IT202000007372A1 - Materiale polimerico reticolato, comprendente almeno un chitosano funzionalizzato, e suo uso nel trattamento di stati infiammatori - Google Patents
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Description
Deposito della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?MATERIALE POLIMERICO RETICOLATO, COMPRENDENTE ALMENO UN CHITOSANO FUNZIONALIZZATO, E SUO USO NEL TRATTAMENTO DI STATI INFIAMMATORI?
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un materiale polimerico reticolato comprendente almeno un chitosano funzionalizzato, e facoltativamente almeno un polisaccaride polianionico, nonch? procedimenti per la sua preparazione, l?uso come biomateriale e come ingrediente in composizioni farmaceutiche.
STATO DELLA TECNICA
Le galectine sono una famiglia di proteine definite dalla loro specificit? di legame per gli zuccheri ?-galattosidici, come la N-acetil-lattosammina, che pu? essere legata alle proteine mediante N-glicosilazione oppure O-glicosilazione. A livello cellulare, sono in grado di legarsi con grande affinit? alle glicoproteine contenenti galattosio creando associazioni tra glicoproteine che possono innescare segnali intracellulari e potenziare o modulare certi effetti biologici e patologici.
L?errata regolazione delle galectine, per esempio una sovraespressione, ? tipicamente riscontrata in patologie infiammatorie, pertanto una corretta regolazione di questi recettori pu? determinare una marcata riduzione della cascata infiammatoria.
Altro recettore dalla funzione biologica importante ? il recettore CD44, una proteina transmembrana altamente glicosilata la cui funzione ? quella di legare l?acido ialuronico ed altre glicoproteine della matrice extracellulare. Il legame tra CD44 e acido ialuronico non ha solo una funzione di ancoraggio, ma consente anche la trasduzione di segnali all?interno della cellula.
Tra le maggiori limitazioni dei sistemi in grado di svolgere azione terapeutica tramite l?interazione con i recettori galectinici e con il recettore CD44 vi ? senza dubbio la mancanza di sinergia raggiungibile attraverso la simultanea interazione con ambo i recettori. In aggiunta, un?ulteriore insufficienza dei sistemi per la modulazione di galectinici in fase di studio ? la ridotta capacit? di riconoscimento e permanenza del sito bersaglio offerta dalla interazione con il recettore di membrana CD44.
? quindi scopo della presente invenzione fornire un prodotto in grado di riconoscere e interagire coi recettori galectinici e con il recettore CD44 al fine di agire terapeuticamente su patologie ascrivibili ad un?alterata espressione delle galectine, offrendo allo stesso tempo un elevato profilo di accettabilit? dal punto di vista medicale e farmaceutico e tempi di residenza nel sito bersaglio migliorati.
Ulteriore scopo della presente invenzione ? quello di fornire un prodotto in grado di interagire simultaneamente con recettori galectinici e recettore CD44.
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
Detto scopo ? stato raggiunto mediante un materiale polimerico reticolato comprendente almeno un chitosano funzionalizzato, come riportato in rivendicazione 1.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di detto materiale polimerico reticolato.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne l?uso del materiale polimerico reticolato nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine. Esempi non limitativi di patologie interessate da sovra/sotto regolazione di questi recettori sono steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, cardiovascolari.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale materiale polimerico reticolato come biomateriale o scaffold per la crescita cellulare, preferibilmente nel trattamento di patologie ortopediche.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale materiale polimerico reticolato come biomateriale o scaffold per la crescita cellulare, in chirurgia plastica-estetica, emodialisi, cardiologia, angiologia, oftalmologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria, ginecologia, urologia, dermatologia, oncologia e riparazione tissutale. Sotto un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente almeno un materiale polimerico reticolato e almeno una sostanza farmacologicamente attiva e/o almeno una sostanza avente opzionalmente una funzione biologica.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale composizione farmaceutica nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine. Esempi non limitativi di patologie interessate da sovra/sotto regolazione di questi recettori sono steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, cardiovascolari.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale composizione farmaceutica in reumatologia, ortopedia, oncologia, chirurgia plasticaestetica, emodialisi, cardiologia, angiologia, oftalmologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria, ginecologia, urologia, dermatologia, oncologia, e riparazione tissutale. Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata e dalle forme realizzative fornite a titolo di esempi illustrativi e non limitativi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
L?invenzione riguarda pertanto un materiale polimerico reticolato comprendente almeno un chitosano funzionalizzato, e facoltativamente almeno un polisaccaride polianionico, detto chitosano funzionalizzato essendo chitosano in cui almeno 20% delle unit? D-glucosamminiche ha formula (I):
dove R ? un residuo di formula (1):
in cui Z1 ? -CH2- o -CO-,
Z2 ? -OH, o -NHCOCH3,
Z3 ? H, monosaccaride, disaccaride, od oligosaccaride,
oppure R ? un residuo di formula (2):
in cui Z
4 ? -CH-,
Z5 e Z6 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, H, monosaccaride, disaccaride, od oligosaccaride,
in cui il materiale polimerico ? reticolato per:
i) almeno parziale auto-reticolazione di detto chitosano funzionalizzato, oppure ii) almeno parziale reticolazione di detto chitosano funzionalizzato con polisaccaride polianionico, se presente, oppure
iii) una combinazione di entrambe le reticolazioni i) e ii),
e in cui dette reticolazioni i) e ii) sono indipendentemente l?una dall?altra:
- reticolazione diretta mediante legame estere o legame ammidico tra gruppi carbossilici e gruppi ossidrilici, e/o tra gruppi carbossilici e gruppi amminici, oppure
- reticolazione indiretta mediante un residuo spaziatore formante legami estere e/o legami etere e/o legami ammidici, detto residuo spaziatore essendo un residuo carbodiimmidico oppure un residuo carbossil carbodiimmidico oppure un residuo biscarbodiimmidico oppure un residuo bisvinilsulfonico oppure un residuo di dialdeide oppure un residuo genipinico oppure un residuo policaprolattonico o poliammidico, oppure un residuo epossidico derivante da epossido bi- o polifunzionale scelto tra epossidi alifatici C2-C20, loro alogenidrine, epialogenidrine, ed alogenuri, oppure una loro combinazione.
Il materiale polimerico reticolato come sopra descritto risulta particolarmente adatto ad essere impiegato terapeuticamente su patologie ascrivibili ad un?alterata espressione delle galectine, attraverso la simultanea interazione con recettori galettinici e recettore CD44. Inoltre, presenta un elevato profilo di accettabilit? dal punto di vista medicale e farmaceutico e migliorati tempi di residenza nel sito bersaglio, dal momento che presenta una maggiore resistenza alla degradazione enzimatica, oltre che migliorate propriet? meccaniche e chimico-fisiche.
Preferibilmente, nel materiale polimerico reticolato dell?invenzione, detto almeno un chitosano funzionalizzato ? chitosano in cui 40-80% delle unit? D-glucosamminiche ha formula (I).
Preferibilmente, nel materiale polimerico dell?invenzione reticolato per via indiretta mediante un residuo spaziatore, detto residuo di dialdeide ? un residuo di glutaraldeide. Il materiale polimerico reticolato dell?invenzione prevede che la reticolazione facoltativamente coinvolga anche almeno un polisaccaride polianionico.
Con il termine ?polisaccaride polianionico? si intende un polisaccaride, lineare o ramificato o reticolato, comprendente almeno 10 unit? monosaccaridiche che, a loro volta, comprendono almeno un gruppo funzionale salificabile. Gruppi funzionali preferiti sono gruppi carbossilici, gruppi solfato, gruppi solfonici, e gruppi amminosolfonici. Preferibilmente, nel materiale polimerico reticolato dell?invenzione, detto almeno un polisaccaride polianionico ? almeno un polisaccaride carbossilato o almeno un polisaccaride solfato o una loro miscela.
Quando detto almeno un polisaccaride polianionico ? almeno un polisaccaride carbossilato, questo ? preferibilmente scelto tra acido ialuronico, alginato, pectina, carbossimetilcellulosa, loro sali, e loro miscele.
In forme di realizzazione preferite, detto almeno un polisaccaride carbossilato ? acido ialuronico o un suo sale, ad esempio sale di sodio, potassio, calcio, magnesio, ammonio o loro miscele.
Quando detto almeno un polisaccaride polianionico ? almeno un polisaccaride solfato, questo ? preferibilmente scelto tra carragenano, agarosio solfato, cheratan solfato, dermatan solfato, amido solfato, eparina, e loro miscele.
Con il termine ?auto-reticolazione? si intende una reticolazione intramolecolare o intermolecolare tra polimeri uguali.
Come sopra indicato, la reticolazione del materiale polimerico dell?invenzione pu? avvenire direttamente, ossia per reazione intramolecolare e/o intermolecolare mediante formazione di legame estere o legame ammidico tra gruppi carbossilici e gruppi ossidrilici, e/o tra gruppi carbossilici e gruppi amminici, oppure indirettamente, ossia per reazione intramolecolare e/o intermolecolare mediante uno residuo spaziatore formante legami estere e/o legami etere e/o legami ammidici.
Pertanto, il materiale polimerico reticolato della presente invenzione pu? comprendere le seguenti tipologie di reticolazione diretta (in cui il chitosano funzionalizzato ? indicato per praticit? con la sigla ?CTL? e il polisaccaride polianionico con la sigla ?POLYA?; J=O,N; a=1,2; b=a-1):
oppure di reticolazione indiretta mediante residuo spaziatore (indicato per praticit? con la sigla ?SPC?):
oppure
In alcune forme di realizzazione, detto residuo spaziatore deriva da epossido bi- o polifunzionale scelto tra epicloroidrina, divinilsolfone, 1,4-butandiol diglicidil etere, 1,2-etilendiol diglicidil etere, 1-(2,3-epossipropil)-2,3-epossicicloesano, N,N-diglicidilanilina, pentaeritritolo epossi-sostituito, e loro miscele. Preferibilmente, detto residuo spaziatore deriva da 1,4-butandiol diglicidil etere. In questo caso, il materiale polimerico reticolato della presente invenzione pu? comprendere una o pi? delle seguenti tipologie di reticolazione:
In altre forme di realizzazione, detto residuo spaziatore deriva da divinilsolfone. In questo caso, il materiale polimerico reticolato della presente invenzione pu? comprendere una o pi? delle seguenti tipologie di reticolazione:
In altre forme di realizzazione, detto residuo spaziatore deriva da genipina. In questo caso, il materiale polimerico reticolato della presente invenzione pu? comprendere una o pi? delle seguenti tipologie di reticolazione:
In altre forme di realizzazione, detto residuo spaziatore deriva da una carbossil carbodiimmide di formula Y1-N=C=N-Y2-CO-Y3, oppure da una biscarbodiimmide di formula Y1-N=C=N-Y2-N=C=N-Y3, dove Y1 e Y3 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, idrogeno, gruppo alifatico C1-C10 lineare o ramificato, gruppo alcossi C1-C10, gruppo cicloalifatico C1-C10, arile C1-C10, eteroarile C1-C10, aralchile C1-C10, eteroaralchile C1-C10, e Y2 ? un residuo bifunzionale derivante da gruppo alifatico C1-C10 lineare o ramificato, gruppo alcossi C1-C10, gruppo cicloalifatico C1-C10, arile C1-C10, eteroarile C1-C10, aralchile C1-C10, eteroaralchile C1-C10.
Preferibilmente, detta biscarbodiimmide ? scelta tra 1,6-esametilen bis(etilcarbodiimmide), 1,8-ottametilen bis(etilcarbodiimmide), 1,10 decametilen bis(etilcarbodiimmide), 1,12 dodecametilen bis(etilcarbodiimmide), PEG-bis(propil (etilcarbodiimmide)), 2,2'-ditioetil bis(etilcarbodiimmide), 1,1'-ditio-p-fenilen bis(etilcarbodiimmide), para-fenilen-bis(etilcarbodiimmide), 1,1'-ditio-m-fenilen bis(etilcarbodiimmide) e loro miscele.
Pi? preferibilmente, detta biscarbodiimmide ? para-fenilen-bis(etilcarbodiimmide). In altre forme di realizzazione, detto residuo spaziatore deriva da una carbodiimmide di formula Y1-N=C=N-Y3, dove Y1 e Y3 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, idrogeno, gruppo alifatico C1-C10 lineare o ramificato, gruppo alcossi C1-C10, gruppo cicloalifatico C1-C10, arile C1-C10, eteroarile C1-C10, aralchile C1-C10, eteroaralchile C1-C10.
Preferibilmente, nella formula (I), Z3, Z5 e Z6 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, H, residuo di glucosio, galattosio, arabinosio, xilosio, mannosio, lattosio, trealosio, gentiobiosio, cellobiosio, cellotriosio, maltosio, maltotriosio, chitobiosio, chitotriosio, mannobiosio, melibiosio, fruttosio, N-acetil glucosammina, N-acetil galattosammina, o loro combinazione.
Pi? preferibilmente, Z3 ? H, residuo di glucosio, galattosio, mannosio, N-acetil glucosammina, N-acetil galattosammina, o loro combinazione.
In forme di realizzazione particolarmente preferite, il residuo di formula R ? un residuo di lattosio o di galattosio.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del materiale polimerico reticolato, detto procedimento comprendendo le fasi di:
a) fornire almeno un chitosano funzionalizzato,
b) facoltativamente aggiungere almeno un polisaccaride polianionico, in condizioni di pH 6-8 e di forza ionica di 5-500 mM,
c) far reagire con agente di reticolazione scelto tra carbodiimmidi, carbossil carbodiimmidi, biscarbodiimmidi, dialdeidi, genipina, divinilsulfone, composti epossidici scelti tra epossidi alifatici C2-C20, loro alogenidrine, epialogenidrine, ed alogenuri, alogenuri di metilpiridinio in presenza di una base o di un acido, e loro combinazioni, e
d) ottenere un gel di materiale polimerico reticolato.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale materiale polimerico reticolato nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine. Esempi non limitativi di patologie interessate da sovra/sotto regolazione di questi recettori sono steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, cardiovascolari.
Esempi di neoplasie e processi fibrotici sono leucemia linfoblastica acuta, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi epatica, fibrosi cardiaca, fibrosi renale, tumore alle ovaie, alla prostata, ai polmoni, allo stomaco, alla pelle, alla tiroide, ed al pancreas.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale materiale polimerico reticolato come biomateriale o scaffold per la crescita cellulare, preferibilmente nel trattamento di patologie ortopediche.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale materiale polimerico reticolato come biomateriale o scaffold per la crescita cellulare, in chirurgia plastica-estetica, emodialisi, cardiologia, angiologia, oftalmologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria, ginecologia, urologia, dermatologia, oncologia, e riparazione tissutale. Il materiale polimerico reticolato pu? essere impiegato anche come biomateriale di rivestimento di oggetti utilizzati sia in campo medico che in altri settori dell?industria, fornendo nuove caratteristiche biologiche alla superficie dell?oggetto impiegato come supporto.
Gli oggetti che possono essere rivestiti sono ad esempio, cateteri, tubicini, sonde, valvole cardiache, protesi di tessuto molle, protesi di origine animale, tendini artificiali, protesi ossee e cardiovascolari, lenti a contatto, ossigenatori di sangue, reni, cuore, pancreas, fegato artificiali, sacche per sangue, siringhe, strumenti chirurgici, sistemi di filtrazione, strumenti da laboratorio, contenitori, per colture e per la rigenerazione di cellule e tessuti, supporti per peptidi, proteine e anticorpi.
Il materiale polimerico reticolato pu? essere impiegato anche in campo cosmetico e dermatologico.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente almeno un materiale polimerico reticolato e almeno una sostanza farmacologicamente attiva e/o almeno una sostanza avente opzionalmente una funzione biologica.
Adatte sostanze farmacologicamente attive sono antibiotici, antiinfettivi, antimicrobici, antivirali, citostatici, citotossici, antitumorali, antinfiammatori, cicatrizzanti, anestetici, analgesici, vasocostrittori, agonisti ed antagonisti colinergici o adrenergici, antitrombotici, anticoagulanti, emostatici, fibrinolitici, trombolitici, proteine e loro frammenti, peptidi, polinucleotidi, fattori di crescita, enzimi, vaccini, o loro combinazioni.
Preferibilmente, detta sostanza avente opzionalmente una funzione biologica ? scelta tra acido ialuronico, collagene, fibrinogeno, fibrina, acido alginico, sodio alginato, potassio alginato, magnesio alginato, cellulosa, condroitin solfato, dermatan solfato, cheratan solfato, eparina, eparan solfato, laminina, fibronectina, elastina, acido polilattico, acido poliglicolico, acido poli(lattico-co-glicolico), policaprolattone, gelatina, albumina, poli(glicolide-co-caprolattone), poli(glicolide-co-trimetilene carbonato), idrossiapatite, tricalciofosfato, dicalciofosfato, matrice ossea demineralizzata, e loro miscele.
Preferibilmente, detto almeno un materiale polimerico reticolato e detta almeno una sostanza avente opzionalmente una funzione biologica sono in rapporto in peso da 100:1 a 1:150.
Sotto un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale composizione farmaceutica nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine. Esempi non limitativi di patologie interessate da sovra/sotto regolazione di questi recettori sono steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, cardiovascolari.
Sotto ancora un ulteriore aspetto, la presente invenzione concerne l?uso di tale composizione farmaceutica in reumatologia, ortopedia, oncologia, chirurgia plasticaestetica, emodialisi, cardiologia, angiologia, oftalmologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria, ginecologia, urologia, oncologia, dermatologia e riparazione tissutale.
Preferibilmente, la composizione farmaceutica dell?invenzione comprende fino a 10% in peso di detto almeno un materiale polimerico reticolato, sul peso della composizione farmaceutica, pi? preferibilmente, fino a 5% in peso di detto almeno un materiale polimerico reticolato. Sono particolarmente preferite le composizioni farmaceutiche in cui detto almeno un materiale polimerico reticolato ? in quantit? di 0,1-5% in peso, sul peso della composizione.
In forme di realizzazione particolarmente preferite, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente almeno un materiale polimerico reticolato, come sopra descritto, ed idrossiapatite, tricalciofosfato o loro miscele. Queste composizioni trovano vantaggioso impiego in applicazioni ortopediche a carico dell?apparato scheletrico.
Detta composizione farmaceutica pu? essere somministrata per via inalatoria, orale, intramuscolare, endovenosa, intra-articolare, transdermica, sub-cutanea, topica esterna oppure interna, ad esempio per via chirurgica.
Preferibilmente, detta composizione farmaceutica ? somministrata per via intra-articolare, sottocutanea, transdermica o topica.
In alcune forme di realizzazione, la composizione farmaceutica ? in forma iniettabile nei tessuti duri o molli del corpo, quali organi, tessuti adiposi, mucose, gengive, cartilagini ed ossa, preferibilmente per via intradermica, sottocutanea, intramuscolare, intraarticolare o intraoculare.
In altre forme di realizzazione, la composizione farmaceutica ? per l?uso nella riparazione o ricostruzione tissutale, preferibilmente nella creazione o sostituzione di tessuti biologici o nel riempimento di tessuti biologici, quale riempimento cutaneo, di depressioni, di cartilagine ossea o di articolazioni.
In ulteriori forme di realizzazione, la composizione farmaceutica ? per l?uso in prodotti dermatologici o cosmetici, o per l?uso come dispositivo medico, preferibilmente come impianto bio-riassorbibile.
La composizione farmaceutica pu? ulteriormente comprendere eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili sono ad esempio regolatori di pH, regolatori di isotonia, solventi, stabilizzanti, agenti chelanti, agenti diluenti, agenti leganti, agenti disintegranti, agenti lubrificanti, agenti glidanti, agenti coloranti, agenti sospendenti, tensioattivi, agenti crioprotettori, agenti conservanti ed agenti antiossidanti. La presente invenzione riguarda inoltre un biomateriale comprendente il materiale polimerico reticolato, come sopra descritto, da solo oppure in combinazione con almeno una delle sostanze farmacologicamente attive e/o bioattive, sopra descritte. Detto biomateriale pu? essere in forma di microsfere, nanosfere, membrana, spugna, filo, film, garza, canale guida, tampone, gel, idrogel, tessuto, tessuto non-tessuto, tubicino, o loro combinazione.
? da intendersi che gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per il materiale polimerico reticolato sono da considerarsi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per il procedimento di preparazione, le composizioni, i biomateriali e gli usi sopra riportati. ? inoltre da intendersi che risultano descritte, e quindi analogamente preferite, anche tutte le possibili combinazioni degli aspetti preferiti di materiale polimerico reticolato, del procedimento di preparazione, delle composizioni, dei biomateriali e degli usi sopra riportati.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPI
Esempio 1.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione al 3% (w/V) di chitosano in acido acetico acquoso. Alla soluzione ? stato aggiunto lattosio (300 % w/w rispetto al chitosano) e la miscela cos? realizzata riscaldata a 60 ?C per 1 ora. Successivamente, nelle stesse condizioni ? stata aggiunta gradualmente una soluzione di 2-metilpiridina borano (65 % w/w rispetto al chitosano di partenza) precedentemente dispersa in metanolo e il sistema lasciato reagire per 4 ore a 60?C. Dopodich?, una soluzione acquosa di acido cloridrico (4N) ? stata aggiunta goccia a goccia fino al raggiungimento di un valore di pH pari circa a 2. Il sistema ? stato quindi raffreddato a temperatura ambiente e il prodotto precipitato mediante aggiunta di 2-propanolo, il solido formatosi decantato e il surnatante rimosso. Il solido ? stato quindi sottoposto a seguenti lavaggi: una prima volta con una miscela acqua:2-propanolo (30:70), pi? volte con miscele acqua:2-propanolo (15:85) ed un?ultima volta con 2-propanolo o con acqua:2-propanolo (5:95). Infine, il solido cos? ottenuto ? stato seccato in condizioni di pressione ridotta e temperatura controllata.
Esempio 2.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 10 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e BDDE 10 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 10-12 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e la soluzione cos? realizzata riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N), il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 3.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 4 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e BDDE 10 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 10-12 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e la soluzione cos? realizzata riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 4.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 7 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in tampone fosfato salino (PBS 1X in H2O: NaCl 0.8% w/V, KCl 0.02% w/V, Na2HPO4?2H2O 0.144 % w/V, KH2PO40.024 % w/V) e BDDE 20 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 10-12 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e la soluzione cos? realizzata riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N), il gel idratato con una soluzione di PBS 1X fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 1.5% (w/V).
Esempio 5.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 10 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e DVS 10 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 10-12 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e la soluzione cos? realizzata lasciata reagire a temperatura ambiente per 2 ore. Al termine della reazione il pH ? stato portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 6.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 10 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e BDDE 10 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 2.5-3.5 tramite aggiunta di HCl (2 N) e la soluzione cos? realizzata riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di NaOH (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 7.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 4 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e BDDE 20 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (150 % w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Completata la solubilizzazione, il pH del sistema ? stato portato ad un valore pari a circa 10-12 con NaOH (2N) e la miscela riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 8.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 4 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in tampone fosfato salino (PBS 1X in H2O: NaCl 0.8% w/V, KCl 0.02% w/V, Na2HPO4?2H2O 0.144 % w/V, KH2PO40.024 % w/V) e BDDE 35 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (150 % w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?esempio 1). Completata la solubilizzazione, il pH del sistema ? stato portato ad un valore pari a circa 10-12 con NaOH (2N) e la miscela riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N), il gel idratato con una soluzione di PBS 1X fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2.5 % (w/V).
Esempio 9.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 3 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e DVS 5 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato in accordo all?esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (233 % w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Completata la solubilizzazione, il pH del sistema ? stato portato ad un valore pari a circa 10-12 con NaOH (2N) e la miscela riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 1.4 % (w/V).
Esempio 10.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 5 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V) e BDDE 15 % (w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio alginato (100 % w/w rispetto al chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 ). Completata la solubilizzazione, il pH del sistema ? stato portato ad un valore pari a circa 10-12 con NaOH (2N) e la miscela riscaldata a 40 ?C per 4 ore. Al termine della reazione, la miscela di reazione ? stata raffreddata a RT, il pH portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 attraverso l?aggiunta di HCl (2 N) , il gel idratato con una soluzione acquosa di cloruro di sodio (0.9 % w/V) fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2% (w/V).
Esempio 11.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 5 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in sodio cloruro acquoso (0.9 % w/V). Alla soluzione cos? realizzata ? stata addizionata genipina 2.5 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). La soluzione cos? realizzata ? stata incubata per 8h a temperatura ambiente. Al termine della reazione il pH della soluzione ? stato portato ad un valore compreso tra 6.5-7.5 tramite l?aggiunta di NaOH (2N), il gel idratato con una soluzione acquosa di sodio cloruro (0.9 % w/V) fino al raggiungimento di un titolo in polisaccaride reticolato pari al 2.5 %.
Esempio 12.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 3 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in tampone fosfato salino (PBS 1X in H2O: NaCl 0.8% w/V, KCl 0.02% w/V, Na2HPO4?2H2O 0.144 % w/V, KH2PO40.024 % w/V). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (233 % w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Alla soluzione cos? realizzata ? stata addizionata genipina 1.0 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1) e la soluzione cos? realizzata ? stata incubata per 8h a temperatura ambiente. Al termine della reazione il gel ? stato idratato con una soluzione di PBS 1X fino a raggiungere un titolo in polisaccaride reticolato pari a 2 % (w/V).
Esempio 13.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 1 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in tampone fosfato salino (PBS 1X in H2O: NaCl 0.8% w/V, KCl 0.02% w/V, Na2HPO4?2H2O 0.144 % w/V, KH2PO40.024 % w/V). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (200 % w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato a 6.8 tramite l?aggiunta di HCl (1N) e sono stati quindi aggiunti 1-etil-3 (3-dimetilaminopropil) carbodiimmide 20 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?esempio 1) e idrossibenzotriazolo 15 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione cos? realizzata ? stato mantenuto a 6.8 e la reazione incubata per 16 ore a temperatura ambiente. Al termine della reazione il pH ? stato portato a 7 tramite l?aggiunta di NaOH (1 N) e il gel ottenuto precipitato con isopropanolo, lavato con miscele di isopropanolo ed acqua. Il solido cos? ottenuto ? stato re-idratato con una soluzione di PBS 1X fino ad un titolo in polisaccaride reticolato pari a 2 % (w/V).
Esempio 14.
In un reattore ? stata realizzata una soluzione omogena al 2 % (w/V) di chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1 in tampone fosfato salino (PBS 1X in H2O: NaCl 0.8% w/V, KCl 0.02% w/V, Na2HPO4?2H2O 0.144 % w/V, KH2PO40.024 % w/V). Il pH della soluzione ? stato quindi portato ad un valore pari a circa 7 tramite aggiunta di NaOH (2 N) e alla soluzione cos? realizzata ? stato aggiunto sodio ialuronato (150 % w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?Esempio 1). Il pH della soluzione ? stato quindi portato a 6.8 tramite l?aggiunta di HCl (1N) e sono stati quindi aggiunti 1-etil-3 (3-dimetilaminopropil) carbodiimmide 30 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?esempio 1) e Idrossibenzotriazolo 20 % (w/w rispetto il chitosano funzionalizzato con lattosio in accordo all?esempio 1). Il pH della soluzione cos? realizzata ? stato mantenuto a 6.8 e la reazione incubata per 16 ore a temperatura ambiente. Al termine della reazione il pH ? stato portato a 7 tramite l?aggiunta di NaOH (1 N) e il gel ottenuto lavato con miscele di isopropanolo e tampone fosfato salino. Il gel cos? ottenuto ? stato re-idratato con una soluzione di PBS 1X fino ad un titolo in polisaccaride reticolato pari a 2.5 % (w/V).
Claims (20)
- RIVENDICAZIONI 1. Un materiale polimerico reticolato comprendente almeno un chitosano funzionalizzato, e facoltativamente almeno un polisaccaride polianionico, detto chitosano funzionalizzato essendo chitosano in cui almeno 20% delle unit? D-glucosamminiche ha formula (I):dove R ? un residuo di formula (1):in cui Z1 ? -CH2- o -CO-, Z2 ? -OH, o -NHCOCH3, Z3 ? H, monosaccaride, disaccaride, od oligosaccaride, oppure R ? un residuo di f ormula (2): in cui Z4 ? -CH-, Z5 e Z6 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, H, monosaccaride, disaccaride, od oligosaccaride, in cui il materiale polimerico ? reticolato per: i) almeno parziale auto-reticolazione di detto chitosano funzionalizzato, oppure ii) almeno parziale reticolazione di detto chitosano funzionalizzato con polisaccaride polianionico, se presente, oppure iii) una combinazione di entrambe le reticolazioni i) e ii), e in cui dette reticolazioni i) e ii) sono indipendentemente l?una dall?altra: - reticolazione diretta mediante legame estere o legame ammidico tra gruppi carbossilici e gruppi ossidrilici, e/o tra gruppi carbossilici e gruppi amminici, oppure - reticolazione indiretta mediante un residuo spaziatore formante legami estere e/o legami etere e/o legami ammidici, detto residuo spaziatore essendo un residuo carbodiimmidico oppure un residuo carbossil carbodiimmidico oppure un residuo biscarbodiimmidico oppure un residuo bisvinilsulfonico oppure un residuo di dialdeide oppure un residuo genipinico oppure un residuo policaprolattonico o poliammidico, oppure un residuo epossidico derivante da epossido bi- o polifunzionale scelto tra epossidi alifatici C2-C20, loro alogenidrine, epialogenidrine, ed alogenuri, oppure una loro combinazione.
- 2. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1, in cui detto almeno un polisaccaride polianionico ? almeno un polisaccaride carbossilato o almeno un polisaccaride solfato o una loro miscela.
- 3. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 2, in cui detto almeno un polisaccaride carbossilato ? scelto tra acido ialuronico, alginato, pectina, carbossimetilcellulosa, loro sali, e loro miscele.
- 4. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 3, in cui detto almeno un polisaccaride carbossilato ? acido ialuronico o un suo sale.
- 5. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 2, in cui detto almeno un polisaccaride solfato ? scelto tra carragenano, agarosio solfato, cheratan solfato, dermatan solfato, amido solfato, eparina, e loro miscele.
- 6. Il materiale polimerico reticolato di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detto almeno un chitosano funzionalizzato ? chitosano in cui 40-80% delle unit? D-glucosamminiche ha formula (I).
- 7. Il materiale polimerico reticolato di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui detto epossido bi- o polifunzionale ? scelto tra epicloroidrina, divinilsolfone, 1,4-butandiol diglicidil etere, 1,2-etilendiol diglicidil etere, 1-(2,3-epossipropil)-2,3-epossicicloesano, N,N-diglicidilanilina, pentaeritritolo epossi-sostituito, e loro miscele, oppure detta dialdeide ? glutaraldeide, oppure detto residuo spaziatore ? un residuo genipinico.
- 8. Il materiale polimerico reticolato di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui Z3, Z5 e Z6 sono, indipendentemente l?uno dall?altro, H, residuo di glucosio, galattosio, arabinosio, xilosio, mannosio, lattosio, trealosio, gentiobiosio, cellobiosio, cellotriosio, maltosio, maltotriosio, chitobiosio, chitotriosio, mannobiosio, melibiosio, fruttosio, N-acetil glucosammina, N-acetil galattosammina, o loro combinazione.
- 9. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 8, in cui Z3 ? H, residuo di glucosio, galattosio, mannosio, N-acetil glucosammina, N-acetil galattosammina, o loro combinazione.
- 10. Il materiale polimerico reticolato di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-9, in cui R ? un residuo di lattosio o di galattosio.
- 11. Procedimento di preparazione del materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1, comprendente le fasi di: a) fornire almeno un chitosano funzionalizzato, b) facoltativamente aggiungere almeno un polisaccaride polianionico, in condizioni di pH 6-8 e di forza ionica di 5-500 mM, c) far reagire con agente di reticolazione scelto tra carbodiimmidi, carbossil carbodiimmidi, biscarbodiimmidi, dialdeidi, genipina, divinilsulfone, composti epossidici scelti tra epossidi alifatici C2-C20, loro alogenidrine, epialogenidrine, ed alogenuri, alogenuri di metilpiridinio in presenza di una base o di un acido, e loro combinazioni, e d) ottenere un gel di materiale polimerico reticolato.
- 12. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1 per l?uso nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine, dette patologie comprendendo steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, e cardiovascolari.
- 13. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1 per l?uso come biomateriale o scaffold per la crescita cellulare.
- 14. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1, per l?uso nella riparazione o ricostruzione tissutale, preferibilmente nella creazione o sostituzione di tessuti biologici o nel riempimento di tessuti biologici, quale riempimento cutaneo, di depressioni, di cartilagine ossea o di articolazioni.
- 15. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1, per l?uso in prodotti dermatologici o cosmetici, o per l?uso come dispositivo medico, preferibilmente come impianto bio-riassorbibile.
- 16. Il materiale polimerico reticolato di rivendicazione 1, per l?uso in reumatologia, ortopedia, oncologia, chirurgia plastica-estetica, emodialisi, cardiologia, angiologia, oftalmologia, otorinolaringoiatria, odontoiatria, ginecologia, urologia, dermatologia, oncologia, e riparazione tissutale.
- 17. Composizione farmaceutica comprendente almeno un materiale polimerico di rivendicazione 1, ed almeno una sostanza farmacologicamente attiva e/o almeno una sostanza avente opzionalmente una funzione biologica, in cui: - detta sostanza farmacologicamente attiva ? scelta tra antibiotici, antiinfettivi, antimicrobici, antivirali, citostatici, citotossici, antitumorali, antinfiammatori, cicatrizzanti, anestetici, analgesici, vasocostrittori, agonisti ed antagonisti colinergici o adrenergici, antitrombotici, anticoagulanti, emostatici, fibrinolitici, trombolitici, proteine e loro frammenti, peptidi, polinucleotidi, fattori di crescita, enzimi, vaccini, e loro combinazioni, e - detta sostanza avente opzionalmente una funzione biologica ? scelta tra acido ialuronico, collagene, fibrinogeno, fibrina, acido alginico, sodio alginato, potassio alginato, magnesio alginato, cellulosa, condroitin solfato, dermatan solfato, cheratan solfato, eparina, eparan solfato, laminina, fibronectina, elastina, acido polilattico, acido poliglicolico, acido poli(lattico-co-glicolico), policaprolattone, gelatina, albumina, poli(glicolide-co-caprolattone), poli(glicolide-co-trimetilene carbonato), idrossiapatite, tricalciofosfato, dicalciofosfato, matrice ossea demineralizzata, e loro miscele.
- 18. La composizione farmaceutica di rivendicazione 17, per l?uso nel trattamento di patologie ascrivibili ad una alterata espressione di galectine, dette patologie comprendendo steatoepatite non alcolica, psoriasi a placche, artrite reumatoide, osteoartrosi, neoplasie, aderenze, e processi fibrotici dermici, polmonari, renali, e cardiovascolari.
- 19. La composizione farmaceutica di rivendicazione 17 o 18, in forma iniettabile nei tessuti duri o molli del corpo, quali organi, tessuti adiposi, mucose, gengive, cartilagini ed ossa, preferibilmente per via intradermica, sottocutanea, intramuscolare, intraarticolare o intraoculare.
- 20. La composizione farmaceutica di rivendicazione 17, per l?uso in prodotti dermatologici o cosmetici, o per l?uso come dispositivo medico, preferibilmente come impianto bio-riassorbibile.
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