IT201900003043A1 - Composizione in forma microincapsulata a base di acido n-butirrico o suoi derivati, per il trattamento del morbo di Crohn o della rettocolite ulcerosa - Google Patents
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Description
Composizione in forma microincapsulata a base di acido n-butirrico o suoi derivati, per il trattamento del morbo di Crohn o della rettocolite ulcerosa
Descrizione
Ambito tecnico
La presente invenzione riguarda un nuovo utilizzo terapeutico di una composizione a base di acido n-butirrico, o suoi derivati, in forma microincapsulata.
Sfondo tecnologico
Il morbo di Crohn e la rettocolite ulcerosa sono annoverate tra le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (o IBD, Infiammatory Bowel Diseases). Tali patologie, entrambe di eziologia incerta, possono colpire in modo particolare il tratto del colon e dell'intestino retto, causando una vasta gamma di gravi sintomi tra i quali dolori addominali, diarrea (anche ematica), vomito, perdita di peso.
Non infrequentemente si riscontrano anche importanti complicazioni in altri organi extraintestinali, come ad esempio artrite periferica, spondilite anchilosante, uveite, episcierite, eritema, sempre collegate a fenomeni di tipo infiammatorio e, nel caso del morbo di Crohn, anche complicanze neurologiche.
Non esiste una cura definitiva a tali patologie e il trattamento è in genere finalizzato a ridurre gli effetti negativi delle fasi acute della malattia e al mantenimento della fase di remissione.
In particolare, il trattamento è in genere di tipo farmacologico per prevenire eventuali infezioni, ad esempio mediante antibiotici, o per ridurre l'infiammazione, ad esempio tramite farmaci anti-infiammatori e corticosteroidi, il cui uso prolungato comporta però significativi effetti collaterali e quindi non possono essere utilizzati per trattamenti a lungo termine.
Una alternativa farmacologica prevede l'uso di aminosalicilati, anche se solo una minoranza di pazienti è in grado di proseguire il trattamento, per cui molti pazienti richiedono farmaci immunosoppressivi.
Nei casi più gravi può essere inoltre necessario ricorrere ad interventi chirurgici di resezione intestinale che possono interessare il colon e/o il retto per alcuni tratti o anche per la loro intera estensione.
Nel più generale settore dei trattamenti medici, è noto che l'uso di alcuni composti dell'acido n-butirrico presentano interessanti effetti biologici sull'apparato digerente, in particolare è nota la sua funzione trofica della mucosa intestinale.
L'acido butirrico è un acido grasso monocarbossilico a corta catena (a 4 atomi di carbonio), classificato tra gli acidi grassi volatili (AGV) insieme all'acido acetico (catena a 2 atomi di carbonio) e all'acido propionico (catena a 3 atomi di carbonio), complessivamente noti come SCFA ( Short-Chain Fatty Acids - acidi grassi a corta catena). L'acido butirrico presenta 2 isomeri, l'acido n-butirrico e l'acido isobutirrico. A temperatura ambiente l'acido n-butirrico è in forma liquida ed ha inoltre un odore caratteristico di burro rancido, avvertito dagli esseri umani e da molte specie di animali anche a concentrazioni molto basse.
Tra i composti dell'acido n-butirrico di maggiore interesse risultano i suoi sali ed i suoi esteri, genericamente indicati come "butirrato", ed in particolare il suo sale sodico.
L'estere dell'acido n-butirrico è disponibile sul mercato in forma liquida, mentre il sale sodico dell'acido n-butirrico è disponibile sul mercato sia in forma liquida (in soluzione acquosa al 50% - quale prodotto diretto della reazione di sintesi del sale sodico a partire dall'acido n-butirrico), sia in forma granulare solida (in polvere di colore bianco, stabile fino a 250°C).
I composti dell'acido n-butirrico, a seconda dell'ambiente circostante, possono essere in forma dissociata oppure in forma indissociata; quest'ultima riveste una particolare importanza a livello biologico in quanto può essere assorbita dalle pareti intestinali e dalle membrane cellulari dei microrganismi ed avere un effetto più marcato rispetto alla forma dissociata.
I composti dell'acido n-butirrico vengono prodotti principalmente dai carboidrati (cellulosa e amido) per fermentazione in condizioni anaerobiche da diversi microrganismi e tale processo avviene anche nell'intestino crasso. Dopo la sua formazione, il butirrato viene, in parte, metabolizzato, mentre la frazione non-metabolizzata del butirrato indissociato viene assorbita nell'intestino crasso ed entra in circolo.
Come detto in precedenza, i composti dell'acido n-butirrico presentano una funzione trofica della mucosa intestinale, con conseguente stimolazione della crescita dei villi intestinali.
I composti dell'acido n-butirrico influenzano inoltre lo sviluppo di alcuni microrganismi gastro-enterici.
Ad esempio, dati di letteratura riportano che i sali degli acidi grassi volatili possono inibire la crescita anche del 50% dei ceppi di Escherichia coli emolitici (Galfi P., Neogrady S., 1992).
Altri microrganismi sensibili a sali dell'acido n-butirrico sono: Clostridium acetobutylicum , Escherichia coli, Streptococcus cremoris, Lactococcus lactis e cremoris, Saimoneila spp.
I composti dell'acido n-butirrico presentano tuttavia alcuni rilevanti svantaggi che ne limitano l'utilizzo e l'efficacia.
Un primo di questi svantaggi è determinato dall'odore decisamente sgradevole di burro rancido che caratterizza l'acido n-butirrico di partenza, il che complica i processi di produzione e di stoccaggio,
Inoltre, i composti dell'acido n-butirrico sono particolarmente sensibili ad ambienti acidi, dove possono facilmente idrolizzare e riformare l'acido nbutirrico originario, per cui qualora siano somministrati tal quali, l'acido nbutirrico si formerebbe immediatamente a livello gastrico rendendolo non più disponibile per il suo assorbimento a livello intestinale.
Per limitare questo inconveniente è noto microincapsulare il butirrato rivestendolo con una matrice lipidica, come descritto ad esempio in EP2352386, a nome della Richiedente, che descrive un processo di produzione di un composto a base di acido n-butirrico o suoi derivati microincapsulato in una matrice lipidica a base di acidi grassi saturi e un agente minerale che consente di proteggere i derivati dell'acido n-butirrico dall'ambiente fortemente acido presente a livello gastrico, consentendo tuttavia il suo rilascio a livello enterico, grazie all'azione di degradazione della matrice lipidica ad opera di specifici enzimi.
Descrizione dell'invenzione
Il problema alla base della presente invenzione è quello di mettere a disposizione una nuova composizione per il trattamento del morbo di Crohn e/o della rettocolite ulcerosa.
Nell'ambito di questo problema, è uno scopo del trovato quello di fornire una composizione per il trattamento di tali patologie che agisca sostanzialmente sulle difese naturali dell'organismo, in modo da limitare o eliminare completamente possibili effetti secondari indesiderati.
Questo problema è risolto e questo scopo è conseguito dal presente trovato mediante l'utilizzo di una composizione a base di acido n-butirrico o un suo derivato, in forma microincapsulata, per il trattamento del morbo di Crohn e/o della rettocolite ulcerosa, in accordo con le rivendicazioni che seguono. In particolare, la composizione dell'invenzione è in forma microincapsulata e comprende un nucleo a base di acido n-butirrico o a base di un suo derivato, nonché un rivestimento che circonda il nucleo in cui il rivestimento è a base di una matrice lipidica avente un contenuto in acidi grassi saturi a catena lunga C14-C22 compreso tra il 40% ed il 95%.
Grazie a questa formulazione, l'acido n-butirrico o il suo derivato presente nel nucleo viene rilasciato in modo lento e controllato nell'intestino e, come meglio dimostrato nei test presentati e discussi in seguito, tale azione di rilascio dell'acido n-butirrico ha portato ad un sensibile miglioramento nei soggetti affetti da morbo di Crohn o da rettocolite ulcerosa.
Pertanto, in un suo primo aspetto, l'invenzione riguarda una composizione in forma microincapsulata come sopra specificata per il trattamento del morbo di Crohn o della rettocolite ulcerosa.
In modo preferito, tale composizione è utilizzata per il trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn quando sono in fase di attività lieve o moderata.
Inoltre, tale composizione è preferibilmente utilizzata per il trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn con un dosaggio compreso tra 500 e 2000 mg/giorno di composizione, più preferibilmente tra 1000 e 1700 mg/giorno.
In una forma di realizzazione preferita, gli acidi grassi saturi a catena lunga C14-C22, presenti nella matrice, sono in forma di gliceridi e rappresentano almeno l'80% in peso della matrice.
Il termine "saturo" non va inteso in senso assoluto, ma con esso si intende indicare acidi grassi aventi un livello di saturazione almeno del 99%. Inoltre è particolarmente importante che gli acidi grassi presenti nella matrice siano sostanzialmente presenti in forma di gliceridi e non di acidi liberi. A questo scopo, è richiesto che la percentuale di acidi liberi all'interno della componente lipidica della matrice sia inferiore al 10% e preferibilmente che sia inferiore all'1%.
Preferibilmente, i gliceridi sono in forma di trigliceridi.
Preferibilmente, la componente lipidica della matrice secondo l'invenzione presenta altresì un tenore di acido grasso saturo C18 compreso tra il 20% ed il 50% ed un tenore di acido grasso saturo C16 compreso tra il 50% ed il 75% rispetto al totale degli acidi grassi saturi costituenti i gliceridi.
Più preferibilmente, i gliceridi di acidi grassi saturi sono derivati da olio di palma idrogenato.
La componente lipidica della matrice è tale da presentare una temperatura di fusione compresa tra 55°C e 65°C.
In una forma preferita, la matrice comprende anche un agente minerale in quantità compresa tra l'1% ed il 20% rispetto alla matrice.
In una forma di realizzazione preferita, nell'agente minerale è presente una frazione (ponderale) di solfato di calcio diidrato, CaSO4 2(H2O), superiore al 20%.
In modo maggiormente preferito, la frazione di solfato di calcio diidrato nell'agente minerale è superiore al 50%e, in modo ancor più preferito, la frazione di solfato di calcio diidrato nell'agente minerale è superiore al 95%. L'utilizzo del solfato di calcio diidrato è particolarmente importante per l'ottenimento di un prodotto finito dotato di ottime caratteristiche di resistenza agli ambienti acidi.
In una forma di realizzazione preferita, il nucleo della composizione microincapsulata è formato da materiale granulare costituito da un sale o da un estere dell'acido n-butirrico, e, in modo maggiormente preferito, è il sale sodico dell'acido n-butirrico.
In una prima forma di realizzazione, tale materiale granulare è a base di butirrato di sodio in polvere, con grado di purezza superiore al 90-98%, avente dimensioni granulometriche opportune, ad esempio comprese tra 10 e 200 μm.
In una seconda forma di realizzazione, il materiale granulare è composto da un supporto solido in polvere su cui è adsorbita una soluzione acquosa di butirrato di sodio.
Il supporto solido è, in modo preferito, di tipo inorganico così da resistere più a lungo nel tempo a fenomeni degradativi, e in modo maggiormente preferito è a base di silice, con dimensioni medie comprese tra 10 e 80 μm , preferibilmente tra 15 e 20 μm .
La quantità di silice impiegata sarà quella sufficiente per ottenere il completo adsorbimento del sodio butirrato, generalmente tra il 33% ed il 55% rispetto alla soluzione acquosa di sodio butirrato.
La fase di adsorbimento avviene per miscelazione della soluzione acquosa, tipicamente con un contenuto del 50% in butirrato di sodio, con il supporto solido in un miscelatore agitato ad alta velocità e mantenuto ad una temperatura di circa 60-70°C.
La composizione microincapsulata secondo la presente invenzione è ottenuta, preferibilmente, mediante tecnica di spruzzaggio a freddo ( spray cooling ), in cui sono previste le seguenti fasi:
- predisporre un materiale granulare a base di acido n-butirrico o suo derivato,
miscelare tale materiale granulare con la matrice a base lipidica portando la miscela ad una temperatura superiore alla temperatura di fusione della matrice,
- spruzzare la miscela così ottenuta in una camera di raffreddamento avente una temperatura inferiore alla temperatura di fusione della matrice, così che quest'ultima si solidifichi attorno al materiale granulare, rivestendolo.
Preferibilmente, la componente lipidica della matrice viene dapprima portata a fusione e quindi miscelata con il materiale granulare ottenuto daN'adsorbimento del sodio butirrato liquido sulla silice, o, in alternativa, con il materiale granulare formato dal sodio butirrato solido e con l'agente minerale.
La miscelazione avviene preferibilmente in presenza di agenti emulsionanti adatti, come ad esempio esteri del glicole propilenico, così da favorire una dispersione omogenea della componente solida (polvere di silice o sodio butirrato solido ed agente minerale) nella matrice lipidica fusa.
Inoltre, sono preferibilmente aggiunti alla miscela altri composti polimerici a base di cellulosa e/o suoi derivati, in qualità, tra l'altro di agenti stabilizzanti.
La miscelazione è condotta per circa 10-20 minuti, fino ad ottenere una sospensione omogenea del materiale granulare solido nella matrice fusa, In una variante di realizzazione dell'invenzione, è previsto che nella miscela siano ulteriormente aggiunti, in quantità variabile tra lo 0.1% ed il 5%, uno o più oli essenziali in qualità di aromatizzanti, antiossidanti e antibatterici. Una volta ottenuta l'omogeneità desiderata, la miscela viene immediatamente iniettata ad alta pressione e tramite ugelli di forma opportuna, all'interno di una camera di spruzzaggio fredda, in cui la temperatura è mantenuta tra -2°C e -12°C, così che nel breve tempo di permanenza in aria delle particelle di miscela, la componente lipidica della matrice possa convenientemente solidificare, secondo modalità in sé note (tecnica di spray cooling).
In questo modo, viene ottenuto un prodotto granulare, solido, in forma microincapsulata, comprendente un nucleo interno formato da butirrato di sodio (ovvero da silice in cui è adsorbita la sua soluzione acquosa), ed un rivestimento di copertura e protezione del nucleo interno formato dalla matrice lipidica.
Esempio
La composizione microincapsulata oggetto dell'invenzione è stata sottoposta ad uno studio per valutarne la potenzialità terapeutica nei confronti del Morbo di Crohn e della rettocolite ulcerosa.
Lo studio ha coinvolto soggetti affetti da Morbo di Crohn o da rettocolite ulcerosa, i quali sono stati suddivisi in due gruppi distinti (scelti in modo casuale), un primo gruppo trattato con una composizione microincapsulata di butirrato di sodio e un secondo gruppo trattato con una sostanza placebo (amido di mais).
Il trattamento ha avuto durata di 12 settimane e prevedeva l'assunzione di due capsule al giorno, contenente ciascuna 550 mg di una composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio (pari a circa 200 mg di butirrato di sodio per capsula) oppure una pari quantità della sostanza placebo. La dose giornaliera di composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio o di sostanza placebo (escluso il peso della capsula che la contiene) è stata quindi di circa 1100 mg.
La composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio usata nello studio è presente nel mercato con il nome commerciale di Butyrose<®>, prodotto dalla stessa Richiedente.
Tutti i soggetti sono stati sottoposti appena prima dell'inizio del trattamento (tempo T0) e alla fine del trattamento (tempo Tl) ad un esame delle feci volto ad analizzare la composizione microbica dell'intestino (microbiota intestinale) e la presenza di calprotectina fecale, un riconosciuto indicatore biologico di infiammazione intestinale.
Inoltre, tutti i soggetti hanno espresso una valutazione della loro qualità di vita prima e dopo il periodo di trattamento, mediante questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire ).
I risultati dello studio sono presentati e commentati di seguito.
Analisi microbiota intestinale
L'analisi è stata condotta confrontando i ceppi batterici prevalenti al tempo T0 e al tempo T1, dopo loro individuazione tramite il metodo della Sparse Partial Least Squares Discriminant Analysis (SPLS-DA).
Nella sottostante tabella 1 sono riassunte le specie batteriche prevalenti al tempo T0 e al tempo T1 per i soggetti affetti da morbo di Crohn trattati con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio.
Tabella 1
Dall'esame di tabella 1 si evince come, al tempo T0 (appena prima dell'inizio del trattamento), le specie batteriche prevalenti produttrici di SCFA ( Lachnospiraceae - Lachnoclostridium e Ruminococcaceae - Flavonifractor plautii) siano pari a circa il 35% del totale di specie batteriche prevalenti, mentre, al tempo T1 (fine trattamento), le specie batteriche prevalenti siano tutte produttrici di SCFA (100% del totale di specie batteriche prevalenti).
In particolare, si evidenzia come le specie batteriche prevalenti siano fortemente butirrogeniche.
Nella sottostante tabella 2 sono riassunti i ceppi batterici prevalenti al tempo T0 e T1 per i soggetti affetti da rettocolite ulcerosa trattati con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio.
Tabella 2
Dall'esame di tabella 2 si evince come, al tempo T0 (appena prima dell'inizio del trattamento), le specie batteriche prevalenti produttrici di SCFA ( Ruminococcaceae-Ruminoclostridium-5 Ruminococcaceae e Lachnospiraceae-Coporococcus) siano pari a circa il 23% del totale di specie batteriche prevalenti, mentre, al tempo T1 (fine trattamento), le specie batteriche prevalenti siano tutte produttrici di SCFA (100% del totale di specie batteriche prevalenti).
In entrambi i gruppi di soggetti trattati con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio (sia quelli affetti da morbo di Crohn che affetti da rettocolite ulcerosa), si è inoltre riscontrato come la variazione del microbiota intestinale sia risultata particolarmente efficace nei soggetti in cui l'attività della malattia era ad un livello lieve o moderato, mentre nei soggetti in cui la malattia era in fase di remissione, tale effetto è risultato poco rilevante.
Analisi calprotectina fecale
L'analisi della calprotectina fecale sui soggetti affetti da Morbo di Crohn e sottoposti a trattamento con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio ha evidenziato come per circa il 67% di loro ci sia stata una riduzione significativa (maggiore od uguale al 30% in pazienti con valori iniziali maggiori di 250 μg/g) del valore di calprotectina fecale,
Nei soggetti affetti da Morbo di Crohn e sottoposti a trattamento con placebo, tale riduzione significativa del valore di calprotectina fecale è stata riscontrata solo nel 33% del totale.
L'analisi della calprotectina fecale sui soggetti affetti da rettocolite ulcerosa e sottoposti a trattamento con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio non ha evidenziato particolari differenze rispetto ai soggetti sottoposti a trattamento con placebo.
Qualità della vita
Tutti i soggetti hanno espresso delle valutazioni sulla loro qualità di vita mediante risposte al questionario IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), prima e dopo il trattamento.
I risultati raccolti ed elaborati hanno mostrato un aumento sostanziale e statisticamente significativo (p-value= 0.0071) della qualità della vita nei soggetti affetti da rettocolite ulcerosa e trattati con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio rispetto ai soggetti affetti dalla medesima patologia e trattati con placebo.
Nei soggetti affetti da morbo di Crohn, invece, non sono state rilevate differenze apprezzabili nella valutazione della qualità della vita tra i soggetti trattati con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio e quelli trattati con placebo.
In conclusione, lo studio ha dimostrato come un trattamento con la composizione microincapsulata a base di butirrato di sodio secondo la presente invenzione è efficace nel trattamento del morbo di Crohn e della rettocolite ulcerosa, modificando il microbiota intestinale in modo da favorire e accrescere le specie produttrici di SCFA, e specialmente, nel caso del Morbo di Crohn, delle specie batteriche produttrici di acido n-butirrico. Inoltre è stata riscontrata una sostanziale riduzione dell'attività infiammatoria intestinale nel caso di trattamento del morbo di Crohn e un aumento significativo della percezione soggettiva della qualità della vita nel caso di trattamento di rettocolite ulcerosa.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composizione in forma microincapsulata, comprendente un nucleo a base di acido n-butirrico o di un suo derivato, e un rivestimento a base di una matrice lipidica che circonda detto nucleo, in cui detta matrice presenta un contenuto in acidi grassi saturi a catena lunga C14-C22 compreso tra il 40% ed il 95% , per il trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1 , in cui detti acidi grassi saturi a catena lunga C14-C22, presenti in detta matrice, sono in forma di gliceridi e rappresentano almeno l’80% in peso di detta matrice.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 2, in cui detti gliceridi di acidi grassi saturi sono derivati da olio di palma idrogenato.
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta matrice comprende un agente minerale in quantità compresa tra l’1 % ed il 20% rispetto a detta matrice, in detto agente minerale essendo presente una frazione di solfato di calcio diidrato superiore al 20% .
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui la frazione di detto solfato di calcio diidrato in detto agente minerale è superiore al 50% .
- 6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto composto è il sale sodico dell’acido n-butirrico.
- 7. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per il trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn in fase di attività lieve o moderata.
- 8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn prevede un dosaggio giornaliero di detta composizione compreso tra 500 e 2000 mg/giorno.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 8, in cui detto trattamento della rettocolite ulcerosa o del morbo di Crohn prevede un dosaggio giornaliero di detta composizione compreso tra 1000 e 1700 mg/giorno.
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