HUT77367A - Lamotrigint tartalmazó gyógyszerkészítmény - Google Patents

Lamotrigint tartalmazó gyógyszerkészítmény Download PDF

Info

Publication number
HUT77367A
HUT77367A HU9702196A HU9702196A HUT77367A HU T77367 A HUT77367 A HU T77367A HU 9702196 A HU9702196 A HU 9702196A HU 9702196 A HU9702196 A HU 9702196A HU T77367 A HUT77367 A HU T77367A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
lamotrigine
granules
starch
lactose
Prior art date
Application number
HU9702196A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Philip Hiskett
Susan Ann Taylor
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of HUT77367A publication Critical patent/HUT77367A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya lamotrigint és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmény. A találmány az ilyen készítmény előállítására is kiterjed.
A lamotrigin 3,5-diamino-6-(2,3-diklór-fenil)-1,2,4-triazin. Leírása az EP-A-0021121 számú szabadalmi bejelentésben található. A lamotrigin epilepszia kezelésére használható. Jelenleg nem kapható a lamotrigin vagy sói valamelyikének porkészítménye.
A por formájú gyógyszerkészítményeket fluid-ágyas granulálási eljárással vagy permetező granulálásával állíthatjuk elő. Az ilyen eljárások azonban a feldolgozási változók komplex kölcsönhatását jelentik.
Előállítottunk számos lamotrigin porkészítményt, azonban csak az egyik ilyen típusú készítmény bizonyult teljesen kielégítőnek. Ennek megfelelően a találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely
a) 0,5 - 50 tömeg% lamotrigint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját,
b) 15-50 tömeg% laktózt,
Aktaszám: 85834-5194 KY/hzs
-2• ·· · · · • · · · · · · • · · · • · · · · · · ···· · «·· ·
c) 15-50 tömeg% keményítőt,
d) 0,5 - 15 tömeg% kristályos cellulózt és
e) 5-15 tömeg% polivinil- pirrolidont tartalmaz, a következő tulajdonságokkal rendelkező szabadon folyó granulátumpor formájában:
i) egy granula részecskenagysága sem nagyobb mint 850 pmól, ii) a granulák legalább 90 tömeg%-ának részecskenagysága 75 - 850 pmól, iii) a granulák 30 percen belül esnek szét a The Pharmacopoeia of Japan 12. kiadás 1991. szerinti szétesést vizsgáló teszt szerint, és iv) a lamotrigin vagy lamotrigin só legalább 90 tömeg%-a a granulákban 30 percen belül oldódik, ha a granulát a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991. 2. módszere szerinti oldódási teszttel vizsgáljuk (keverési módszer).
A találmány szerinti készítményt a következő eljárással állítjuk elő. Permetezve granulálunk:
a) 0,5 - 50 tömeg% lamotrigint vagy lamotrigin sót,
b) 15-50 tömeg% laktózt,
c) 15-50 tömeg% keményítőt,
d) 0,5 - 15 tömeg% kristályos cellulózt, egy kötőanyag jelenlétében, amely kötőanyag lehet:
e) 5-15 tömeg% polivinil-pirrolidon.
A találmány szerinti por granulál agglomerátumokból állnak. A lamotrigint vagy lamotrigin sót laktóz és keményítő részecskékre visszük fel, melyek abszorbensként működnek. Az a) - d) komponensekből álló homogén porelegy előelegyként képezhe-3tő, mielőtt elkezdenénk a permetező-granuláló eljárást. A laktóz jelenléte ennek az előelegynek a képzését segíti. A kristályos cellulóz szétesést elősegítő és oldódást elősegítő tulajdonságokat kölcsönöz a granuláknak. A polivinil-pirrolidőn kötőanyagként szolgál.
Bármilyen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós lamotrigin sót használhatunk. Előnyös a metán-szulfonát és izetionát só. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogyha a lamotrigint mint szabad bázist a megfelelő savval reagáltatjuk. A találmány szerinti granulák legalább 98 tömeg%-a előnyösen 75 - 80 μηι részecske nagyságú. A granulák legalább 92 tömeg %-a, pl. 92-95 tömeg%-a rendelkezik ilyen részecske nagysággal. Előnyösen a granuláknak max. 5 tömeg%-a nagyobb mint 500 μιη, pl. nem több mint 3 tömeg%-a. Kívánatos, hogy egyetlen egy granula se rendelkezzen 500 μηη-nél nagyobb részecske nagysággal. A részecske nagyságot a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991-es Porok Részecskeméret Disztribúciós Vizsgálatával határozzuk meg.
Rendszerint a lamotrigin vagy lamotrigin só legalább 90 tömeg %-a a granulában 15 percen belül felolvad az oldódási teszt szerint, 2. módszer (keverési módszer). A feloldott lamotrigin mennyiségét megfelelő fizikokémiai módszerrel határozzuk meg, pl. ultraibolya analízissel vagy nagynyomású folyadékkromatográfiásán (hplc).
A találmány szerinti por általában pormentes. Előnyösen fehér, bár ettől egészen a fehéres színig változhat. Jelen lehet színezőanyag is, a granulátum szabadon folyik, ez szemmel láthatóan meghatározható. A por tömegsűrűsége 0,3 - 0,6 g/cm3,
-4pl. 0,35 - 0,50 g/cm3 vagy 0,36 - 0,40 g/cm3. A visszamaradó nedvesség általában 0,5 - 5 tömeg%, pl. 1 - 3 tömeg% lehet.
Az előnyös készítmények 0,5 - 30 tömeg% lamotrigint vagy lamotrigin sót tartalmaznak. így a készítmények 0,5 - 20 tömeg%-osak lehetnek, pl. 0,5 - 15 tömeg% vagy 1-10 tömeg% lamotrigint vagy lamotrigin sót tartalmazhatnak. Különösen előnyösek az 1, 2, 5 vagy 10 tömeg% lamotrigint vagy lamotrigin sót tartalmazó készítmények.
A készítményben a laktóz és a keményítő mennyisége annál nagyobb, minél kisebb a lamotrigin vagy lamotrigin só mennyisége. A keményítő előnyösen kukoricakeményítő. A laktóz vagy keményítő előnyös mennyisége 15 - 45 tömeg%, előnyösen 3045 tömeg% vagy 35 - 45, vagy 40 - 45 tömeg%. A laktóz menynyisége előnyösen a keményítő mennyiségének 70 - 130, előnyösen 90 - 110 %-a, rendszerint a laktóz és a keményítő mennyisége azonos.
A találmány szerinti porok 3-8 tömeg%, előnyösen 3,5 - 6 tömeg% kristályos cellulózt tartalmaznak. Előnyösek az 5 tömeg% kristályos cellulózt tartalmazó porok.
A polivinil-pirrolidon előnyösen 5-10 tömeg% mennyiségben, előnyösen 6-9 tömeg% mennyiségben van jelen a készítményben. Előnyös a 8 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmazó por.
A találmány szerinti előnyös készítmény összetétele a következő:
a') 0,5 - 15 tömeg% lamotrigin vagy lamotrigin só, b') 35 - 45 tömeg% laktóz, c') 35 - 45 tömeg% keményítő,
-5d') 3,5 - 6 tömeg% kristályos cellulóz és e') 6-9 tömeg% polivinil-pirrolidőn.
Egy különösen előnyös készítmény 1 tömeg% lamotrigint, 43-43 tömeg% laktózt és keményítőt, 5 tömeg% kristályos cellulózt és 8 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmaz. Egy másik előnyös készítmény 10 tömeg% lamotrigint, 38,5 - 38,5 tömeg% laktózt és keményítőt, 5 tömeg% kristályos cellulózt és 8 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmaz.
A találmány szerinti készítményt úgy állítjuk elő, hogy lamotrigint vagy lamotrigin sót, laktózt, keményítőt, kristályos cellulózt, kötőanyag, pl. poliviniI-pirroIidőn jelenlétében permetezve granulálunk. A lamotrigin sót, a laktózt, a keményítőt és a kristályos cellulózt pl. átlagos, jóval 850 μπι alatti, valójában 200 μπι alatti részecske nagyságú por formájában alkalmazzuk. Ezt a négy komponenst előre összekeverve egy homogén elegyet kapunk, majd ezt követően ezt használjuk fel a permetezőgranulálási lépésnél.
Polivinil-pirrolidon oldatot állítunk elő kötőanyag oldatként. Az oldat lehet vizes vagy vizes/etanolos oldat. A polivinilpirrolidon egy részét, pl. 30 - 60 tömeg%-ot vagy 50 tömeg%-ot előre összekeverhetjük a lamotriginnel vagy lamotrigin sóval, laktózzal, keményítővel és kristályos cellulózzal.
A találmány szerinti por előállítására fluid-ágyas granulálási eljárást alkalmazunk. A lamotrigint vagy lamotrigin sót, laktózt, keményítőt és kristályos cellulózt por formájában viszszük be a granulátorba, pl. előre összekevert elegy formájában. A kötőanyag oldatot a fluidizáló porra permetezzük. A fluidizáló
-6por részecskéi összetapadnak. A kívánt granulátum keletkezik, a granulálás körülményeit szükség szerint változtathatjuk.
Az így kapott granulátumot átszitálhatjuk, hogy biztosítsuk a megfelelő részecskeméretet. így a granulátumot 850 pm mesh méretű szitán keresztül szitálhatjuk, és így biztosíthatjuk, hogy egyetlen granulának se legyen 850 pm-nél nagyobb részecske nagysága. Ezenkívül a granulátumot 500 pm mesh méretű szitán is átszitálhatjuk, hogy biztosítsuk, hogy a granulák nem több mint 5 tömeg%-ának legyen 500 pm-nél nagyobb részecske nagysága. Még tovább menve, a granulákat egy 75 pm mesh méretű szitán is átszitálhatjuk. Valójában a granulátorból kijövő granulákat 850, 500 és 75 pm nyílású szitával ellátott szitaállványra engedhetjük. Nem használhatók a túlméretezett és az alulméretezett anyagok.
A lamotrigin vagy lamotrigin só, melyet kiindulási anyagként használunk, rendszerint 125 pm vagy ennél kisebb részecske nagyságú. A kiindulási laktóz részecske nagysága általában 250, különösen 200 pm alatti, úgy hogy 50 - 200 pm közé esik. A laktóz lehet vízmentes, pl. közvetlenül préselt laktóz, pl. Laktóz DCL21 vagy laktóz-monohidrát.
A következő részecske nagyságú Laktóz DCL21-et vagy egyéb fokozatú laktózt, pl. Laktóz DMV200-at használhatunk:
DCL21 DCL 200 II
kb. kb.
> 50 pm 85 % > 45 pm 40-50 %
> 150 pm 40 % > 63 pm 17-22 %
> 250 pm 5 % > 100 pm 1-7 %
> 355 pm 0 % > 160 pm 0-1 %
> 250 pm 0 %
-ΙΑ keményítő lehet rizs-, búza- vagy kukoricakeményítő. A kukoricakeményítő előnyös, méghozzá 30 - 150 pm részecske nagyságú keményítő port használunk kiindulási anyagként. A keményítő lehet részben előgélesített keményítő, pl. Colorcon, Indianapolis, Indiana 46218 USA által gyártott keményítő 1500, vagy teljesen gélesített keményítő, pl. National 1551.
A kristályos cellulóz pl. 40 - 100 pm, előnyösen 50 - 90 pm átlagos részecske nagyságú port. A kristályos cellulóz előnyösen Avicel PH 102, melynek átlagos részecske nagysága 90 pm. A kristályos cellulózt hívhatjuk mikrokristályos cellulóznak is.
Használhatunk bármilyen megfelelő kötőanyagként szolgáló po I i vi η i I-pi rro I i d ont. A polivinil-pirrolidon 1-vinil-2-pirrolidon lineáris polimerje, melynek átlagos molekulatömege 40.000 körül van, pl. Povidone K30. Használhatunk 1-vinil-2-pirrolidon lineáris polimert is, melynek átlagos molekulatömege 1.200.000, pl. Povidone K90.
A permetező granulálással kapott port szükség esetén ezt követően átszitáljuk, majd egy konténerbe visszük, majd azt lezárjuk. A konténert le lehet pecsételni, lehet egyszeri-dózisú vagy több-dózisú konténer. A konténer lehet egy üveg, egy zacskó vagy egy táska. A fóliazacskók különösen megfelelők.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. Példa porból 1 kg-ot állítunk elő permetező granulálással. Az egyes porok összetétele a következő:
A Készítmény (összehasonlító készítmény)
Lamotrigin 125 pm
1,0 tömeg%
-891,0 tömeg%
Laktóz Fastflo
Povidone K30 British
Pharmacopoeia (BP) 8,0 tömeg%
A lamotrigin 125 pm maximum 125 pm részecske nagyságú lamotrigin. A laktóz Fastflo vízmentes, permetezve szárított laktóz, melyet a Wisconsin Dairies, Baraboo, Wisconsin 53913, US-ben állítanak elő.
B Készítmény (összehasonlító készítmény)
Lamotrigin 125 pm
Laktóz Fastflo
Laktóz DCL21
Povidone K30 BP
Hidroxi-propil-cellulóz, alacsony szubsztitúciós (LHPC-11)
C Készítmény (találmány szerinti)
Lamotrigin 125 pm
Laktóz DCL21
Előgélesített kukoricakeményítő BP/USNF (Keményítő 1500) Mikrokristályos cellulóz BP (Avicel PH 102)
Povidon K30 BP
1,0 tömeg% 43,0 tömeg% 43,0 tömeg%
8,0 tömeg%
5,0 tömeg%
1,0 tömeg % 43,0 tömeg%
43,0 tömeg%
5,0 tömeg% 8,0 tömeg%
D Készítmény (összehasonlító)
Lamotrigin 125 pm 1,0 tömeg%
Előgélesített kukoricakeményítő
BP/USNF (Keményítő 1500)
86,0 tömeg%
-95,0 tömeg% 8,0 tömeg%
1,0 tömeg%
91,0 tömeg% 8,0 tömea%
Hidroxi-propil-cellulóz, alacsony szubsztitúció (LHPC-11)
Povidon K30 BP
E Készítmény (összehasonlító)
Lamotrigin 125 pm
Előgélesített kukoricakeményítő
BP/USNF (Keményítő 1500)
Povidon K30 BP
A C készítményt permetezve-granulálva állítjuk elő 2x5 kgos mennyiségben:
1. Egy Povidon kötőoldatot állítunk elő és szobahőmérsékleten tároljuk.
2. Egy előgélesített keményítőt engedünk 250 pm-es szitán keresztül a nagyobb agglomerátumok eltávolítására.
3. A lamotrigint, laktózt, keményítőt és Avicel PH102-t egy Collette keverőben öszekeverjük elővigyázatosságból, hogy megkönnyítsük a lamotrigin homogén eloszlását.
4. A port egy Glatt-féle GPCG5 granulátorban permetezve granuláljuk egy 1,2 mm nyílású Schlick-féle szórópisztoly alkalmazásával és a levegőt 2 bar nyomáson porlasztjuk. A kötőoldatot kb. percenként 90 ml sebességgel adagoljuk. A befújt levegő hőmérsékletét 72°C-on tartjuk és a levegő térfogatát óránként 150-250 m3-en alkalmazzuk ahhoz, hogy elegendő fluidizálást érjük el és hogy a szárítás és a granulálás egyidőben menjen végbe. A szárító tasakokat kb. 6 mp-ig 1,5 perces időközönként rázzuk a finom por eltávolítására.
-105. A granulálás alatt feljegyezzük a termék hőmérsékletét, ez 32-34°C rendszerint, de amint a permetezés befejeződött, a hőmérséklet röviddel utána 45-50°C-ra emelkedik, jelezvén, hogy a végső szárítás folyik. Az összidő sarzsonkénti nagyságrendben 1 óra.
6. A két granulátum-sarzsot nagy polietilén zsákban öszszekeverjük és végleg átszitáljuk egy Russel Finex szitán keresztül, 710 pm és 100 pm nyílású szitát alkalmazunk, hogy a granulátum alulméretezett és túlméretezett komponenseit eltávolítsuk.
Az A, B, D és E készítményeket analóg módon permetezvegranuláljuk. Szabadon folyó fehér granulátumok porát kapjuk az A-C és E készítmény esetében. A D készítménynél túlsúlyos port kapunk, a részecskék lényeges része túlméretezett, ezért ez a por nem volt kielégítő és tovább nem vizsgáltuk. Az A-C és E készítményekből kapott porok tulajdonságai a következők:
Készítmény A B C E
Termelés % 91,8 80,5 87,4 86,3
Nedvességtartalom % 0,68 1,21 2,46 0,65
Nem-tömörített massza sűrűsége g/cm3 0,40 0,53 0,37 0,50
850 pm méretnél nagyobb granulák tömeg%-a 0 % 0 % 0 % 0 %
500 pm méretnél nagyobb granulák tömeg%-a 4,8 1,2 8,1 2,0
75 pm méretnél nagyobb granulák tömeg%-a 94,8 97,8 92,5 97,4
Szétesési teszt* megfelelő megfelelő megfelelő megfelelő
* Szétesést elősegítő teszt, The Pharmacopoeia of Japan,
12. kiadás, 1991.
-11 Kezdetben 9,8 tömeg% B készítményből kapott por nem megy át az 500 μιτι-es szitán. Ezért a port 500 pm-es szitán újraszitáljuk. A következő szitaanalízis szerint csak 1,2 %-a nem ment át a pornak az 500 pm-es tesztszitán. Különböző 500 pmes szitákat használunk az újraszitáláshoz és az ezt követő vizsgálathoz, ami megmagyarázza, hogy bizonyos mennyiségű por miért nem ment még mindig át az 500 pm-es tesztszitán.
2. Példa
A hőmérséklet, a nedvesség és a mesterséges fény hatását vizsgáltuk az A-C és E készítmény szerinti 1. példában kapott porok stabilitásán. A porokat 2 hónapig 40°C-on és 75 %-os relatív nedvességtartalom mellett tároltuk mindkét sárgaüvegű, műanyag kupakkal lezárt üvegben és nyitott sárga üvegpalackokban. 50 és 60°C-on 2 hónapig tároltuk műanyag kupakkal lezárt sárga üvegpalackokban, továbbá 25°C-on mesterséges fénykörülmények között 1000 luxnál tároltuk max. 1,2 millió lux/óra össz-besugárzás mellett.
A következő paramétereket figyeltük meg a készítmény stabilitásának kiértékeléséhez:
1. Külsőmegjelenés
2. Szárítás miatti veszteség
60°C-on vákuumban 3 óra hosszat dolgoztunk az A és B készítménynél. 60°C-on vákuumban 6 óra hosszat dolgoztunk a C és E készítménynél. A tesztkörülményeket a laktóz és keményítő teszt körülményeihez viszonyítva állapítottuk meg, Isd. The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991.
3. Kísérlet és hasonló anyagok
-12Egy lamotrigin kísérletet és tisztaság vizsgálatot végeztünk nagynyomású folyadékkromatográfiásán (hplc).
4. Oldódási teszt
A porok oldódását az oldódási teszt 2. módszerével tanulmányoztuk (keverő eljárás), The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991. A mintavételi időpontok 15, 30 és 45 perc és tesztoldatként 0,1 1N-sósavat használtunk. A lamotrigint ultraibolya-abszorpciósan mutattuk ki.
Eredmények
1. Külsőmegjelenés
40°C-on 75 % relatív nedvességtartalomnál a nyitott üvegpalackokban levő összes por a nagy nedvesség hatására öszszeáll és színben halványsárgás-fehérré alakul. A B porkészítmény színe különösen könnyen változott meg a többi részecskék színéhez hasonlítva súlyos körülmények között. Az eredmények az 1-5. táblázat mutatja.
2. Szárítás hatására bekövetkezett veszteség
Az E készítmény a leginkább higroszkopikus por. Az eredményeket az 1-5. táblázat mutatja.
3. Kísérlet és hasonló anyagok
Lebomlási szempontból a legstabilabb az E készítményből kapott por és a legkevésbé stabil az A készítményből kapott por olyan magas nedvességtartalom mellett, mint 40°C-on 75 % relatív nedvességtartalom és nyitott üvegpalack alkalmazásánál.
4. Oldódási teszt
Valamennyi készítmény gyors oldódást mutat. A lamotrigin több mint 90 %-a minden porban 15 perc alatt feloldódik.
-131.TÁBLÁZAT
40°C-on tárolt granulák, 75 % relatív nedvességtartalom (konténer: zárt üvegpalackok)
Teszt Készítmény Tárolási periód US
Kezdetben 1 hónap múlva 2 hónap múlva
Megjelenés A fehér por fehér por fehér por
B fehér por fehér por halványsárgás fehér por
C fehér por fehér por fehér por
E fehér por fehér por fehér por
Szárítási veszteség n=3 tömeg% A 1,15±0,10* 1,40±0,01 1,23±0,02
B 1,63±0,16 1,67+0,02 1,81±0,07
C 4,29±0,12 4,98±0,17 4,78±0,01
E 7,27+0,16 7,44±0,07 7,24±0,02
*: Átlag ± S.D.
-142. TÁBLÁZAT
40°C-on, 75 %-os relatív nedvességtartalom mellett tárolt granulák (konténer: nyitott üvegpalackok)
Teszt Készítmény Tárolási perióc US
Kezdetben 1 hónap múlva 2 hónap múlva
Megjelenés A fehér por halványsárgás fehér massza halványsárgás fehér massza
B fehér por halványsárgás fehér massza halványsárgás fehér massza
C fehér por halványsárgás fehér massza halványsárgás fehér massza
E fehér por halványsárgás fehér massza halványsárgás fehér massza
Szárítási veszteség n=3 tömeg% A 1,15±0,10* 1,03±0,31 2,15±0,02
B 1,63±0,16 1,05±0,03 2,65±0,03
C 4,29+0,12 3,69+0,20 8,24+0,09
E 7,27±0,16 6,66+0,24 14,32±0,03
* : Átlag + S.D.
-153. TÁBLÁZAT
50°C-on tárolt granulák (konténer: lezárt üvegpalackok)
Teszt Készítmény Tárolási periód US
Kezdetben 1 hónap múlva 2 hónap múlva
Megjelenés A fehér por fehér por fehér por
B fehér por fehér por fehér por
C fehér por fehér por fehér por
E fehér por fehér por fehér por
Szárítási veszteség n=3 tömeg% A 1,15+0,10* 0,94±0,11 0,59±0,15
B 1,63±0,16 1,57+0,19 1,05±0,13
C 4,29±0,12 4,12+0,11 3,76±0,15
E 7,27±0,16 7,04±0,12 6,57±0,14
* : Átlag ± S.D.
4. TÁBLÁZAT
60°C-on tárolt granulák (konténer: lezárt üvegpalackok)
Teszt Készítmény Tárolási periód US
Kezdetben 1 hónap múlva 2 hónap múlva
Megjelenés A fehér por fehér por fehér por
B fehér por halványsárgás fehér por halványsárgás fehér por
C fehér por halványsárgás fehér por halványsárgás fehér por
E fehér por fehér por fehér por
Szárítási veszteség n=3 tömeg% A 1,15±0,10* 0,58±0,11 0,42±0,03
B 1,63+0,16 0,75±0,14 0,64±0,08
C 4,29±0,1 2 3,61 ±0,11 3,13±0,04
E 7,27±0,16 6,71 ±0,17 6,03±0,03
* : Átlag ± S.D.
-165. TÁBLÁZAT
25°C-on és 1000 lux besugárzás mellett tárolt granulák (konténer: üvegedények)
Teszt Készítmény Tárolási periódus
Kezdetben 0,6 millió 1,2 mill
lux/óra lux/óra
Megjelenés A fehér por fehér por fehér por
B fehér por fehér por fehér por
C fehér por fehér por fehér por
E Szárítási veszteség & n=3 tömeg% fehér por 1,15+0,10* fehér *★ por fehér por 1,43±0,06
B 1,63±0,16 - 1,90±0,03
C 4,29+0,12 - 5,34±0,05
E 7,27±0,16 - 9,03±0,07
* : Átlag ± S.D. ** : Nem vizsgáltuk.
Következtetés
A Készítmény (összehasonlító)
A készítmény pora magas hőmérsékleten nedvesség nélkül stabilnak mutatkozik, nagy nedvességtartalom mellett azonban enyhén instabillá válik.
B Készítmény (összehasonlító)
A készítmény szerinti por magas hőmérséklet mellett stabilnak mutatkozott nedvesség nélkül, azonban a színét igen könynyen változtatta. Nagy nedvességtartalom mellett enyhén instabillá vált.
-17C Készítmény (találmány szerinti)
A találmány szerinti porkészítmény magas hőmérsékleten, nedvesség nélkül stabil és nagy nedvességtartalom mellett is stabil.
E Készítmény (összehasonlító)
A készítmény szerinti por magas hőmérsékleten nedvesség nélkül stabil és magas nedvességtartalom mellett is stabil. Magas nedvességtartalom mellett azonban a legtöbb nedvességet abszorbeálja.
Lamotrigin 125 pm
3. Példa
A következő összetételű készítmények permetezvegranulálásával porokat állítunk elő:
1. Készítmény
1,0 tömeg%
Laktóz, DMV 200 mesh 43,0 tömeg%
Keményítő 1500 Avicel PH102
Povidon K30
2. Készítmény
10,0 tömeg% 38,50 tömeg% 38,50 tömeg% 5,0 tömeg%
8,0 tömeg%
43,0 tömeg%
5,0 tömeg%
8,0 tömeg% g lamotrigin 125pm-t és 2150 g laktóz DMV 200 mesh-t és keményítő 1500-at (1. készítmény) vagy 500 g lamotrigin 125 pm-t és 1925 g laktóz DMV 200 mesh-t és keményítő 1500-at (2. készítmény) összekeverünk 250 g Avicel PH102-vel és 200 g povidon K30-cal 3 percig egy Collette bolygókeverőben. Közel homogén por előkeveréket kapunk.
Különállóan 200 g povidon K30-at, a povidon K30 másik felét feloldjuk 600 ml ásványmentesített vízben. Ezután ezt feltöltjük 1000 ml-re, így 20 % szilárd anyagot tartalmazó oldatot kapunk. Ezt használjuk a granuláló oldatként.
·· · · · • · · · · · · • · · · · • ♦ · ···· · • · ···« « ··· ·
-18A por előkeveréket hozzáadjuk egy Freund-féle SFC rotációs granulátorhoz. Ez egy fluid-ágyas granulátor, amely rotációs típusú fluidációt eredményez a porokon, így érjük el a megfelelő granulátum eloszlást. A granuláló oldatot a fluidizáló porokra permetezzük egy levegő típusú szórópisztoly rendszerrel finom köd formájában. A granuláló oldat hozzáadása eredményeképpen összetapadó port kapunk, amely megfelelő méretű granulátumrészecskéket képez. Az eljárást addig folytatjuk, ameddig az egész granuláló oldatot hozzá nem adtuk és a granulátumok a megfelelő méretet el nem érik.
Közelebbről, a következő paramétereket alkalmazzuk a Freund SFC granulátoron:
1) Levegő befújási hőmérséklet 80°
2) Rotorsebesség 300 rpm
3) Keverősebesség 450 rpm
4) Aprítási sebesség 1500 rpm
5) Befúvási levegőtérfogat 2,9m3/óra
6) Levegőporlasztási nyomás 4 kg/cm2
7) Permetezőfej méret 1,8 mm
8) Permetezési sebesség 45 g/perc
Ezen paraméterek alkalmazásával a megfelelő granulákat kapjuk a következő tételek alkalmazásával:
1) Befúvási levegő hőmérséklet 75-80°C
2) Kifúvási levegő hőmérséklet 28-32°C
3) Termék hőmérséklet 28-35°C
4) Levegőtérfogat 2,9 - 3,0 m3/óra
5) Permetezési sebesség 40-43 g/perc
6) A porok granulálási ideje 22 perc
-19···· · · · · • · · « ·
7) A granulátum száradási ideje 11 perc
Az előállított granulákat 850, 500 és 75 μηη-es szitán engedjük keresztül. A granulákat a kívánt részecskeméretre szitáljuk. Különösen fontos, hogy egy granulának se legyen nagyobb a részecske nagysága mint 850 pm. A granulák legalább 90 tömeg%-ának 75 - 850 pm a részecske nagysága. Nem több mint 5 tömeg%-a a granuláknak nagyobb mint 500 pm. A túlméretezett és alulméretezett granulákat felhasználtuk.
A porok mindegyike rendelkezik a következő tulajdonságokkal:
i) a granulák 30 percen belül szétesnek a The Parmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991 - ben leírt szétesést teszt szerint, és ii) a lamotrigin legalább 90 tömeg%-a 30 percen belül oldódik a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991. oldódási teszt 2. módszer (keverési eljárás) alapján.

Claims (8)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy
    a) 0,5 - 50 tömeg% lamotrigint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját,
    b) 15-50 tömeg% laktózt,
    c) 15-50 tömeg% keményítőt,
    d) 0,5 - 15 tömeg% kristályos cellulózt és
    e) 5-15 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmaz, és amely az alábbi tulajdonságú szabadon folyó por formájú:
    i) egy granulának sem nagyobb a szemcsenagysága mint 850 pm, ii) a granuláknak legalább 90 tömeg%-a 75 - 850 pm-es részecske nagyságú, iii) a granulák 30 percen belül esnek szét a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás ,1991. szerinti szétesési teszt alapján, és iv) a lamotrigin vagy lamotrigin só legalább 90 tömeg%-a a granulákban 30 percen belül oldódik, ha a granulákat a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991 - ben leírt oldódási teszt 2. módszerével (keverési módszer) vizsgáljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a') 0,5 - 15 tömeg% lamotrigint vagy lamotrigin sót, b') 35 - 45 tömeg% laktózt, c') 35 - 45 tömeg% kukoricakeményítőt, d')
  3. 3,5 - 6 tömeg% kristályos cellulózt és e') 6-9 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmaz.
    -21 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 1 tömeg% lamotrigint, egyenként 43 tömeg% laktózt és keményítőt, 5 tömeg% kristályos cellulózt és 8 tömeg% polivinilpirrolidont tartalmaz.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 10 tömeg% lamotrigint, egyenként 38,5 tömeg% laktózt és keményítőt, 5 tömeg% kristályos cellulózt és 8 tömeg% polivinilpirrolidont tartalmaz.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a granuláknak max. 5 tömeg%-a nagyobb részecskenagyságú mint 500 pm.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a por térfogatsűrűsége 0,36 - 0,40 g/cm3.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a keményítő kukoricakeményítő.
  8. 8. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, amely
    a) 0,5 - 50 tömeg% lamotrigint vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját,
    b) 15-50 tömeg% laktózt,
    c) 15-50 tömeg% keményítőt,
    d) 0,5 - 15 tömeg% kristályos cellulózt és
    e) 5-15 tömeg% polivinil-pirrolidont tartalmaz, az alábbi tulajdonságú szabadon folyó por formájában:
    i) a granulák egyike sem nagyobb részecske nagyságú mint 850 pm, ii) A granulák 90 tömeg%-a 75 - 850 pm részecske nagyságú,
    -22iii) a granulák 30 percen belül esnek szét a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991. szerinti szétesési teszt szerint, iv) a lamotrigin vagy lamotrigin só legalább 90 tömeg%-a a granulákban 30 percen belül oldódik, ha a granulákat a The Pharmacopoeia of Japan, 12. kiadás, 1991. oldódási teszt 2. módszerének (keverési módszer) vetjük alá, azzal jellemezve, hogy a lamotrigint vagy a lamotrigin sót, laktózt, kukoricakeményítőt és kristályos cellulózt kötőanyag, pl. polivinil-pirrolidon jelenlétében permetezve-granuláljuk.
HU9702196A 1994-12-07 1995-12-07 Lamotrigint tartalmazó gyógyszerkészítmény HUT77367A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9424766.5A GB9424766D0 (en) 1994-12-07 1994-12-07 Pharmaceutical composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77367A true HUT77367A (hu) 1998-03-30

Family

ID=10765604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702196A HUT77367A (hu) 1994-12-07 1995-12-07 Lamotrigint tartalmazó gyógyszerkészítmény

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5861179A (hu)
EP (1) EP0797441B1 (hu)
JP (1) JP2977284B2 (hu)
CN (1) CN1174505A (hu)
AT (1) ATE213633T1 (hu)
AU (1) AU696406B2 (hu)
BR (1) BR9509975A (hu)
CA (1) CA2207284A1 (hu)
CZ (1) CZ171797A3 (hu)
DE (1) DE69525649T2 (hu)
ES (1) ES2172600T3 (hu)
FI (1) FI972434A7 (hu)
GB (1) GB9424766D0 (hu)
HU (1) HUT77367A (hu)
NO (1) NO972623L (hu)
NZ (1) NZ296573A (hu)
PL (1) PL320560A1 (hu)
RU (1) RU2160106C2 (hu)
WO (1) WO1996017611A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
DE19603984A1 (de) * 1996-02-05 1997-08-07 Bayer Ag Granulate von Triazinen
AU1970797A (en) * 1997-02-25 1998-09-09 Procter & Gamble Company, The Wet granulating method
EP1098636A1 (en) * 1998-07-23 2001-05-16 Novo Nordisk A/S A wet granulation method for preparing a stable pharmaceutical formulation
CN1183240C (zh) * 1999-06-21 2005-01-05 宝洁公司 在不合格尺寸颗粒循环利用的流化床成粒机中制备粒状洗涤剂的方法
IL157608A0 (en) 2001-02-27 2004-03-28 Teva Pharma New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
AU2003234240A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
WO2004082587A2 (en) * 2003-03-21 2004-09-30 Ranbaxy Laboratories Limited Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation
WO2004103340A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
CA2567411A1 (en) * 2004-05-31 2005-12-08 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Transparent tissue-visualizing preparation
US20100016322A1 (en) * 2007-02-28 2010-01-21 Nagesh Nagaraju Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same
US20090022789A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Enhanced formulations of lamotrigine
MX2012010229A (es) 2010-03-04 2012-12-05 Wockhardt Ltd Forma de dosis de liberacion modificada.
EP3525792A4 (en) 2016-10-11 2020-04-22 Aucta Pharmaceuticals POWDER FOR ORAL SUSPENSION CONTAINING LAMOTRIGIN
CN117442576A (zh) * 2023-11-21 2024-01-26 三金集团湖南三金制药有限责任公司 一种拉莫三嗪制剂组合物及其制备方法
US12605388B2 (en) 2024-09-25 2026-04-21 Azurity Pharmaceuticals Ireland Limited Lamotrigine salts, co-crystals, and compositions

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines
EP0021121B1 (en) * 1979-06-01 1983-05-11 The Wellcome Foundation Limited 1,2,4-triazine derivatives, process for preparing such compounds and pharmaceutical compositions containing them
FI895821A7 (fi) * 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
EP0406126B2 (en) * 1989-06-30 1997-12-17 Sumitomo Electric Industries, Ltd. Substrate having a superconductor layer
FI20021701L (fi) * 1991-01-30 2002-09-24 Wellcome Found Veteen dispergoituvia tabletteja
CA2277722C (en) * 1991-11-22 2001-03-27 The Wellcome Foundation Limited Water dispersible tablets
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
FR2700114A1 (fr) * 1993-01-07 1994-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement de la maladie de Parkinson et des syndromes parkinsoniens.
FR2702148B1 (fr) * 1993-03-05 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement du neuro-sida.
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9305692D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
FR2702149B1 (fr) * 1993-06-03 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de la lamotrigine dans le traitement du neuro-sida.
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets

Also Published As

Publication number Publication date
RU2160106C2 (ru) 2000-12-10
NO972623L (no) 1997-08-06
CZ171797A3 (en) 1997-11-12
FI972434A0 (fi) 1997-06-06
CN1174505A (zh) 1998-02-25
WO1996017611A1 (en) 1996-06-13
EP0797441B1 (en) 2002-02-27
US5861179A (en) 1999-01-19
GB9424766D0 (en) 1995-02-08
EP0797441A1 (en) 1997-10-01
PL320560A1 (en) 1997-10-13
FI972434L (fi) 1997-06-09
AU4121196A (en) 1996-06-26
ATE213633T1 (de) 2002-03-15
AU696406B2 (en) 1998-09-10
NZ296573A (en) 1997-08-22
FI972434A7 (fi) 1997-06-09
DE69525649T2 (de) 2002-09-05
JP2977284B2 (ja) 1999-11-15
JPH10510255A (ja) 1998-10-06
CA2207284A1 (en) 1996-06-13
NO972623D0 (no) 1997-06-06
DE69525649D1 (de) 2002-04-04
BR9509975A (pt) 1998-06-09
ES2172600T3 (es) 2002-10-01
MX9704103A (es) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100563764B1 (ko) 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
RU2160106C2 (ru) Фармацевтический состав, содержащий ламотригин
PL188235B1 (pl) Granulat do wytwarzania szybko dezintegrującej się i szybko rozpuszczającej się kompozycji oraz kompozycja ulegająca szybkiej dezintegracji i szybkiemu rozpuszczaniu
HU202100B (en) Process for producing stabile pharmaceutical compositions containing heterocyclic peptide derivatives as active components
AU2007287560A1 (en) Process for preparing pramipexole dihydrochloride tablets with high storage stability
HUP0103000A2 (hu) Eprosartant tartalmazó, fokozott biológiai hasznosíthatóságú készítmények orális szilárd dózisformában és eljárás az előállításaikra
CA1261260A (en) Directly compressible codeine salt compositions
CZ296485B6 (cs) Prípravek obsahující jako aktivní látku ibuprofen
EP2814465B1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
JPH05320045A (ja) 錠剤に直接圧縮可能な医薬粉末組成物を製造するための噴霧乾燥法
US5985323A (en) Microcrystalline cellulose/alginate wet granulation excipient/binder
WO2012107541A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
EP1435239B1 (en) Stabilized and easily processable granule of amlodipine maleate
AU2006327566A1 (en) Stabilized pharmaceutical composition of pramipexole and method of preparation thereof
CN101505734A (zh) 用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法
JPWO2004089344A1 (ja) 錠剤の製造方法
RU2198659C1 (ru) Твердое лекарственное средство
KR100653388B1 (ko) 안정성이 우수한 ａｃｅ 저해제를 포함하는 약제학적 조성물
CA2603316C (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions
CN101460191A (zh) 包含湿敏性药物的稳定制剂及其制备方法
EP4251271A1 (en) Direct compression method for non-micronised apixaban formulations
MXPA97004103A (en) Pharmaceutical composition comprising lamotrig
JPWO1997039752A1 (ja) セルチンドール含有製剤およびその製造方法
EP2672960A1 (en) Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
AU2012201676A1 (en) Combined-step process for pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee