HUT77221A - Metallo-proteináz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására - Google Patents

Metallo-proteináz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77221A
HUT77221A HU9701678A HU9701678A HUT77221A HU T77221 A HUT77221 A HU T77221A HU 9701678 A HU9701678 A HU 9701678A HU 9701678 A HU9701678 A HU 9701678A HU T77221 A HUT77221 A HU T77221A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
hydroxy
methoxyethoxy
isobutyl
Prior art date
Application number
HU9701678A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Paul Beckett
Fionna Mitchell Martin
Andrew Miller
Mark Whittaker
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd. filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Publication of HUT77221A publication Critical patent/HUT77221A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F25—REFRIGERATION OR COOLING; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS; MANUFACTURE OR STORAGE OF ICE; LIQUEFACTION SOLIDIFICATION OF GASES
    • F25B—REFRIGERATION MACHINES, PLANTS OR SYSTEMS; COMBINED HEATING AND REFRIGERATION SYSTEMS; HEAT PUMP SYSTEMS
    • F25B39/00—Evaporators; Condensers
    • F25B39/02—Evaporators
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F28—HEAT EXCHANGE IN GENERAL
    • F28F—DETAILS OF HEAT-EXCHANGE AND HEAT-TRANSFER APPARATUS, OF GENERAL APPLICATION
    • F28F27/00—Control arrangements or safety devices specially adapted for heat-exchange or heat-transfer apparatus
    • F28F27/02—Control arrangements or safety devices specially adapted for heat-exchange or heat-transfer apparatus for controlling the distribution of heat-exchange media between different channels

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Thermal Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Materials For Photolithography (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése -CO2H csoport vagy -CONHOH csoport,
R, jelentése hidrogénatom, tí-6 szén atomos' alkilcsoport,
-2—6 szénatomos) alkenilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, fenil-(—6- -s-z-énatomod-alkil-csoport, heterociklil-csoport, szubsztituált heterociklil-csoport, heterociklil-U-6 szénatomod-alkil-csoport, szubsztituált heterociklil-^L—siénatomosjalkil-csoport, vagy BSOnA- általános képletű csoport, ahol a---------jelentése 0, 1 vagy 2, és
B----------jeienrése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos al-= kilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcseport,-heterociklil-csoport, 1-6 szénatomos • · · · ·· · · ·· ·· ·· · · ·· ·· <
• · · · · · · · · · ········ · • · ·· ·· · · · ν szubsztituenst tartalmazhat, \ , / .·,\Α
Ro
R, jelentése 1-12 szénatomos/'-airki-ijcsoport, -2-12 szén^5 uruacs'^ai-kilcsöpört, 2—12szénát.omos alkenilcsoport, vS^^-szénahoniCLa.....alkinil-c-sopo-rt^ vagy benzilcsoport, cikloalkil—1·—díszén atomos - alkil-csoport, cikloalkenil-i—6—-széTratomos—hsj.kil-csoport, fenil-{t-6 szénatom©^ «alkil-0-^-6-.....szénat?öíQOSf-ai ki 1 -csoport vagy heteroaril-'j.— ő-szénatom©^-alkdSlp-O-^—6- szénatomosj ,-alkil-csoport, amelyek bármelyike (kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ^’ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szépatomos -alkoxicsoport, haiogénatom vagy cianocsoport - (CN>| jelentése egy természetesen előforduló aminosav oldallanca, ^mely, amennyiben funkciós csoportokat tartalmaz, védőcsoportb-k^t tartalmazhat, például az aminocsoportokat acilezett formában, és a karboxilcsonortokat amidéit formában tartalmazhatja; vagy -CR6R7R8 általános képletű csoport, -ahol—és—Rg—mindé g-y-i kének—j-eientés-e—egymásból- - f üg~getlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport (-CO2H) , 1-4 szénatomos perfluor- aljkiű-csoport, -00%- I-V'szenatomos alkil-cso- 5 ·♦♦· · « ·• V · * · * » • * · ·· *· »·· ···♦···· e • · · · · w · »» •mafitilcsoport) ;
R4 jelentése -(Z-O)n-Z általános képletű csoport, ahol
Z jelentése legye n e s - vagy -e iá gaz ó—s-z-érrl á n cú, 1—6-.....— .s-zéuahomosj alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem—kapeseiédó'/ S és/vagy N atommal megszakított, n jelentése nagyobb mint 1 egész szám, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lineáris szekvenciája nagyobb mint 12, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, ahol a csoportok legalább két -(Z)p-(0Z)q általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol
Z j elentése /egyenes- vagy .e.lágazó szénláncú, / 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több -nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, p jelentése 0 vagy 1, q jelentése 1 vagy 2, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lienáris szekvenciája nagyobb mint 12,
R5 jelentése hidrogénatom vagy ΐ—6 szérraterooá alkilcsoport,· • * ·
- 6 • * ·, * 99 e • · ·· »* · · · • * · · * t ♦
X. b ; « v-argy sói, hidrátjai vagy szolvátjai, XXp V'hX/j Λ_Λ íp brrt -C - r ; c 1 ,
-'·'· ΛΧ>. : i -p x-.p .,_______
C'pV^ .”. '» ( V. . f · . . ^ ·,· < A raiáj.már.y szerinti vegyületek gyógyszerészeiben alkalffl-a z h art ó k .>
X~S r-
• · · · • · • ·
Ί
63.741/SZE ~
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Metallo-proteináz inhibitorok
British Biotech Pharmaceuticals Limited, OXFORD, GB
Feltalálók:
BECKETT, Raymond, Paul, OXFORD, GB,
WHITTAKER, Mark, OXFORD, GB,
MILLER, Andrew, OXFORD, GB,
MARTIN, Fionna, Mitchell, OXFORD, GB
A bejelentés napja: 1995. 11. 27.
Elsőbbsége: 1994. 11. 26. (9423914.2), GB
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/GB95/02770.
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/16931.
• · • ·
A találmány tárgya terápiásán hatásos hidroxámsav-vegyületek, és ezek karbonsav-származékai, továbbá eljárás a fenti vegyületek előállítására, gyógyszerkészítmények, amelyek a fenti vegyületet tartalmazzák, illetve az ilyen vegyületek alkalmazása gyógyszerben. Részletesebben, a találmány szerinti vegyületek metallo-proteináz inhibitor anyagok, amely metallo-proteinázok a szövetlebomlásban játszanak szerepet, ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek a sejtből történő tumor necrosis faktor kibocsátásának inhibitorai.
Az olyan hatóanyagok, amelyek inhibiálják a metallo-proteinázok funkcióit, amelyek a kötőszövetek lebomlásában játszanak szerepet, és amelyek lehetnek kollagenáz, stromelysin és zselatináz („mátrix metallo-proteinázok néven ismert vegyületek, és a továbbiakban MMP névvel jelöljük ezeket) alkalmasak arra, hogy az ilyen szövetlebomlást kezeljük, illetve megelőzzük, amely szövetlebomlás lehet például reumás ízületi gyulladás, osteoarthritis, osteopenias, mint például osteoporosis, periodontitis, gingivitis, szaruhártya epidermalis vagy gyomorfekély, és tumor metastatis, különféle fertőzések és túlzott sejtnövekedés. Az MMP inhibitorok ezen túlmenően alkalmasak különféle neuro-gyulladásos betegségek, mint például a myelin lebomlás, mint például a multiplex sclerosis kezelésében, továbbá alkalmasak az érképződéstől függő betegségek kezelésében, amely lehet például ízületi gyulladásos, illetve szilárd tumornövekedési betegség, továbbá psoriasis, proliferatív retinopathia, neovaszkuláris glaukóma, szemdaganat, angiofibróma és
hemangióma. Az egyes MMP vegyületek hatásmechanizmusa és hatásossága a fenti betegségek kezelésében még nem teljesen értelmezett .
A metallo-proteinázokat azzal jellemezhetjük, hogy egy cink(II)-ion található az aktív hely szerkezetében. Jelenleg számos metallo-proteináz enzimet ismernek, amelyek például a fibroblast kolllagenáz (Type 1), PMN-kollagenáz, 72 kDagelatináz,92 kDa-gelatináz, stromelysin, stromelysin-2 és PUMP1 (J. F. Woessner, FASEB J, 1991, 5, 2145 - 2154.). Számos, ma ismert MMP inhibitor peptid-származék, amely természetesen előforduló aminosavakon alapul, és a kollagén molekulában található hasítási hellyel analóg vegyület [ Chapman és munkatársai,
Med. Chem. 1993, 36, 4293 - 4301] . A vegyületekről leírták, hogy bizonyos általános szerkezet/aktivitás összefüggéssel rendelkeznek, és N-karboxi-alkil-peptid anyagok. Egyéb MMP inhibitor vegyületek kevésbé peptid-típusú anyagok, és ezeket inkább pszeudopeptideknek vagy peptidmimetikus vegyületeknek tekinthetjük. Az ilyen vegyületek általában olyan funkciós csoporttal rendelkeznek, amelyek az MMP vegyületben a cink(II)-helyzethez kötődhetnek. Az ilyen vegyületek, amelyek cinkhez kötődő csoporttal rendelkeznek, a hidroxámsav, karbonsav, szulfhidril-csoport, illetve az oxigéncsoporttal rendelkező foszfor-vegyületek (például foszfinsav és foszfonsav).
A pszeudopeptid vagy peptidmimetikus MMP inhibitor vegyületek két ismert csoportja a hidroxámsav-csoportot, illetve a karboxilcsoportot tartalmazó anyagok, mivel ezek a csoportok cinkhez kötődő képességgel rendelkeznek. Néhány kivételtől • · eltekintve, az ilyen ismert MMP vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol
X jelentése cinkhez kötődő hidroxámsav-csoport (-CONHOH) vagy karboxilcsoport (-COOH).
Az általános képletben
Rx - R5 jelentése változó lehet, a szakirodalomban leírtaktól függően.
Az ilyen vegyületekre vonatkozó közzétett szabadalmi bejelentéseket az alábbiakban adjuk meg.
A fenti típusú vegyületekben a cinkhez kötődő csoport, illetve az Rx, R2 és R3 szubsztituensek változása szerepet játszik az inhibiálás szempontjából a különféle metallo-proteináz enzimekkel kapcsolatban. Az X csoportról feltételezik, hogy ez a metallo-proteináz enzimekkel kölcsönhatásba lép úgy, hogy az aktív helyen a cink(II)-ionhoz kötődik. Általában előnyös a hidroxámsav-csoport, és jobb hatást mutat, mint a karboxilcsoport az inhibiálásban különféle metallo-proteináz enzimekkel szemben. Azonban, amennyiben a karboxilcsoport megfelelő egyéb szubsztituensekkel együtt van jelen a vegyületben, szelektív inhibiálást mutat zselatinázzal szemben (EP-489,577-A számú szabadalmi bejelentés). Az Rx, R2 és R3 csoportok feltehetően sorrendben a Pl, Pl' és P2' aminosav oldalláncot foglalják el a kötőhelyeken a természetes enzim-szubsztrátban. Bebizonyították, hogy amennyiben nagy méretű R3 szubsztituens található a molekulában, ez javítja a stromelysin enzimmel szembeni aktivitást, és az R2 csoport esetében - amennyiben ez 1-6 szénatomos alkilcsoport (mint például izobutil-csoport) - megnöveli a • · · · • · • · kollagenáz enzimmel szembeni aktivitást, amennyiben R2 jelentése alkil-fenil-csoport (mint például fenil-propil-csoport), ez szelektív aktivitást eredményez zselatináz enzimmel szemben, és ugyanakkor az egyéb metallo-proteinázokra kisebb hatást gyakorol .
Az (I) általános képletű pszeudopeptid vagy peptidmimetikus MMP inhibitor vegyületek ismertek, és ezek in vitro hatással rendelkeznek, de általában a biológiai felvételük a szervezetben orális adagolás esetében igen alacsony. Ugyan ismeretes, hogy számos faktor befolyásolja az orális abszorpciót (például a vízoldhatóság, a pKa értéke, a lóg P értéke és a molekulatömeg) , a pszeudopeptid enzim inhibitorok tervezése, amelyek magas orális abszorpcióval rendelkeznek, nem egyszerű.
Igen nehéz megtalálni az Rlz R2, R3, R4 vagy R5 szubsztituensek olyan kombinációját, amely lehetővé teszi, hogy egyenlő mértékben megmaradjon a vegyület aktivitása, ugyanakkor megfelelő vízoldhatóságú, orális abszorpciójú és farmakokinetikai jellemzőkkel rendelkező vegyületet nyerjünk. Ezek a jellemzők az RrR5 szubsztituensek változtatásával nem jósolható módon változhatnak. Az MMP inhibitorok, amelyek hidroxámsav és karbonsav alapúak, ilyen jellemzőkkel rendelkeznek, és így meg kell találni, hogy mely típusú vegyületek azok, amelyekben ezek a tulajdonságok kiegyenlítettek.
A tumor nekrózis faktor (a továbbiakban: TNF) fitokin vegyület, amelyet egy sejthez kötött 28kD prekurzorból állít elő a sejt. Ez egy 17kD formában szabadul fel, és aktív; a faktor in vivő számos káros hatást médiái. Amennyiben állatoknak vagy embernek adagoljuk, gyulladást, lázat, szívizom-hatásokat, vérzést, koagulációt és akut fázisú választ okoz, amely válasz az akut fertőzésekkel, illetve sokk állapottal kapcsolatos jelenségekhez hasonló válaszfüggvény. A krónikus adagolás ezen túlmenően cachexia-t és anorexia-t okozhat. A TNF túlzott felgyülemlése halálos kimenetelű is lehet.
Állatkísérletekben kimutatták, hogy amennyiben a TNF hatását specifikus antitestekkel blokkolják, ez előnyös kezelést biztosít az akut fertőzések, a sokkos állapot, a beültetett szerv-kivetés és az autoimmun betegség kezelésében. A TNF autokrin növekedési faktor bizonyos mielómák és limfómák esetében, és az ilyen tumorban szenvedő betegekben inhibiálhatja a normál hematopoezist.
Az olyan vegyületek, amelyek a TNF hatását inhibiálják, illetve a TNF keletkezését gátolják, potenciálisan alkalmazhatók számos gyulladásos megbetegedés, fertőzés, immunológiai rendellenesség vagy rosszindulatú daganatos betegség kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra. Ezek a betegségek nem limitáltan lehetnek a szeptikus sokk, a haemodinamikus sokk és a szepszis szindróma, továbbá az isémia utáni reperfúzióból eredő sérülés, a malária, a Crohn-betegség, a mycobaktérium fertőzés, az agyhártyagyulladás, a psoriasis, a kongesztív szívelégtelenség, a rostképzéses betegség, a cachexia, a beültetett szerv-kivetés, a rákos megbetegedés, az autoimmun betegség, a reumás ízületi gyulladás, a multiplex sclerosis, a sugárzásból eredő sérülés, az immunoszuppresszív ···» ·· ·· *· ·· φ • · · · * * ·· · • · · ·· ·· ··· , · · ’ · ··· φφ· • · ·· ·· * ·· monoklón antitestek, mint például az OKT3 vagy CAMPATH-1 adagolása után történő toxicitás, és a hyperoxia alveoláris sérülés.
Mivel a túlzott TNF-képződés számos olyan betegség esetében mutatható ki, amelyet egyben az MMP-mediált szövetlebomlással jellemezhetünk, azok a vegyületek, amelyek az MMP vegyületet és a TNF vegyület termelését egyaránt inhibiálják, különösen előnyösen alkalmazhatók az ilyen mindkét mechanizmus együttes fellépésével járó betegségek megelőzésében vagy kezelésében .
A WO 93/20047 számú szabadalmi bejelentésben leírtak hidroxámsav-alapú vegyületeket, amelyek MMP inhibitorok, ugyanakkor a TNF termelését is inhibiálják.
Az alábbi szabadalmi bejelentésekben írtak le hidroxámsav és karbonsav alapú MMP inhibitor vegyületeket:
US 4599361 (Searle)
EP-A-2321081 (ICI)
EP-A-0236872 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Biotech)
WO 90/05719 (British Biotech)
WO 91/02716 (British Biotech)
WO 92/09563 (Glycomed)
US 5183900 (Glycomed)
US 5270326 (Glycomed)
WO 92/17460 (SB)
EP-A-0489577 (Celltech) « 9 · ·
EP-A-0489579 (Celltech)
EP- -A-0497192 (Roche)
Us 5256657 (Sterling)
WO 92/13831 (British Biotech)
WO 92/22523 (Research Corp)
WO 93/09090 (Yamanouchi)
WO 93/09097 (Sankyo)
WO 93/20047 (British Biotech)
WO 93/24449 (Celltech)
WO 93/24475 (Celltech)
EP· -A-0574758 (Roche)
EP· -A-0575844 (Roche)
WO 94/02446 (British Biotech)
WO 94/02447 (British Biotech)
WO 94/21612 (Otsuka)
WO 94/21625 (British Biotech)
WO 94/24140 (British Biotech)
WO 94/25434 (Celltech)
WO 94/25435 (Celltech).
A találmány rövid leírása
A fent idézett szabadalmi bejelentésekben leírtak olyan vegyületeket, amelyek igen széles spektrumú MMP inhibitorok in vitro körülmények között, és leírtak más vegyületeket, amelyek in vitro igen jó hatású inhibitorok egy adott csoport MMP-vel szemben, ugyanakkor más MMP csoporttal szemben nem aktívak, azaz szelektív inhibiálást mutatnak. Olyan vegyületeket
kell kidolgozni, amelyek nemcsak hatásos in vitro MMP inhibitorok, hanem jó fizikai-kémiai jellemzőkkel, mint például vízoldhatósággal rendelkeznek, ami elősegíti a formulálást, illetve az adagolást, és egyben olyan vegyületek, amelyek kívánt farmakokinetikai profillal rendelkeznek orális adagolás esetében, és például nagymértékű és/vagy hosszantartó koncentrációban vannak jelen a vérben.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az (I) általános képletű fenti vegyületek, ahol
X jelentése hidroxámsav vagy karbonsav-csoport, és
R4 jelentése több éter-kötést tartalmazó csoport, igen jó aktivitású MMP inhibitorok, és egyben igen jó vízoldhatósággal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek csoportjába olyan vegyületek tartoznak, amelyeknek farmakokinetikai jellemzői megfelelőek, azaz az orális adagolás után nagymértékű és/vagy hosszantartó biológiai rendelkezésre állással jellemezhetők. Ezen túlmenően, a vegyületcsoportba olyan vegyületek tartoznak, amelyek a sejtekből inhibiálják a gyulladás előtti citokin TNF felszabadulását.
A fenti szabadalmi bejelentések közül csak az
EP-A-0489577, az EP-A-0489579, a WO 93/24449, a WO 94/25434 és a WO 94/25435 (Celltech) szabadalmi bejelentésekben írtak le olyan vegyületeket, amelyekben az R4 szubsztituens „kívánt esetben szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több oxigénatommal megszakított . Ez a csoport magában foglalja a több éter-kötést tartalmazó csoportokat, azonban az ott leírt vegyületek korlá• · · · tozottak, mivel az R2 vagy R3 szubsztituensek jelentése szigorúan megadott, és ez a jelen találmány szerinti vegyületekben nincs kikötve. Ezen túlmenően, nem írtak le olyan vegyületeket, amelyek R4 szubsztituensként poliéter szubsztituenst tartalmaznak, az R4 szubsztituens jelentését különösebben nem vizsgálták, és nem írták le, hogy az ilyen R4 szubsztituensek poliéter-csoport esetében előnyösek.
A találmány részletes leírása
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyület, ahol
X jelentése -CO2H csoport vagy -CONHOH csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, heterociklil-csoport, szubsztituált heterociklil-csoport, heterociklil-1-6 szénatomos alkil-csoport, szubsztituált heterociklil-1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy BSOnA- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és
B jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, heterociklil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, fenacilcsoport vagy szubsztituált fenacilcsoport, és
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amino11 r2 csoport, védett aminocsoport, acil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkiltio-csoport, aril-1-6 szénatomos alkil-csoport, amino-1-6 szénatomos alkil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, merkapto-1-6 szénatomos alkil-csoport vagy karboxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, ahol az aminocsoport, a hidroxilcsoport, merkaptocsoport vagy a karboxilcsoport kívánt esetben védőcsoportot tartalmazhat, vagy a karboxilcsoport amidált forma lehet; vagy kis szénatomos alkilcsoport, amely maleimido-csoport, szukcinimido-csoport, naftalimido-csoport, 2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-benz[ d, e] -izokinol-2-il-csoport, karbamoilcsoport, mono-kis szénatomos alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomos alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomos alkil-amino-csoport, karboxi-kis szénatomos alkanoil-amino-csoport, pirrolidino-csoport vagy morfolino-csoport szubsztituenst tartalmazhat, jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy benzilcsoport, cikloalkil-1-6 szénatomos alkil-csoport, cikloalkenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenil-1-6 széna• · · · • · • · tomos alkil-O-1-6 szénatomos alkil-csoport vagy heteroaril-1-6 szénatomos alkil-0-1-6 szénatomos alkil-csoport, amelyek bármelyike kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport -(CN);
R3 jelentése egy természetesen előforduló aminosav oldallánca, amely, amennyiben funkciós csoportokat tartalmaz, védőcsoportokat tartalmazhat, például az aminocsoportokat acilezett formában, és a karboxilcsoportokat amidált formában tartalmazhatja; vagy -CR6R7R8 általános képletű csoport, ahol
R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport (-CO2H) , 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -CO2-l-6 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport, -CO2-l-6 szénatomos alkil-csoport, -CONH2 csoport, -CONH-1-6 szénatomos alkil-csoport, -CONH(l-6 szénatomos alkil)2 csoport, -CHO csoport, • · • · · · ·· r4
-CH2OH csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -0-1-6 szénatomos alkil-csoport,
-S-l-6 szénatomos alkil-csoport, -S0-1-6 szénatomos alkil-csoport, -SO2-l-6 szénatomos alkil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NH-1-6 szénatomos alkil-csoport, -N-(l-6 szénatomos alkil)2 csoport, -NHCO-1-6 szénatomos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; vagy
R6 és R7 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen 3-8-tagú cikloalkilcsoport vagy 5-6-tagú heterociklusos csoport; vagy
R6, R7 és R8 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen biciklusos csoport (például adamantilcsoport);
jelentése -(Z-O)n-Z általános képletű csoport, ahol
Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem kapcsolódó S és/vagy N atommal megszakított, n jelentése nagyobb mint 1 egész szám, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lineáris szekvenciája nagyobb mint 12, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, ahol a csoportok legalább két -(Z)p-(0Z)q általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol
Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú,
1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, p jelentése 0 vagy 1, q jelentése 1 vagy 2, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lienáris szekvenciája nagyobb mint 12,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vagy sói, hidrát formái vagy szolvát formái.
A leírásban a „természetesen előforduló aminosav oldallánca elnevezés alatt az alanin, arginin, aszparagin, aszparaginsav, cisztein, cisztin, glutámsav, glicin, hisztidin, 5-hidroxi-lizin, 4-hidroxi-prolin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, fenil-alanin, prolin, szerin, treonin, triptofán, tirozin, valin, alfa-amino-adipinsav, alfa-amino-n-butánsav,
3,4-dihidroxi-fenil-alanin, homoszerin, alfa-metil-szerin, ornitin, pipekolsav és tiroxin oldalláncait értjük. Az aminosav oldalláncok védőcsoporttal ellátottak lehetnek; például az aszparaginsav, glutaminsav és az alfa-amino-adipinsav karboxil15 csoportjai észter-formájúak lehetnek (például 1-6 szénatomos alkil-észter formák), a lizin, ornitin, 5-hidroxi-lizin, 4-hidroxi-prolin aminocsoportjai amidokká alakítottak lehetnek (például -NHCOC-1-6 szénatomos alkil-amid forma lehet), vagy karbamát formává alakítottak lehetnek (például -NHC(=0)0-1-6 szénatomos alkil-csoport vagy -NHC(=0)OCH2Ph karbamát csoport). Az 5-hidroxi-lizin, 4-hidroxi-prolin, szerin, treonin, tirozin 3,4-dihidroxi-fenil-alanin, homoszerin, alfa-metil-szerin és a tiroxin hidroxilcsoportjai éter-formájúak lehetnek (például -0-1-6 szénatomos alkil-éter vagy -0-1-6 szénatomos alkil-fenil-éter) vagy észter-formájúak lehetnek (például -00(=0)-1-6 szénatomos alkil-észter), továbbá a cisztein tiolcsoportj< tioéter-formájú lehet (például -S-l-6 szénatomos alkil-tioéter forma), vagy tioészter-formájúak lehetnek (például -SC(=)-1-6 szénatomos tioészter forma).
A „cikloalkilcsoport elnevezés alatt 3-8 szénatomot tartalmazó telített aliciklusos gyűrűt értünk, amely lehet pél dául ciklohexilcsoport, ciklooktilcsoport, cikloheptilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklobutilcsoport és ciklopropilcsoport .
A „cikloalkenilcsoport elnevezés alatt 5-8 szénatomot tartalmazó telítetlen aliciklusos gyűrűt értünk, amely lehet például ciklohexenilcsoport, ciklooktenilcsoport, cikloheptenilcsoport és ciklopentenilcsoport. A gyűrű 1-nél több kettőskötést is tartalmazhat.
A „heterociklil-csoport vagy „heterociklusos csoport elnevezés alatt 5-7-tagú heterociklusos-gyűrűt értünk, • · · · amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatomok lehetnek S, N és 0, továbbá kívánt esetben egy benzolgyűrűvel fuzionált, és ilyen csoport lehet például a pirrolilcsoport, furilcsoport, tienilcsoport, imidazolilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport, pirazolilcsoport, piridinilcsoport, pirrolidinilcsoport, pirimidinilcsoport, morfolinilcsoport, piperazinilcsoport, indolilcsoport, benzimidazolcsoport, ftálimidocsoport, 1,2-dimetil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-il-csoport, 3-metil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil-csoport és a 3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-l-imídazolidinil-csoport.
A „heteroaril-csoport elnevezés alatt 5- vagy 6-tagú szubsztituált vagy szubsztituálatlan aromás heterociklusos csoportot értünk, amely egy vagy több heteroatomot tartalmaz.
Ilyen csoportok lehetnek például a tienilcsoport, furilcsoport, pirrolilcsoport, imidazolilcsoport, tiazolilcsoport, pirazolilcsoport, izoxazolilcsoport, izotiazolilcsoport, triazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, piridinilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport és a triazinilcsoport.
Ha csak másképp nem jelezzük, a „szubsztituált elnevezés alatt valamennyi csoport esetében azt értjük, hogy a csoport maximálisan négy szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkoxicsoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, 1-6 szénatomos alkiltiocsoport, aminocsoport, halogénatom (például fluoratom, klóratom, brómatom és jódatom), cianocsoport, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, -CONH2 csoport, CONHRA ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • ·· ♦ * · · · általános képletű csoport vagy -CONHRARA általános képletű csoport, ahol
R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy természetes alfa-aminosav-maradék csoport.
A találmány szerinti vegyületek sói lehetnek fizológiailag elfogadható savaddíciós sók, mint például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok, foszfátok, acetátok, cifrátok, szukcinátok, laktátok, tartarátok, fumarátok és maleátok. A sók képezhetők bázisokkal is, és lehetnek nátrium-só, kálium-só, magnézium-só és kalcium-só formák.
A találmány szerinti vegyületekben aszimmetrikus szénatomok találhatók, és így több királis centrumot tartalmaznak. Számos aszimmetrikus szénatom jelenléte azt okozza, hogy számos diasztereomer izomer létezik, amelyek R vagy S sztereokémiájúak az egyes királis centrumokon. Az (I) általános képletű vegyületek körébe (hacsak másképp nem jelezzük) valamennyi izomert is beleértünk, és ezek keverékét is beleértjük a vegyület tárgykörébe (például a racém keverékeket). A találmány szerinti vegyületek előnyös sztereokémiája általában az alábbi: az Rx és X csoportokat hordozó szénatom -S, az R2 csoportot hordozó szénatom -R, az R3 csoportot hordozó szénatom -S, azonban az olyan keverékeket is beleértjük a találmány tárgykörébe, amelyben a fenti konfigurációk dominánsak.
A találmány szerinti vegyületekben az alapvetően új szerkezeti egység az R4 poliéter-csoport. A vegyületekben az • ·
R4, R2, R3 és R5 csoportok bármilyen olyan csoportok lehetnek, amelyeket a fent idézett szabadalmi bejelentésekben a megfelelő pozícióra leírtak. A szubsztituensek korlátozás nélkül az alábbiak lehetnek:
az R4 csoport például lehet hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, hidroxilcsoport, allilcsoport, metoxicsoport és trimetil-szulfonil-csoport, előnyös vegyületek, amelyekben Rx jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n-propil-csoport vagy allilcsoport.
Az R2 csoportok lehetnek például izobutilcsoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-nonil-csoport, n-decil-csoport és benziloxi-propil-csoport. Előnyös, találmány szerinti vegyületek, amelyekben R2 jelentése izobutilcsoport.
R3 csoportok jelentése lehet például benzilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport és 1-fluor-l-metil-etil-csoport. Előnyös, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben R3 jelentése tercier-butil-csoport.
R4 jelentése lehet például valamely poliéter-csoport, amely legalább két nem szomszédos oxigénatomot tartalmaz. Ilyen R4 csoportok lehetnek például a
2-(2-metoxi-etoxi-metil)-etil-csoport,
1,l-dimetil-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-csoport,
2-(2-etoxi-etoxi-metoxi)-etil-csoport,
2-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etil-csoport,
2-[ 2-(3-metoxi-propoxi) -etoxi] -etil-csoport, ·· * · · ·· ·· ···
3-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-propil-csoport,
2.2- dimetil-3-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-propil-csoport,
2-(2-etoxi-etoxi)-etil-csoport,
2- (2-metoxi-etoxi)-etil-csoport,
3- (2-metoxi-etoxi)-propil-csoport,
2.2- di(2-metoxi-metil)-propil-csoport, és
2.2- di(2-metoxi-metil)-butil-csoport.
Előnyös, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
R4 jelentése 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-csoport.
Az R5 jelentése lehet hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport. Előnyös, találmány szerinti vegyületek, ahol az általános képletben
R5 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyület, amely előnyös, mivel jó vízoldhatósággal rendelkezik, valamint magas és hosszantartó hatásos vérkoncentrációt eredményez orális adagolás után, a 2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid és sói, szolvátjai vagy hidrátjai.
Egyéb, találmány szerinti vegyületek az alábbiak:
2S,N^dihidroxi-SR-izobutil-N4-! IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil] -szukcinamid, ·
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-(IS—[ 2-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N4-[ IS—[ 2,2-di(metoxi-metil)-propil-karbamoil] 2,2-dimetil-propil] -N'-hidroxi-3R-izobutil-szukcinamid,
2S-allil-N4-[ IS—[ 2,2-di(metoxi-metil)-butil-karbamoil] 2,2-dimetil-propil] -N'-hidroxi-3R-izobutil-szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -3S- (tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1- (IS—[ 2-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -3S- (tiofén-2-ilszulfanil-metil)-szukcinamid,
N1-[ IS—[ 2,2-di (metoxi-metil) -propil-karbamoil] -2,2-di- metil-propil]-N4-hidroxi-3R-izobutil-3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)— szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1- (IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid, és sóik, szolvát formáik vagy hidrát formáik.
A találmány szerinti vegyületek, amelyekben az általános képletben
X jelentése hidroxámsav csoport (-CONHOH), az olyan találmány szerinti vegyületekből állíthatók elő, amelyekben
X jelentése karbonsav-csoport (-COOH).
Az eljárás, amely a találmány tárgyát képezi, során a (II) általános képletű vegyületet vagy ennek aktivált származékát hidroxil-aminnal, O-védett-hidroxil-aminnal vagy N,O-kétszeresen védett-hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatjuk. Az általános képletben
Rx, R2, R3, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletre fent megadott, azzal az eltéréssel, hogy az R4 - R5 csoportokban található bármely szubsztituens, amely hidroxil-aminnal, O-védetthidroxil-aminnal vagy N,O-kétszeresen védett-hidroxil-aminnal vagy sóikkal reakcióba lépne, védőcsoporttal kell ellátni, majd ilyen esetben a hidroxámsav-csoport előállítását követően a vé• · · · dőcsoportokat az Rx - R5 csoportok bármely védett szubsztituenséről el kell távolítani.
A (II) általános képletű vegyületből aktivált származékot, mint például pentafluor-fenil-észtert, hidroxi-szukcinil-észtert vagy hidroxi-benzotriazolil-észtert állíthatunk elő, és ezt az előállítási reakciót úgy végezzük, hogy a vegyületet megfelelő alkohollal reagáltatjuk dehidratálószer jelenlétében, amely lehet diciklohexil-dikarbodiimid (DCC),
N, N-dimetil-amino-propil-N'-etil-karbodiimid (EDC) vagy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-1,2-dihidro-kinolin (EEDQ).
Az alkalmazható, fent leírt védőcsoportok a peptidkémiában alkalmazható bármely védőcsoport lehet. Az aminocsoportokat általában benziloxi-karbonil-csoporttal, tercier-butoxi-karbonil-csoporttal vagy acetilcsoportokkal védjük, vagy ftálimidocsoporttá alakítjuk. A hidroxilcsoportokat általában könnyen hasítható éter formában védjük, amely lehet például tercier-butil-éter vagy benzil-éter, vagy könnyen hasítható észter-formában védjük, amely lehet például acetát forma.
A karboxilcsoportokat általában könnyen hasítható észter-formában védjük, amely lehet például tercier-butil-észter vagy benzil-észter forma.
Az olyan vegyületek esetében, ahol az (I) általános képletben
R1 jelentése hidroxilcsoport, ezt a csoportot is védőcsoporttal kell ellátni, amikor a (II) általános képletű vegyületet hidroxámsavval reagáltatjuk. Ebben az esetben különösen előnyösen alkalmazható eljárás az Rx hidr23 oxilcsoport és a szomszédos karboxilcsoport szimultán védése dioxolán formában, amely a (Ha) általános képletű forma, ahol R12 és R13 csoportok a dioxolánképző reagensből származnak, és lehetnek például hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport.
A dioxolán-gyűrű a hidroxil-aminnal történő reakció során felnyílik, és így az (I) általános képletű hidroxámsav-származék keletkezik.
A találmány szerinti vegyületeket, ahol az általános képletben
X jelentése karbonsav-csoport (-COOH), úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű savat vagy aktivált származékát az (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az általános képletekben
Rx, R2, R3, R4 és R5 az (I) általános képletre megadott, azzal az eltéréssel, hogy amennyiben az Rx, R2, R3, R4 és R5 csoportban valamely szubsztituens található, amely reaktív a kapcsolási reakcióban, akkor ezeket a csoportokat védőcsoporttal kell ellátni, továbbá
RX1 jelentése hidroxilcsoport védőcsoport, és ezután a reakció végrehajtását követően az RX1 védőcsoportot a molekulából el kell távolítani, valamint el kell távolítani minden védőcsoportot az Rx, R2, R3, R4 és R5 csoportokból.
A (IV) általános képletű aktív sav-származékok lehetnek például észterek, mint például pentafluor-fenil-észter, savanhidridek és savhalogenidek, például kloridok. Alkalmas hidroxilcsoport védőcsoportok lehetnek a szakirodalomban szokásosan alkalmazott csoportok.
Abban az esetben, amennyiben a (IV) általános képletű vegyületben R4 jelentése hidroxilcsoport, ezt a csoportot is védőcsoporttal kell ellátni a (IV) általános képletű és (V) általános képletű vegyületek kapcsolási reakciója során. Ebben az esetben különösen előnyös eljárás, amelyben a két hidroxilcsoportot mint dioxolán-csoportot védjük, amely a (VI) általános képletű forma, ahol
R12 és R13 csoportok jelentése a dioxolánképző reagensből származik, és lehet például hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport vagy szubsztituált fenilcsoport.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő H2N-CH (R3) -COOH alfa-aminosavakból kiindulva állíthatjuk elő vagy amidképzéssel, amely amidot a megfelelő HNR4R5 poliéter-aminnal képezünk, vagy a kívánt éterkötések ezt követő kialakításával, a megfelelő hidroxi-alkil-amidból kiindulva, amely az alfa-aminosavnak felel meg.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat és az alfa-aminosav kiindulási anyagokat vagy kereskedelemben beszerezhetjük, vagy szokásos, a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például a megadott közleményekben leírt eljárásokat alkalmazhatjuk.
Mint korábban leírtuk, az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak humán vagy állatgyógyászati célra történő felhasználásra, mivel ezek az MMP vegyületek aktív inhibitorai, • · k · továbbá előnyük, hogy a sejtekből a tumor nekrózis faktor (TNF) kibocsátását is inhibiálják.
A találmány tárgya a továbbiakban:
(1) eljárás emlősökben, különösen emberben MMP vegyületek és/vagy TNF által médiáit betegségek kezelésére vagy megelőzésére, melynek során a kezelést igénylő emlősnek az (I) általános képletű, fent leírt vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adagoljuk; és (ii) az (I) általános képletű vegyület alkalmazási eljárása humán vagy állatgyógyászati gyógyszerként, különösen MMP vegyületek és/vagy TNF által médiáit betegségek kezelésében vagy megelőzésében; és (iii) az (I) általános képletű vegyület alkalmazása készítmény előállításában, amely készítmény alkalmas MMP vegyületek és/vagy TNF által médiáit betegségek kezelésében vagy megelőzésében történő felhasználásra.
Az MMP vegyületek által médiáit betegségek vagy rendellenességek például a szövetlebomlás, mint például a csont-reszorpció, a gyulladásos betegségek, a dermakológiai betegségek, illetve másodlagos metasztázisos tumorinvázió, különösen a reumás ízületi gyulladás, az osteoarthritis, a periodontitis, a gingivitis, a szaruhártya-fekély és a másodlagos metasztázisos • · · ·· 99 «······· ,» *· ·· - ·· tumorinvázió. A TNF által médiáit betegségek vagy rendellenességek például a gyulladás, láz, kardiovaszkuláris hatások, a haemorrhage, a koaguláció és az akut fázisú válaszfüggvény, a cachexia és az anorexia, az akut fertőzések, a sokk állapotok, a beültetett szervek kivetése és az autoimmun betegség.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény, mely az (I) általános képletű vegyületet és valamely gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek előnye, hogy vízoldhatóak, illetve orális adagolás esetében biológiai felszívódásuk megfelelő, továbbá ebből eredően, a találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény, mely az (I) általános képletű vegyületet és gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy kiszerelőanyagot tartalmaz, amely készítmény orális adagolásra alkalmas.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek közül egy vagy több lehet jelen a készítményben, és a készítmény egy vagy több kiszerelő- vagy hordozóanyagot tartalmazhat .
A találmány szerinti vegyületek olyan formába hozhatók, hogy bármely úton adagolhatok, amely biztosítja a megfelelő farmakokinetikus jellemzőket.
A találmány szerinti orális adagolású készítmény lehet tabletta, kapszula, por, granulátum, labdacs, folyadék vagy gél forma, mint például orális, topikális vagy steril parenterális oldat vagy szuszpenzió forma. Az orális adagolású tablet27 •t
I « • j· ta és kapszula formák lehetnek egységdózis formák, és szokásos hordozóanyagokat, mint például kötőanyagokat, például szirupot, akáciát, zselatint, szorbitolt, tragakantot vagy polivinil-pirrolidont; töltőanyagokat, mint például laktózt, cukrot, kukorica-keményítőt, kalcium-foszfátot, szorbitolt vagy glicint; tabletta kenőanyagokat, mint például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilícium-oxidot; dezintegrálószereket, mint például burgonya-keményítőt vagy elfogadható nedvesítőszereket, mint például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhat. A tabletta forma megfelelő bevonattal is ellátható, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az orális adagolási! folyékony készítmények lehetnek például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixírek, vagy lehetnek száraz formák, amelyeket vízzel vagy egyéb alkalmas hordozóanyagokkal a felhasználás előtt rekonstituálnak. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak szokásos segédanyagokat, mint például szuszpendálószereket, például szorbitolt, szirupot, metil-cellulózt, glükóz-szirupot, zselatin hidrogénezett, ehető zsírokat; emulzifikáló-szereket, mint például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy akáciát; nem-vizes hordozóanyagokat (amely lehet például ehető olaj), például mandulaolajat, frakcionált kókuszolajat, olajos észtereket, mint például glicerint, propilén-glikolt vagy etil-alkoholt; tartósítóanyagokat, mint például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat, és kívánt esetben szokásos ízesítő- vagy színezőanyagokat tartalmazhat.
• · ·
Az orális adagolású dózisegység körülbelül 1 - 250 mg közötti, például körülbelül 10 - 250 mg közötti, találmány szerinti vegyületet tartalmazhat. Az alkalmas napi dózis emlősök esetében változhat a beteg állapotától függően. Az (I) általános képletű vegyület általános dózisa körülbelül 0,1 - 300 mg/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 1 - 100 mg/kg testtömeg közötti érték.
A helyi (topikális), bőrre történő adagolás céljára a hatóanyagot krém, lemosó oldat vagy kenőcs formává alakíthatjuk. A krém vagy kenőcs forma szokásos forma lehet, amely a szakirodalomban jól ismert, és például bármely olyan forma lehet, amely gyógyszerkönyvben, mint például a British Pharmacopoeia-ban leírt forma.
A szemre történő helyi alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formává alakíthatjuk alkalmas steril-vizes vagy nem-vizes hordozóanyagban. A készítményhez adalékanyagokat, mint például pufferokat, mint például nátrium-metabiszulfitot, o.s. dinátrium-edeátot; tartósítóanyagokat, amelyek lehetnek például baktericid és fungicid hatóanyagok, mint például fenil-higany-acetát vagy nitrát, benzalkónium-klorid vagy klór-hexidin, és sűrítőanyagokat, mint például hipromellózt is alkalmazhatunk.
A helyi alkalmazású dózis értéke természetesen a kezelendő terület méretének függvénye. Ά szemre történő alkalmazás esetében minden egyes dózis jellemzően 10 - 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
• · · ·
Az aktív hatóanyagot parenterális úton, steril közegben is alkalmazhatjuk. A hordozóanyag és az alkalmazott koncentráció függvényében a hatóanyagot vagy szuszpendáljuk vagy oldjuk a hordozóanyagban. Előnyösen segédanyagokat, mint például lokális érzéstelenítőt, tartósítóanyagot és puffért is alkalmazunk és oldunk a hordozóanyagban.
A reumás ízületi gyulladás kezelése céljából a hatóanyagot orális úton vagy injektálás útján a beteg ízületbe történő injektálással adagolhatjuk. A napi dózis 70 kg test- tömegű emlős esetében 10 mg - 1 g közötti érték lehet.
A találmány szerinti vegyületeket és eljárást az alábbi példákban részletesen bemutatjuk.
A példákban alkalmazott aminosavak a kereskedelemben kaphatók, vagy a szakirodalmi eljárásokkal előállíthatok.
A leírásban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk:
DIPE diizopropil-éter
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
EDC N-etil-N'-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid
HOBt 1-hidroxi-benzotriazol
LDA lítium-N,N-diizopropil-amid
NMM N-metil-morfolin
THF tetrahidrofurán
TFA trifluor-ecetsav • · • ·
A 1H és 13C NMR-spektrumokat Bruker AC 250E spektrométeren mértük 250,1 és 62,9 Mhz érték mellett. Az elemanalíziseket a CHN Analysis Ltd., Alpha House, Countesthorpe Road, South Wigston, Leicester LE8 2PJ, UK és MEDAC Ltd., Department of Chemistry, Brunel University, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH készüléken mértük.
1. példa
2S, N~-Dihidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid (VII)
A. reakciólépés
2S-Hidroxi-3R-(2-metil-allil)-borostyánkősav-diizopropil-észtér ml, 570 mmól N,N-diizopropil-aminból és 48,1 ml, 481 mmól 10 m n-butil-lítiumból képzett LDA 500 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához -70°C hőmérsékleten 50 g (230 mmól) 2S-hidroxi-szukcin-diizopropil-észtert adagolunk.
Az adagolás befejezése után az elegyet -15°C hőmérsékletre melegítjük, és 8 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
Ezt követően a reakcióelegyet -70°C hőmérsékletre hűtjük, majd 46,0 g (252 mmól) metallil-jodidot adagolunk lassú ütemben a keverékhez. Az adagolás közben az elegy hőmérséklete -65°C fölé nem emelkedhet. Az elegyet ezt követően -40°C hőmérsékletre melegítjük, majd 18 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót -15°C hőmérsékleten citromsav adagolásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd 500 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és ezt köve• · tőén 300 ml telített só-oldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. 64 g barna, olajos maradékot nyerünk, amelyet oszlop-kromatográfia segítségével szilikagélen (1 kg)
- 35 % dietil-éter/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítunk. A kívánt termék 30,9 g (49 % termelés) színtelen, olajos anyag, amely NMR-spektrum szerint a diasztereomerek 17 : 1 arányú keveréke.
1H-NMR-spektrum (CDC13, fő diasztereomer), delta:
5,06 (1H, szeptett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett,
J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m) ,
3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m) , 2,50, 2,35 (2H, ABX, J = 7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s), és
1,24 - 1,16 (12H, 2m).
B. reakciólépés
2S-Hidroxi-3R-izobutil-borostyánkősav-diizopropil-észter
7,14 g (26,2 mmól) 2S-hidroxi-3R-(2-metil-allil)-borostyánkősav-diizopropil-észtert oldunk 80 ml etanolban, majd az elegyet 10 % aktívszénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében (1,0 g) hidrogén atmoszférában keverjük. A katalizátort ezután leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 7,03 g (98 % termelés) színtelen, olajos anyagot nyerünk. ^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
5,06 (1H, szeptett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s) , 3,24 (1H, br s) , 2,83 (1H, m) , 1,68 (2H, m) , 1,44 • · zátort ezután leszűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. 7,03 g (98 % termelés) színtelen, olajos anyagot nyerünk. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
5,06 (1H, szeptett, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, szeptett, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d,
J = 6,2 Hz) és 0,89 (6H, m) .
C. reakciólépés
2S-Hidroxi-3R-i zobutil-borostyánkősav
7,0 g (25,6 mmól) 2S-hidroxi-3R-izobutil-borostyánkősav-diizopropil-észtert oldunk 15 ml dioxán és 15 ml víz elegyében, ezután az elegyhez 4,29 g kálium-hidroxid 22 ml vízben készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet éjszakán át 90°C hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd ioncserélő gyantán kromatografáljuk (Dowex 50X4-400, 200 ml). A kapott elegyet bepároljuk, és így 4,82 g (99 % termelés) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCD13) , delta:
8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m),
1,85 - 1,55 (3H, m) és 0,96 (6H, m).
D. reakciólépés
2R-(2,2-Dimetil-5-oxo-[ 1,3] dioxalán-4S-il)-4-metil-pentánsav
5,19 g (27,3 mmól) 2S-hidroxi-3R-izobutil-borostyánkősavat oldunk 150 ml 2,2-dimetoxi-propán és 40 ml dimetil• · · ·
-formamid elegyében. Az elegyhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adagolunk, majd 30°C hőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és így oldószerrel szennyezett cím szerinti vegyületet kapunk (6,87 g nyerstermék).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m) , 1,69 (3H, m) ,
1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) és 0,88 (6H, m).
E. reakciólépés
2R-(2,2-Dimetil-5-oxo-[ 1,3] -dioxolán-4S-il)-4-metil-pentánsav-pentafluor-fenil-észter
558 mg (2,4 mmól) 2R- (2,2-dimetil-5-oxo-[ 1,3] -dioxolán-4S-il)-4-metil-pentánsavat elegyítünk 10 ml diklór-metánnal, majd az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezt követően az elegyhez 670 mg (3,6 mmól) pentafluor-fenolt és 560 mg (2,9 mmól) EDC-t adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át 0°C hőmérsékleten kevejrük, majd az oldatot 50 ml 1 mól nátrium-karbonát-oldattal, ezután 20 ml telített só-oldattal mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot oszlop-kromatográfia segítségével szilikagélen, diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 552 mg (58 % termelés) aktivált észtert kapunk. ^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m) , 1,86 (3H, m) ,
1,67 (3H, s) , 1,58 (3H, s) és 1,03 (6H, m) .
• · · ·
F, reakciólépés
N-Benzil-oxi-karbonil-O- (3-metoxi-etoxi-metil)-etanol-amin
12,03 g (61,6 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-etanol-amin 50 ml száraz diklór-metánban készült, hideg (0°C) oldatához 32,2 ml (184,9 mmól) diizopropil-etil-amint és 16,9 ml (147,9 mmól) 2-metoxi-etoxi-metil-kloridot adagolunk keverés közben. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot sorrendben 1 mól sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Narancssárga/sárga olajos cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,35 (5H, m) , 5,45 (1H, m) , 5,11 (2H, s), 4,72 (2H, s), 3,67 (4H, m) , 3,55 (2H, m) és 3,38 (5H, m) .
G. reakciólépés
0-(2-Metoxi-etoxi-metil)-etanolamin
6,25 g (22,0 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-O-(2-metoxi-etoxi-metil)-etanol-amint oldunk 10 ml etanolban, majd az oldatot argon atmoszférába helyezzük. Az elegyhez 1 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor etil-acetátban készült szuszpenzióját adagoljuk. Az elegyet hidrogéngázzal átbuboré• · » · koltatjuk, és ezt a buborékoltatást 3 órán át végezzük. Az elegyet éjszakán át hidrogénatmoszférába helyezzük. A vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint az elegyben ekkor még kismenynyiségű kiindulási anyag található. Ennek következtében további 1 g katalizátort adunk az elegyhez, majd a hidrogénezést további 6 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyben kiindulási anyag már nem található. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet közvetlenül az lh. példában alkalmazzuk (a termék illékony) .
H. reakciólépés
N-Benzil-oxi-karbonil-L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoximetoxi) -etil-amid
2,01 g (7,6 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-L-terc-leucint oldunk 20 ml dimetil-formamidban. Ezután az elegyet jeges fürdővel lehűtjük, keverés közben hozzáadagolunk 2,83 g (15,4 mmól) pentafluor-fenolt és 2,95 g (15,4 mmól) EDC-t. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd a G. reakciólépésben kapott 0-(2-metoxi-etoxi-metil)-etanol-amin etanolos oldatot adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és az oldatot sorrendben 2x30 ml 1 mól nátrium-karbonát oldattal, 2x30 ml mól sósavoldattal és 30 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségé• · · · • · vei szili-kagélen 50-75 % etil-acetát/hexán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. 1,79 g terméket nyerünk (67 % kitermelés) .
NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,34 (5H, m), 6,54 (1H, m) , 5, 601 (1H, m), 5,11 (2H,
m) , 4,62 (2H, s), 3,93 (1H, d, J = 9, 3 Hz) , 3,70 (4H,
m) , 3,57 (3H, m) , 3,44 (3H, s) , 3,41 (1H, m és 1,00
(9H, s) .
I. reakciólépés
L-terc-Leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid
Az N-benzil-oxi-karbonil-L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amidból a védőcsoportot hidrogenolízis segítségével a G. reakciólépésnek megfelelően eltávolítjuk. A reakció 3 órán belül befejeződik és csak egyetlen ninhidrin pozitív folt található a vékonyréteg-kromatogramon (5 % metanol/diklór-metán eluens). Az oldószert elpárologtatjuk, így fehér habos cím szerinti vegyületet nyerünk (1,17 g kitermelés, % hozam).
^-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
4,66 (2H, s), 3,68-3,48 (7H, sz m) , 3,40 (1H, m) ,
3,35 (3H, s) és 0,95 (9H, s) .
J. reakciólépés
2R- (2,2-Dimetil-5-oxo[ 1,3] dioxolán-4S-il) -4-metil-pentánsav-{ 1-[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetilpropil} -amid
1,79 g (6,0 mmól) E. reakciólépésben nyert terméket 4 ml dimetil-formamidban oldunk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez hozzáadagoljuk 1,50 g (5,71 mmól) L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid 3 ml dimetil-f ormamidban készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percen át 0°C hőmérsékleten, majd éjszakán át 30°C hőmérsékleten keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (5 % metanol/diklór-metán eluens). Az elegyben ekkor kismennyiségű kiindulási anyag található. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldatot sorrendben vízzel, 1 mól nátrium-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Viaszos, szilárd anyagot nyerünk, amelyet etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítünk. 1,32 g (46 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
6,59 (1H, d, J = 9, 3 Hz) f 6,52 (1H, m), 4, 69 (2H, s),
4,47 (1H, d, J = 6, 1 Hz) r 4,22 (1H, d, J 9,3 Hz) ,
3,71 (2H, m) , 3, 65 (2H, m) , 3,56 (2H, m) r 3,55-3,30
(2H, s z m) , 3,43 (3H, s) r 2,72 (1H, m), 1, 75 (1H, m),
1,63 (1H, m) , 1, 62 (3H, s) , 1,53 (3H, s) r 1,00 (9H,
s) , 0, 91 1 :3H, d, J = 6,2 Hz), 0,91 (1H, m) és 0,90
(3H, d, J = 6,3 Hz)
K. reakciólépés
2S, N1-Dihidroxi-3R-izobutil-N4-{ 1S~[ 2- (2-metoxi-etoxi-metoxi) -etil-karbamoil-2,2-dimetil-propil} -szukcinimid
0,71 g (10,2 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot oldunk 10 ml metanolban, majd az oldathoz 0,55 g (10,2 mmól) vízmentes nátrium-metoxidot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a maradó szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez részletekben hozzáadagolunk 2R-(2,2-dimetil-5-oxo[ 1,3] dioxalán-4S-il)-4-metil-pentánsav-{ l-[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil}-amidot. Az oldatot 10 percen át 0°C hőmérsékleten, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével savasan mosott szilíciumoxidon 2-10 % metanol/diklór-metán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A terméket metanol-DIPE oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,91 g (70 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
4, 65 (2H, s) , 4,22 (1H, s) , 4,00 (1H, d) , 3, 68-3,25
(8H, s z m ) , 3, 33 ( 3H, s) 81 (1H, m ) , 1, 60 (1H, m),
1,50 (1H, m) , 1,25 (1H, m) , 0,96 (9H, s) , o, 89 (3H,
d, J = 6, 4 Hz) és 0,85 (3H, d, J = 6, 5 Hz)
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
175,4, 172,7, 171,5, 96,6, 73,0, 73,0, 68,0, 67,5,
62,0, 59,1, 40,4, 39, 7, 35, 4, 27,2, 26, 9, 23, 6 és
22,4 .
Elemanalízis a 02οΗ39Ν308 képlet alapján:
• · · · · · · · · · * · · ·· ·· · . · ·· ·· ·· · ··
39
számított: C: 53,34, H: 8,67, N: 9,20
mért: C: 53,44, H: 8,74, N: 9,35
. példa
2S-Allil-N1-hidroxi-3R-izobutil-N4-{ 1S~[ 2- (2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil} -szukcinimid (VIII)
A. reakciólépés
4S-Benzil-3-(4-metil-pentanoil)-oxazolidin-2-on
Száraz, mágneses keverővei ellátott, 500 ml térfogatú lombikba bemérünk 17,72 g (100 mmól) 4S-benzil-oxazolidin-2-ont. Ezt követően a lombikot gumidugóval lezárjuk, majd nitrogéngázzal átöblítjük. Az elegyhez 300 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk kanülön keresztül és a kapott oldatot -78°C hőmérsékletre hűtjük aceton/szárazjég fürdő segítségével. Az elegyhez kanülön keresztül 1,47 1 mól n-butil-lítium hexános oldatot adagolunk (68,4 ml, 101 mmól). Az adagolást egy gumidugóval lezárt adagolótölcsérből végezzük, amely 100 ml térfogatú. A beadagolást cseppenként hajtjuk végre körülbelül 10 perc időtartam alatt. Ezután egy részletben injekciós tű segítségével 14,80 g (110 mmól) 4-metil-valeriánsav-kloridot adagolunk az elegyhez. A kapott oldatot 30 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd 30 perc időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A felesleg savkloridot vizes ammónium-klorid (60 ml) oldat adagolásával megbontjuk. Az oldószer nagy részét vákuumban elpárologtatjuk. A kapott szuszpenziót 2x80 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 75 ml 1 mól nátrium-hidroxid oldattal, majd 75 ml telített só40 ·· ·· ·« oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és leszűrjük. Az oldószert elpárologtatjuk, így 29,20 g nyerstermék sárga, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk .
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,34-7,19 (5H, m), 4,73-4,63 (1H, m), 4,25-4,16 (2H,
m) , 3,30 (1H, dd, J = 3,3 Hz), 3,05-2,85 (2H, m, 2,78 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 1,76-1,53 (3H, m) és 0,97 (6H, d, J = 6,2 Hz) .
B. reakciólépés
3-(4S-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-karbonil)-5-metil-hexánsav-4-terc-butil-észtér
Száraz 1 liter térfogatú, háromnyakú lombikba 400 ml száraz tetrahidrofuránt és 20 g (72,6 mmól) 4S-benzil-3-(4-metilpentanoil)-oxazolidin-2-ont mérünk. A reakcióelegyet argonatmoszférába helyezzük, és -78°C hőmérsékletre hűtjük (szárazjég/aceton fürdő). Ezután az elegyhez csepegtető tölcsérből hozzácsepegtetünk 72,6 ml (72,6 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) nátrium--bisz(trimetil-szilil)-amidot.
A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd 1 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 21,02 g (15,8 ml, 109 mmól) terc-butilbróm-acetátot. Narancssárga oldatot nyerünk, amelyet -78°C hőmérsékleten tartunk, majd 2 óra időtartam alatt -50°C hőmérsékletre hagyjuk melegedni (az elegy ebben az időpontban rózsaszínűvé válik) . A reakciót ezután 10,90 g (10,4 ml, 182 mmól) ecetsav 50 ml éterben készült oldatának hozzáadagolásával leál··*· ·· ♦· »· ·· ·· ·· ·· ·· · • · · ·· · · · · · ·..· ·..· ·..· · .·
Htjuk. Az adagolást -50°C hőmérsékleten végezzük és az adagolás során az oldat színtelenné válik. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a kapott iszapos maradékot etil-acetát és telített sóoldat között megosztjuk. Az etil-acetátos oldatot egyszer telített sóoldattal mossuk, az eredeti telített sóoldatos réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat megszárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Sárga, olajos anyagot nyerünk, amelyet éjszakán át hűtéssel kristályosítunk. Kristályos, szilárd 21,36 g (76 % kitermelés) szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,38-7,24 (5H, m) , 4,72-4,62 (1H, m), 4,35-4,20 (1H,
m), 4,18-4,16 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J = 3,25 Hz),
2,72 (1H, dd, J = 2,3 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 4,6 Hz),
1,72-1,24 (3H, m), 1,44 (9H, s) és 0,96-0,91 (6H, dd,
J = 4,5 Hz) .
[ a] 25d = +66, 9° (c = 1, MeOH) .
C. reakciólépés
2R-Izobutil-borostyánkősav-4-terc-butil-és zter liter térfogatú keverőpálcával ellátott lombikba 15,30 g (39 mmól) 3-(4S-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-karbonil)-5-metil-hexánsav-4-terc-butil-észtert és 600 ml tetrahidrofurán, valamint 150 ml víz elegyét mérjük. Az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük (jég/aceton fürdő) és keverjük. Ezt követően az elegyhez 5 perc időtartam alatt injekciós tű segítségével 4,5 ml (157 mmól) 60 %-os vizes H2O2 oldatot adagolunk. Ezután az elegyhez hozzáadagoljuk 2,65 g (63 mmól) lítium-hidroxid 100 ml vízben készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (10 % metanol/diklór-metán eluens) a reakció teljes mértékben megtörténik (a termék VRK szerint sárga foltot mutat, bróm-krezol-zöld festés és melegítés mellett). A reakciót 10,88 g (157 mmól) nátrium-nitrit adagolásával leállítjuk. A végső pH érték 12-13 közötti. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, majd a vizes fázist 3x200 ml diklór-metánnal extraháljuk. így a királis segédanyagot visszanyerjük. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 7,05 g (39 mmól, 100 % kitermelés) szilárd, kristályos segédanyagot nyerünk, amelyet etilacetát/hexán 2:1 oldószerelegyből átkristályosítunk [a] D = 13,0° (c = 1, metanol). A vizes fázist jeges fürdővel lehűtjük, majd 2 mól sósav segítségével 5-6 pH értékre savanyítjuk. A kapott zavaros oldatot 4x200 ml etil-acetáttal extraháljuk és a pH értéket az extrakciók között mindig 5-6 értékre állítjuk vissza. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. Halványsárga, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk (8,21 g, 91 % kitermelés).
spektrum (CDC13) , delta:
2,85 (1H, m), 2,59 (1H, dd, J = 16, 9 Hz) , 2,38 (1H,
dd, J = 16, 5 Hz), 1,64 (1H, m) , 1,28 (1H, m) és
0, 93 (6H, dd, J = 7, 8 Hz) .
+10,4°C (c = 1, MeOH).
a]
D. reakciólépés
2R,S-Allil-3R-Izobutil-borostyánkősav-4-terc-butil-észter (1:9,
RS:RR) g (21,7 mmól) 2R-izobutil-borostyánkősav-4-terc-butil-észter 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához argonatmoszférában -78°C hőmérsékleten keverés közben kanülből hozzácsepegtetünk 31,8 ml (47,74 mmól) 1,5 mól LDA oldatot. Az elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd injekciós tűből 2,44 ml (28,21 mmól) allil-bromidot csepegtetünk hozzá. A kapott oldatot 2 óra időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az oldathoz 10 ml metanolt adagolunk és szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot 100 ml 1 mól sósavval és ezt követően 100 ml telített sóoldattal mossuk. A diklór-metános oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Aranysárga, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk (5,6 g, 96,7 % kitermelés) (1:9, RS:RR).
^-NMR-spektrum (CDC13 fő diasztereomer) , delta:
5,78-5, 63 (1H, m) , 5,01-5,11 (2H, m) , 2,72-2,57 (2H,
m) , 2,37 (2H, m), 1,67-1,52 (2H, m), 1,42 (9H, s),
1,37 (1H, m) és 0,90 (6H, d, J = 6,3 Hz) .
13C-NMR-spektrum (CDC13, fő diasztereomer), delta:
181,1, 172,9, 134,6, 117,3, 81,2, 47,8, 44,3, 38,4,
27,9, 25,9, 23,5 és 21,5.
• « V · · * · »· t · · ·* ·· * » · ·· · · « • · · · · · *
E. reakciólépés
3R,S-Allil-2R-izobutil-borostánykősav-4-terc-butil-észter (3:1,
RS:RR) (i) 5,11 g (18,9 mmól) 2R,S-allil-3R-izobutil-borostyánkősav4-terc-butil-észter (1:9, RS:RR) (1:9 (RS:RR) 100 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert oldatához argonatmoszférában -78°C hőmérsékleten kanül segítségével hozzáadagolunk 27,7 ml (41,6 mmól) 1,5 mól LDA oldatot. A reakcióelegyet 2 óra időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd ismét 78°C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az elegyhez injekciós tű segítségével 8 ml metanolt adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően 2 óra időtartam alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 150 ml diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldatot 150 ml mól sósavval és 150 ml telített sóoldattal mossuk. A diklórmetános réteget magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Barna, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk (3:2 RS:RR) (4,7 g 92 % kitermelés).
(ii) A 2E(i) példa szerinti epimerizációs eljárás alkalmazásával azonban az LDA adagolása után -78°C hőmérsékletet alkalmazunk, mielőtt a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagynánk melegedni. így előállítjuk a cím szerinti vegyületet, mint fő diasztereomert, amely barna olajos anyag. 4,6 g (98 % kitermelés) nyerünk (3:1, RS:SR).
^-NMR-spektrum (CDC13 fő diasztereomer), delta:
11,60 (1H, sz s), 5,75-5,61 (1H, sz m), 5,06-4,96 (
2H, sz m), 2,70-2,52 (2H, sz m), 2,36-2,19 (2H, sz •··· ·* * · «··
m) , 1, 65-1,44 (2H, sz m) , 1,40 (9H, s), 1,13 (1H, m) , és 0,86 (6H, dd, J = 4,4, 2,1 Hz).
13C-NMR-spektrum (CDC13 fő diasztereomer), delta:
180,7, 172,2, 134,6, 117,1, 81,0, 48,6, 45,7, 38,9,
34,8, 33,4, 27,9, 26,2 és 21,2.
F, reakciólépés
3R, S-Allil-2R-izobutil-borostyánkősav-l-perttafluor-fenil-észer-4-terc-butil-észter (3:1, RS:RR)
4,60 g, (17,2 mmól) 3R,S-allil-2R-izobutil-borostyánkősav-4-terc-butil-észter (3:1, RS:RR) 50 ml diklór-metánban készült kevert oldatához 6,13 g (33,3 mmól) pentafluor-fenolt adagolunk. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, majd 2,02 g (20,0 mmól) NMM és 3,94 g (20,0 mmól) EDC reagenst adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 12 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 3x50 ml 1 mól sósavval, 3x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 50 ml telített sóoldattal mossuk. A diklór-metános réteget ezután magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Barna, olajos anyagot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével (gyorskromatográfia szilícium-oxidon, diklór-metán eluens alkalmazásával) tisztítjuk. A cím szerinti vegyület aranyos-olajos anyag (5,47 g, 74 % kitermelés) (3:1, RS:SR). ^-NMR-spektrum (CDC13 fő diasztereomer), delta:
5,85-5,67 (1H, sz m), 5,17-5,05 (2H, sz m), 3,10-3,01 (1H, m) ·· · ··
2,79-2, 69 (1Η, m) , 2,51-2,29 (2H, sz m) , (2H, sz m), 1,46 (9H, s) , 1,37-1,24 (1H, (6H, dd, J = 4,0, 4,5 Hz). 13C-NMR-spektrum (CDC13 fő diasztereomer), delta:
1,88-1,61
m) és 0,96
171,5, 170,3, 134,1, 117,5, 81,4, 48,8, 45,
35,0, 27,9, 26, 3, 23,5 és 21,0.
39,5,
G. reakciólépés
N-Benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin-N-(2-hidroxi-etil)-amid g (33,0 mmól) Na-benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin kevert oldatához 0°C hőmérsékleten 9,2 g (50,0 mmól) pentafluor-fenolt és ezt követően 7,6 g (39,0 mmól) LDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 órán át keverjük. Az elegyhez 1,8 ml (43,0 mmól) etanol-amint adagolunk és a keverést éjszakán át folytatjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott sárga olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen 0-5 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk, a kapott anyagot etil-acetát/hexán eleggyel eldolgozzuk. 16,2 g terméket nyerünk (maradék hexánt tartalmaz).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,34-7,18 (10H, m), 6,39 (1H, sz s), 5,59 (1H, d, J =
7,6 Hz), 5,05 (2H, m) , 4,39 (1H, m) , 3,53 (2H, sz s) ,
3,29 (2H, m) , 3,06 (2H, m) .
H. reakciólépés • · · ········ · ► ······ · ··
N-Benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid
7,0 g (20,4 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-L-fenil-alanin-N-(2-hidroxi-etil)-amid 150 ml száraz diklór-metánban készült oldatához argonatmoszférában 5,6 ml (49,0 mmól) 2-metoxi-etoxime- til-kloridot és 10,7 ml (61,4 mmól) diizopropil-etil-amint adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, analizáljuk és kimutatjuk, hogy VRK analízis szerint az elegy még kiindulási anyagot tartalmaz. Ezt követően az oldószer térfogatát egyharmad értékre csökkentjük és ekvivalens mennyiségű dimetil-formamidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet további 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldatot sorrendben 1 mól sósavval, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Halványsárga, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk, amely kristályosodik, amennyiben nagyvákuumban tartjuk körülbelül 1 óra időtartamon át. A kitermelés 8,0 g
%.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,33-7,14 (10H, m), 6,84 (1H, sz s), 5,89 (1H, sz s),
5,01 (2H, m), 4,54 (2H, s), 4,46 (1H, m), 3,56-3,26
UH, m) , 3,02 (2H, m) .
I. reakciólépés
L-Fenil-alanin-N-2- (2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid • · • · · ·· ·· ··· ····«··· · • ·········
A 2h. példa termékét (8,0 g, 18,3 mmól) oldjuk 200 ml etanolban, majd argonatmoszférába helyezzük. Az elegyhez 800 ml 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk, amely katalizátort előzetesen etil-acetátban diszpergálunk. Az elegyet hidrogén atmoszférában keverjük. 4 óra elteltével VRK analízis szerint már nem mutatható ki kiindulási anyag a reakcióelegyben. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így habos, cím szerinti vegyületet nyerünk. Kitermelés: 5,36 g, körülbelül kvantitatív.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,54 (1H, sz s), 7,30-7,16 (5H, m), 4,65 (2H, s),
3,65-3,33 (12H, m) , 3,20, 2, 65 (2H, ABX, J = 13,7,
9,2, 4,2 Hz) és 1,73 (2H, sz s) .
J. reakciólépés
2S-(lR-{ IS—[ 2-(2-Metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil-karbamoil} -3-metil-butil)-pent-4-énsav-terc-butil-észtér
A 2i. példa szerinti termékeket (5,36 g, 21,4 mmól), illetve a 2f. példa szerinti termékeket (7,79 g, 17,8 mmól) 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. VRK analízis szerint a pentafluor-fenil-észte.r teljes mértékben elreagált.
Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot sorrendben 1 mól sósavval, 1 mól nátrium-karbonát-oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. Sárga, olajos maradékot nyerünk, ········ · ·· · · ·· · ·· amelyet oszlopkromatográfia segítségével szilikagélen 2-10 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, így fehér szilárd kívánt terméket nyerünk. Kitermelés 2,5 g, 26 %, egyetlen diasztereomer.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,27 -7,21 (5H, m) , 6,43 (2H, m), 5,60 (1H, m), 4,97
(2H, m) , 4,60 (3H, m) , 3,62-3,38 (UH, m) , 3,06 (2H,
m) , 2,46 (2H, m) , 1,95 (3H sz m) , 1,66 (1H, m) , 1,42
(9H, s) , 1,04 (1H, m) és 0,83 (6H, m).
K. reakciólépés
S-(lR-{ IS—[ 2-(2-Metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil-karbamoil} -3-metil-butil)-pent-4-énsav
A 2j. példa termékét (2,5 g, 4,55 mmól) 4 ml diklór-metán és 4 ml trifluor-ecetsav elegyében oldjuk. Az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük. VRK analízis (10 % metanol/diklór-metán eluens) szerint a kiindulási anyag elreagált. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátot elpárologtatjuk és 3,4 g trifluor-ecetsavat tartalmazó sárga, olajos maradékot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
1H-NMR-spekrum (CDC13) , delta:
8,10 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,29-7,18 (5H, m), 5,68 (1H, m) , 4,91 (4H, m) , 4,65 (1H, s) , 3,76-3,46 (UH, • ··· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· ·· · • · · · · ·· ··· ········ · • · · · ·· · ··
m) , 3,02 (2H, m) , 2,60 (2H, m) , 1,81 (1H, m) , 1,62 (lH,m), 1,19-1,09 (2H, m) és 0,84 (7H, m) .
L reakciólépés
3R-{ IS—[ 2-(2-Metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil-karbamoil} -5-metil-2S-propén-2-il-hexano-hidroxámsav
A 2k. példa szerinti terméket 3,4 g (6,9 mmól) 50 ml dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 0,93 g (6,9 mmól) HOBt reagenst és 1,3 g (6,9 mmól) EDC reagenst adagolunk. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át °C hőmérsékleten, majd körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és így biztosítjuk az aktív észter kialakulását. Ezt követően az oldatot ismét 0°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyhez 0,72 g (10,3 mmól) hidroxil-amin-hidrokloridot és 1 ml (9,1 mmól) NMM reagenst adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 60 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml dietil-éter és 25 ml víz elegyével eldolgozzuk. Az elegyet 2 órán át állni hagyjuk és a kapott olajos szilárd anyagot leszűrjük és oszlopkromatográfia segítségével savval mosott szilícium oszlopon 5-10 % metanol/diklór-metán gradiens eluens alkalmazásával tisztítjuk. A hidroxámsavat tartalmazó frakciókat (VRK, vörös folt etanolos FeCl3 oldattal előhívva) egyesítjük, majd kétszer metanol/diizopropil-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 140 mg (4 % kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk.
1H-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
• · · ·· ·· ··· • ·· · · · · · · ·«·······
8,51 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,92 (1H, m), 7,28-7,08 (6H, m), 5,39 (1H, m), 4,82 (2H, m), 4,68 (3H, m),
3, 69-3, 50 (4H, m) , 3,32 (7H, m) , 3,06, 2,84 (2H, ABX, J = 5,3, 10,2, 13,8 Hz), 2,44 (1H, m), 2,03-1,78 (2H, m), 1,55-1,32 (3H, m), 0,97 (1H, m), 0,85 (3H, d, J =
6,5 Hz) és 0,79 (3H, d, J = 6,4 Hz) .
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
176,3, 173,6, 172,4, 138,5, 136,1, 130,4, 129,5,
127, 9, 117,3, 96, 6, 73, 0, 68,0, 67,4, 59, 1, 56, 0,
41, 6, 40,6, 40,5, 39, 0, 27,0, 24,5, és 21,8.
Elemanalízis a C2eH41N3O-7 képlet alapján:
számított: C: 61,52, H: 8,14, N: 8,28 %;
mért: C: 61,68, H: 7,85, N: 8,44 %.
3. példa
2S-Allil-N1-hídroxi-3R-izobutil-N‘i-{ 1S~[ 2- (2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil} -szukcinimid (IX)
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy a Cbz-fenil-alanin helyett
Cbz-terc-leucint alkalmazunk.
Op.: 170,5°C.
1H-NMR-spektrum (CDC3OD) , delta:
7,98 (1H, m) , 5,57 (1H, m), 4, 91 (2H, m), 4,57 (2H,
s), 4,20 (1H, d, J = 3,7 Hz) , 3,58-3,17 (8H, sz m) ,
3,26 (3H, s) , 2,61 (1H, m), 2, 28-2,09 (2H, m), 2, Οδ-
-1,94 (1H , m) , 1,18 -1,15 (2H, m), 1,13 (1H, m), Ο, 92
(9H, s) , 0,78 (3H, d, J = 6,3 Hz) és 0,73 (3H, d, J
• ··· ·· • · ·· ·· • · · • · · · ·
6,4 Hz) .
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
176.4, 172,5, 136,0, 117,5, 96,6, 73,0, 68,0, 67,5,
62.4, 59,1, 48,1, 41,8, 40,3, 36,4, 35,1, 27,3, 27,0,
24.5, és 21,9.
4. példa
2S-Allil-N1-hidroxi-3R-izobutil-N4-{ lS-[ 2-(2-metoxi-etoxi)etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil} -szukcinimid (X)
A cím szerinti vegyületet a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő úgy, hogy az L-fenil-alanin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid helyett L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi)-etil-amidot alkalmazunk.
Op.: 220-221°C.
^-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
8,60 (1H, s), 7,79 (1H, t, J = 5,6 Hz), 7,70 (1H, d,
J = 9,2 Hz), 5,57-5,36 (1H, m) , 4,82-4,70 (2H,
d) , 4,09 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,38-3,15 (6H, m) ,
3,8 (3H, s), 3,11-2,98 (2H, m) , 2,61-2,46 (1H,
m), 2,20-1,76 (3H, m), 1,31-1,06 (2H, m), 0,890,71 (1H, m) , 0,78 (9H s), 0,66 (3H, d, J = 6,3
Hz) és 0,60 (3H, d, J = 6,4 Hz).
13C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
173,5, 170,0, 169,3, 135,9, 116,0, 71,2, 69,3, 69,0,
60,1, 58,0, 45, 9, 45, 8, 42,0, 38,3, 34, 9, 33, 6, 26, 8,
25,3, 24,0 és 21,7.
IR-spektrum, vmax (KBr) : 3287, 2956, 1634, 1556, és 1368 cm 4.
Az L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi)-etil-amidot az alábbiak szerint állítjuk elő.
g (108 mmól) kálium-ftálimidet szuszpendálunk 100 ml toluolban, majd az elegyhez 4,4 g (8,66 mmól) n-hexadecil-trin-butil-foszfónium-bromidot és 11,5 ml (84,8 mmól) 2-metoxi-etoxi-etil-bromidot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, amikor VRK analízis szerint csak nyomnyi mennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a szervetlen maradékot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk és a maradékot gyors-kromatográfia segítségével szilikagélen 40 % etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 18,1 g (67 % kitermelés) színtelen, olajos 2-(metoxi-etoxi)-etil-ftálimidet nyerünk.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,82 (2H, m) , 7,70 (2H, m) , 3,91 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,73 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,63 (2H, m) , 3,50 (2H, m) , és 3,29 (3H, s).
9,0 g (36,1 mmól) ftálimidet oldunk 500 ml száraz metanolban. Az oldatot argonatmoszférába helyezzük, majd 1,4 ml (44,6 mmól) hidrazint adagolunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. VRK analízis szerint a kiindulási anyag teljes mértékben elreagált. Ezt követően a reakcióelegyhez 21,6 ml 1 mól sósavat adagolunk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot éjszakán át 4°C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd ezt követően 200 ml 0,1 mól sósavat adagolunk hozzá • · · ·· ·· ··· és a keveréket leszűrjük. A vizet vákuumban elpárologtatjuk, az elegyhez 5 mól nátrium-hidroxid oldatot adagolunk, amíg pH értéke 11 értéket ér el. Ezt követően a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves extraktumot egyesítjük, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. 2,84 g (66 % kitermelés) színtelen, olajos 2-(metoxi-etoxi)-etil-amint nyerünk .
1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
3,62 (2H, m) , 3, 55-3,49 (4H, m) , 3,39 (3H, s), 2,85 (2H, t, J = 5,8 Hz) és 1,80 (2H, sz s) .
2,84 g (23,9 mmól) fenti amint 80 ml dimetil-formamidban oldunk, majd ezt követően 10,3 g (23,8 mmól) Cbz-L-terc-leucin-pentafluor-fenil-észterrel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot sorrendben vízzel, 1 mól nátrium-karbonát oldattal (x2), 1 mól sósavoldattal és vízzel (x3) mossuk. A szerves fázis nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot gyorskromatográfia segítségével szilícium-oxidon etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 7,7 g (88 % kitermelés) színtelen, olajos Cbz-L-terc-leucin-N-2-(2metoxi-etoxi)-etil-amidot nyerünk.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,33 (5H, m) , 6,39 (1H, m) , 5,62 (1H, d, J = 9,3 Hz),
5,07 (2H, dd, J = 12,2, 2,6 Hz), 3,90 (1H, d, J = 9,4
Hz), 3, 60-3,49 (8H, m) , 3,37 (3H, s) és 0,98 (9H s) .
7,66 g (20,9 mmól) Cbz-L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi)···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · • · · ·· ·· ··· ········ · ·········
-etil-amidot oldunk argonatmoszférában 100 ml etanolban. Az oldathoz 1 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk, amelyet előzetesen 30 ml etanolban szuszpendálunk. A reakcióelegyet hidrogéngáz atmoszférába helyezzük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. VRK analízis szerint az elegyben kiindulási anyag nem található. Ezt követően a lombikot argonnal átöblítjuk és a katalizátort leszűrjük. Az oldószert a szűrletből vákuumban elpárologtatjuk és így 4,55 g (94 % kitermelés) színtelen, olajos L-terc-leucin-N-2-(2-metoxietoxi)-etil-amidot nyerünk.
^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
6,95 (1H, sz s) , 3,60-3,40 (8H, m) , 3,34 (3H, s) ,
3,01 (1H, s), 1,61 (2H, sz s) és 0,95 (9H, s).
Az 5-7. példa szerinti vegyületeket a 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azonban a reakcióban a megfelelő L-terc-leucin származékot alkalmazzuk az L-fenilalanin-N-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-amid helyett. A kívánt
L-terc-leucin származékokat a fent, az L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi)-etil-amid előállítására leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
5. példa
-etoxi] -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil} -szukcinimid (XI)
Op.: 208-209°C.
1H-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
• ··· ·· • · ·· ·· • · · · · • · · ·· ·· ···
8,07- -8,00 (1H, m) , 7,94 (1H, d, J = 9, 2 Hz) , 5, ( 57-
5,4 9 (1H, m) , 4,97-4,83 (2H, m) , 4,21 (1H, d, J = 9,1
Hz) , 3, 57- -3,37 (9H, m), 3, 33- -3, 12 (6H s, és m) , 2, 68-
2,53 (1H, m) , 2,30-1,96 (3H, m) , 1,49- -1,19 (2H, m) r
1,06- -0, 90 (1H, m) , 0,93 (9H, s) , 0,78 (3H, d, J = 6,5
Hz és 0,73 (3H, d, J = 6,5 Hz).
13C-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
173,5, 170,0, 169, 3, 135, 9, 116,0, 71,3, 69,7, 69, 6, 69,0, 60,1, 58,0, 45, 9, 45,8, 34,9, 33, 6, 26, 8, 25,3,
24,0 és 21,7.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3284, 2955, 1624, 1549 és 1102
Elemanalízis a C24H45O7.0,6 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,80, H: 9, 15, N: 8,54 %.
mért: C: 57,83, H: 9, 34, N: 8,43 %.
. példa
2S-Allil-N4-{ IS-[ 2,2-di(metoxi-metil)-propil-karbamoil} -2,2dime- til-propil] -N1-hidroxi-3R-izobutil-szukcinimid (XII)
Op.: 212-214°C.
1H-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
8, 61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9, 1 Hz) , 7,48 (1H, m),
5, 46 (1H, m), 4,82-4,68 (2H, m), 4,15 (1H, d, J =
9, 1 Hz) , 3,06 (6H, s), 3,11-3,07 (5H, m) , 2,76 (1H,
m) r 2,55 (1H, m), 2,20- 1,93 (2H, m) , 1 ,84 (1H, m),
1, 33 -1,07 (2H, m) , 0,80 (1H, m), 0,78 (9H, s), 0,65
(3 Ή, d, J = 6,4 Hz), 0, 61 (3H, s) és 0 , 59 (3H, d, J =
6,8 Hz) .
• ··* ·ν ·· ·♦ • · · • · · ·· · · ··· • ••••••· · ·«······« 13C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
173,5, 170,4, 169,3, 135, 9, 116, 0, 75, 5, 60,3, 58,7, 45, 8, 42,1, 34, 9, 33,7, 26, 8, 25, 3, 24,1, 21,6 és
17, 6.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3277, 2955, 1634, 1538, 1385 és 1114 cm .
7, példa
2S-Allil-N4-{ IS—[ 2,2-di(-metoxi-metil)-butil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil}-N1-hidroxi-3R-izobutil-szukcinimid (XIII)
Op.: 225-226°C.
1H-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
8, 61 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,34-7,25
(1H, m), 5,57-5,38 (1H, m) , 4,82-4,69 (2H, m), 4,17
(1H, d, J = 9,0 Hz) , 3, 07 (6H, s), 3,13-2,90 (5H, m) ,
2,83-2,70 (1H, m), 2,61-2,48 (1H, m), 2,21-1,93 (2H,
m) , 1, 90-1,78 (1H, m), 1 , 34-1,10 (6H, m), 0,79 (9H,
s) , 0, 66-0,60 (9H, m).
C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
173,5, 170,4, 169,3, 135 ,9, 116,0 , 73,3, 60,2, 58, 6,
45,8, 42,1, 34,9, 33,7, 26,8, 25, 3, 24,1, 22,8, 21,6
és 7,5.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3268, 2960, 1633, 1531, 1369 és 1109 cm .
8. példa • · · · ·» • · · · ·· ·· • · · · · · · ·····«·· · ······»·«
N4-Hidroxi-2R-izobutil-N1-{ 1S~[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil} -3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)szukcinimid (XIV)
A. reakciólépés
2-(lR-{ IS—[ 2-(2-Metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -3-metil-butil)-malonsav-dibenzil-észter
5,9 g (16,1 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-3R-izobutil-borostyánkősav-4-benzil-észtert (a WO 90/15719 szabadalmi bejelentésnek megfelelően előállított) oldunk 100 ml dimetilformamidban, majd az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 2,6 g (19,3 mmól) HOBt-t, majd 3,7 g (19,3 mmól) EDO reagenst adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 3,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3,72 g (16,0 mmól) L-terc-leucin-N-2-(2-metoxi-etoxi)-etil-amidot adagolunk. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot sorrendben kétszer vízzel, 1 mól sósavval, 1 mól nátrium-karbonát oldattal és végül vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatrográfia segítségével szilikagélen 70 % etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 8,08 g (86 % kitermelés) színtelen, olajos cím szerinti vegyületet nyerünk. ^-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,31 (10H, m), 6,51 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,16 (1H,
m) , 5,16-5,06 (2H, dd, J = 13,5, 12,1 Hz), 5,10 (2H,
s), 4,13 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,84 (1H, d, J = 10,1 »»· ·· • · ·· ·· ·· · • « · »· »« ·«« ·«·····» · ·» ···«··«
Hz), 3,61-3,41 (8H, m), 3,40 (3H, s),3,00 (1H, ddd, J = 3,9, 10,4 Hz), 1,65-1,56 (2H, m) , 1,06-1,00 (1H, m) , 0,97 (9H, s), 0,80 (3H, d, J = 6,6 Hz) és 0,767 (3H, d, J = 6,6 Hz) .
B, reakciólépés
2-(lR-{ 1S~[ 2-(2-Metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -3-metil-butil)-akrilsav
8,08 g (13,9 mmól) 2-(lR-{ lS-[ 2-(2-metoxi-etoxi) -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -3-metil-butil)-malonsav-dibenzil-észtert oldunk 150 ml etanolban, majd az oldathoz 1,6 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. A szuszpenzión erős keverés közben 5,5 órán át hidrogéngázt vezetünk keresztül. Az elegyet argonnal átöblítjuk, majd a katalizátort leszűrjük. A szűrlet 1-(lR-{ IS—[ 2-(2metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil] -3-metil-butil)-malonsavat tartalmaz és ezt 0°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez 1,5 ml (15,2 mmól) piperidint és 10 ml 37 %-os vizes formaldehid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 2x50 ml 1 mól nátrium-karbonát oldattal mossuk. A vizes extraktumot egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot • ·· ·*·· ·» · · *» * · · «« · · • ·· · · ·· » ·
I» ·*·«····«
DIPE oldószerből kristályosítjuk és így 4,4 g (79 % kitermelés) fehér szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk. 1H-NMR-spektrum (CD13) , delta:
(1H, d, J = 9,8 Hz) , 7,00 ( 1H, sz s) , 6,45 (1H,
s) , ( 5, 03 (1H, s), 4,43 (1H, d, J = 9, 8 Hz) , 4,02
(1H, m) , 3,67-3,44 (8H, m), 3, 41 (3H, s) , 1 , 80-
1,70 (1H, m) , 1,55-1,47 (2H , m ), 0,89 (9H, s) és
0,87 (6H, d, J = 6,2 Hz) .
C. reakciólépés
3R-{ IS—[ 2-(2-Metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -5-metil-2S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-hexánsav
4,4 g (11,0 mmól) 2-(lR-{ lS-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -3-metil-butil)-akrilsavat oldunk 100 ml metanolban és az oldatot argonatmoszférába helyezzük. Az elegyhez 3 g (25,9 mmól) tiofén-2-tiolt adagolunk. A reakcióelegyet sötétben, éjszakán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot olajos anyaghoz DIPE oldószert adagolunk. Az adagolás során fehér csapadék válik ki, amelyet leszűrünk és DIPE oldószerrel alaposan átmosunk és megszárítunk. 1H-NMR-spektrum analízis szerint a reakció nem teljesen történt meg. A kiindulási anyag és a termék elegyét metanolban újra oldjuk és a reakciót a fentiek szerint megismételjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk és etil-ace-tátból átkristályosítjuk. így 2,91 g (51 % kitermelés) fehér szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk.
• *«C 4* ·- 0¼ **· · · * « V -» 4 *····*** « S- ·« ·« * ·« 1H-NMR-spektrum (CDC13) , delta:
7,83 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,45 (1H, d,
J = 4,2 Hz), 6,95 (1H, m) , 6,88 (1H, m) , 4,02 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,33-3,17 (7H, m), 3,08 (3H, s), 3,053,00 (2H, m), 2,67-2,60 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,391,06 (2H, m) , 0,82 (1H, m) , 0,74 (9H, s), 0,64 (3H, d, J = 6,5 Hz) és 0,59 (3H, d, J = 6,5 Hz) .
D. reakciolepes
N4-Hidroxi-2R-izobutil-N1-{ 1S~[ 2-(2-metoxi-etoxi) -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil}-3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-s zukcinimid
2,91 g (20 mmól) 3R-{ lS-[ 2-(2-metoxi-etoxi) -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil-karbamoil} -5-metil-2S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-hexánsavat átalakítunk a cím szerinti vegyületté (1,00 g, 33 % kitermelés) a 2. példa L. reakciólépésének megfelelő eljárás alkalmazásával.
Op.: 198-199°C.
1H-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
8,85 (1H, m) , 7,87- -7,
(1H, m), 6,85 (1H, m)
3,83-3,13 (7H, m) , 3,
2,63-2,49 (2H, m) , 2,
(1H, m), 0,78 (1H, m)
6,4 Hz) , és 0,59 (3H, 13C-NMR-spektrum (CD3OD) , delta:
73 (2H, m), 7,42 (1H, m) , 6, 95
, 4 ,04 (1H, d, J = 10 , 0 Hz r
08 (3H, s), 3,10-2,84 (2H, m) r
28 (1H, m), 1,30 (1H, m) , 1, 09
, o ,73 (9H, s), 0,64 (3H, d, J
d, J = 6, 5 Hz) .
• · · · • · · ·* · · ·· · . ········· ·· ·· · · · ··
172,8, 169,9, 167,9, 133,9, 132,5, 129,5, 127,7,
71,2, 69, 3, 69,0, 60,1, 58,0, 46, 0, 33,6, 26,8, 25,3, 23,9 és 21,6.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3287, 2955, 1634, és 1556 cm’1.
Elemanalízis a C24H41N3O6S2.0,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 54,03, H: 7,78, N: 7,88 %;
mért: C: 54,06, H: 7,78, N: 7,86 %.
A 9. és 10. példa szerinti vegyületeket a 8. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítjuk elő, azonban az L-tercleucin-N-2- (2-metoxi-etoxi) -etil-amid helyett a megfelelő L-terc-leucin-származékot alkalmazzuk. A kívánt L-terc-leucin—származékokat a fent, a 4. példában az L-terc-leucin-N-2-(2metoxi-etoxi)-etil-amid előállítására leírt eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
9. példa
N4-Hidroxi-2R-izobutil-N1-(1S~{ 2-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etoxi] etil-karbamoil} -2,2-dimetil-propil)-3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinimid (XV)
Op.: 167-168°C.
1H-NMR-spektrum (((CD3)2SO), delta:
8,79 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,86-7,72 (2H, m) , 7,44
(1H, m), 6, 94 (1H, m), 6,85 (1H, m) , 4,04 ( 1H, d, J
9,3 Hz) , 3, 41-3,14 (10H, m) , 3,09 (3H, s), 3,10-2 , 85
(3H, m), 2, 63-2,50 (2H, m), 2,23 (1H, m) , 1 ,39-1, 02
(2H, m), o, 89-0,60 (10H s, és m) , 0,63 (3H, d, J =
6,5 Hz) , és 0,59 (3H, d, J = 6,5 Hz) .
13C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
• · · · • ·
> · 63 • · • « · · · • · · ·
172,7, 169, 9, 167, 9, 133,8, 132,5, 129,5, 127,8,
71,3, 69,7, 69,6, 69,5, 68,9, 60,1, 58,0, 45,9,
33, 6, 26,8, 25,3, 24,0 és 21,6.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3285, 2955, 1636, 1549 és 1103 cm 1.
Elemanalízis a C26H45N3O7S2.0,1 H20 képlet alapján:
számított: C: 54,07, H: 7,89, N: 7,28 %;
mért: C: 54,02, H: 7,88, N: 7,29 %.
10. példa
N4-{ IS—[ 2,2-di (Metoxi-metil)-propil-karbamoil] -2,2-dimetilpropil} -N4-hidroxi-3R-izobutil-3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinimid (XVI)
Op.: 207-209°C.
4H-NMR-spektrum ((CD3)2O), delta:
8,79 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,48 (1H, t,
J = 6,2 Hz), 7,44 (1H, m) , 6,96 (1H, m) , 6,88 (1H,
m), 4,11 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,11-2,87 (12H, s és
m) , 2,76 (1H, m) , 2,65-2,51 (2H, m), 2,25 (1H, m),
1,31 (1H, m) , 1, 12 (1H, m), 0,88-0,70 (10H s és m)
0,63 (3H, d, J = 6,4 Hz), 0,60 (3H s) és 0,59 (3H,
J = 6,3 Hz) .
13C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
172,8, 170,3, 167, 9, 133,8, 132, 6, 129,5, 127,8,
75,5, 60,1, 58,6, 46, 0, 45,8, 42,1, 33, 6, 26,8,
25,2, 24,0, 21,6, és 17,5.
IR-spektrum vmax (KBr): 3192, 2958, 1637, 1533 és 1369 cm'1
• · · · • ·
11. példa
N4-Hidroxi-2R-izobutil-N1-{ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil·} -3S-propil-szukcinimid (XVII)
400 mg (0,9 mmól, 4. példa szerinti) 2S-allil-N1-hidroxi3R-izobutil-N4-{ IS-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil}-szukcinimidet oldunk 40 ml etanolban. Az oldatot argon-atmoszférába helyezzük és 50 ml 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk hozzá. Ezt követően erős keverés közben 3 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át az elegyen. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével savval mosott szilícium-oxidon 5 % metanol/diklór-metán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 300 mg (70 % kitermelés) fehér szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op.: 250-253°C.
4H-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
10,32 (1H, s), 8,61 (1H, s) , 7,76 (1H, t, J = 5,6
Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,08 (1H, d, J = 9,3
Hz), 3,83-3,15 (6H, m), 3,10-2,94 (5H, s és m), 2,51 (1H, m) , 1,92 (1H, m) , 1,43-0,89 (7H, m) , 0,77 (9H,
s), 0,65 (3H, d, J = 6,3 Hz), 0,59 (3H, d, J = 6,4
Hz), és 0,71-0,55 (3H, m).
113C-NMR-spektrum ((CD3)2SO), delta:
173,7, 170,1, 71,2, 69,3, 69,0, 60,1, 58,0, 46,2,
45.8, 33,6, 32,8, 26,8, 25,4, 24,0, 21,7, 10,0 és
13.9.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3282, 2956, 1634, 1537, 1367, és • · · · · ·
110 6 cm 1.
. példa
Az alábbi táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek vizoldhatóságának növekedését a szakirodalomban ismert vegyületekkel összehasonlítva, ahol R4 jelentése metilcsoport (1-3. összehasonlító vegyület) és azt, hogy ugyanezen vegyületek in vitro aktivitása MMPs vegyületekkel szemben továbbra is fennmarad.
1. összehasonlító vegyület:
N4- (2,2-Dimetil-lS-metil-karbamoil-propil)-2S,N1-dihidroxi-3R-izobutil-s zukcinimid
2. összehasonlító vegyület:
2S-A11Í1-N4-(2,2-dimetil-lS-metil-karbamoil-propil)-N1-hidroxi-3R-izobutil-szukcinimid
3. összehasonlító vegyület:
N1- (2,2-Dimetil-lS-metil-karbamoil-propil) -N4-hidroxi-2R-izobutil-3-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinimid

Claims (15)

1. Az (I) általános képletű vegyület, ahol X jelentése -CO2H csoport vagy -CONHOH csoport,
Rx jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
2-6 szénatomos alkenilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, heterociklil-csoport, szubsztituált heterocíklil-csoport, heterociklil-1-6 szénatomos alkil-csoport, szubsztituált heterociklil-1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy BSOnA- általános képletű csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, és
B jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, szubsztituált fenilcsoport, heterociklil-csoport, 1-6 szénatomos acilcsoport, fenacilcsoport vagy szubsztituált fenacilcsoport, és
A jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, védett aminocsoport, acil-amino-csoport, hidroxilcsoport, tiolcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport, 1-6 szénatomos alkiltio-csoport, aril-1-6 szénatomos alkil-csoport, amino-1-6 szénatomos alkil-csoport, hidroxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, merkapto-1-6 • · · szénatomos alkil-csoport vagy karboxi-1-6 szénatomos alkil-csoport, ahol az aminocsoport, a hidroxilcsoport, merkaptocsoport vagy a karboxilcsoport kívánt esetben védőcsoportot tartalmazhat, vagy a karboxilcsoport amidált forma lehet; vagy kis szénatomos alkilcsoport, amely maleimido-csoport, szukcinimido-csoport, naftalimido-csoport, 2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-benz[ d, e] -izokinol-2-il-csoport, karbamoilcsoport, mono-kis szénatomos alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomos alkil-karbamoil-csoport, di-kis szénatomos alkil-amino-csoport, karboxi-kis szénatomos alkanoil-amino-csoport, pirrolidino-csoport vagy morfolino-csoport szubsztituenst tartalmazhat,
R2 jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkilcsoport, 2-12 szénatomos alkenilcsoport, 2-12 szénatomos alkinilcsoport vagy benzilcsoport, cikloalkil-1-6 szénatomos alkil-csoport, cikloalkenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-0-1-6 szénatomos alkil-csoport vagy heteroaril-1-6 szénatomos alkil-O-l-β szénatomos alkil-csoport, amelyek bármelyike kívánt esetben szubsztituenst tartalmazhat, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy cianocsoport -(CN);
r3 jelentése egy természetesen előforduló aminosav oldallánca, amely, amennyiben funkciós csoportokat tartalmaz, védőcsoportokat tartalmazhat, például az aminocsoportokat acilezett formában, és a karboxilcsoportokat amidéit formában tartalmazhatja; vagy -CR5R7R8 általános képletű csoport, ahol
R6, R7 és Rg mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, fenil-1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport (-CO2H) , 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -CO2-l-6 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport vagy heteroaril-csoport, amelyek mindegyike egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat, amely szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek hidroxilcsoport, halogénatom, cianocsoport, karboxilcsoport, -CO2-l-6 szénatomos alkil-csoport, -CONH2 csoport, -CONH-1-6 szénatomos alkil-csoport, -CONH(l-6 szénatomos alkil)2 csoport, -CHO csoport,
-CH2OH csoport, 1-4 szénatomos perfluor-alkil-csoport, -0-1-6 szénatomos alkil-csoport,
-S-l-6 szénatomos alkil-csoport, -S0-1-6 szénatomos alkil-csoport, -SO2-l-6 szénatomos alkil-csoport, nitrocsoport, aminocsoport, -NH-1-6 szénatomos alkil-csoport, -N-(l-6 szénatomos alkil)2 csoport, -NHCO-1-6 szénato70 mos alkil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport, 2-6 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport; vagy
R6 és R7 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen 3-8-tagú cikloalkilcsoport vagy 5-6-tagú heterociklusos csoport; vagy
R6, R7 és R8 jelentése a kapcsolódó szénatommal együttesen biciklusos csoport (például adamantilcsoport);
R4 jelentése -(Z-O)n-Z általános képletű csoport, ahol
Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem kapcsolódó S és/vagy N atommal megszakított, n jelentése nagyobb mint 1 egész szám, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lineáris szekvenciája nagyobb mint 12, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, ahol a csoportok legalább két —(Z)p— -(OZ)q általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol
Z jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely kívánt esetben egy vagy több nem szomszédos S atommal és/vagy N atommal megszakított, p jelentése 0 vagy 1, q jelentése 1 vagy 2, és az R4 csoportban az atomok nem folytonos lienáris szekvenciája nagyobb mint 12,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ;
vagy sói, hidrátjai vagy szolvátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a vegyület sztereokémiája az alábbi:
Rx és X csoportokat viselő szénatom - S,
R2 csoportot viselő szénatom - R,
R3 csoportot viselő szénatom - S.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
R3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, n-proil-csoport vagy allilcsoport.
4. Az 1 - 3. igényontok bármelyike szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy
R2 jelentése izobutilcsoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-nonil-csoport, n-decil-csoport vagy benziloxi-propil-csoport.
··* let, r3 let,
R4 let, r4
5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti vegyüazzal jellemezve, hogy jelentése benzilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport vagy 1-fluor-l-metil-etil-csoport.
6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüazzal jellemezve, hogy jelentése
2-(2-metoxi-etoxi-metil)-etil-csoport,
1.1- dimetil-2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-csoport,
2-(2-etoxi-etoxi-metoxi)-etil-csoport,
2-[ 2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etil-csoport,
2- [ 2-(3-metoxi-propoxi) -etoxi] -etil-csoport,
3- (2-metoxi-etoxi-metoxi)-propil-csoport,
2.2- dimetil-3-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-propil-csoport,
2-(2-etoxi-etoxi)-etil-csoport,
2- (2-metoxi-etoxi)-etil-csoport,
3- (2-metoxi-etoxi)-propil-csoport,
2.2- di(2-metoxi-metil)-propil-csoport, és
2.2- di(2-metoxi-metil)-butil-csoport.
7. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti vegyüazzal jellemezve, hogy jelentése 2- (2-metoxi-etoxi)-etil-csoport.
8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol • · ·· ··
R5 jelentése hidrogénatom.
9. A 2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid és sói, szolvátjai vagy hidrátjai.
10. Az alábbi vegyületek bármelyike:
2S,N1-dihidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2-fenil-etil] -szukcinamid,
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi-metoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N'-hidroxi-3R-izobutil-N4- (IS—[ 2-[ 2-(2-metoxi-etoxi) -etoxi) -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid,
2S-allil-N4-[ IS-[ 2,2-di(metoxi-metil)-propil-karbamoil] 2,2-dimetil-propil] -N'-hidroxi-3R-izobutil-szukcinamid,
2S-allil-N4-[ IS—[ 2,2-di (metoxi-metil) -butil-karbamoil] 2,2-dimetil-propil] -N'-hidroxi-3R-izobutil-szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1-[ IS—[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etil• · · · • · · ·« »· ··· ·······« · ·· ·· ·· · ·*
-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1-(lS-[ 2-[ 2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi] -etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -3S- (tiofén-2-ilszulfanil-metil)-szukcinamid,
Nx-[ IS—[ 2,2-di(metoxi-metil)-propil-karbamoil] -2,2-di- metil-propil] -N4-hidroxi-3R-izobutil-3S-(tiofén-2-il-szulfanil-metil)-szukcinamid,
N4-hidroxi-2R-izobutil-N1-(IS-( 2-(2-metoxi-etoxi)-etil-karbamoil] -2,2-dimetil-propil] -szukcinamid, és sóik, szolvát formáik vagy hidrát formáik.
11. Gyógyszerészeti vagy állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza, továbbá gyógyszerészetileg vagy állatgyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
12. A 11. igénypont szerinti készítmény, amely orális adagolású forma.
13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben az aktív hatóanyag vizes oldatban található.
«· « -1 -- -·» ·» t · · · · » . 4 • * · »4 · • · · ·· ·· « • ·*«*·»* «4
14. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, ahol
X jelentése hidroxámsav-csoport, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű savat vagy aktív származékát hidroxil-aminnal, O-védett-hidroxil-aminnal vagy N,O-kétszeresen védett-hidroxil-aminnal vagy sójával reagáltatjuk, ahol
Rx, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontra megadott, azzal az eltéréssel, hogy az R1 - R5 csoportokban jelenlevő bármely szubsztituens, amely potenciálisan a hidroxil-aminnal, az O-védett-hidroxil-aminnal vagy az N,O-kétszeresen védett-hidroxil-aminnal vagy ezek sóival reakcióba léphet, védőcsoporttal ellátott, és emiatt a reakció végrehajtása után a kapott hidroxámsavból illetve a védett R4 - R5 csoportokon található szubsztituensekről a védőcsoportot eltávolítjuk.
15. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, ahol
X jelentése karbonsav-csoport, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű savat vagy aktivált származékát az (V) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az általános képletekben
R4, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontra megadott, azzal az eltéréssel, hogy amennyiben R4 - R5 csoportokon bármely olyan szubsztituens található, amely a kapcsolási reakció bán reagálhat, akkor ezeket is védőcsoporttal kell ellátni, és
HU9701678A 1994-11-26 1995-11-27 Metallo-proteináz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására HUT77221A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9423914A GB9423914D0 (en) 1994-11-26 1994-11-26 Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77221A true HUT77221A (hu) 1998-03-02

Family

ID=10765035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701678A HUT77221A (hu) 1994-11-26 1995-11-27 Metallo-proteináz inhibitorok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5866717A (hu)
EP (1) EP0793641B1 (hu)
JP (1) JPH11501288A (hu)
KR (1) KR970707076A (hu)
CN (1) CN1166825A (hu)
AT (1) ATE179165T1 (hu)
AU (1) AU688164B2 (hu)
BR (1) BR9509823A (hu)
CA (1) CA2205972A1 (hu)
CZ (1) CZ159197A3 (hu)
DE (1) DE69509254T2 (hu)
ES (1) ES2131342T3 (hu)
FI (1) FI972198A7 (hu)
GB (1) GB9423914D0 (hu)
HU (1) HUT77221A (hu)
NO (1) NO972379D0 (hu)
NZ (1) NZ295725A (hu)
PL (1) PL320292A1 (hu)
SK (1) SK65097A3 (hu)
WO (1) WO1996016931A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7335496A (en) * 1995-10-23 1997-05-15 Sankyo Company Limited Hyroxamic acid derivatives
EA003294B1 (ru) * 1995-12-08 2003-04-24 Агурон Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы металлопротеиназы, фармацевтические композиции, их содержащие, и их фармацевтические применения
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
ES2178759T3 (es) * 1996-10-02 2003-01-01 Novartis Ag Derivados de acido hidroxamico.
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5840974A (en) * 1996-12-04 1998-11-24 Britisch Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Metalloproteinase inhibitors
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
GB9707333D0 (en) 1997-04-11 1997-05-28 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9804504D0 (en) * 1998-03-03 1998-04-29 Leo Pharm Prod Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
AR028606A1 (es) * 2000-05-24 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Nuevos inhibidores de mmp-2/mmp-9
AU2003300379A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collagen and MMPI
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (hu) * 1964-03-06
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8601368D0 (en) * 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5270326A (en) * 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5239078A (en) * 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
JPH05503719A (ja) * 1990-12-03 1993-06-17 セルテック　リミテッド ペプチジル誘導体
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) * 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1992022523A2 (en) * 1991-06-14 1992-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) * 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
RU2091373C1 (ru) * 1991-11-08 1997-09-27 Санкио Компани Лимитед Производные пиперазинкарбоновой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция
US5525629A (en) * 1992-04-07 1996-06-11 British Bio-Technology Limited Inhibition of cytokine production
GB9211707D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211706D0 (en) * 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) * 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
AU671724B2 (en) * 1993-03-16 1996-09-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
CN1105799A (zh) * 1993-03-18 1995-07-26 大制药株式会社 作为基质金属蛋白酶抑制剂的喹诺酮衍生物
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
DE69419473T2 (de) * 1993-04-27 2000-03-16 Celltech Therapeutics Ltd. Peptidylderivate als inhibitoren von metalloproteinase
GB9308695D0 (en) * 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
AU678884B2 (en) * 1994-01-22 1997-06-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR970707076A (ko) 1997-12-01
ATE179165T1 (de) 1999-05-15
EP0793641B1 (en) 1999-04-21
FI972198A0 (fi) 1997-05-23
NO972379L (no) 1997-05-23
WO1996016931A1 (en) 1996-06-06
GB9423914D0 (en) 1995-01-11
JPH11501288A (ja) 1999-02-02
FI972198L (fi) 1997-05-23
AU3933295A (en) 1996-06-19
SK65097A3 (en) 1997-12-10
BR9509823A (pt) 1997-11-04
CN1166825A (zh) 1997-12-03
DE69509254D1 (de) 1999-05-27
CA2205972A1 (en) 1996-06-06
PL320292A1 (en) 1997-09-15
NO972379D0 (no) 1997-05-23
DE69509254T2 (de) 1999-09-23
CZ159197A3 (cs) 1998-02-18
EP0793641A1 (en) 1997-09-10
US5866717A (en) 1999-02-02
NZ295725A (en) 1998-07-28
ES2131342T3 (es) 1999-07-16
AU688164B2 (en) 1998-03-05
FI972198A7 (fi) 1997-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5763621A (en) Metalloproteinase inhibitors
DE69529100T2 (de) Metalloproteinaseinhibitoren
DE69412469T2 (de) Hydroxamsaeurederivate als metalloproteinase inhibitoren
US5840939A (en) Derivatives of succinamide and their use as metalloproteinase inhibitors
EP0694036B1 (en) Hydroxamic acid derivatives
JP2768554B2 (ja) 金属タンパク質加水分解酵素阻害剤であるヒドロキサム酸誘導体
DE69615058T2 (de) Metalloproteinase inhibitoren
DE69509254T2 (de) Metalloproteinase-inhibitoren
DE69724112T2 (de) Peptidverbindungen mit mmp- und tnf-hemmender wirkung
US5258362A (en) Renin inhibiting compounds
AU2004253667A1 (en) Macrocyclic compounds having aspartic protease inhibiting activity and pharmaceutical uses thereof
AU6410698A (en) Cytostatic agents
WO2001040198A2 (fr) Derives macrocycliques de l&#39;acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu&#39;antimicrobiens
GB2315750A (en) Metalloproteinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal