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben mind R4, mind R5 hidrogénatomot jelent.
  17. 17. Gyógyászati termék, azzal jellemezve, hogy tartalmának meghatározott, osztott mennyiségben történő kibocsátására alkalmas tartóedényből és az edényben elhelyezett 9. igénypont szerinti szemészeti oldatkészítményből áll.
  18. 18. (I) általános képletű homoprosztaglandin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy a hullámos kötésjel a- vagy B-konfigurációt jelent;
    a vonalkás kötésjel α-konfigurációt jelent;
    a fekete háromszög β-konfigurációt jelent;
    a szaggatott vonal egyszerű vagy kettős kötést jelent, amely cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet;
    R jelentése hidrogénatom vagy valamely gyógyászati szempontból elfogadható kation; vagy 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    X jelentése általános képletű csoport, • « »
    - 28 n értéke 1, 2 vagy 3;
    Rj és R2 közül az egyiknek a jelentése =0, -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoport, míg a másik -OH vagy -O(CO)Rg általános képletű csoportot jelent; vagy Rj jelentése =0 csoport, és R2 hidrogénatomot jelent;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; vagy telített vagy telítetlen, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámű, nemciklusos szénhidrogéncsoport;
    Rg jelentése 1-től körülbelül 20-ig terjedő szénatomszámú, telített vagy telítetlen, nemciklusos szénhidrogéncsoport; vagy -(CH2)m R7 általános képletű csoport, amelyben m értéke 0-10, és R7 jelentése körülbelül 3-7 szénatomos alifás gyűrűs csoport, vagy aromás vagy heteroaromás gyűrűs csoport.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti (I) általános képletű homoprosztaglandin-származékok, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy mind Rj., mind R2 -OH csoportot jelent, az 5- és 6-helyzetű szénatomok, valamint a 13- és 14-helyzetű szénatomok közötti szaggatott vonal kettős kötést jelent, és a többi szaggatott vonal egyszerű kötést jelent, valamint n értéke 1 vagy 2, akkor R jelentése a hidrogénatomtól eltérő.
  20. 20. Eljárás szemen belüli magas nyomást csökkentő hatású gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyület - ahol R, Rlr r2/ r3> n/ valamint a kötésjelek jelentése az 1. igénypont szerinti szerinti - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója terápiásán hatásos mennyiségét a • «a*
    - 29 4 gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU9301364A 1990-12-10 1991-12-05 Method for producing homo-prostagladine derivatives and pharmaceutical preparatives containing them HUT64305A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62465990A 1990-12-10 1990-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301364D0 HU9301364D0 (en) 1993-09-28
HUT64305A true HUT64305A (en) 1993-12-28

Family

ID=24502829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301364A HUT64305A (en) 1990-12-10 1991-12-05 Method for producing homo-prostagladine derivatives and pharmaceutical preparatives containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0562006B1 (hu)
JP (1) JPH06503345A (hu)
AT (1) ATE164763T1 (hu)
AU (1) AU654167B2 (hu)
BR (1) BR9107162A (hu)
CA (1) CA2096944A1 (hu)
DE (1) DE69129238T2 (hu)
ES (1) ES2113942T3 (hu)
HU (1) HUT64305A (hu)
IE (1) IE914261A1 (hu)
WO (1) WO1992010193A2 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5011856A (en) * 1990-03-12 1991-04-30 Allergan, Inc. Use of prostaglandin F3 α as an ocular hypotensive agent
US5288754A (en) * 1992-02-04 1994-02-22 Allergan, Inc. Polar C-1 esters of prostaglandins
US6124353A (en) * 1992-11-12 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Method of treating ocular hypertension with 8-epi prostaglandins
KR950000664A (ko) * 1993-06-14 1995-01-03 우에노 도시오 신규한 13,14-디히드로-피지에프 2 베타(PGF2β) 및 이의 이소프로필 에스테르

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1156465A (en) * 1967-02-16 1969-06-25 Unilever Ltd Prostaglandins
DE2118686A1 (de) * 1970-04-20 1971-11-11 The Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. (V.StA.) Prostaglandinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4254145A (en) * 1978-08-16 1981-03-03 American Cyanamid Company Topical application of prostaglandin hypotensive agents
US4824857A (en) * 1986-05-16 1989-04-25 Yasumasa Goh Use of prostaglandin D2 -active substances
ZA88963B (en) * 1987-02-27 1989-11-29 Allergan Inc Prostaglandins useful for lowering intraocular pressure

Also Published As

Publication number Publication date
DE69129238D1 (de) 1998-05-14
BR9107162A (pt) 1994-06-21
DE69129238T2 (de) 1998-12-03
WO1992010193A2 (en) 1992-06-25
AU654167B2 (en) 1994-10-27
EP0562006B1 (en) 1998-04-08
CA2096944A1 (en) 1992-06-11
JPH06503345A (ja) 1994-04-14
HU9301364D0 (en) 1993-09-28
ES2113942T3 (es) 1998-05-16
AU9148291A (en) 1992-07-08
EP0562006A1 (en) 1993-09-29
WO1992010193A3 (en) 1992-10-29
IE914261A1 (en) 1992-06-17
ATE164763T1 (de) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6716876B2 (en) Cyclopentane(ENE)heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
EP0533828B1 (en) Pgf 1-alcohols and their use as ocular hypotensives
AU656752B2 (en) 2-decarboxyl-2-aminomethyl PGF2alpha derivatives as ocular hypotensives
US5262437A (en) Homo-prostaglandin derivatives as ocular hypotensives
US5332730A (en) Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
AU2006692A (en) Ocular hypotensive 2-decarboxyl-2-acylthioalkyl prostaglandin derivatives
US5328933A (en) Cyclopentane heptenylnitro and heptanylnitro-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives and homologues
HUT64305A (en) Method for producing homo-prostagladine derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
US5312842A (en) Cyclopentane heptenylsulfinylalkyl and heptanylsulfinylalkyl-2-aliphatic or aryl aliphatic derivatives
AU645647B2 (en) 2-decarboxyl-2-alkoxyalkyl prostaglandins as ocular hypotensives
WO1992013836A1 (en) 2-decarboxyl-2-hydroxyalkyl-5-trans prostaglandin f derivatives
JPH09502964A (ja) 医薬としてのシクロペンタン（エン）ヘプタンまたはシクロペンタン（エン）ヘプテン酸，２−ヒドロカルビルスルホンアミドメチル、およびその誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal