HUT77384A - Több hatóanyag szimultán bejuttatására alkalmas transzdermális rendszer - Google Patents
Több hatóanyag szimultán bejuttatására alkalmas transzdermális rendszer Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77384A HUT77384A HU9701813A HU9701813A HUT77384A HU T77384 A HUT77384 A HU T77384A HU 9701813 A HU9701813 A HU 9701813A HU 9701813 A HU9701813 A HU 9701813A HU T77384 A HUT77384 A HU T77384A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- devices
- active
- active ingredient
- dose
- therapeutically effective
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Radiation-Therapy Devices (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány több hatóanyag transzdermális szimultán bejuttatására alkalmas rendszerre vonatkozik, amely elősegíti egy vagy több hatóanyag bejuttatott dózisának beállítását és lehetővé teszi a rendszer felszínének csökkentését, ezáltal a beteg általi felhasználás során fokozott biztonságot és kényelemérzetet biztosít.
Számos eszköz létezik jelenleg hatóanyagok transzdermális bejuttatására.
Az ilyen eszközök összetételét az alábbi célok határozzák meg:
(i) a hatóanyag jó fizikai-kémiai stabilitásának biztosítása az időben, és (ii) optimális transzdermális abszorpciós fluxus biztosítása egységnyi felszínre vonatkoztatva.
így a hatóanyag bejuttatott dózisát a kezelés folyamán főként a bőrre alkalmazott eszköz felszíne határozza meg.
Ennek a felszínnek nem szabad olyan nagynak lennie, hogy fizikai kényelmetlenséget okozzon, amikor az eszközt használják, és olyan eszközhöz vezetnie, amelynek mérete és esztétikai megjelenése lehetetlenné teszi annak alkalmazását. Az eszköznek jó adhéziós és kohéziós tulajdonságokkal is rendelkeznie kell, hogy annak alkalmazásakor könnyen, kényelmesen és diszkréten lehessen azt felhelyezni.
Jelenleg előállítanak ilyen egy hatóanyagot tartalmazó eszközöket, amelyek, kielégítik ezeket az igényeket, azaz hatékonyak, kisméretűek, kényelmesek és nem csúsznak el, vagy válnak le a bőrről az alkalmazás során.
Másrészről azonban a legalább két hatóanyag bejuttatására • · · • · · · • « · · · * · • · · ·
- 3 alkalmas ilyen hatékony rendszerek előállítása még mindig számos problémát vet fel, és azok megoldása egyre bonyolultabbá válik, ahogy a bejuttatandó hatóanyagok száma növekedik.
A technika állásából ismert első megoldások közé tartoznak az olyan transzdermális rendszerek, amelyek az összes hatóanyag keverékét tartalmazó egyetlen eszközből állnak. Ilyen rendszereket ismertetnek például az EP-A-0285563, WO-A-92/07589, WO-A-92/07590 és WO-A-94/06383 számon publikált szabadalmi leírásokban. Noha ezen rendszerek előnye, hogy kisméretűek, általában nagyon nehéz, sőt lehetetlen ezeket tökéletesíteni.
Továbbá természetükből és fizikia-kémiai tulajdonságaiból eredően a hatóanyagok eltérő módon viselkednek a szaruréteggel szemben, és gyakran jelentősen befolyásolják az eszköz összetételét.
Mivel a bőr permeabilitása a hatóanyagokkal szemben eltérő, minden egyes hatóanyag eltérő abszorpciós fluxussal rendelkezik. Ezért nyilvánvalóan lehetetlen minden egyes hatóanyag kívánt gyógyászati dózisát szimultán módon bejuttatni ugyanazon abszorpciós felszín és ugyanazon összetétel alkalmazása mellett.
Ezenkívül abban az esetben, ha a hatóanyagok legalább egyikének bejuttatott dózisát újra be kell állítani a gyógykezelés során, lehetetlen a fenti hatóanyag bejuttatott dózisát az egyéb hatóanyagok dózisától függetlenül módosítani az egyéb komponensek összetételének változtatása nélkül.
Hasonlóképpen szintén gyakori a több hatóanyag transzdermális bejuttatására alkalmazott egy és ugyanazon rendszer esetén, hogy a fenti hatóanyagok több dózisát kell bejuttatni a kezelendő betegtől vagy kóros állapottól függően.
• · · · · ··«·· ···· • · · · • · · · • · · · · · · ·· · ·
- 4 Ezt úgy valósítják meg, hogy különböző felszínű rendszereket választanak azon az alapon, hogy a bejuttatott hatóanyag dózisa a bőrrel érintkező felszínnel arányos.
Több hatóanyag bejuttatására alkalmazott ilyen rendszer esetében, ahol eltérő adagolások szükségesek, ha legalább két hatóanyag dózisaránya nem marad azonos az egész választott adagolás alatt, vagy ha egy hatóanyagot fix dózisban adagolunk, lehetetlen a kívánt eltérő adagolásokat biztosítani az eszköz felszínének változtatásával, mivel ebben az esetben az egyes hatóanyagok dózisa szimultán módon változik a felszín függvényében, és a dózisarányok állandóak maradnak.
A fenti két megoldás egyike sem vezetett sikerre, mivel nem lehetett jó fluxussal és jó fizikai tulajdonságokkal rendelkező, kényelmesen használható rendszert előállítani.
Általában az eszköz összetételét alkotó komponensek választéka igen gyorsan leszűkül a hatóanyagok számának növekedésével, az utóbbi gyakran ellentmondásos kényszermegoldáshoz vezet.
Sőt a hatóanyagok részlegesen vagy teljesen összeférhetetlenek lehetnek a készítmény bizonyos összetevőivel (gyantákkal, oldószerekkel, képlékenyítőszerekkel, polimerekkel, bőr-abszorpciós promóterekkel, stb.). Oldhatóságuk és stabilitási hőmérsékletük eltérő lehet, és némelyikük az idő során átkristályosodik, lebomlik az alkalmazás során, vagy csak olyan koncentrációkban lehet alkalmazni a készítményben, amely túl alacsony a kívánt gyógyászati dózis eléréséhez. Hasonló módon nincs minden hatóanyagra univerzális bőr-abszorpciós promóter, amely fokozná a transzdermális fluxust. Ezért ahhoz, hogy különböző ha• ·♦ ·
- 5 tóanyagokat adagoljunk, gyakran több promóter vagy oldószer alkalmazására is szükség van. Viszont bármely új anyag bevezetése irritációs problémát okozhat, vagy a rendszerben kohéziós vagy adhéziós problémát válthat ki.
Ugyanezen okból a fenti követelmények (kompatibilitás, oldhatóság, stb.) befolyásolhatják a készítmény hatóanyagtól eltérő egyéb összetevőit is, ezáltal megnehezítik ezek optimalizálását a készítményben, és az alkalmazásukkal járó specifikus előnyök kihasználását.
Gyakorlatilag a fent ismertetett első technikai megoldás nem működik, és zsákutcába vezet, vagy legjobb esetben is olyan eszközökhöz, amelyeket nyilvánvaló hátrányaik gátolnak az ilyen típusú gyógyászati készítményekben való alkalmazásban.
Több hatóanyag szimultán bejuttatására egy másik ismert megoldás az, hogy egy rendszert állítanak elő több bőrre alkalmazott transzdermális eszközből, ahol minden egyes eszköz egyetlen hatóanyagot tartalmaz. Ilyen rendszereket ismertetnek például a WO-A-94/06383, WO-A-90/06736 és WO-A-94/13354 számon publikált szabadalmi leírásokban.
Ily módon megoldódnak a kompatilibitás, stabilitás és a kívánt dózis beállításának problémái. Az egyes hatóanyagok kívánt dózisának elérését ezután az egyes eszközök felszíne határozza meg.
Ez jelenti a fenti megoldás fő hátrányát, ugyanis az ilyen rendszer általában nagy összfelszínnel rendelkezik, és mérete növekedik a hatóanyagok számának növekedésével.
Mármost általában minél nagyobb a transzdermális rendszer, annál bonyolultabb annak alkalmazása. Ez azért van, mivel nehe• · » · ··«·« ···· • · · · • · · · • · * · · « · ·· · ·
- 6 zebb optimalizálni annak adhéziós és kohéziós tulajdonságait a teljes felületen, amely a bőrrel kontaktusba kerül.
Ezért minél nagyobb a rendszer, annál nagyobb lesz annak valószínűsége, hogy a tapadó anyag elcsúszik, és ezáltal a ruha szennyeződik, a bőr húzódik, kényelmetlen érzés, sőt irritáció lép fel a bőrön, vagy kohéziós roncsolás következik be, amikor a rendszert eltávolítják, ezáltal ez a rendszer kevésbé kezelhető és elfogadható.
Ezenkívül, mivel az idő során bejuttatott dózist a bőrre alkalmazott eszköz felszíne határozza meg, a felszín bármely növelése növeli a rendszer részleges vagy teljes leválásának vagy felpúposodásának veszélyét, ami aktivitásveszteséget eredményez a bőrrel való nem egységes kontaktus miatt, különösen a test hajlataiban, vagy a sokat mozgó részeken.
Hasonló módon, rezervoár alkalmazása esetén az inhomogén eloszlás a bőrrel érintkezésbe kerülő felszín teljes egészén szükségszerűen módosítja a felszabaduló dózist, és nem teszi lehetővé a kívánt gyógyászati aktivitás elérését. Ezért a túlságosan nagy rezervoár rendszer esetében, ahol a hatóanyagot tartalmazó folyadék vagy félfolyadék (oldat vagy gél) a gravitáció hatására hajlamos leülepedni a rezervoár mélyebben fekvő részén, a hasznosított felszín csökken, és végül a rendszer kevésbé hatékonnyá válik.
A nagy rendszer további hátránya, bármilyen természetű is az, hogy a beteg nehezen fogadja azt el, mivel túlságosan látható, és ezért nehéz elrejteni.
A transzdermális rendszer esztétikus megjelenése és diszkrét volta a fizikai kényelmetlenség érzésével együtt ténylegesen fontos paramétere egy termék elfogadhatóságának, és a beteg együttműködésének a gyógykezeléssel.
Mindezen problémák megfosztják a rendszert a komforttól alkalmazás során, vagy ami még rosszabb, csökkentik a gyógyászati hatékonyságtól, amikor a beteg alkalmazza azt.
A technika állásából ismert megoldások nem kielégítőek, mivel nem sikerült még olyan rendszert előállítani, amelyből az egyes hatóanyagok meghatározott dózisai egyszerűen biztosíthatók egy kis felszínü rendszer segítségével, ami lehetővé teszi a biztonságos és kényelmes alkalmazást, amikor a rendszert a bőrre helyezik.
Több hatóanyag szimultán transzdermális bejuttatására ezért olyan új technikai megoldásra van szükség, amivel kiküszö-bölhetők a fent említett hátrányok.
A találmány célja ennek megfelelően legalább két hatóanyag szimultán transzdermális bejuttatására alkalmas olyan rendszer előállítása volt, amely lehetővé teszi az egyes hatóanyagok dózisának egyszerű beállítását az eszköz összfelszínének egyidejű csökkentése mellett.
A fenti célt azáltal oldottuk meg, hogy új ipari termékként előállítottunk egy legalább két hatóanyag transzdermális bejuttatására alkalmas új rendszert, amely legalább két, egymás mellé helyezett (vagy összekapcsolt) eszközből áll, amely rendszerjellemzője, hogy tartalmaz (i) egy, az összes hatóanyag elegyét tartalmazó első eszközt, amelyben legalább egy első hatóanyag (A) van jelen a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatásához elegendő mennyiségben, és legalább egy második hatóanyag (B) van jelen a
- 8 gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatásához szükségesnél kisebb mennyiségben, és (ii) egy vagy több további eszközt, amelyek mindegyike az első eszközben jelenlévő hatóanyagok közül választott egyetlen hatóanyagot (B) tartalmaz a hatékony gyógyászati dózis bejuttatásához szükségesnél kisebb mennyiségben, és a fenti egy vagy több további eszköz egészíti ki a rendszerben jelenlévő egyes hatóanyagok (B) mennyiségét a gyógyászatilag hatásos dózishoz szükséges mennyiségre.
A transzdermális rendszer kifejezés a leírásban legalább két eszköz összekapcsolását jelenti az összes hatóanyag szimultán bejuttatásának céljából, bőrre történő alkalmazással.
Eszköz alatt a leírásban bármely olyan rendszert értünk, amely legalább egy hatóanyag transzdermális bejuttatására alkalmas. Az ilyen eszközök általában két fő csoportra oszthatók:
rezervoár eszközök, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok egy oldószerben vannak oldva, amely vektorként szolgál a hatóanyag szállítására egy adhezív vagy nem-adhezív mikropórusos membránon keresztül; és mátrix eszközök, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok egy mátrixot alkotó polimer térhálós szerkezetben vannak oldva vagy diszpergálva, amely vagy öntapadós vagy nem-öntapadós.
A fenti eszközök egyrétegűek vagy többrétegűek (amelyeket lamellárisnak is nevezünk), azaz több mátrix vagy rezervoár egymásra helyezésével vannak kialakítva, amelyek egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak vagy hatóanyagot nem tartalmaznak, a
- 9 fenti mátrixok vagy rezervoárok adott esetben mikropórusos membránokkal vannak elválasztva egymástól. A legalább két eszköz találmány szerinti összekapcsolását ismert módszerekkel végezhetjük, például oly módon, hogy ragasztóanyaggal bevont tartóra ragasztjuk, kettős bevonattal egymás mellé helyezzük, vagy egyetlen tartóra melegragasztással felvisszük. Az eszközök a fenti esetekben egyetlen tartóval rendelkeznek, de olyan rendszert is elő lehet állítani, amelyben minden egyes eszköz azonos vagy eltérő, független tartóval rendelkezik, és az összekapcsolást az eszközök egymás mellé helyezésével biztosítjuk, például melegragasztással, vagy az eszközöket egy további tartón kapcsoljuk össze ugyanilyen módszerekkel.
Az alkalmazott tartó bármely abszorbeáló vagy nem-abszorbeáló transzdermális rendszerekben általánosan alkalmazott, változtatható vastagságú tartó lehet, amely az eszköz alkotórészei számára átjárhatatlan.
Előnyös tartók például a polietilén, polipropilén vagy poliészter filmek, a polietilénből és vinilacetát/etilén kopolimerből álló összetételek és az alumíniumos filmek vagy habok.
Gyakorlatban a rendszer egészét vagy az egyes eszközöket védőréteggel vagy filmmel is bevonhatjuk, amely a rendszer használata előtt lehúzható, vagy magát a rendszert egy szivárgásbiztos védelmet biztosító anyagba, például polietilén/alumínium összetételbe csomagoljuk.
A találmány szerinti eszköz különféle ismert anyagokból állítható elő, például természetes vagy szintetikus polimerekből (például akrilátokból vagy azok származékaiból, szilikonokból, blokk-kopolimerekből, vinil-acetát/etilén kopolimerekből, gumik- 10 ból vagy gumiszármazékokból, stb.), a bejuttatandó hatóanyag tulajdonságaitól függően. Egyéb általánosan alkalmazott, ismert szerek is keverhetők a hatóanyagokkal, például szolubilizálószerek, képlékenyítőszerek, gyanták, stabilizátorok, duzzasztószerek, vagy bőrön való áthatolást elősegítő szerek.
Hasonló módon membránként alkalmazhatók a transzdermális rendszerek területén általában alkalmazott membránok, például az etilén/vinil-acetát kopolimer filmek.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti rendszerben egy vagy több mátrix eszközt alkalmazunk, a fenti mátrix eszközöket általánosan ismert bevonó módszerekkel állítjuk elő, vagy oldószer fázisban, vagy un. forró olvadék módszerrel (azaz oldószer távollétében).
Hasonló módon, abban az esetben, amikor rezervoár típusú eszközt alkalmazunk, az eszközt ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy készítjük el a rezervoárt, hogy a tartót egy membránra rögzítjük melegragasztással, és ezzel egyidejűleg, vagy nem egyidejűleg megtöltjük a rezervoárt.
Ipari méretű előállításkor mindkét esetben az eszközök méretét a megfelelő dimenziókra állítjuk be az egységnyi a felszínre eső hatóanyag vagy hatóanyagok mennyisége szerint, amellyel a rendszerből adott idő alatt a hatóanyagok kívánt dózisai bejuttathatok.
A találmány szerinti transzdermális rendszer geometriai alakja tetszőleges, lehet négyzet alakú, négyszögletes, köralakú vagy ovális. A különböző eszközöket egymás mellé vagy koncentrikusan rendezhetjük el, egy eszköz teljesen körbeveheti az előző eszközt, vagy bármilyen geometriai szerkezet alkalmaz• · ·· ·
- 11 ható. Az eszközöket adott esetben egy vagy több további réteggel körbevehetjük, vagy elválaszthatjuk egymástól, ezek a rétegek ragadósak is lehetnek annak érdekében, hogy az egységet kívánt esetben segítsék összetartani.
A találmány értelmében bármely olyan hatóanyag-kombináció alkalmazható, amely transzdermálisan adagolható, és helyi vagy szisztémás hatást fejt ki.
A fenti kombinációk közül az alábbi lehetséges társításokat említhetjük:
(a) egy vagy több természetes vagy szintetikus ösztrogén egy vagy több progesztinnel, fogamzásgátló célokra vagy a menopauza tüneteinek kezelésére, mint például az ösztradiol, etinil-ösztradiol, ösztriol és ezek származékai, noretiszteron acetáttal, norgesztrellel, levonorgesztrellel, dezogesztrellel, norgesztimáttal, linesztrenollal, gesztodennel, nomegesztrol acetáttal vagy dienogeszttel kombinálva;
(b) β-blokkolók és diuretikumok, különösen kardiovaszkuláris betegségek kezelésére, mint például a timolol, pindolol, bufradol, indenolol vagy nipradinol amiloniddal vagy hidroklotiaziddal kombinálva;
(c) kortikoid és antihisztamin vegyületek, különösen allergiák kezelésére, mint például a metilprednizolon, prednizolon, hidrokortizon, beklometazon vagy triamkinolon asztemizollal, dexklórfeniraminnal, cetirizinnel, difenilhidromin-kloriddal vagy klór-feniraminnal kombinálva;
(d) analgetikumok és gyulladáscsökkentő vegyületek, különösen fájdalomcsillapítás céljára, ilyenek például az acetil-szalicilsav, paracetamol vagy noramidopirin, mefenaminsavval,
- 12 flufenaminsavval, diklofenaccal, oxifenbutazonnal, ibuprofennel, naxoprennel vagy fenbufennel kombinálva; és (e) antibakteriális és antibiotikum vegyületek, különösen fertőzések kezelésére, ilyenek például az amoxicillin klavulánsavval kombinálva; a szulfametoxazol trimetropinnal kombinálva; az erítromicin acetil-szulfafurazollal kombinálva, vagy az erítromicin tetraciklinnel kombinálva.
Különösen előnyös egy olyan rendszer, amelyben a szimultán bejuttatandó hatóanyagokat egyrészt ösztrogén vegyületek, másrészt progesztin vegyületek közül választjuk.
A találmány szerinti legelőnyösebb kiviteli módot az alábbiakban ismertetjük. Eszerint két hatóanyag (A és B) transzdermális bejuttatására olyan rendszert alkalmazunk, amely tartalmaz:
(i) egy első mátrix eszközt, amely mátrix az A hatóanyagot a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatását biztosító mennyiségben, és a B hatóanyagot a gyógyászatilag hatékony dózis bejuttatásához szükséges mennyiségnél kisebb mennyiségben tartalmazza, és (ii) egy második mátrix eszközt, amely mátrix anyagában a B hatóanyagot az első mátrix eszközben jelenlévő mennyiséget a gyógyászatilag hatásos dózishoz szükséges mennyiségre kiegészítő mennyiségben tartalmazza.
Más szavakkal, ez a rendszer két egymás mellé helyezett (vagy összekapcsolt) mátrixból áll, a rendszer olyan, hogy az első mátrix - amely két hatóanyag elegyét tartalmazza, ahol az egyik a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatásához szükségesnél kisebb mennyiségben van jelen - egy második mátrixszal van
- 13 kombinálva, amely ugyanezt a hatóanyagot tartalmazza, és biztosítja a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatását.
Ez a rendszer nagyon alkalmas egy ösztrogén és egy progesztin szimultán bejuttatására, különösen a 17-3-ösztradiol 25 - 100 pg/24 óra különböző dózisainak, és a noretiszteron-acetát 100 - 800 pg/24 óra különböző dózisainak szimultán bejuttatására, amikoris a 17-3-ösztradiol/noretiszteron-acetát dózisaránya 1/4 - 1/8, és ezek a dózisok gyógyászatilag hatásosak a menopauza tüneteinek és az ebből eredő kardiovaszkuláris rizikó kezelésére.
A találmány előnyeit és jellemzőit az alábbiakban a találmány szerinti rendszerek előállítására vonatkozó példákkal közelebbről ismertetjük. A találmány szerinti rendszereket a technika állásából ismert rendszerekkel hasonlítjuk össze. A példákkal természetesen nem kívánjuk a találmány oltalmi körét korlátozni. A találmány szerinti rendszereket és az összehasonlító rendszereket a mátrix eszközök különféle kombinációival állítjuk elő az alábbiak szerint.
1. példa (1. eszköz)
Egy edénybe 47,8 g LEVAPREN® 450P-t (etilén/vinil-acetát kopolimer, továbbiakban rövidítése ÉVA, gyártja a BAYER), 48 g krotamitont [N-etil-2-N-(2-metil-fenil)-2-butén-amid, gyártja a BOEHRINGER INGELHEIM], 0,2 g IRGANOX® B215-öt (antioxidáns, gyártja a CIBA-GEIGY) és 115,53 g etil-acetátot helyezünk. Az elegyet 5 órán keresztül melegítjük, amíg az ÉVA teljesen oldódik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 4 g noretiszteron-acetát (rövidítve ΝΕΤΑ) 20 g tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet
- 14 körülbelül 30 percen keresztül keverjük, amíg teljesen homogénné válik, és állni hagyjuk, amíg a buborékok teljesen eltűnnek. A kapott anyagot szobahőmérsékleten (15 - 25 °C-on) szilikonizott poliészter filmre rétegezzük. 100±10 g/m2-es réteget kapunk. A kapott egységet 70 °C-on 30 percen keresztül melegítjük, majd polietilén tartóra visszük. A kapott terméket ezután megfelelő méretre vágjuk. Szükséges esetben a felvágott terméket zacskóba, borítékba vagy szivárgásmentes burkolatba csomagoljuk.
2, példa (2. eszköz)
Az 1. példában leírtakkal analóg módon járunk el, 49,8 g LEVAPREN® 450P-t, 44 g krotamintont, 0,2 g IRGANOX® B215-öt, 116,2 g etil-acetátot, 2 g 17-P-ösztradiolt és 4 g noretiszteron-acetátot alkalmazunk, mely utóbbit a 17-p-ösztradiollal együtt, 30 g tetrahidrofuránban oldva adjuk a keverékhez.
3, példa (3, eszköz)
Egy edénybe 20,7 g ELVAX® 46L-t és 6,9 g ELVAX® 46-ot (etilén/vinil-acetát kopolimerek, gyártja a DU PONT) és 6 g ETHOCEL®-t (etil-cellulóz, gyártja a DOW CHEMICAL) helyezünk keverés közben, és az elegyet körülbelül 130 °C-ra melegítjük. Ezután egymás után, 130 °C-on, folyamatos keverés közben hozzáadunk 1,2 g 17-p-ösztradiolt és 18,9 g EUTANOL® G-t (2-oktil-dodekanol, gyártja a HENKEL), és az elegyet keveréssel homogenizáljuk. Ezután 100 - 110 °C hőmérsékleten hozzáadunk 6,3 g SURFADONE® LP300-at (N-dodecil-2-pirrolidon, gyártja a GAF CORPORATION), és az elegyet keveréssel teljesen homogenizáljuk. A kapott elegyet 100 - 140 °C hőmérsékleten tapadásmentes, ideiglenes köztes tartóra, különösen szilikonozott poliészter filmre rétegezzük 100±10 g/m2 vastagságban. A kapott
- 15 mátrixot polietilén tartóra visszük át.
4. példa (4, eszköz)
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben 11 g ELVAX® 46L-t, 11 g ELVAX® 46-ot, 5 g ETHOCEL-t, 15 g EUTANOL® G-t, 5 g SURFADONE® LP300-at, 1 g 17-p-ösztradiolt és 2 g noretiszteron-acetátot alkalmazunk.
5. példa (5. eszköz)
A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 33,75 g ELVAX® 46L-t, 11,25 g ELVAX® 46-ot, 10 g ETHOCEL-t, 30,5 g EUTANOL® G-t, 4 g noretiszteron-acetátot és 10,5 g SURFADONE® LP300-at alkalmazunk.
6. példa fő. eszköz)
13,35 g KRATON G® 1657-et [poli(sztirol/etilén/butilén/sztirol) hármas blokk-kopolimer, gyártja a SHELL], 0,1 g IRGANOX® 565-öt (antioxidáns, gyártja a CIBA-GEIGY), 12,5 g ZÓNÁTAC® 105L-t (ragasztó gyanta, gyártja az ARIZONA CHEMICAL), 10,25 g PARAPOL® 950-et (n-butén/izobutilén kopolimer, gyártja az EXXON CHEMICAL), 10,25 g EUTANOL® G-t (2-oktil-dodekanol, gyártja a HENKEL), 3 g SURGADONE® LP300-at (N-dodecil-2-pirrolidon, gyártja a GAF CORPORATION) és 25,6 g ciklohexánt helyezünk egy 250 ml-es főzőpohárba. Az elegyet 6 órán keresztül keverjük, miközben 60 °C-on melegítjük, amíg a komponensek teljesen oldódnak. Ezután hozzáadjuk 0,55 g noretiszteron-acetát 2,75 g tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet 30 percen keresztül keverjük, amíg teljesen homogén lesz, majd állni hagyjuk, amíg a buborékok teljesen eltűnnek. A kapott elegyet szobahőmérsékleten (15····· · · ·· · · · • · · ·· · · • · · · · · • ······ · · ·· · · ······
- 16 -25 °C) szilikonozott poliészter filmre terítjük 100±l0 g/m2 vastagságban, 70 °C-on 0,5 órán keresztül végzett melegítés után a kapott mátrixot polietilén tartóra visszük át. A kapott terméket ezután megfelelő méretre vágjuk, és kívánt esetben zacskóba csomagoljuk.
7. példa (7. eszköz)
13,8 g VECTOR® 4211D-t [poli(sztirol/izoprén/sztirol) hármas blokk-kopolimer, gyártja az EXXON CHEMICAL], 23,85 g ECR® 385-öt (ragasztó gyanta, gyártja az EXXON CHEMICAL), 0,1 g IRGANOX® 565-öt (antioxidáns, gyártja a CIBA-GEIGY), 3,5 g SURFADONE® LP300-at (N-dodecil-2-pirrolidon, gyártja a BOEHRINGER INGELHEIM), 7,5 g LAUROGLYCOL®-t (propilénglikol és laurinsav monoészterének és diészterének elegye, gyártja a GATTEFOSSE) és 19,8 g etil-acetátot helyezünk 250 ml-es főzőpohárba. Az elegyet 60 °C-on keverjük, amíg a komponensek teljesen oldódnak. Ezután hozzáadjuk 1,25 g noretiszteron-acetát 6,25 g tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott elegyet körülbelül 30 percen keresztül keverjük, amíg teljesen homogén lesz. Az elegyet hűlni hagyjuk, amíg a buborékok teljesen eltűnnek. A kapott anyagot szobahőmérsékleten (15-20 °C-on) szilikonozott poliészter filmre terítjük 110±10 g/m2 vastagságban. A kapott bevonatot 50 °C-on legalább 30 percen keresztül melegítjük, majd polietilén tartóra visszük át. A terméket kívánt méretű formára vágjuk.
A találmány előnyeit hím csupasz egér hasi bőrén végzett ex vivő permeációs teszttel mutatjuk be az alábbi protokoll szerint.
2,54 cm2 felszínű, előzetesen üreges lyukasztóval kivágott és 3,14 cm2-es hím csupasz egér hasi bőrre helyezett transzdermális
- 17 eszközből felszabaduló hormonok (azaz szteroidok) mennyiségét mérjük 37 °C-on termosztált statikus üvegkamrában, amelynek befogadó kamrája 11,5 ml térfogatú, és 75/25 térfogatarányú izotóniás oldat/PEG4oo elegyből álló befogadó fázist tartalmaz.
A befogadó oldatokból 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 és 24 óra elteltével mintát veszünk, és a mintákat folyadékkromatográfiásán vizsgáljuk. Az eredményeknek a bőrminták saját perbeabilitásával kapcsolatos eltéréseinek kiküszöbölésére minden egyes permeációs kísérletet a transzdermális eszköz egy mintájára legalább 3-5 bőrmintával végzünk el. Az eredményeket a kísérletekből az egyes eszközökre kapott átlagértékként adjuk meg.
Az 1-7. eszközökkel az alábbi átlagos bőr abszorpciós fluxusokat kaptuk 17-p-ösztradiolra (FES) és/vagy noretiszteron-acetátra (Fneta):
1. eszköz: FNEta = 0,35 ± 0,16 pg/cm2/óra
2. eszköz: FES = 0,2 ± 0,07 pg/cm2/óra
Fneta = 0,39 ± 0,16 pg/cm2/óra
3. eszköz: FES = 0,61 ± 0,08 pg/cm2/óra
4. eszköz: FES = 0,57 ± 0,13 pg/cm2/óra
Fneta = 0,57 ± 0,17 pg/cm2/óra
5. eszköz: FNeta = 0,5 ± 0,03 pg/cm2/óra
6. eszköz: Fneta = 0,47 ± 0,05 pg/cm2/óra
7. eszköz: FNeta = 0,89 ± 0,12 pg/cnr/óra
Az 1-5. táblázatban mutatjuk be 17-P-ösztradiol és noretiszteron-acetát szimultán transzdermális bejuttatása esetén a felszín csökkenését, amelyet a találmány szerinti rendszerekkel kapunk az összehasonlító rendszerekhez viszonyítva, amelyek két, egymás mellé helyezett eszközből állnak, amelyek mindegyike egyet- 18 len hatóanyagot tartalmaz.
Az 1. táblázatban hasonlítjuk össze a találmány szerinti I. rendszert, amely a 4. és 5. eszközből áll, az összehasonlító la rendszerrel, amely a 3. és 5. eszközből áll.
A 2. táblázatban hasonlítjuk össze a találmány szerinti II. rendszert, amely a 2. és 1. eszközből áll, az összehasonlító Ha rendszerrel, amely a 3. és 1. eszközből áll.
A 3. táblázatban hasonlítjuk össze a találmány szerinti III. rendszert, amely a 4. és 1. eszközből áll, az összehasonlító Illa rendszerrel, amely a 3. és 1. eszközből áll.
A 4. táblázatban hasonlítjuk össze a találmány szerinti IV. rendszert, amely a 4. és 6. eszközből áll, az összehasonlító IVa rendszerrel, amely a 3. és 6. eszközből áll.
Az 5. táblázatban hasonlítjuk össze a találmány szerinti V. rendszert, amely a 4. és 7. eszközből áll, az összehasonlító Va rendszerrel, amely a 3. és 7. eszközből áll.
A fenti táblázatokban alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
SDi jelenti az első eszköz felszínét cm2-ben;
SD2 jelenti a második eszköz felszínét cm2-ben;
S jelenti a két eszköz egymás mellé helyezésével kialakított rendszer teljes felszínét cm2-ben;
G jelenti a felszín csökkenését százalékban kifejezve a találmány szerinti rendszer esetén (amelyet a táblázat második sora mutat) a hatóanyagokat külön-külön tartalmazó két eszköz egymás mellé helyezésével kialakított rendszerhez képest (amelyet a táblázat első sora mutat).
Az első eszköz 17-p-ösztradiol és noretiszteron-acetát ele• · · · · 9 · ·· · ·
9 94 9
- 19 gyét tartalmazza a találmány szerinti rendszer esetén, vagy csak 17-p-ösztradiolt az összehasonlító rendszer esetében.
A második eszköz minden esetben csak noretiszteron-acetátot tartalmaz.
1. táblázat
| SDt | sd2 | S | G | |
| la összehasonlító rendszer | 3,4 | 20,8 | 24,2 | 16,1 |
| I. rendszer | 3,6 | 16,7 | 20,3 |
2. táblázat
| SDi | sd2 | S | G | |
| Ha összehasonlító rendszer | 3,4 | 29,8 | 33,2 | 14,1 |
| II. rendszer | 10,4 | 18,1 | 28,5 |
3, táblázat
| SDi | sd2 | S | G | |
| Illa összehasonlító rendszer | 3,4 | 29,8 | 33,2 | 17,3 |
| III. rendszer | 3,6 | 23,8 | 27,4 |
4, táblázat
| SDi | sd2 | S | G | |
| IVa összehasonlító rendszer | 3,4 | 22,2 | 25,6 | 16,8 |
| IV. rendszer | 3,6 | 17,7 | 21,3 |
<* te • te · · « «· ··>»
- 20 5, táblázat
| SDj | sd2 | S | G | |
| Va összehasonlító rendszer | 3,4 | 11,7 | 15,1 | 13,9 |
| V. rendszer | 3,6 | 9,4 | 13 |
Jelen esetben az alábbi gyógyászatilag hatásos dózisokat kívánjuk bejuttatni:
pg 17-3-ösztradiol/24 óra és - 250 pg noretiszteron-acetát/24 óra.
Ha a fenti két hormont egyetlen eszközből akarjuk szimultán módon bejuttatni, a bőr permeabilitásában, azaz a bőr abszorpciós fluxusában való különbségnek a noretiszteron-acetát és a 17-β-ösztradiol között 5-nek kell lennie. Namármost, gyakorlatilag ilyen különbséget - ami elméletileg nehezen ugyan, de elérhető lehetetlen elérni, ha figyelembe vesszük az ilyen eszköz forgalmazásához megkívánt stabilitási, komfort- és adhezív és kohezív tulajdonságok által megszabott követelményeket.
így a 2. és 4. eszköz, amely a fenti jó fizikai-kémiai tulajdonságokkal és jó komfortfokozattal rendelkezik, nem teszi lehetővé a kívánt dózisok beállítását.
Lehetetlen a noretiszteron-acetát kívánt hatékony dózisát elérni a bejuttatott 17-3-ösztradiol dózisának 2,5-szörösére, illetve 5-szörösére emelése nélkül. Az alternatív megoldás - amelyben két egymás mellé helyezett mátrix eszközt alkalmazunk, amelyek egyike tartalmazza a 17-p-ösztradiolt és a másik tartalmazza a noretiszteron-acetátot - kevésbé hatékony, mint a találmány szerinti megoldás, ami lehetővé teszi a felszín csökkentését az
-> ' · V ·» » ·· * • • ♦ · » 4« ··*«
- 21 előbbihez viszonyítva azáltal, hogy a két hormon elegyét tartalmazó első mátrix eszközt, amelyben a noretiszteron-acetát koncentrációja kisebb, mint a kívánt 250 pg/24 órás dózis eléréséhez szükséges mennyiség, egy második eszközzel kapcsoljuk össze, amely csak noretiszteron-acetátot tartalmaz, és a 250 pg/24 órás dózis beállításához szükséges komplementer dózist szolgáltatja.
így az 1. táblázat szerinti la összehasonlító rendszer esetén - amelyben 0,61 pg/cm2/óra bőr-abszorpciós fluxussal rendelkező
3. eszközt alkalmazunk - 3,4 cm2-es felszínű eszközt kell alkalmazni ahhoz, hogy 50 pg 17-p-ösztradiolt juttassunk be 24 óra alatt.
Hasonló módon 250 pg noretiszteron-acetát 24 óra alatt történő bejuttatásához az 5. eszközből - amelynek bőr-abszorpciós fluxusa 0,5 pg/óra/cm2 - 20,8 cm2 felszínű eszközt kell alkalmazni. így az összes felszín 24,2 cm2 az la összehasonlító rendszer esetén.
Ezzel szemben a találmány szerinti I. rendszer esetén azt tapasztaltuk, hogy a 4. eszköz esetén - melynek bőr-abszorpciós fluxusa a noretiszteron-acetátra és a 17-p-ösztradiolra a 0,57 pg/cm2/óra - 3,6 cm2 felszínű eszközt kell alkalmazni ahhoz, hogy 50 pg 17-3-ösztradiolt juttassunk be 24 óra alatt. Ez a 3,6 cm2 felszínű eszköz 49,2 pg noretiszteron-acetát bejuttatását biztosítja 24 óra alatt. Ezért 200,8 pg noretiszteron-acetátot kell még bejuttatni ahhoz, hogy a kívánt 250 pg dózist elérjük. Ezt a mennyiséget az 5. eszközzel biztosítjuk, amelynek felszíne 16,7 cm 0,5 pg/óra/cm bőr-abszorpciós fluxus esetén.
A teljes I. rendszer felszíne így 20,3 cm2, ami 16,1%-os csökkentést jelent a 3. és 5. eszközökből kialakított la összeha- 22 sonlító rendszerhez képest.
A 2. táblázat analízise hasonló módon azt mutatja, hogy a találmány szerinti II. rendszerrel 14,1 %-os felszíncsökkentést értünk el. Ez az eredmény nagyon érdekes, mivel ebben az esetben a találmány szerinti II. rendszer 2. eszközéből, amely mind a két hormont tartalmazza, a 17-p-ösztradiol fluxusa (0,2 ± 0,07 pg/óra/cm2) sokkal kisebb, mint az összehasonlító Ha rendszer 3. eszközéből, amely csak 17-p-ösztradiolt tartalmaz (Fes = 0,61 pg/óra/cm2), ami azt jelenti, hogy a 2. eszköznek sokkal nagyobb felszínnel kell rendelkeznie (10,4 cm2) a találmány szerinti rendszerben. Ennek ellenére jelentős felszíncsökkentést értünk el a találmány szerinti II. rendszerrel az összehasonlító Ha rendszerhez képest. Ez az eredmény annál is inkább figyelemreméltó, mivel a 2. eszközben a noretiszteron-acetát fluxusa is alacsony, 0,39 pg/óra/cm2, ami azt jelenti, hogy a komplementer 1. eszközzel bejuttatandó noretiszteron-acetát mennyisége még mindig nagy.
Az is figyelemreméltó, hogy ebben az esetben a mindkét rendszerben közös 1. eszközben a noretiszteron-acetát fluxusa alacsony: FNETA - 0,35 pg/óra/cm2.
Azonban azt tapasztaltuk, hogy ami az 1. eszközt illeti, a találmány szerinti II. rendszer lehetővé teszi a felszín nagymértékű csökkentését az összehasonlító Ila rendszerhez viszonyítva, mégpedig 18,1 cm2-re a 29,8 cm2 helyett, ami 40% csökkenést jelent.
A fenti eredmények egyik következménye az, hogy növekedik az alkalmazható lehetséges összetételek száma, mert még akkor sem kell szükségszerűen túlságosan nagy felszíneket alkalmazni, ha azok alacsony bőr-permeabilitási fluxussal rendel- 23 keznek.
Az 5. táblázatban - ahol az előző esettel ellentétben a mindkét rendszerben közös 7. eszközből a noretiszteron-acetát fluxusa magas (0,89 pg/óra/cm2), ami az összehasonlító Va rendszerben is kicsi, 15,1 cm2 felszínt eredményez (ahol mindegyik eszköz egyetlen hormont tartalmaz) - a találmány szerinti V. rendszerben mégis egy körülbelül 14%-os felszíncsökkenést értünk el.
Hasonló nagyságrendű eredményeket kaptunk a 3. és 4. táblázatban, ahol a felszín csökkenése 17,3%, illetve 16,8%.
Ez a két táblázat és az 5. táblázat mutatja a találmány szerinti megoldás egy további előnyét, mégpedig azt, hogy különféle típusú eszközöket lehet alkalmazni a találmány szerinti rendszerben.
így az etilén/vinil-acetát kopolimer alapú 4. eszköz összekapcsolható a hasonló típusú kopolimer alapú, de eltérő összetételű 1. eszközzel (3. táblázat), a polisztirol/etilén/butilén/sztirol blokk kopolimer alapú 6. eszközzel (4. táblázat), és a polisztirol/izoprén/sztirol blokk kopolimer alapú 7. eszközzel (5. táblázat) is.
Az eszközök összetételében alkalmazható vegyületek nagy választéka, és a fent említett lehetőség az alacsony fluxusú eszközök alkalmazására elősegíti az egyes hatóanyagok kívánt dózisának beállítását, ezáltal jelentős mértékben szélesíti a kört az ésszerű méretű, kényelmes rendszerek fejlesztésére és több pozológiához való adaptációjára, legalább két hatóanyag szimultán bejuttatása céljából.
- 24 Az ösztrodén/progesztin rendszerekre fent példaszerűen bemutatott 15-20% nagyságrendű felszíncsökkenés még nagyobb is lehet az alkalmazott hatóanyagok permeabilitásától függően.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Legalább két hatóanyag transzdermális bejuttatására alkalmas rendszer, amely legalább két, egymás mellé helyezett eszközből áll, amely rendszer tartalmaz:(i) egy, az összes hatóanyag elegyét tartalmazó első eszközt, amelyben legalább egy első hatóanyag (A) van jelen a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatásához elegendő mennyiségben, és legalább egy második hatóanyag (B) van jelen a gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatásához szükségesnél kisebb mennyiségben, és (ii) egy vagy több további eszközt, amelyek mindegyike az első eszközben jelenlévő hatóanyagok közül választott egyetlen hatóanyagot (B) tartalmaz a hatékony gyógyászati dózis bejuttatásához szükségesnél kisebb mennyiségben, és a fenti egy vagy több további eszköz egészíti ki a rendszerben jelenlévő egyes hatóanyagok (B) mennyiségét a gyógyászatilag hatásos dózishoz szükséges mennyiségre.
- 2. Az 1. igénypont szerinti rendszer, amelynek eszközei rezervoár típusúak vagy mátrix típusúak.
- 3. A 2. igénypont szerinti rendszer, amelynek eszközei egyrétegűek, többrétegűek vagy lamellárisak.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, amelyben az összes eszközhöz egyetlen tartó tartozik.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, amelyben az egyes eszközök független tartóval rendelkeznek.
- 6. Az 1. igénypont szerinti rendszer két hatóanyag (A és B) bejuttatására, amely tartalmaz:(i) egy első mátrix eszközt, amely mátrix az A hatóanyagot a- 26 gyógyászatilag hatásos dózis bejuttatását biztosító mennyiségben, és a B hatóanyagot a gyógyászatilag hatékony dózis bejuttatásához szükséges mennyiségnél kisebb mennyiségben tartalmazza, és (ii) egy második mátrix eszközt, amely mátrix anyagában a B hatóanyagot az első mátrix eszközben jelenlévő mennyiséget a gyógyászatilag hatásos dózishoz szükséges mennyiségre kiegészítő mennyiségben tartalmazza.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti rendszer, amelyben a szimultán módon bejuttatandó hatóanyagokat egyrészt ösztrogén vegyületek, másrészt progesztrin vegyületek közül választjuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti rendszer, amely ösztrogén vegyületként 17-P-ösztradiolt, progesztin vegyületként noretiszteron-acetátot tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9415416A FR2728463A1 (fr) | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Systeme transdermique d'administration simultanee de plusieurs principes actifs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77384A true HUT77384A (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=9470067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701813A HUT77384A (hu) | 1994-12-21 | 1995-12-19 | Több hatóanyag szimultán bejuttatására alkalmas transzdermális rendszer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5919477A (hu) |
| EP (1) | EP0800386B1 (hu) |
| JP (1) | JPH10510823A (hu) |
| KR (1) | KR980700071A (hu) |
| CN (1) | CN1072929C (hu) |
| AT (1) | ATE173164T1 (hu) |
| AU (1) | AU692042B2 (hu) |
| CA (1) | CA2208374A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ183297A3 (hu) |
| DE (1) | DE69506007T2 (hu) |
| DK (1) | DK0800386T3 (hu) |
| ES (1) | ES2125679T3 (hu) |
| FI (1) | FI972542A0 (hu) |
| FR (1) | FR2728463A1 (hu) |
| HU (1) | HUT77384A (hu) |
| NO (1) | NO972467L (hu) |
| NZ (1) | NZ298826A (hu) |
| PL (1) | PL182452B1 (hu) |
| RU (1) | RU2157193C2 (hu) |
| SI (1) | SI0800386T1 (hu) |
| SK (1) | SK280631B6 (hu) |
| UA (1) | UA42806C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996019203A1 (hu) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999055396A1 (en) | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating |
| US20020188037A1 (en) * | 1999-04-15 | 2002-12-12 | Chudzik Stephen J. | Method and system for providing bioactive agent release coating |
| DE10025970C2 (de) * | 2000-05-25 | 2002-04-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estrogenhaltiges Pflaster mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Ethylcellulose und einem Ethylen-Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer und seine Verwendung |
| US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
| DE10141651B4 (de) * | 2001-08-24 | 2007-02-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit dem Wirkstoff Fentanyl und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US7097850B2 (en) | 2002-06-18 | 2006-08-29 | Surmodics, Inc. | Bioactive agent release coating and controlled humidity method |
| US7243788B2 (en) * | 2003-10-22 | 2007-07-17 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Package for segregating and mixing substances |
| MEP23508A (en) * | 2003-10-28 | 2010-06-10 | Noven Pharma | Compositions and methods for comtrolling drug loss and delivery in transdermal drug delivery systems |
| US20050220841A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-06 | Dewitt David M | Coating compositions for bioactive agents |
| WO2008006083A2 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Surmodics, Inc. | Beaded wound spacer device |
| US20090202609A1 (en) * | 2008-01-06 | 2009-08-13 | Keough Steven J | Medical device with coating composition |
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| WO2014062839A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Surmodics, Inc. | Wound packing device and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| US10201457B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-02-12 | Surmodics, Inc. | Wound packing device with nanotextured surface |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4666441A (en) * | 1985-12-17 | 1987-05-19 | Ciba-Geigy Corporation | Multicompartmentalized transdermal patches |
| US5023084A (en) * | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
| US4911707A (en) * | 1987-02-13 | 1990-03-27 | Ciba-Geigy Corporation | Monolithic user-activated transdermal therapeutic system |
| US5071656A (en) * | 1987-03-05 | 1991-12-10 | Alza Corporation | Delayed onset transdermal delivery device |
| DE3714140A1 (de) * | 1987-04-28 | 1988-11-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges pflaster zur kontrollierten verabreichung von wirkstoffen an die haut, seine verwendung sowie verfahren zur gesteuerten verabreichung von wirkstoffen an die haut |
| US5538736A (en) * | 1987-04-28 | 1996-07-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Active substance-containing plaster for the controlled administration of active substances to the skin |
| DE3903794A1 (de) * | 1989-02-09 | 1990-08-16 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches system zur transdermalen oder transmucosalen verabreichung von wirkstoffen und seine verwendung |
| US5788983A (en) * | 1989-04-03 | 1998-08-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes |
| US5350581A (en) * | 1989-12-14 | 1994-09-27 | Pharmetrix Corporation | Method for manufacturing transdermal devices |
| US5064422A (en) * | 1990-10-18 | 1991-11-12 | Bertek, Inc. | Twin patch applicator |
| DE4336557C2 (de) * | 1993-05-06 | 1997-07-17 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
-
1994
- 1994-12-21 FR FR9415416A patent/FR2728463A1/fr active Granted
-
1995
- 1995-12-09 US US08/849,688 patent/US5919477A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 DK DK95943245T patent/DK0800386T3/da active
- 1995-12-19 HU HU9701813A patent/HUT77384A/hu unknown
- 1995-12-19 SK SK791-97A patent/SK280631B6/sk unknown
- 1995-12-19 ES ES95943245T patent/ES2125679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 NZ NZ298826A patent/NZ298826A/xx unknown
- 1995-12-19 AU AU44505/96A patent/AU692042B2/en not_active Ceased
- 1995-12-19 CA CA002208374A patent/CA2208374A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-19 AT AT95943245T patent/ATE173164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-19 DE DE69506007T patent/DE69506007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 KR KR1019970704083A patent/KR980700071A/ko not_active Abandoned
- 1995-12-19 EP EP95943245A patent/EP0800386B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-19 RU RU97112182/14A patent/RU2157193C2/ru active
- 1995-12-19 JP JP8519562A patent/JPH10510823A/ja active Pending
- 1995-12-19 WO PCT/FR1995/001696 patent/WO1996019203A1/fr not_active Ceased
- 1995-12-19 CN CN95196868A patent/CN1072929C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-19 SI SI9530195T patent/SI0800386T1/xx unknown
- 1995-12-19 UA UA97062931A patent/UA42806C2/uk unknown
- 1995-12-19 CZ CZ971832A patent/CZ183297A3/cs unknown
- 1995-12-19 FI FI972542A patent/FI972542A0/fi unknown
-
1997
- 1997-05-30 NO NO972467A patent/NO972467L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 PL PL95320883A patent/PL182452B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0800386B1 (fr) | 1998-11-11 |
| FI972542A7 (fi) | 1997-06-16 |
| PL182452B1 (pl) | 2002-01-31 |
| DE69506007T2 (de) | 1999-06-10 |
| RU2157193C2 (ru) | 2000-10-10 |
| NO972467L (no) | 1997-06-17 |
| CN1170359A (zh) | 1998-01-14 |
| WO1996019203A1 (fr) | 1996-06-27 |
| US5919477A (en) | 1999-07-06 |
| CN1072929C (zh) | 2001-10-17 |
| MX9704527A (es) | 1997-10-31 |
| UA42806C2 (uk) | 2001-11-15 |
| NO972467D0 (no) | 1997-05-30 |
| AU692042B2 (en) | 1998-05-28 |
| DK0800386T3 (da) | 1999-07-26 |
| EP0800386A1 (fr) | 1997-10-15 |
| JPH10510823A (ja) | 1998-10-20 |
| SI0800386T1 (en) | 1999-04-30 |
| FR2728463A1 (fr) | 1996-06-28 |
| FI972542L (fi) | 1997-06-16 |
| CA2208374A1 (en) | 1996-06-27 |
| ATE173164T1 (de) | 1998-11-15 |
| SK79197A3 (en) | 1997-12-10 |
| ES2125679T3 (es) | 1999-03-01 |
| AU4450596A (en) | 1996-07-10 |
| HK1004375A1 (en) | 1998-11-27 |
| KR980700071A (ko) | 1998-03-30 |
| FI972542A0 (fi) | 1997-06-16 |
| SK280631B6 (sk) | 2000-05-16 |
| NZ298826A (en) | 1998-10-28 |
| DE69506007D1 (de) | 1998-12-17 |
| CZ183297A3 (en) | 1997-10-15 |
| PL320883A1 (en) | 1997-11-10 |
| FR2728463B1 (hu) | 1997-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77384A (hu) | Több hatóanyag szimultán bejuttatására alkalmas transzdermális rendszer | |
| KR100392435B1 (ko) | 성스테로이드를함유하는경피치료시스템 | |
| US4788062A (en) | Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof | |
| JP2573638B2 (ja) | 経皮的生殖能調節システムおよび方法 | |
| US5686097A (en) | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for codelivery of steroids | |
| AU710760B2 (en) | Drug delivery compositions for improved stability of steroids | |
| FI107708B (fi) | Menetelmä lääkkeenantolaitteessa käytettävän matriisin valmistamiseksi | |
| HU221166B1 (en) | Transdermal therapeutic system containing estradiol and process for producing the same | |
| IL92007A (en) | Healing and contraceptive preparations that are inserted through the skin and contain Gestudin | |
| CA2091883A1 (en) | Transdermal contraceptive formulations, methods and devices | |
| WO2002032431A1 (fr) | Compositions pour preparations externes | |
| JP2002510315A (ja) | レボノルゲストレルを投与するための経皮吸収治療システム（ｔｔｓ） | |
| US5296230A (en) | Transdermal fertility control system and process | |
| KR19990063732A (ko) | 경피성 매트릭스 계 | |
| PL162400B1 (pl) | Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznego PL | |
| AU724308B2 (en) | Transdermal therapeutic systems that contain sex steroids | |
| MXPA97004527A (en) | Transdermic system of administration simultaneade various principles acti | |
| KR100496109B1 (ko) | 개별격실에2종의활성성분을함유하는경피시스템,그의제조방법및의약으로서의그의용도 | |
| HK1004375B (en) | Transdermal system for the simultaneous delivery of a number of active principles | |
| HUP9903412A2 (hu) | Transzdermális rendszerek, amelyek két hatóanyagot tartalmaznak egymástól elkülönített térben, eljárás előállításukra, továbbá alkalmazásuk gyógyszerekként |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |