HUT75962A - A ranitidine tablet having a hydroxypropylmethycellulose containing coating and a method for producing said coating - Google Patents

Description

Általánosan ismert, hogy az orális beadásra szánt gyógyszertablettákat bevonattal látják el, például drazsírozással vagy filmbevonó technikával, azaz egy olyan eljárással, amely a spray-festéshez hasonlít.

A találmány ennek az utóbbi technikának a ranitidin-hidrokloridot tartalmazó tabletták bevonására történő alkalmazására vonatkozik.

Az orális beadásra szánt tabletták bevonását általában többféle célból végzik. Ilyen cél lehet például: a tabletták vizuális megjelenésének a javítása, ez színt, fénylést, stb. jelent, kellemetlen szag és íz megszüntetését a kellemetlen tulajdonságokkal rendelkező hatóanyagkomponensek kapszulázásával, a torok és a garat nyálkahártya dörzsölésének a csökkentését, hogy a tablettákat könnyebben lehessen lenyelni. A bevonatot olyan célból is készíthetik, hogy megvédje a tabletták hatóanyagait a nedvességgel vagy fénnyel szemben, így megnövelje a tabletták eltarthatóságát a hatékonyság csökkenésének és a nedvesség és fény által okozott esetleges elszíneződés késleltetésével.

Fontos azonban, hogy a tablettának a tablettabevonatta, elért, környezette, szembeni védelme ne legyen olyan hatásos, hogy a beadott gyógyszer bioelérhetőségét a tabletta bélrendszerben történő szétesésének megelőzésével vagy késleltetésével vagy a hatóanyagnak a tablettából az emésztő folyadékokba történő kioldódásának a megelőzésével vagy késleltetésével lényeges mértékben csökkentse.

A ranitidin, amelynek a IUPAC elnevezése N-[2-[[[5-(dimetil-amino)-metil-2furanil]-metil]-tio]-etil-]-N’-metil-2-nitro-1,1-etilén-diamin, egy H₂-receptor antagonista, amelyet széles körben használnak gyomorfekély kezelésére. Hidroklorid só alakjában alkalmazzák, főként orálisan, tabletta formájában.

A ranitidin hatékonysága olyan mértékű, hogy a ranitidin tablettákat úgy hozzák forgalomba, hogy azok ranitidin-hidroklorid tartalma körülbelül 100 mg és néhány száz mg közötti. Ez azt jelenti, hogy az kívánatos, hogy a kötőanyagok és adjuvánsok mennyiségét a tablettában viszonylag alacsony értéken tartsák, hogy elkerüljék azt, hogy a tabletták túl nagyok és ezért nehezen lenyelhetők legyenek. Ezért az az előnyös, ha a ranitidin-hidroklorid a tablettának legalább 30 %-át teszi ki.

Minthogy a ranitidin higroszkópos és nedvesség és fény hatására lebomlik, miáltal aktivitáscsökkenés és különösen elszíneződés következik be, különösen nagy szükség van a ranitidin tabletták hatásos bevonására.

• · · · « I

-3A ranitidin-hidrokloridnak azonban olyan tulajdonságai vannak, amelyek nehézzé teszik a tabletták olyan bevonattal történő bevonását, amely hatásos védelmet nyújt, azonban nem csökkenti a bio-e,érhetőséget (hatékonyságot).

Ez valószínűleg annak a ténynek tudható be, hogy a ranitidin-hidroklorid, minthogy nagyon jó, oldódik vízben és sok szerves oldószerben, a bevonat szárítása folyamán és ezt követően a levegőben levő nedvesség hatására átható, a felvitt bevonaton keresztül. Az a ranitidin-hidroklorid mennyiség, amely áthatol a bevonaton vagy a bevonatba migrál, fény és nedvesség hatására gyorsan elszíneződik.

A ranitidin-hidroklorid tabletták bevonatával kapcsolatos problémák csökkentésének kézenfekvő lehetősége a ranitidin-hidroklorid nem kívánt reakciójának a csökkentése lenne oly módon, hogy a tabletta készítéséhez nagyobb mennyiségű közömbös kötőanyagot használnak. Miután azonban, amint a fentiekben említettük, az a kívánatos, hogy a ranitidin-hidroklorid mennyiséget legalább 30 %-on tartsák, ez a lehetőség nem fogadható el.

így a ranitidin tabletták bevonása speciális problémákat vet fel. Néhány, a ranitidin-hidroklorid tabletták bevonásával kapcsolatos probléma megoldására egy olyan hidroxi-polimetil-cellulóz bevonat használatát javasolták (2337/89 számon közzétett dán szabadalmi bejelentés), amely triacetin lágyítószert tartalmaz. A triacetin egy olyan lágyítószer, amelyet általánosan alkalmasnak találtak tablettabevonásra, hidroxi-propil-metil-cellulózzal együtt is.

Az említett szabadalmi bejelentésben leírt ranitidin-hidroklorid tabletta bevonatoknak azonban bizonyos hátrányai vannak és ez bizonyos fokig a bejelentésben leírt tablettázó eljárásokra is vonatkozik.

Ez elsősorban annak a ténynek tudható be, hogy a hidroxi-propil-metilcellulóz jelentős mennyiségű más filmképző polimer nélkül olyan filmbevonatot képez, amely vízgőz és ranitidin-hidroklorid számára meglehetősen permeábilis. Az utóbbi a bevonatba migrálhat, még annak felületét is elérheti, ahol lebomlik és elszíneződik, ha csak a bevonat nem elég vastag ahhoz, hogy ezt a permeabilitást ellensúlyozza.

Ezért az említett szabadalmi bejelentés szerinti tablettabevonatok viszonylag vastagok, 100 tömegrész tablettára számítva 2,1-5,0, előnyösen 3,0-4,0 tömegrész polimerbevonat mennyiségnek felelnek meg.

(

-4Megemlítik, hogy ez a bevonat mind vizes oldatként, mind kizárólag szerves oldószeres oldatként vihető fel, majd az oldószert elpárologtatják.

A jelenlegi környezetvédelmi előírások következtében azonban a tisztán szerves oldószerek, különösen a bejelentésben javasolt klórozott szénhidrogének használata aligha jöhet számításba.

Ha magas víztartalmú oldatokat használnak bevonásra, problémát okoz a különösen vastag rétegek felvitele, legalább is akkor, ha cellulóz-származékokról van szó.

Ez annak tudható be, hogy a szóbanforgó oldatok porlasztásának a technikája bizonyos korlátozásokat tartalmaz az oldatok maximális viszkozitására nézve. Ez azt jelenti, hogy az oldatok szárazanyag tartalma korlátozott, emiatt jelentős mennyiségű vizet kell elpárologtatni, ha viszonylag vastag bevonatot kell felvinni.

Egyebek között a víz jól ismert viszonylag magas párolgási hője következtében a tablettákat viszonylag hosszú ideig kell kezelni enyhe szárító körülmények között. Ennek következtében a bevonó eljárás lassú és az adott berendezés kapacitása alacsony. Emellett kiderült, hogy a vizes oldatok szárításával előállított, viszonylag vastag bevonatok gyakran nem tapadnak megfelelően a ranitidin-hidrokorid tabletták felületéhez, különösen akkor, ha a bevonó eljárást nem végezték elég lassan.

Az a probléma, amelyet a ranitidin-hidroklorid a bevonó filmen keresztüli migrálása okoz, elméletileg megoldható oly módon, hogy a tabletta magot először, az első lépésben egy vékony, klórozott szénhidrogén-alapú oldószerekkel készített etil-cellulóz réteggel vonják be, majd egy második lépésben az oldószer elpárologtatósa után egy vizes hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldatot visznek fel, ahol az utóbbi oldat tartalmazhatja a szükséges színezékeket, lágyítókat és más szokásos adjuvánsokat.

Környezetvédelmi okokból azonban az ilyen eljárás első lépése, amelyhez klórozott szénhidrogénekre van szükség, nem kívánatos, emellett más problémák is fellépnek a ranitidin-hidroklorid jó vízoldhatósága következtében. A jó oldhatóság következtében a ranitidin-hidroklorid tabletta a szervezetbe történő bejutás után általában a felületén oldódik és nem reped fel, minthogy a ranitidin-hidroklorid tömény oldata a tabletta felületén késlelteti a víz további migrációját a magba, ezért

-5a tablettában levő szokásos szétesést elősegítő szerek nem érintkeznek a tabletták széteséséhez szükséges vízmennyiséggel.

Ez azt jelenti, hogy az etil-cellulóz filmnek egyrészt olyan töménynek kell lennie, hogy megakadályozza a víz magba történő bejutását a hidroxi-propil-metilcellulóz film vizes oldatból való felvitelekor, másrészt azonban nem kell olyan töménynek lennie, hogy megakadályozza azt, hogy a víz rövid idő alatt, ez 15-30 másodpercet jelent, elegendő mértékben behatoljon a filmbe ahhoz, hogy fellazítsa a bevonat-tablettamag kapcsolatot. Ha a film lényegesen vastagabb lesz, az eredmény könnyen lehet egy olyan tabletta, amely késlelteti a hatóanyag felszabadulását, ez pedig nem kívánatos, mert nagyon eltérő bio-elérhetőségű tablettákat eredményezhet.

Ezért az ilyen két-lépéses bevonásnak nemcsak az a hátránya, hogy környezetvédelmi szempontból nem kívánatos klórozott szénhidrogéneket használ, hanem működtetni és szabályozni is nehéz.

A találmány alapja az a felismerés, hogy ha olyan bevonó anyagot használunk, amelynek az egyetlen vagy lényeges filmképző polimer komponense hidroxi-propil-metil-cellulóz (amelyet az alábbiakban definiálunk) és etil-cellulóz (amelyet az alábbiakban definiálunk) kombinációja, teljesíthetjük a ranitidinhidroklorid tabletta bevonásának fenti követelményeit, a bevonat vastagsága kisebb, mint a 2337/89 számon közzétett dán szabadalmi bejelentés szerinti bevonatoké, ugyanakkor a bevonó eljárás problémák nélkül megvalósítható.

A találmányt nem korlátozzuk semmilyen speciális elmélettel arra nézve, hogy a meglepő eredményeket miért kaptuk, feltételezzük azonban, hogy az etilcellulóz a vízgőz számára kevésbé áthatolhatóvá teszi a bevonatot és nagyobb ellenállást eredményez a ranitidin-hidroklorid rétegen keresztüli migrációjával szemben, mint egy hidroxi-propil-metil-cellulóz réteg önmagában. Ugyanakkor azonban az a tény, hogy a bevonat vékonyabb, mint az ismert hidroxi-propil-metilcellulóz bevonatok, arra utal, hogy a bioi-elérhetőség nem romlott az ismert bevonatokéhoz képest.

A találmány szerinti ranitidin tablettát az jellemzi, hogy a bevonat hidroxipropil-metil-cellulózból és etil-cellulózból áll 10 : 1 és 1 : 2 közötti tömegarányban. Ez a tömegarány előnyösen 4 : 1 és 1 : 1 közötti, különösen 2:1.

A szóbajöhető hidroxi-propil-metil-cellulóz olyan, amelynek a 2 tömeg%-os vizes oldatának a viszkozitása 20 °C-on 2 és 18 mPas közötti, előnyösen 4,0 és 7,2

-6mPas közötti. Különösen előnyös a 2910 jelű hidroxi-propil-metil-cellulóz termék, ez olyan metil-cellulóz propilén-glikolétere, amely legalább 7,0 % és legfeljebb 12,0 % hidroxi-propoxi-csoportot és legalább 28,0 % és legfeljebb 30,0 % metoxicsoportot tartalmaz szárazanyagra számítva.

A szóbajöhető etil-cellulóz a cellulóz olyan etil-étere, amely 2 órán át 100 ’Con végzett szárítás után legalább 44,0 és legfeljebb 51,0 % etoxicsoportot tartalmaz.

Az említett cellulóz-származékokon kívül a bevonat különféle, az ilyen bevonatokban szokásos adjuvánsokat is tartalmazhat, így a szokásos lágyítókat, például propilén-glikolt, triacetint, trietil-citrátot, stb., színezékeket és pigmenteket, különösen titán-dioxidot vagy vas-oxidot. Ezenkívül növényi olajat és/vagy további adjuvánsokat, így polivinil-pirrolidont használhatunk lágyítóként vagy súrlódáselleni szerként.

A bevonat vastagsága célszerűen olyan, amely 1 - 2,2 tömeg% hidroxipropil-metil-cellulóz-nak + etil-cellulóz-nak felel meg a tabletta tömegére számítva, előnyösen 1,5 - 2,0 tömeg%-nak, különösen 1,7 tömeg%-nak. Az ilyen vastag bevonatok optimálisnak bizonyultak, minthogy egyszerű és gyors bevonó eljárással a kívánt tulajdonságokkal látják el a tablettákat, különösen ami az állás során tapasztalható elszíneződéssel szembeni védelmet illeti, anélkül, hogy a ranitidin bio-elérhetősége szempontjából nem kívánt tulajdonságokat hoznának létre.

Minthogy, amint a fentiekben már említettük, a hidroxi-propil-metil-cellulóz és az etil-cellulóz oldhatósága nagyon eltér egymástól, az volt várható, hogy lehetetlen a két anyagot közös oldószerben, megfelelő koncentrációban feloldva felvinni, hogy a szükséges mennyiségű pigment anyagokat biztosítsuk, amelyek elegendőek ahhoz, hogy a ranitidin-hidrokloridot fénnyel szemben megvédjék.

Azt tapasztaltuk azonban, hogy egy olyan oldószeres közeget használva, amely egy vizes alkohol, ahol az alkohol metanol, etanol, n-propanol vagy izopropanol, előnyösen etanol, és az alkohol-víz arányt gondosan választjuk meg, a hidroxi-propil-metil-cellulóz és az etil-cellulóz a kívánt arányban feloldható, így tehetővé válik, hogy a fentiekben leírt bevonat egyetlen lépésben, a szokásos bevonó technikával történő előállítása.

A találmány tárgyát képezi tehát egy eljárás is a találmány szerinti ranitidin tabletták előállítására, ahol a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy 2,5 - 9 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulózt és 1,5-6 tömeg% etil-cellulózt tartalmazó

-7oldatot állítunk elő, amely feloldott és/vagy szuszpendált állapotban kívánt esetben szokásos lágyítókat, színezékeket és pigmenteket és más szokásos adjuvánsokat is tartalmaz, vizes alkoholban, amely 72,5 - 82,5 tömeg% alkoholt tartalmaz, ahol az alkoholt a metanol, etanol, n-propanol és izopropanol közül választjuk, és az oldatot porlasztással ranitidin-hidrokloridot tartalmazó tablettákra visszük fel, amely tablettákat szárító levegőáramban mozgásban tartunk olyan hőmérsékleten, amelyen a vizes alkohol elpárolog.

Előnyösen olyan oldatot állítunk elő, amely 7-15 tömeg% hidroxi-propil-metilcellulózt és etil-cellulózt tartalmaz vizes, körülbelül 78 tömeg%-os etilalkoholban.

Az eljárást a hasonló célokra általánosan használt berendezésekkel valósíthatjuk meg. Különösen jó eredményeket kapunk, ha olyan berendezést használunk, amelyben a tabletták fluidizált állapotban örvénylő mozgást végeznek, miközben bevonjuk őket a két-fluidumos fúvókán át porlasztóit oldattal.

A találmány szerinti eljárással előállított bevonat általában megfelelően tapad a ranitidin-hidroklorid tabletták felületéhez, valószímnűleg azért, mert a viszonylag kis vastagság nem teszi lehetővé, hogy a tabletta felülete és a bevonat közé folyadék vagy gáz zárvány kerüljön. Annak érdekében azonban, hogy változó műveleti feltételek között is megfelelő tapadást érjünk el, előnyösen valamilyen felületaktív anyagot adunk a tablettákra permetezendő oldathoz. Ilyen felületaktív anyag előnyösen a Polysorbate 80.

A találmányt az alábbi példával szemléltetjük.

Példa

534 g etil-cellulózt (10 centipoise) feloldunk 13 289 g 99,9 tömeg%-os etanolban, és 120 g polivinil-pirrolidont feloldunk a keletkező oldatban. Hozzáadunk 1066 g hidroxi-propil-metil-cellulózt és 533 g titán-dioxidot, majd egymást követően az alábbi komponenseket adagoljuk be és keverjük össze a megadott sorrendben: 100 g Macrogol 400 (polietilén-glikol lágyító), 200 g propilénglikol (lágyító), 100 g Polysorbate 80 (felületaktív anyag) és 200 g szójaolaj (lágyító és súrlódás elleni anyag).

Ezt követően 3858 g tisztított vizet adunk a kevert elegyhez, így 20 kg összmennyiségű elegyet kapunk.

Az elegyet 5 órán át mechanikus keverő rendszerrel keverjük, hogy elégük a hidroxi-propil-metil-cellulóz teljes oldódását.

-8Domború, bevonatlan, 150 mg szabad bázisnak megfelelő ranitidint tartalmazó ranitidin-hidroklorid tabletta magokat állítunk elő a szokásos módon, gyógyászatilag elfogadható adjuvánsok, így kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok és fényező anyagok hozzáadásával, így 230 mg/mag magtömegű tabletta magot kapunk.

800 g ilyen magot beadagolunk egy 1 kg kapacitású bevonó berendezésbe, és a bevonó oldatot egy két-fluidumos fúvókán át visszük fel. Minden magra számítva 8 mg szárazanyagot viszünk fel, ez 100 tömegrész tabletta magra számítva 1,9 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulóz-nak és etil-cellulóz-nak felel meg.

A tabletta magokat domborított számokkal és betűkkel látjuk el. Ezek nem mosódtak el a bevonáskor, hanem ugyanolyan élesen és könnyen leolvashatóan jelentek meg, mint a bevonatlan magokon.

A bevont tablettákhosszú időn át normál körülmények között tartva is megtartották eredeti megjelenésüket, nem színeződtek el.

Claims (6)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Legalább 30 % ranitidin-hidrokloridot tartalmazó és hidroxi-propil-metilcellulózt tartalmazó bevonattal ellátott ranitidin tabletta, azzal jellemezve, hogy a bevonat hidroxi-propil-metil-cellulóz-ból és etil-cellulóz-ból áll 10 : 1 és 1 : 2 közötti arányban.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti ranitidin tabletta, azzal jellemezve, hogy a hidroxipropil-metil-cellulóz és az etil-cellulóz tömegaránya 4 : 1 és 1 : 1 közötti.
3. 3. Eljárás a kívánt bevonat előállítására az 1. vagy 2. igénypont szerinti ranitidin tabletták előállítása során, azzal jellemezve, hogy 2,5 - 9 tömeg% hidroxipropil-metil-cellulóz-t és 1,5 - 6 tömeg% etil-cellulóz-t és kívánt esetben, oldott és/vagy szuszpendált állapotú, szokásos lágyítókat, színezékeket és pigmenteket és más szokásos adjuvánsokat tartalmazó oldatot állítunk elő vizes alkoholban, amely 72,5 - 82,5 tömeg% alkoholt tartalmaz, ahol az alkoholt metanol, etanol, npropanol és izopropanol közül választjuk és permetezéssel visszük fel az oldatot ranitidin-hidrokloridot tartalmazó tablettákra, miközben ezeket szárító levegő áramban mozgásban tartjuk olyan hőmérsékleten, amelyen a vizes alkohol elpárolog.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 7-15 tömeg% hidroxi-propil-metil-cellulóz-t + etil-cellulóz-t tartalmazó, vizes, körülbelül 78 tömeg%-os etilalkoholos oldatot készítünk.
5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldatkészítéshez felületaktív anyagot is használunk.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy felületaktív anyagként Polysorbate 80-at használunk.