HUT76643A - Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HUT76643A
HUT76643A HU9700148A HU9700148A HUT76643A HU T76643 A HUT76643 A HU T76643A HU 9700148 A HU9700148 A HU 9700148A HU 9700148 A HU9700148 A HU 9700148A HU T76643 A HUT76643 A HU T76643A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
trifluoromethyl
ester
pharmaceutically acceptable
methyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
HU9700148A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700148D0 (en
Inventor
Tetsushi Katsube
Tomio Kimura
Takashi Nishigaki
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Ube Industries filed Critical Sankyo Co
Publication of HU9700148D0 publication Critical patent/HU9700148D0/hu
Publication of HUT76643A publication Critical patent/HUT76643A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új (I) általános képletű 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy cikloalkilcsoport;
R jelentése fenilcsoport, ami R -val szubsztituált lehet, 5-tagú vagy 6-tagú, aromás, heteromonociklusos, gyűrűs csoport, ami egy vagy két heteroatomot - ami lehet N, O és S - tartalmaz, és ami R°-val szubsztituált lehet, vagy egy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrűs csoport, amelyben az említett aromás, heteromonociklusos gyűrű és egy benzolgyűrű van kondenzálódva;
R° jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és m értéke 2 vagy 3.
A találmány szerinti vegyületek szelektíven megakadályozzák a HIV-vel fertőzött sejtekben a vírus szaporodását, továbbá a HÍV citopatikus hatását elfojtó hatással is rendelkeznek.
Α ΑΙΑ
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
Budapest
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
TRIFLUOR-METIL-KINOLIN-KARBONSAV-SZÁRMAZÉKOK , í
UBE INDUSTRIES, LTD, Yamaguchi, JP
SANKYO COMPANY, LIMITED, Tokió, JP
Feltalálók:
KIMURA Tomio, Saitama,
KATSUBE Tetsushi, Yamaguchi,
NISHIGAKI Takashi, Tokió,
A bejelentés napja: 1995. 06. 07.
Elsőbbsége: 1994.07.18. (165126/1994)
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/JP95/01123 A nemzetközi közzététel száma: WO 96/02512
JP
JP
84990-3271 TEL/kov
I
-2A találmány új 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják a humán immundeficientia vírus (a továbbiakban: HÍV) szaporodását, illetve ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira vagy észtereire vonatkozik.
A HÍV főleg a DC4 + limfocitákat (helper/inducer sejtek) fertőzi meg, fokozatosan csökkenti a sejtek számát és végül súlyos szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) okoz. Mindezideig számos erőfeszítés történt az AIDS kezelésére, de mivel vakcina kidolgozása rendkívül nehéz, így antivirális szerek kidolgozására is még szükség van. Bár az antivirális szereknek, amelyek a vírus reverz transzkriptázára gátló hatást fejtenek ki, amint azt jelenleg bizonyították, életmeghosszabbító hatásuk van AIDS-páciensek esetében, nem teljesen gyógyítják meg ezeket a betegeket. További hátrány, hogy ezeknek a gátló szereknek sok súlyos mellékhatása van, mint például gerincvelő-bántalom (myelopathia) és emésztőrendszeri rendellenesség, valamint hogy gyógyszerrezisztens vírusok különülnek el nagy gyakorisággal azokból a páciensekből, akiknek ezeket a szereket hosszú időn át adagolták. Ily módon új vegyületek, valamint terápiák - amelyek kombinációban több szert alkalmaznak - kidolgozása rendkívül fontos.
Nemrég ismertették a DR-3355 anti-HIV hatását, amely vegyület egy szintetikus antibakteriális szer az Ofloxacin - amely egy kinolin-karbonsav vázat tartalmaz - optikai izomerje [J. Nozaki, Renard és munkatársai: AIDS, 4, 1283 (1990)}. Megjegyezzük azonban, hogy amikor jelen találmány feltalálói vizsgálták a DR-3355 sejt-rendellenesség szupresszió aktivitását HIV-fertőzött sejtek esetében R. Pauwel és munkatársai módszerével - amit az alábbiakban ismertetünk - nem találtak HIV-elleni hatást. Ugyancsak HIV-elleni hatást ismertettek a Norfloxacin, Enoxacin, Ciprofloxacin, Lomefloxacin, Difloxacin, Tosufloxacin stb. vegyületek esetében • · ·· ····
-3is (WO 90/13542), mindazonáltal ezen vegyületek esetében sem találtunk HIV-elleni hatást.
Tanulmányoztuk különböző kinolin-karbonsav-származékok HlV-elleni aktivitását és úgy találtuk, hogy olyan kinolin-karbonsav-származékok, amelyeknek hidrofobicitása erősítve van és amelyeknek antibakteriális hatása gyengítve van a 8-helyzetben egy trifluor-metil-csoport és a 7-helyzetben egy ciklusos diamin (mint például piperazinilcsoport vagy homopiperazinil-csoport, ami szubsztituálva lehet), ami egy fenilcsoporttal vagy aromás, heterociklusos csoporttal szubsztituált, bevezetésével, szelektíven megakadályozzák a HIV-fertőzött sejtekben a HÍV szaporodását és továbbá a HÍV citopatikus hatását (CPE) elfojtó hatással is rendelkeznek.
A találmány tárgya új (I) általános képletű 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok, illetve ezek gyógyászatilag elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben
R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy cikloalkilcsoport;
R jelentése fenilcsoport, ami R -val szubsztituált lehet, 5-tagú vagy 6-tagú, aromás, heteromonociklusos, gyűrűs csoport, ami egy vagy két heteroatomot - ami lehet N, O és S - tartalmaz, és ami R°-val szubsztituált lehet, vagy egy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrűs csoport, amelyben az említett aromás, heteromonociklusos gyűrű és egy benzolgyűrű van kondenzálódva;
R° jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-csoport;
R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és m értéke 2 vagy 3.
• ·····*··· · • · · « · ·
-4Αζ (I) általános képletű vegyületekben R1 jelentésében a rövid szénláncú alkilcsoport lehet például 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, előnyösen metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport, még előnyösebben metil- és etilcsoport.
Az R1 helyében halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoportra példaként a halogénül-4 szénatomos alkil)-csoportot említjük meg, mint például fluor-metil-, klór-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-,
2- bróm-etil-, 2-jód-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3-fluor-propil-, 3-klór-propil-,
3- bróm-propil- és 4-fluor-butil-csoport, előnyösen 2-fluor-etil-, 2-klór-etilés 2,2,2-trifluor-etil-csoport, még előnyösebben 2-fluor-etil-csoport.
R1 helyében a cikloalkilcsoportra példaként megemlítjük a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot, előnyösen ciklopropil-, ciklobutil- és ciklopentilcsoportot, még előnyösebben a ciklopropilcsoportot.
Az R helyében aromás, heteromonociklusos gyűrű vagy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrűs csoport (a továbbiakban: aromás, heterociklusos gyűrűs csoportként említve) megemlítjük a következő csoportokat: 2-tienil-, 2-füril-, 2-oxazólil-, 2-tiazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 3-piridazinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benztiazolil- és 2-benzimidazolil-csoport, előnyösen 2-tienil-, 2-füril-, 2-oxazolil-, 2-tiazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-, 2-pirazinil- és 3-piridazinil-csoport, még előnyösebben 2-piridilés 2-pirimidinil-csoport.
Az R helyében lévő fenil- és aromás, heterociklusos gyűrűs csoport R° szubsztituense lehet például halogénatom, mint például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és terc-butil-csoport; fluor···· ···· · ·
-5 atommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például mono-, divagy trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2- vagy 3-fluor-propil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-butil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxicsoport, mint például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport; (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, mint például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio- és terc-butil-tio-csoport; előnyösen R° jelentése fluor- vagy klóratom, metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio- vagy etil-tio-csoport, különösen előnyös a fluor- vagy klóratom, vagy metil-, trifluor-metil-, metoxi- és metil-tio-csoport.
R helyében a rövid szénláncú alkilcsoportra példaként megemlítjük az 1-4 szénatomos alkilcsoportot, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport, előnyösen metil-, etil-, propil- és izopropilcsoport, még előnyösebben metil- és etilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportját védeni lehet, észter-védőcsoport kialakítására alkalmas csoporttal. Ilyen védőcsoportokra példaként említhetjük a következőket: 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoport, vagy az aralkilcsoportokat, mint például benzil- és fenil-etil-csoportot; vagy a 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-alkil-csoportot, amely csoportok könnyen hidrolizálódnak ín vivő körülmények között karboxilcsoporttá, mint például acetoxi-metil- és pivaloil-oxi-metil-csoport; 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-csoport, mint például l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport és l-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-csoport; és N,N-dialkil-(szubsztituált amino)-karbonil-alkil-csoport, mint például N,N-dimetil-amino-karbonil-metil-csoport; N,N-(dialkil szubsztituált)-amino-alkil-csoport, mint például 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-csoport; alkilcsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú, telített heteromonociklusos gyűrű, ami egy vagy két heteroatomot, úgy mint N, O • · · · ···· ·
-6és S atomot tartalmaz, mint például 2-morfolino-etil-, 2-piperidino-etil- és 2-(4-metil-piperidino)-etil-csoport vagy (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolén-4-il)-metil- vagy (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható só formájában létezhetnek. Ilyen sóformaként megemlítjük a savaddíciós sókat, így az ásványi savakkal kialakított sókat, mint például hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfát- és foszfátsókat; szerves savakkal kialakított savaddíciós sókat, mint például metánszulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát-, ρ-toluolszulfonát-, oxalát-, maleát-, fumarát-, tartarát- és citrátsókat; vagy karbonsavak fémsóit, mint például nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, mangán-, vas- és alumíniumsókat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hidrátsó formájában is létezhetnek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit az 1-10. táblázatokban foglaljuk össze.
• ···· ··«·· · • · · · · · ·
-7 1.táblázat /
R2— N
COOH
R2 R2
fenil 2-oxazolil
2-fluor-fenil 2-tiazolil
3-fluor-fenil 2-imidazolil
4-fluor-fenil 2-piridil
2-klór-fenil 6-metoxi-2-piridil
3-klór-fenil 3-fluor-2-piridil
4-klór-fenil 3-piridil
2-metoxi-fenil 4-piridil
3-metoxi-fenil 2-benzoxazolil
4-metoxi-fenil 5-klór-2-benzoxazolil
2-etoxi-fenil 2-benzotiazolil
2-trifluor-metil-fenil 5-metil-2-benzotiazolil
3-trifluor-metil-fenil 2-benzoimidazolil
4-trifluor-metil-fenil 2-pirimidinil
2,4-difluor-fenil 5-klór-2-pirimidinil
2-metil-fenil 4-metoxi-2-pirimidinil
3-metil-fenil 4,6-dimetoxi-2-pirimidinil
2-metil-tio-fenil 4-pirimidinil
3-metil-tio-fenil 6-etil 4-pirimidinil
4-metil-tio-fenil 6-klór-4-pirimidinil
2-etil-tio-fenil 5-klór-6-metil-4-pirimidinil
3-etil-tio-fenil 3-piridazinil
4-etil-tio-fenil 6-klór-3-piridazinil
2-pirazinil
-82. táblázat
COOH
R2 R2
fenil 2-oxazolil
2-fluor-fenil 2-tiazolil
3-fenil vagy 3-fluor-fenil 2-imidazolil
4-fenil vagy 4-fluor-fenil 2-piridil
2-klór-fenil 6-metoxi-2-piridil
3-klór-fenil 3-fluor-2-piridil
4-klór-fenil 3-piridil
2-metoxi-fenil 4-piridil
3-metoxi-fenil 2-benzoxazolil
4-metoxi-fenil 5-klór-2-benzoxazolil
2-etoxi-fenil 2-benzotiazolil
2-trifluor-metil-fenil 5-metil-2-benzotiazolil
3-trifluor-metil-fenil 2-benzoimidazolil
4-trifluor-metil-fenil 2-pirimidinil
2,4-difluor-fenil 5-klór-2-pirimidinil
2-metil-fenil 4-metoxi-2-pirimidinil
3-metil-fenil 4,6-dimetoxi-2-pirimidinil
2-metil-tio-fenil 4-pirimidinil
3-metil-tio-fenil 6-etil-4-pirimidinil
4-metil-tio-fenil 6-klór-4-pirimidinil
2-etil-tio-fenil 5-klór-6-metil-4-pirimidinil
3-etil-tio-fenil 3-piridazinil
4-etil-tio-fenil 6-klór-3-piridazinil
2-pirazinil
-93. táblázat
R2 R2
fenil 2-oxazolil
2-fluor-fenil 2-tiazolil
3-fluor-fenil 2-imidazolil
4-fluor-fenil 2-piridil
2-klór-fenil 6-metoxi-2-piridil
3-klór-fenil 3-fluor-2-piridil
4-klór-fenil 3-piridil
2-metoxi-fenil 4-piridil
3-metoxi-fenil 2-benzoxazolil
4-metoxi-fenil 5-klór-2-benzoxazolil
2-etoxi-fenil 2-benzotiazolil
2-trifluor-metil-fenil 5-metil-2-benzotiazolil
3-trifluor-metil-fenil 2-benzoimidazolil
4-trifluor-metil-fenil 2-pirimidinil
2,4-difluor-fenil 5-klór-2-pirimidinil
2-metil-fenil 4-metoxi-2-pirimidinil
3-metil-fenil 4,6-dimetoxi-2-pirimidinil
2-metil-tio-fenil 4-pirimidinil
3-metil-tio-fenil 6-etil-4-pirimidinil
4-metil-tio-fenil 6-klór-4-pirimidinil
2-etil-tio-fenil 5-klór-6-metil-4-pirimidinil
3-etil-tio-fenil 3-piridazinil
4-etil-tio-fenil 6-klór-3 -piridazinil
2-pirazinil
- 104. táblázat
R1 R2 R1 R2
propil fenil izopropil fenil
propil 2-klór-fenil izopropil 2-klór-fenil
propil 3-klór-fenil izopropil 3-klór-fenil
propil 4-klór-fenil izopropil 4-klór-fenil
propil 2-fluor-fenil izopropil 2-fluor-fenil
propil 3-fluor-fenil izopropil 3-fluor-fenil
propil 4-fluor-fenil izopropil 4-fluor-fenil
propil 2-metoxi-fenil izopropil 2-metoxi-fenil
propil 3-metoxi-fenil izopropil 3-metoxi-fenil
propil 4-metoxi-fenil izopropil 4-metoxi-fenil
propil 2-trifluor-metil-fenil izopropil 2-trifluor-metil-fenil
propil 3-trifluor-metil-fenil izopropil 3-trifluor-metil-fenil
propil 4-trifluor-metil-fenil izopropil 4-trifluor-metil-fenil
propil 2-piridil izopropil 2-piridil
propil 3-piridil izopropil 3-piridil
propil 4-piridil izopropil 4-piridil
propil 2-pirimidinil izopropil 2-pirimidinil
propil 4-pirimidinil izopropil 4-pirimidinil
propil 2-metil-tio-fenil izopropil 2-metil-tio-fenil
propil 3-metil-tio-fenil izopropil 3-metil-tio-fenil
propil 4-metil-tio-fenil izopropil 4-metil-tio-fenil
propil 2-etil-tio-fenil izopropil 2-etil-tio-fenil
propil 3-etil-tio-fenil izopropil 3-etil-tio-fenil
propil 4-etil-tio-fenil izopropil 4-etil-tio-fenil
• ···«····· ·
- 11 5. táblázat
F
COOH
R1 R2 R1 R2
butil fenil izobutil fenil
butil 2-klór-fenil izobutil 2-klór-fenil
butil 3-klór-fenil izobutil 3-klór-fenil
butil 4-klór-fenil izobutil 4-klór-fenil
butil 2-fluor-fenil izobutil 2-fluor-fenil
butil 3-fluor-fenil izobutil 3-fluor-fenil
butil 4-fluor-fenil izobutil 4-fluor-fenil
butil 2-metoxi-fenil izobutil 2-metoxi-fenil
butil 3-metoxi-fenil izobutil 3-metoxi-fenil
butil 4-metoxi-fenil izobutil 4-metoxi-fenil
butil 2-trifluor-metil-fenil izobutil 2-trifluor-metil-fenil
butil 3 -trifluor-metil-fenil izobutil 3 -trifluor-metil-fenil
butil 4-trifluor-metil-fenil izobutil 4-trifluor-metil-fenil
butil 2-piridil izobutil 2-piridil
butil 3-piridil izobutil 3-piridil
butil 4-piridil izobutil 4-piridil
butil 2-pirimidinil izobutil 2-pirimidinil
butil 4-pirimidinil izobutil 4-pirimidinil
butil 2-metil-tio-fenil izobutil 2-metil-tio-fenil
butil 3-metil-tio-fenil izobutil 3-metil-tio-fenil
butil 4-metil-tio-fenil izobutil 4-metil-tio-fenil
butil 2-etil-tio-fenil izobutil 2-etil-tio-fenil
butil 3-etil-tio-fenil izobutil 3-etil-tio-fenil
butil 4-etil-tio-fenil izobutil 4-etil-tio-fenil
- 126. táblázat
COOH
R1 R2 R1 R2
terc-butil fenil ciklobutil fenil
terc-butil 2-klór-fenil ciklobutil 2-klór-fenil
terc-butil 3-klór-fenil ciklobutil 3-klór-fenil
terc-butil 4-klór-fenil ciklobutil 4-klór-fenil
terc-butil 2-fluor-fenil ciklobutil 2-fluor-fenil
terc-butil 3-fluor-fenil ciklobutil 3-fluor-fenil
terc-butil 4-fluor-fenil ciklobutil 4-fluor-fenil
terc-butil 2-metoxi-fenil ciklobutil 2-metoxi-fenil
terc-butil 3-metoxi-fenil ciklobutil 3-metoxi-fenil
terc-butil 4-metoxi-fenil ciklobutil 4-metoxi-fenil
terc-butil 2-piridil ciklobutil 2-piridil
terc-butil 3-piridil ciklobutil 3-piridil
terc-butil 4-piridil ciklobutil 4-piridil
terc-butil 2-pirimidinil ciklobutil 2-pirimidinil
terc-butil 4-pirimidinil ciklobutil 4-pirimidinil
terc-butil 2-metil-tio-fenil ciklobutil 2-metil-tio-fenil
terc-butil 3-metil-tio-fenil ciklobutil 3-metil-tio-fenil
terc-butil 4-metil-tio-fenil ciklobutil 4-metil-tio-fenil
terc-butil 2-etil-tio-fenil ciklobutil 2-etil-tio-fenil
terc-butil 3-etil-tio-fenil ciklobutil 3-etil-tio-fenil
terc-butil 4-etil-tio-fenil ciklobutil 4-etil-tio-fenil
»·· ···· ·
R1 R2 R1 R2
ciklopentil fenil ciklohexil fenil
ciklopentil 2-klór-fenil ciklohexil 2-klór-fenil
ciklopentil 3-klór-fenil ciklohexil 3-klór-fenil
ciklopentil 4-klór-fenil ciklohexil 4-klór-fenil
ciklopentil 2-fluor-fenil ciklohexil 2-fluor-fenil
ciklopentil 3-fluor-fenil ciklohexil 3-fluor-fenil
ciklopentil 4-fluor-fenil ciklohexil 4-fluor-fenil
ciklopentil 2-metoxi-fenil ciklohexil 2-metoxi-fenil
ciklopentil 3-metoxi-fenil ciklohexil 3-metoxi-fenil
ciklopentil 4-metoxi-fenil ciklohexil 4-metoxi-fenil
ciklopentil 2-piridil ciklohexil 2-piridil
ciklopentil 3-piridil ciklohexil 3-piridil
ciklopentil 4-piridil ciklohexil 4-piridil
ciklopentil 2-pirimidinil ciklohexil 2-pirimidinil
ciklopentil 4-pirimidinil ciklohexil 4-pirimidinil
ciklopentil 2-metil-tio-fenil ciklohexil 2-metil-tio-fenil
ciklopentil 3-metil-tio-fenil ciklohexil 3-metil-tio-fenil
ciklopentil 4-metil-tio-fenil ciklohexil 4-metil-tio-fenil
ciklopentil 2-etil-tio-fenil ciklohexil 2-etil-tio-fenil
ciklopentil 3-etil-tio-fenil ciklohexil 3-etil-tio-fenil
ciklopentil 4-etil-tio-fenil ciklohexil 4-etil-tio-fenil
I
- 14COOH
R1 R2 R1 R2
2-fluor-etil fenil 2-klór-etil fenil
2-fluor-etil 2-klór-fenil 2,2,2-trifluor-etil fenil
2-fluor-etil 3-klór-fenil 2-klór-etil 2-klór-fenil
2-fluor-etil 4-klór-fenil 2,2,2-trifluor-etil 2-klór-fenil
2-fluor-etil 2-fluor-fenil 2-klór-etil 4-fluor-fenil
2-fluor-etil 3-fluor-fenil 2,2,2-trifluor-etil 4-fluor-fenil
2-fluor-etil 4-fluor-fenil 2-klór-etil 2-metoxi-fenil
2-fluor-etil 2-metoxi-fenil 2,2,2-trifluor-etil 2-metoxi-fenil
2-fluor-etil 3-metoxi-fenil 2-klór-etil 2-piridil
2-fluor-etil 4-metoxi-fenil 2,2,2-trifluor-etil 2-piridil
2-fluor-etil 2-trifluor-metil-fenil 2-klór-etil 2-pirimidinil
2-fluor-etil 3 -trifluor-metil-fenil 2,2,2-trifluor-etil 2-pirimidinil
2-fluor-etil 4-trifluor-metil-fenil
2-fluor-etil 2-piridil
2-fluor-etil 3-piridil
2-fluor-etil 4-piridil
2-fluor-etil 2-pirimidinil
2-fluor-etil 4-pirimidinil
2-fluor-etil 2-metil-tio-fenil
2-fluor-etil 3-metil-tio-fenil
2-fluor-etil 4-metil-tio-fenil
2-fluor-etil 2-etil-tio-fenil
2-fluor-etil 3-etil-tio-fenil
2-fluor-etil 4-etil-tio-fenil
- 15COOH
R1 R2 R3
metil 2-piridil metil
metil 2-pirimidinil metil
metil 2-metoxi-fenil metil
metil 2-klór-fenil metil
etil 2-piridil metil
etil 2-pirimidinil metil
etil 2-metoxi-fenil metil
etil 2-klór-fenil metil
izopropil 2-piridil metil
izopropil 2-pirimidinil metil
izopropil 2-metoxi-fenil metil
izopropil ‘ 2-klór-fenil metil
ciklopropil 2-piridil metil
ciklopropil 2-pirimidinil metil
ciklopropil 2-metoxi-fenil metil
ciklopropil 2-klór-fenil metil
2-fluor-etil 2-piridil metil
2-fluor-etil 2-pirimidinil metil
2-fluor-etil 2-metoxi-fenil metil
2-fluor-etil 2-klór-fenil metil
- 16• » «* » ♦· · · * « ·· • 4 · · Ο ·.. · • ··»* ·««» * * · ♦ «- A « * “ ’♦
10. táblázat
COOH
R1 R2
metil 2-piridil
metil 2-pirimidinil
metil 2-metoxi-fenil
metil 2-klór-fenil
etil 2-piridil
etil 2-pirimidinil
etil 2-metoxi-fenil
etil 2-klór-fenil
izopropil 2-piridil
izopropil 2-pirimidinil
izopropil 2-metoxi-fenil
izopropil 2-klór-fenil
ciklopropil 2-piridil
ciklopropil 2-pirimidinil
ciklopropil 2-metoxi-fenil
ciklopropil 2-klór-fenil
2-fluor-etil 2-piridil
2-fluor-etil 2-pirimidinil
2-fluor-etil 2-metoxi-fenil
2-fluor-etil 2-klór-fenil
- 17A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői a következők:
- 1 -ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3-karbonsav;
- 1 -ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 1 -ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-fenil-piperazin-1 -il)-kinolin-3-karbonsav;
- l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(3-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 1 -ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil:l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- l-etil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav;
- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-izopropil-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 18- 6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-l -izopropil-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -izopropil-7-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-1 -(2-fluor-etil)-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7- [4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-1 -(2-fluor-etil)-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-1 -(2-fluor-etil)-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-l -metil-7-[4-(2-klór-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-(4-fenil-piperazin-1 -il)-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-tiazolil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-metil-tio-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-klór-fenil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav;
- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(4-klór-2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
• · · · ···· ·
- 19- 1 -etil-6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-fluor-fenil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav;
- l-etil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav-(2-morfolino-etil)-észter;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[3-metil-4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav és
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-pirimidinil)-homopiperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav.
További előnyös vegyületként megemlítjük a következőket:
- l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3 -karbonsav;
- l-etil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il] -kinolin-3-karb'onsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(4-fluor-fenil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav; és
- 6-fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-l -metil-7-[4-(2-tiazolil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
és különösen előnyösek a következő vegyületek:
- 1 -ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav;
- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav; és
-20- 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-[4-(2-piridil)-piperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbiakban ismertetésre kerülő A) eljárásváltozattal (1. reakcióvázlat) vagy B) eljárásváltozattal (2. reakcióvázlat) mutatjuk be. A reakcióvázlatokon a képletekben R , R , R és m jelentése a fentiekben megadottakkal azonos és L jelentése fluoratom vagy acetoxicsoport.
Az A) eljárásváltozat szerint a kívánt (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű kinolin-karbonsav-vegyületet egy (ΙΠ) általános képletű ciklusos diaminnal reagáltatunk adott esetben egy savmegkötőszer jelenlétében és adott esetben egy oldószer jelenlétében.
A reakcióban oldószerként előnyösen aprotikus, poláris oldószereket alkalmazunk, mint például dimetil-szulfoxidot, N,N-dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot és Ν,Ν-dimetil-acetamidot; továbbá alkalmazhatunk ketonokat, mint például acetont, metil-etil-ketont; étereket, mint például dietil-étert, tetrahidroíuránt, dioxánt; észtereket, mint például etil-acetátot; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt, butanolt; és nitrileket, mint például acetonitrilt. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk tercier aminokat, mint például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, trietil-amint, tributil-amint, piridint, pikolint, lutidint és kollidint; fém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot és kálium-terc-butoxidot; vagy szervetlen bázisokat, mint például nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot.
A savmegkötőszer mennyisége előnyösen a (Π) általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvimoláristól ötszörös mólmennyiség, de abban az esetben, ha a fenti tercier aminokat alkalmazzuk, ezeket nagyon nagy feleslegben oldószerként alkalmazhatjuk. A (ΠΙ) általános képletű ciklusos di-21 amin szintén, mint savmegkötőszer szerepel, és így a reakció simán megy végbe, még abban az esetben is, ha egyéb savmegkötőszert nem adagolunk. A reakciót 0-200 °C hőmérséklettartományban általában 0,5-24 óra alatt játszatjuk le.
A B) eljárásváltozat szerint a kívánt (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy karboxi-kinolinok (IV) általános képletű bór-kelát vegyületeit (ΙΠ) általános képletű ciklusos diaminokkal kapcsoljuk savmegkötőszer jelenlétében vagy anélkül, egy oldószer jelenlétében vagy anélkül az A) eljárásban ismertetettekkel azonos módon; ily módon (V) általános képletű vegyületeket kapunk, amit ezután egy hidratált alkoholban egy bázis jelenlétében reagáltatunk a kelát elbontására. A B) eljárásban a kapcsolási reakciót a fentiekben ismertetett A) eljárásban alkalmazott körülményekkel azonos körülmények között kivitelezzük.
A B) eljárásban a kelát bontására bázisként alkalmazhatunk alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkálifém-karbonátokat, mint például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; tercier aminokat, mint például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént, l,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, trietil-amint vagy 4-dimetil-amino-piridint; vagy alkálifém-alkoxidokat, mint például nátrium-metoxidot, nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot.
A bázist az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva előnyösen ekvimoláris mennyiség és ötszörös mólmennyiség között alkalmazzuk, de nagyon nagy feleslegben is alkalmazhatjuk.
Az oldószerként alkalmazott hidratált alkoholként például alkalmazhatunk metanolt, etanolt, propánok, izopropanolt és/vagy butanolt, amely oldószerek 5-90 tömeg% vizet tartalmaznak.
A reakciót 0-150 °C hőmérséklettartományban 0,5-24 óra alatt játszatjuk le.
-22A fentiekben ismertetett reakciókban, miután a reakció végbement, a kívánt vegyületeket oly módon kaphatjuk meg, hogy a reakcióelegyet hagyományos eljárásokkal kezeljük, és szükséges esetben tisztítjuk hagyományos tisztítási műveletekkel, mint például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszenei.
Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben, hagyományos eljárásokkal a kívánt sóformává alakíthatjuk.
Az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyek olyan (I) általános képletű vegyületnek felelnek meg, amelyek képletében az R szubsztituens jelentése aromás, heterociklusos csoport, az alábbiakban ismertetett C) eljárásváltozattal is előállíthatjuk. A C) eljárást a 3. reakcióvázlaton illusztráljuk. A reakcióvázlaton R1 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R jelentése aromás heterociklusos csoport és Hal jelentése halogénatom.
A C) eljárást a fentiekben ismertetett A) eljárással azonos módon kivitelezzük.
így az (F) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű kinolin-karbonsavat ekvimoláris mennyiség és ötszörös mólmennyiség közötti mennyiségben egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy savmegkötőszer jelenlétében, egy oldószer jelenlétében vagy anélkül.
A C) eljárásban oldószerként előnyösen alkalmazhatunk egy aprotikus, poláris oldószert, mint például dimetil-szulfoxidot, N,N-dimetil-formamidot, hexametil-foszforsav-triamidot és Ν,Ν-dimetil-acetamidot, és alkalmazhatunk még ketonokat, mint például acetont, metil-etil-ketont; étereket, mint például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; észtereket, mint például etil-acetátot; alkoholokat, mint például metanolt, etanolt, propánok,
-23 izopropanolt vagy butanolt; nitrileket, mint például acetonitrilt és egyéb oldószereket.
Savmegkötőszerként alkalmazhatunk tercier-aminokat, mint például l,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, trietil-amint, tributil-amint, piridint, pikolint, lutidint és kollidint; vagy egy szervetlen bázist, mint például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot.
A savmegkötőszert a (VII) általános képletű vegyületre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiség és tízszeres mólmennyiség között alkalmazzuk, de abban az esetben, ha a fent említett tercier-aminokat alkalmazzuk, ezeket nagyon nagy feleslegben oldószerként alkalmazhatjuk.
A reakciót 0-200 °C hőmérséklettartományban, 1-24 óra alatt játszatjuk le.
A C) eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletu vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (Π) vagy (IV) általános képletű kiindulási vegyületet és egy olyan (ΙΠ) általános képletű ciklusos diamint, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, reagáltatunk az
A) vagy B) eljárásban ismertetett módon.
A fentiekben ismertetett A) eljárásban nyersanyagként alkalmazott (Π) általános képletű vegyületeket például a D) eljárással állíthatjuk elő, kiindulási anyagként a 66180/1989 számon közzétett japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárásban kapott (VII) általános képletű vegyületek alkalmazásával (lásd például 255183/1993 számon közzétett japán közrebocsátott szabadalmi közleményt). A D) eljárást a 4. reakcióvázlaton illusztráljuk. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R1 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, R4 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R5 és R6 jelentése - egymással azonosan vagy eltérően - alkilcsoport.
A B) eljárásban nyersanyagként alkalmazott (IV) általános képletű bór-kelát-vegyületeket a D) eljárásban kapott (Π) általános képletű vegyüle-24-
tekből vagy ezek (ΧΙΠ) általános képletű rövid szénláncú alkil-észtereiből állíthatjuk elő az E) eljárás szerint (lásd például 198664/1988 számon közzétett japán közrebocsátott szabadalmi közlemény, 8. referenciapélda; vagy 124873/1990 számon közzétett japán közrebocsátott szabadalmi közlemény, 7. referenciapélda; valamint 287577/1991 számon közzétett japán közrebocsátott szabadalmi közlemény, 4. referenciapélda). Az eljárást az 5. reakcióvázlaton illusztráljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek bizonyos esetekben optikai izomerek formájában létezhetnek. A megfelelő (I) általános képletű kívánt vegyületek optikai izomerjeit oly módon kaphatjuk meg, hogy a fenti reakció megfelelő lépésében optikailag rezolvált kiindulási vegyületet alkalmazunk. A megfelelő optikai izomereket oly módon is megkaphatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeinek elegyét hagyományos optikai rezolválási eljárásnak vetjük alá.
Az (I) általános képletű vegyületek karboxilcsoportját védhetjük észter formában és az észterképző reakciót a megfelelő karboxilvegyület és egy alkohol közötti hagyományos eljárással, mint például savkatalizátor jelenlétében dehidratálási kondenzációval, savhalogeniden keresztüli eljárással, karbodiimides dehidratálási kondenzációval stb. állíthatjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos szerek AIDS kezelésében. Az ilyen célra adagolási formaként megemlítjük például az orális adagolást, ami lehet például tabletta, kapszula, granulátum, por vagy szirup forma, vagy parenterális adagolás, ami lehet intravénás injekció, intramuszkuláris injekció vagy kúpforma. Ezeket a szereket hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő és kívánt esetben adalékanyagokat, mint például gyógyszerészeti hordozóanyagot, kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, csúsztatószert, stabilizátort és ízesítőanyagot is belefoglalhatunk a készítménybe. Az adagolási dózis változik például a kortól, testtömegtől, a
-25betegség állapotától, az adagolási formától és az adagolás idejétől függően, de általában az (I) általános képletű vegyületeket felnőtt betegek esetében körülbelül 10-500 mg napi dózisban adagoljuk, amely dózist adagolhatjuk egyszerre vagy több dózisra szétosztva. Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületeket patkányoknak orálisan a fent megadott dózis többszörös mennyiségében adagoltuk be (testtömegre vonatkoztatva), nem bizonyultak toxikusnak.
A találmányt a következő példákban és referenciapéldákban még közelebbről bemutatjuk.
1. példa l-Ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-r4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-ill-kinolin-3-karbonsav előállítása ml piridinben feloldunk 1,0 g (0,003 mól) l-ciklopropil-6,7-difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 1,23 g (0,0075 mól) 1-(2-pirimidinil)-piperazint és a kapott reakcióelegyet 105 °C hőmérsékleten, 3 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (9,5 : 0,5) elegyet alkalmazva. 0,68 g l-cikloprópil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsavat kapunk, sárga színű, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 285-287 °C.
NMR spektrum (DMSO-d6) δ (ppm): 0,91 (2H, m), 1,17-1,18 (2H, m), 3,49 (4H, széles s), 3,94 (4H, széles s), 4,07 (1H, m), 6,69-6,71 (1H, t, J = = 9,3 Hz), 8,06-8,09 (1H, d, J = 11,7 Hz), 8,42-8,43 (2H, d, J = 4,4 Hz), 8,85 (1H, s), 14,58 (1H, s).
Tömegspektrum (Cl): m/e 478 (M+ + 1).
• ·
-262-29. példa
Az 1. példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon all. táblázatban összefoglalt és jellemzett vegyületeket állítjuk elő.
11. táblázat
Példa száma R1 Rz R3 Tulajdonság Olvadáspont (°C)
2. ciklopropil 2-piridil hidrogénatom sárga por 225-226
3. ciklopropil 2-metoxi-fenil hidrogénatom halvány rózsaszín por 196-197
4. ciklopropil fenil hidrogénatom vöröses por 245-247
5. ciklopropil 3-klór-fenil hidrogénatom okkersárga por 235-237
6. ciklopropil 4-fluor-fenil hidrogénatom világos narancssárga por 230,5-231,5
7. ciklopropil 3-trifluor-metil-fenil hidrogénatom szürkésfehér por 233-234
8. metil 2-pirimidinil hidrogénatom halványsárga por 280-282
9. metil 2-piridil hidrogénatom sárga por 264-266
10. etil 2-pirimidinil hidrogénatom sárga por 265,5-267
11. etil 2-piridil hidrogénatom sárga por 259-260
12. etil 2-metoxi-fenil hidrogénatom sárgásán színezett fehér por 197-199
13. izopropil 2-pirimidinil hidrogénatom sárga por 285-288
14. izopropil 2-piridil hidrogénatom halványsárga por 266-268
15. izopropil 2-metoxi-fenil hidrogénatom okkersárga por 196-198
16. 2-fluor-etil 2-pirimidinil hidrogénatom sárga por 271,5-273,5
17. 2-fluor-etil 2-piridil hidrogénatom sárga por 246-248
18. 2-fluor-etil 2-metoxi-fenil hidrogénatom sárgásán színezett fehér por 225-226
19. metil 2-metoxi-fenil hidrogénatom okkersárga por 252-253
20. metil 2-klór-fenil hidrogénatom élénk narancssárga por 275-278
21. metil fenil hidrogénatom élént narancssárga por 258,5-260,5
22. metil 4-fluor-fenil hidrogénatom élénksárga por 269-270
23. metil 2-tiazolil hidrogénatom sárga por 266-267
• · · 4 ·
Példa száma R1 R2 R3 Tulajdonság Olvadáspont (°C)
24. metil 2-metil-tio-fe- nil hidrogénatom okkersárga por 242-243
25. etil 4-metoxi-fenil hidrogénatom világos vörös por 235-236
26. etil 4-klór-fenil hidrogénatom rózsaszín por 274-276
27. etil 5-klór-2-piridil hidrogénatom halványsárga por 283-285
28. etil 2-fluor-fenil hidrogénatom okkersárga por 228-230
29. etil 3-metoxi-fenil hidrogénatom világos vörös por 217,5-218,5
30. példa l-Ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metíl-l,4-dihidro-4-oxo-7-r4-(2-piridil)-piperazin-l-in-kinolin-3-karbonsav-(2-morfoIino-etil)-észter előállítása ml diklór-metánhoz hozzáadunk 100 mg (0,21 mmol) 1-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsavat, 0,055 g (0,42 mmol) 4-(2-hidroxi-etil)-morfolint, 0,045 g (0,37 mmol) 4-dimetil-amino-piridint és 0,091 g (0,48 mmol) 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 napon át állni hagyjuk. Ezt követően az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol/28 t% vizes ammónia (40 : 9 : 1) elegyet alkalmazva. 60 mg l-ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav-(2-morfolino-etil)-észtert kapunk, halványsárga színű, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 203-205 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 590 (M+ +1).
31. példa
6-Fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-r3-metiI-4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il1-kinolin-3-karbonsav előállítása ml piridinben feloldunk 1,5 g (0,0049 mól) 6,7-difluor-8-trifluor-28-metil-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 1,5 g (0,015 mól) 2-metil-piperazint, majd a kapott reakcióelegyet 105 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékhoz etanolt adunk és a csapadék formájában kivált kristályokat szűrjük. A kristályokat etanollal mossuk, vízmentesítjük, ezt követően 1,49 g 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-(3-metil-piperazin-l-il)-kinolin-3-karbonsavat kapunk sárga színű, porszerű anyag formájában.
ml N,N-dimetil-formamidhoz 1,49 g (0,0039 mól) kapott 6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-1 -metil-7-(3-metil-piperazin-1 -il)-kinolin-3-karbonsavat, 0,88 g (0,0077 mól) 2-klór-pirimidint és 0,78 g (0,0077 mól) trietil-amint adunk, és a kapott reakcióelegyet 130 °C hőmérsékleten, 10 órán át kevertetjük. Az oldószert ezután vákuum alkalmazásával eltávolítjuk.
A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (9:1) elegyet alkalmazva. 0,35 g 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-7-[3-metil-4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsavat kapunk okkersárga színű, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 283-284,5 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 466 (M+ + 1).
Elemanalízis a C21H19F4N5O3. 1/2 H2O összegképletre:
számított: C % = 53,17, H % = 4,25, N % = 14,76;
talált: C % = 53,47, H % = 4,07, N % = 14,95.
32. példa
6-Fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-r4-(2-pirimidinil)-homopiperazin-l-ill-kinolin-3-karbonsav előállítása ml piridinben feloldunk 0,8 g (0,0026 mól) 6,7-difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 2,1 g (0,0118
-29mol) l-(2-pirimidinil)-homopiperazint és a kapott reakcióelegyet 105 °C hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az oldószert ezt követően vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol (9,5 : 0,5) elegyet alkalmazva. 0,45 g 6-fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-pirimidinil)-homopiperazin-1 -il]-kinolin-3-karbonsavat kapunk sárga színű, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 243-245 °C. Tömegspektrum (Cl): m/e 466 (M+ +1).
Elemanalízis a C21H19F4N5O3 összegképletre:
számított: C % = 54,20, H % = 4,11, N % = 15,05;
talált: C % = 54,06, H % = 4,03, N % = 14,96.
33. példa
A találmány szerinti vegyületek HlV-elleni aktivitásának meghatározását R. Pauwell és munkatársai szerinti, a következő irodalmi helyen megjelölt módszerrel végeztük: J. Virological Method, 20, 309-321 (1988). A módszer szerint MT-4 sejteket 1000 x g-vel, 5 percen át centrifugálunk és egy sejt-lebegtető oldatot, amiben a kapott sejtüledéket szuszpendáltuk RPMI-1640 közegben, ami szérumot nem tartalmaz, HIV-vel beoltunk. Az elegyet 37 °C hőmérsékleten 1 órán át tenyésztjük, majd egy RPMI-1640 közeghez adjuk, amihez 10 % szarvasmarha magzati szérumot adunk (a továbbiakban szérumközeg), és az elegyet mossuk és 1000 x g-vel, 5 percen át centrifugáljuk. Az így kapott HIV-vel fertőzött sejteket és HIV-vel nem fertőzött sejteket egyenként 4 x 105/ml mennyiségben szuszpendáljuk és 96-mélyedéses szövet tenyésztő megfelelő mélyedéseibe egyenként 100 μΐ szuszpenziót helyezünk. Ezen megfelelő mélyedések mindegyikébe előzőleg szérumközeggel hígított 100 μΐ vegyületet mérünk be, majd az elegyeket állni hagyjuk és 5 térfogat% szén-dioxid jelenlétében, 37 °C hőmérsékleten, 5 napon át tenyésztjük. Ugyanilyen módon HIV-vel fertőzött sejteket
-30és HIV-vel nem fertőzött sejteket, amelyekhez vizsgálati vegyületeket nem adagolunk, is tenyésztünk. A tenyésztés után az élő sejteket MTT 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid alkalmazásával mérjük a sejtrendellenesség-elnyomó aktivitás (anti-HIV aktivitás) meghatározására, amit a vizsgálati vegyület adagolásával idéztünk elő. A sejtoldat és a vírussal beoltott oldat mikoplazmát nem tartalmaz.
A sejtrendellenesség-elnyomó aktivitást a HIV-vel nem fertőzött sejtekkel szemben, amelyekhez vizsgálati vegyületet nem adagoltunk, 100 %-nak definiáljuk, míg a sejtrendellenesség-elnyomó aktivitást HIV-vel fertőzött sejtekkel szemben, amelyekhez vizsgálati vegyületet nem adagoltunk, 0 %-nak definiáljuk. Meghatározzuk azt a vegyület-koncentrációt (EC50), amelynél a sejtrendellenesség-elnyomó aktivitás HIV-vel fertőzött sejtekkel szemben 50 %-os. A vizsgálati eredményeket a 12. táblázatban foglaljuk össze.
12. táblázat
Példa vegyület ECS0 (pg/ml)
2. 0,02
'8. 0,02
9. 0,005
11. 0,01
22. 0,0096
23. 0,011
a japán közrebocsátott szabadalmi közlemény 67. példája szerinti vegyület 0,2
-31 1. referenciapélda l-Ciklopropil-6,7-difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(II) általános képletű vegyület, ahol R1 = ciklopropilcsoport] előállítása
8,5 g (0,0348 mól) 2,4,5-trifluor-3-trifluor-metil-benzoesavhoz [(VII)] 30 ml benzolt, 17 ml tionil-kloridot és néhány csepp N,N-dimetil-formamidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakció végbemenetele után a benzolt és a felesleges tionil-kloridot vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. 2,4,5-trifluor-3-trifluor-metil-benzoesav-kloridot [(VHI)] kapunk.
ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 5,47 g (0,0383 mól) etil-3-dimetil-amino-akrilátot [(IX), R3 = etilcsoport, R4 = R5 = metilcsoport], majd az oldathoz 4,2 g (0,0415 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyhez szobahőmérsékleten, 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldott, fentiekben elkészített sav-kloridot csepegtetünk. A csepegtetéses adagolás befejezése után a kapott reakcióelegyet 50 °C hőmérsékleten 3 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és szűrjük. A szűrlethez 3,9 g (0,0417 mól) ciklopropil-amin-hidrokloridot [(XI); R1 = ciklopropilcsoport] adunk és a reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/toluol (1 : 4) elegyet alkalmazva. 10,63 g etil-2-(2,4,5-trifluor-3-trifluor-metil-benzoil)-3-ciklopropil-amino-akrilátot [(ΧΠ); R = ciklopropilcsoport, R = etilcsoport] kapunk halványsárga színű, szilárd anyag formájában. A vegyületet feloldjuk 100 ml vízmentes dietil-éterben, majd az oldathoz jeges hűtés közben 1,6 g (0,0416 mól) nátrium-hidridet (62,4 tömeg%-os ásványolajos szuszpenzió) adagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten • ·
-321 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez 41,7 ml, In sósavoldatot adunk és az elegyet élénken keverjük, hogy az egész reakcióelegy savas legyen. A kristályos csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk. 7,32 g l-ciklopropil-6,7-difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-etil-észtert [(ΧΓΠ); R1 = ciklopropilcsoport, R3 = etilcsoport] kapunk fehér, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 184-185 °C. Tömegspektrum (Cl): m/e 362 (M+ +1).
0,8 g (0,0022 mól) kapott észtervegyületet, 5 ml ecetsavat, 3 ml vizet és 0,3 ml koncentrált kénsavat tartalmazó oldószerelegyben szuszpendálunk keverés közben, majd az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a maradékot szűrjük, vízzel mossuk, majd vízmentesítjük. 0,7 g 1 -ciklopropil-6,7-difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(Π); R1 = ciklopropilcsoport] kapunk fehér, kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 210-212 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 334 (M+ + 1).
2. referenciapélda l-Etil-6,7-difluor-8-triflúor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav Γ(ΙΙ); R1 = etilcsoport] előállítása
Az 1. referenciapéldához hasonló reakciót játszatunk le ciklopropil-amin-hidroklorid helyében etil-amint [(XI); R1 = etilcsoport] alkalmazva. 1 -etil-6,7-difluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(Π); R1 = etilcsoport] kapunk fehér, porszerű anyag formájában. Olvadáspont: 159-162 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 322 (M+ + 1).
-33*··· ····
3. referenciapélda
6.7- Difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihídro-l-metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(II); R1 = metilcsoportl előállítása
Az 1. referenciapéldához hasonló reakciót játszatunk le ciklopropil-amin-hidroklorid helyében metil-amin-hidrokloridot [(XI); R1 = metilcsoport] alkalmazva. 6,7-difluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-1 -metil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(Π); R1 = metilcsoport] kapunk fehér, porszem anyag formájában. Olvadáspont: 197,5-199 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 308 (M+ + 1).
4. referenciapélda
6.7- Difluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-l-izopropil-4-oxo-kinolin-3-karbonsav [(II); R1 = izopropilcsoportl előállítása
Az 1. referenciapéldához hasonló reakciót játszatunk le ciklopropil-amin-hidroklorid helyében izopropil-amin-hidrokloridot [(XI); R1 = izopropilcsoport] alkalmazva. 6,7-Difluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-1-izopropil-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(Π); R1 = izopropilcsoport] kapunk fehér, porszem anyag formájában. Olvadáspont: 197,5-200 °C.
Tömegspektrum (Cl): m/e 336 (M+ + 1).
5. referenciapélda ‘
6.7- Difluor-l-(2-fluor-etil)-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav KII); R1 = 2-fluor-etilcsoportl előállítása
Az 1. referenciapéldához hasonló reakciót játszatunk le ciklopropil-amin-hidroklorid helyében 2-fluor-etiI-amin-hidrokloridot [(XI); R1 = 2-fluor-etil-csoport] alkalmazva. 6,7-Difluor-l -(2-fluor-etil)-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat [(Π); R1 = 2-fluor-etil-csoport] kapunk fehér, porszem anyag formájában. Olvadáspont: 183-185 °C. Tömegspektrum (Cl): m/e 340 (M+ + 1).
-34• ··
6. referenciapélda l-(2-Pirimidil)-homopiperazin előállítása
10,0 g (0,1 mól) homopiperazint, 2,9 g (0,025 mól) 2-klór-pirimidint, 6,9 g (0,05 mól) kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot tartalmazó elegyhez 50 ml acetonitrilt adunk és a reakcióelegyet 11 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a kapott szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eiuensként kloroform/metanol (8 : 2) elegyet alkalmazva. 2,14 g l-(2-pirimidil)-homopiperazint kapunk halványsárga, folyékony anyag formájában.
Tömegspektrum (Cl): m/e 179 (M+ +1).
7. referenciapélda l-(2-Metil-tio-feniI)-piperazin előállítása
2,8 g (0,02 mól) 2-metil-tio-anilin és 13,7 g (0,044 mól) N-bisz(2-bróm-etil)-amin-hidrobromidot tartalmazó reakcióelegyhez 40 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 10,2 g kálium-karbonátot adunk hozzá, majd a kapott reakcióelegyet 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eiuensként kloroform/metanol/28 tömeg%-os vizes ammónia (40 : 9 : 1) elegyet alkalmazva. 1,31 g 1 -(2-metil-tio-fenil)-piperazint kapunk halványsárga folyadék formájában.
Tömegspektrum (Cl): m/e 209 (M+ +1).
-35···· ····
8. referenciapélda l-(2-Tiazolil)-piperazin előállítása ml acetonitrilben feloldunk 5,0 g (0,0305 mól) 2-bróm-tiazolt, majd az oldathoz 13,1 g (0,153 mól) piperazint, 8,4 g (0,061 mól) kálium-karbonátot és katalitikus mennyiségű kálium-jodidot adunk, majd a kapott reakcióelegyet 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol/28 tömeg%-os vizes ammónia (40 : 9 : 1) elegyet alkalmazva. 3,62 g 1 -(2-tiazolil)-piperazint kapunk színtelen folyadék formájában.
Tömegspektrum (Cl): m/e 170 (M+ + 1).
A találmány szerinti új 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok, illetve ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és észterei HIV-fertőzött sejtekben specifikusan megállítják a HIV-sejtek növekedését és elnyomják a HÍV által okozott citopatikus hatást (CPE) is.
-36• · · · ·· •· · · ···· · φ • · ♦ ·

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉYPONTOK
    1. (I) általános képletű 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben
    R1 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy cikloalkilcsoport;
    R2 jelentése fenilcsoport, ami R°-val szubsztituált lehet, 5-tagú vagy 6-tagú, aromás, heteromonociklusos, gyűrűs csoport, ami egy vagy két heteroatomot - ami lehet N, O és S - tartalmaz, és ami R°-val szubsztituált lehet, vagy egy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrűs csoport, amelyben az említett aromás, heteromonociklusos gyűrű és egy benzolgyűrű van kondenzálódva;
    R° jelentése halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fluoratommal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy (rövid szénláncú alkil)-tio-csoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport; és m értéke 2 vagy 3.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénül-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben R1 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, fluor-metil-, klór-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2-bróm-etil-, 2-jód-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3-fluor-propil-, 3-klór-propil-, 3-bróm-propil-, 4-fluor-butil-, ciklopropil-,
    -37ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben R1 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2-fluor-etil-, 2-klór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben R1 jelentése metil-, etil-, 2-fluor-etil- vagy ciklopropilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben R2 jelentése fenilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R szubsztituens R szubsztituensének jelentése halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fluor-(szubsztituált 1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R2 szubsztituens R° szubsztituensének jelentése fluor-, klór-, bróm-, jódatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, mono-, di- vagy trifluor-metil-, 2-fluor-etil-, 2- vagy 3-fluor-propil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio- vagy terc-butil-tio-csoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R szubsztituens R szubsztituensének jelentése fluoratom,
    -38·*· klóratom, metil-, etil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, metil-tio- vagy etil-tio-csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R szubsztituens R szubsztituensének jelentése fluoratom, klóratom, etil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R szubsztituens jelentésében az aromás, heteromonociklusos gyűrű vagy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrű jelentése 2-tienil-, 2-furil-, 2-oxazolil-, 2-tiazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4vagy 5-pirimidinil-, 2-pirazinil-, 3-piridazinil-, 2-benzoxazolil-, 2-benzotiazolil- vagy 2-benzimidazolil-csoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R2 szubsztituens jelentésében az aromás, heteromonociklusos gyűrű vagy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrű jelentése 2-tienil-, 2-furil-, 2-oxazolil-, 2-tiazolil-, 2-imidazolil-, 2-, 3- vagy 4-piridil-, 2-, 4vagy 5-pirimidinil-, 2-pirázinil- vagy 3-piridazinil-csoport.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R2 szubsztituens jelentésében az aromás, heteromonociklusos gyűrű vagy aromás, heterociklusos, kondenzált gyűrű jelentése 2-piridil- vagy 2-pirimidinil-csoport.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R jelentése hidrogénatom.
  15. 15. Azl. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-szár-
    -39mazékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R3 jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol a képletben az R3 jelentése metil- vagy etilcsoport.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportja egy védőcsoporttal észterformában védett, ahol a védőcsoport lehet 1-4 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-alkil-, Ν,Ν-dialkil-csoporttal szubsztituált amino-karbonil-alkil-csoport, alkilcsoporttal szubsztituált 5- vagy 6-tagú, telített, heteromonociklusos gyűrű, ami egy vagy két heteroatomot, így N, O és S atomot tartalmaz, vagy (5-metilvagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol az (I) általános képletű vegyület karboxilcsoportja egy védőcsoporttal észterformában védett, ahol a védőcsoport lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, benzil-, fenil-etil-, acetoxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, N,N-dimetil-amino-karbonil-metil-, 2-(N,N-dimetil-amino)-etil-, 2-morfolino-etil-(szubsztituált alkil)-, 2-piperidino-etil-(szubsztituált alkil)-, 2-(4-metil-piperidino)-etil-(szubsztituált alkil)- vagy (5-metil- vagy 5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-szár-40mazékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol az (I) általános képletű vegyület egy ásványi savval vagy egy szerves savval kialakított savaddiciós sója vagy egy karbonsav fémsója.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékok vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy észterei, ahol az (I) általános képletű vegyületek sója hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, szulfát-, foszfát-, metánszulfonát-, etánszulfonát-, benzolszulfonát-, p-toluolszulfonát-, oxalát-, maleát-, fumarát-, tartarát-, citrát-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, mangán-, vas- vagy alumíniumsó.
  22. 22. 1 -Ciklopropil-6-fluor-8-trifluor-metil-1,4-dihidro-4-oxo-7-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere.
  23. 23. 6-Fluor-8-trifluor-metil-l,4-dihidro-4-oxo-l-metil-7-[4-(2-pirimidinil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere.
  24. 24. 6-Fluor-8-trifluor-metil-l ,4-dihidro-4-oxo-l -metil-7-[4-(2-piridil)-piperazin-l-il]-kinolin-3-karbonsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy észtere.
  25. 25. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagokat tartalmaz.
  26. 26. Alkalmazás humán immundefícienta vírus szaporodásának gátlására, azzal jellemezve, hogy legalább egy 1. igénypont szerinti 8-trifluor-metil-kinolin-karbonsav-származékot vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy észterét adagoljuk.
    dr. Valyonrié T. Elvira szabadalmi ügyvivő ··
    KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
    R3 >
    r2-n
    F \
    N
    COOH ( I )
    1. reakcióvázlat
    R «· ···«· · ·· ·
HU9700148A 1994-07-18 1995-06-07 Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative, pharmaceutical compositions containing them and their use HUT76643A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16512694 1994-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700148D0 HU9700148D0 (en) 1997-03-28
HUT76643A true HUT76643A (en) 1997-10-28

Family

ID=15806410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700148A HUT76643A (en) 1994-07-18 1995-06-07 Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6034086A (hu)
EP (1) EP0773214A4 (hu)
KR (1) KR970704693A (hu)
CN (1) CN1152916A (hu)
AU (1) AU683569B2 (hu)
CA (1) CA2194435A1 (hu)
CZ (1) CZ12097A3 (hu)
FI (1) FI970195L (hu)
HU (1) HUT76643A (hu)
MX (1) MX9700497A (hu)
NO (1) NO307704B1 (hu)
NZ (1) NZ287550A (hu)
RU (1) RU2140919C1 (hu)
WO (1) WO1996002512A1 (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046115A1 (ja) * 2002-11-20 2004-06-03 Japan Tobacco Inc. ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2006109661A1 (ja) 2005-04-06 2006-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ２，３，４－トリフルオロ－５－（ヨード又はブロモ）安息香酸の製造方法
KR101023635B1 (ko) * 2006-03-06 2011-03-22 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 제조 방법
DE102006017701A1 (de) * 2006-04-15 2007-10-25 Degussa Gmbh Silicium-Titan-Mischoxidpulver, Dispersion hiervon und daraus hergestellter titanhaltiger Zeolith
DE102006017700A1 (de) * 2006-04-15 2007-10-25 Degussa Gmbh Silicium-Titan-Mischoxid enthaltende Dispersion zur Herstellung titanhaltiger Zeolithe
CN115466212B (zh) * 2022-10-26 2023-09-22 河南农业大学 一种2-三氟甲基喹啉类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420770A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(3-oxo-1-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4822801A (en) * 1984-07-20 1989-04-18 Warner-Lambert Company 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents
DE3509546A1 (de) * 1985-03-16 1986-09-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-(subst.cyclopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
MY105136A (en) * 1988-04-27 1994-08-30 Daiichi Seiyaku Co Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives.
EP0470252A4 (en) * 1989-04-28 1992-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
HU205717B (en) * 1989-04-28 1992-06-29 Daiichi Seiyaku Co Process for producing pharmaceutical composition against human immunodeficiency, comprising pyridionecarboxylic acid derivative
DE69132348T2 (de) * 1990-05-02 2001-03-15 Abbott Laboratories, Abbott Park Verbindungen vom chinolizinon-typ
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
NO304832B1 (no) * 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH09503783A (ja) * 1993-10-14 1997-04-15 アボツト・ラボラトリーズ キノリジノン型化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU683569B2 (en) 1997-11-13
FI970195A7 (fi) 1997-02-05
HU9700148D0 (en) 1997-03-28
AU2629295A (en) 1996-02-16
RU2140919C1 (ru) 1999-11-10
EP0773214A1 (en) 1997-05-14
CN1152916A (zh) 1997-06-25
NO307704B1 (no) 2000-05-15
FI970195A0 (fi) 1997-01-17
KR970704693A (ko) 1997-09-06
CZ12097A3 (en) 1997-09-17
NO970144L (no) 1997-01-20
US6034086A (en) 2000-03-07
WO1996002512A1 (en) 1996-02-01
NZ287550A (en) 1998-01-26
EP0773214A4 (en) 1998-04-15
MX9700497A (es) 1997-04-30
CA2194435A1 (en) 1996-02-01
FI970195L (fi) 1997-02-05
NO970144D0 (no) 1997-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL105806A (en) Aminoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ZA200409639B (en) Process for the preparation of 7-substituted-3-quinoline and 3-quinol-4-one carbonitriles
US20120283265A1 (en) Compounds useful for treating aids
SK8312001A3 (en) 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
HU177959B (en) Process for producing 1,2-dihydro-quinoline-2-one derivatives
IL79556A (en) Pharmaceutical compositions containing inner salts of naphthyridine and related derivatives, their salts, solvates, hydrates and esters, some new such compounds and their preparation
JP2993316B2 (ja) アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
CA2246118A1 (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
US6034086A (en) Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative
JP2930539B2 (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
CA2139112C (en) Novel nicotinic acid esters
CN113891879B (zh) 3,6-二取代的-2-吡啶醛肟骨架
EP0178388A1 (en) Quinolinecarboxylic acid derivatives
SU1487811A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 12-АМИНО-ПИРИДАЗИНО [4 ’, 51 : 3,4 )ПИРРОЛО[2,1—а)ИЗОХИНОЛИНА,ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПЕРЕНОСИМЫХ КИСЛОТНО-, АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ '
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
US5972945A (en) 2-aminoalkylaminoquinolines; dopamine receptor subtype specific ligands
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
JPH09249568A (ja) トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体を含有する医薬組成物
HK1017814A (en) Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivative
US6613901B2 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
CS216218B2 (en) Method of making the aminoizochinoline derivatives
MXPA99010869A (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4
CN101967123A (zh) 2-环丙基-4-(n-甲基取代苯胺基)喹啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
HU214595B (hu) Eljárás 5,11-dihidro-6H-dipirido [3,2-b:2',3'-e][1,4] diazepinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
WO1998042341A1 (en) Anti-fiv agent

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal