IT202100000053A1 - Nuove composizioni di sucralfato in alginato e loro utilizzo in terapia. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Nuove composizioni di sucralfato in alginato e loro utilizzo in terapia?
Riassunto
La presente invenzione riguarda nuove composizioni comprendenti sucralfato e alginato di magnesio, come pure l?uso di dette composizioni in terapia, in particolare per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore.
Contesto tecnico
Gli alginati sono polisaccaridi naturali, spesso classificati come fibre alimentari, che vengono isolati da varie specie di piante, in particolare da alghe appartenenti all?ordine delle Phaeophyceae.
Chimicamente, gli alginati sono sali di acido alginico con metalli alcalini o alcalino terrosi, in particolare sodio, calcio e magnesio. Essi comprendono unit? di acido D-mannuronico e acido L-guluronico interconnessi attraverso legami 1:4 glicosidici e hanno sia sequenze omopolimeriche di acido mannuronico (blocchi M) o acido guluronico (blocchi G), sia sequenze miste. Il rapporto tra i blocchi M e G ? variabile e correlato alle specie vegetali da cui ? stato isolato l?alginato.
Gli alginati sono biomateriali con numerose applicazioni in campo scientifico e dell?ingegneria biomedica, grazie, in particolare, alla loro biocompatibilit? e facilit? di gelificazione. In particolare, i gel di alginato sono costituiti da un reticolo tridimensionale
?
di molecole a lunga catena tenute insieme grazie alla formazione, in ambiente acido, di aree di congiunzione tra le diverse catene. La gelificazione dell?alginato pu? essere rinforzata dalla presenza di cationi bivalenti, che reticolano le catene polimeriche attraverso un modello denominato ?egg-box?. I fattori pi? critici che caratterizzano le propriet? fisiche degli alginati e degli idrogel risultanti sono la loro composizione (cio? il rapporto M/G), il tipo di sequenze, la lunghezza dei frammenti G e il peso molecolare delle catene.
La malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) colpisce fino al 40% della popolazione nei paesi occidentali. Il reflusso gastro-esofageo (soprattutto postprandiale) ? un fenomeno fisiologico, ma quando eccessive quantit? di contenuto gastrico (acido, leggermente acido, biliare miscelato o meno al cibo) raggiungono l?esofago distale e/o prossimale, causano sintomi tipici (come pirosi e rigurgito) o atipici (manifestazione extra-esofagee, come tosse, raucedine, laringiti, erosioni dentarie), che possono o meno (forme erosive o non erosive) essere accompagnati da lesioni della mucosa esofagea (esofagite da reflusso) e ? non trattate ? dare origine a stenosi, esofago di Barrett e adenocarcinoma esofageo.
Le formulazioni a base di alginato possono offrire un rapido sollievo ai sintomi di GERD e sono quindi considerate un?opzione adeguata per il trattamento sintomatico nei casi di GERD lieve o moderata. In particolare, l?azione meccanica locale dei formulati a base di alginato contenenti carbonato e bicarbonato consiste nella formazione di una zattera biodegradabile compatta di materiale polimerico, denominata ?raft?, in grado di galleggiare al di sopra del contenuto gastrico. La sua azione anti-reflusso consiste, infatti, nell?opporsi fisicamente al rigurgito verso l?esofago del contenuto gastrico, costruendo una barriera semisolida resistente all?espulsione di materiale acido dallo stomaco verso l?esofago. Pertanto, gli alginati, agendo meccanicamente, sono in grado di contrastare gli
?
eventi di reflusso, acidi o non acidi, e possono essere utilizzati nei pazienti con GERD per limitare meccanicamente il reflusso postprandiale.
US6395037 descrive una formulazione liquida a base di alginato di sodio e carbonati di metalli alcalini o alcalino terrosi da utilizzare in caso di reflusso. In particolare, gli inventori si concentrano sulla possibilit? di sviluppare una formulazione liquida concentrata che permetta di ridurre il volume della dose da assumere e, allo stesso tempo, abbia ancora caratteristiche fisiche vantaggiose (che rimane cio? abbastanza fluida da poter essere versata come un liquido).
EP3184115 descrive una composizione a base di alginato per il trattamento del reflusso gastroesofageo che include, oltre ad alginato di sodio e carbonati di metalli alcalini o alcalino terrosi, anche un estratto di tamarindo e un polimero bioadesivo come il Carbomer, nel tentativo di migliorare l?adesivit? alla mucosa gastrointestinale.
In passato ? stato proposto anche un altro prodotto per il trattamento dei disturbi gastroesofagei che prevedeva l?utilizzo del sucralfato, un farmaco costituito da un complesso di saccarosio ottasolfato e idrossido di alluminio, che ha azione antiulcera grazie alla sua attivit? citoprotettiva e inibitoria nei confronti della pepsina. Attualmente, l?utilizzo di questo composto come antiulcera ? stato superato da altre classi farmacologiche, attualmente sul mercato, come, ad esempio, gli inibitori della pompa protonica, che riducono efficacemente la secrezione acida gastrica e che ? essendo somministrabili soltanto 1-2 volte al giorno ? hanno una buona compliance.
Infatti, l?attivit? neutralizzante del sucralfato polvere amorfa nei confronti dell?acido gastrico ? modesta. Esso non ? in grado di determinare un rapido sollievo dalla pirosi gastro-esofagea n? di mantenere il pH intragastrico a valori adeguati per ottenere un effetto sintomatico duraturo. D?altro canto, il sucralfato polvere, a contatto con gli acidi, sviluppa una notevole propriet? bioadesiva. La polvere di sucralfato infatti, una volta a contatto con le lesioni ulcerative causate dall?acido, si trasforma in una pasta adesiva che pu? quindi svolgere localmente la propria attivit? sito- e cito-protettiva. Questa attivit? si esercita pi? facilmente a livello delle ulcere gastriche piuttosto che a livello esofageo, perch? il transito esofageo della sospensione di sucralfato polvere ? estremante rapido, soprattutto in posizione ortostatica, grazie alla gravit?.
Pertanto, l?uso del sucralfato polvere, come protettore della mucosa e come agente promotore di un?attivit? antinfiammatoria nel trattamento dei sintomi da reflusso, presenta due problemi principali. Il primo ? il problema della scarsa bioadesione del prodotto alla mucosa del tratto esofageo, ambiente in cui l?acido non ? fisiologicamente presente e, quando presente, lo ? in quantit? limitata, ed il secondo ? il rapido transito esofageo. Infatti, come detto, il sucralfato sotto forma di solido amorfo ? scarsamente bioadesivo in assenza di acido e il tempo di transito delle composizioni farmaceutiche, liquide o solide, nell'esofago ? da 10 e 16 secondi.
Nonostante sia un campo ampiamente studiato, c?? ancora la necessit? di sviluppare una composizione farmaceutica in grado di trattare i sintomi e le conseguenze del reflusso gastroesofageo nell?ottica di un approccio farmacologicamente pi? completo. Pertanto, sarebbe utile disporre di una composizione farmaceutica in grado, allo stesso tempo, non solo di cercare di impedire meccanicamente al contenuto gastrico di passare dallo stomaco all?esofago, ma anche di esercitare un?azione antiacida, anticorrosiva (cio? citoprotettiva) e antinfiammatoria a livello della mucosa esofagea.
Scopi dell?invenzione
? un primo scopo dell?invenzione quello di fornire nuove composizioni comprendenti sucralfato e sali di alginato in combinazione.
?
? un altro scopo dell?invenzione quello di fornire nuove composizioni da utilizzare in terapia, in particolare per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi da reflusso del tratto gastrointestinale superiore, svolgendo nei confronti della mucosa gastro-esofagea una tripla azione come antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio.
Breve descrizione delle Figure
Le Figure 1 e 2 mostrano il comportamento di due composizioni rappresentative dell?invenzione (Esempi 1 e 2, rispettivamente) dopo essere state versate in una soluzione di succo gastrico simulato (secondo la Farmacopea Statunitense) a 37?C.
La Figura 3 mostra il comportamento in termini di formazione del raft di una composizione commercializzata comprendente alginato di sodio (?Gaviscon<? >bruciore e indigestione?, comprendente alginato di sodio, sodio bicarbonato e calcio carbonato; Esempio 4) dopo essere state versate nella soluzione di fluido gastrico simulato utilizzata negli esperimenti delle Figure 1 e 2.
La Figura 4 mostra il comportamento in termini di formazione del raft di una composizione comprendente alginato di sodio e magnesio carbonato dopo essere stata versata nella soluzione di fluido gastrico simulato utilizzata negli esperimenti delle Figure da 1 a 3.
La Figura 5 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 1.
La Figura 6 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 2.
La Figura 7 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 3.
Nelle Figure, ?t? indica il tempo in secondi (??).
Descrizione dell?invenzione
Secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per oggetto una composizione orale acquosa, colloidale, stabile e poco viscosa comprendente alginato di magnesio, sucralfato
?
gel umido, carbonato di magnesio basico ed eventualmente, un sale carbonato con un metallo alcalino.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione ha per oggetto una composizione orale acquosa, colloidale, stabile e poco viscosa comprendente alginato di magnesio, sucralfato gel umido, carbonato di magnesio basico e eventualmente un sale carbonato con un metallo alcalino, insieme ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
La composizione acquosa colloidale dell?invenzione ? qui indicata anche semplicemente come la ?composizione?.
L?espressione ?composizione acquosa colloidale? ? ben nota nell?arte ed indica una sospensione stabile di sostanze in forma di particelle di dimensioni submicroniche miscelate insieme in acqua, ma separate chimicamente. Pi? specificamente, per ottenere una dispersione colloidale, il prodotto sucralfato, utilizzato nella composizione colloidale dell?invenzione, ? il sucralfato gel umido che consente di ottenere una fine dispersione colloidale di particelle di sucralfato in detta composizione, avendo trovato che la distribuzione dimensionale delle sue particelle occupa una larga porzione di tale distribuzione assegnabile alle dimensioni colloidali, ? cio? di dimensione inferiore a 1 micron.
Il termine ?alginato di magnesio? qui indica il sale di magnesio dell?acido alginico. Secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, l?alginato di magnesio si caratterizza per un rapporto di residui di acido mannuronico rispetto ai residui di acido guluronico maggiore di 0,8, preferibilmente da 0,8 a 3,0, pi? preferibilmente da 1,0 a 2,8, ancora pi? preferibilmente da 1,5 a 2,5.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, il magnesio alginato ? un polimero a media-alta viscosit?, la cui soluzione al 7,5% in acqua a 25?C ha una viscosit? di da 800 a 1500 mPa s.
?Sucralfato gel umido? qui indica il sale di alluminio del glucosio ottasolfato che ? in forma di gel umido, descritto in EP 0286 978A1. Preferibilmente, il sucralfato gel umido dell?invenzione ha un contenuto di acqua da 60 a 80% peso/peso, preferibilmente da 72 a 75%, pi? preferibilmente di circa 74%, un contenuto di alluminio sul prodotto secco da 17 a 21% p/p ed un contenuto di saccarosio ottasolfato, sempre sul prodotto secco, da 34 a 43% p/p.
Il termine ?carbonato di magnesio basico? (indicato anche come ?idrossido di magnesio carbonato?) indica una miscela di carbonato di magnesio e idrossido di magnesio. Preferibilmente, il carbonato di magnesio basico contiene ?40%, pi? preferibilmente 40-45% di Mg (come MgO) (Farmacopea Europea).
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto sale carbonato di un metallo alcalino ? carbonato di sodio o di potassio, pi? preferibilmente carbonato di sodio.
La composizione ? una dispersione colloidale acquosa, il che significa che comprende anche acqua, preferibilmente acqua purificata, come acqua distillata o deionizzata, ottenuta in qualsiasi modo. I metodi per purificare l?acqua sono ben noti alla tecnica.
Tutti i componenti della composizione sono disponibili in commercio o possono essere preparati secondo metodi e tecniche note.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende:
- da 2,5 a 7,0 % di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 10,0 a 40,0 % di sucralfato gel umido, preferibilmente da 20,0 a 39,0%; e
?
- da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
detta % essendo espressa come peso di ciascun componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Preferibilmente, il sucralfato gel umido ha un contenuto di acqua di circa il 74% peso/peso. Quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino, preferibilmente carbonato di sodio o di potassio, pi? preferibilmente carbonato di sodio, sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? di carbonato di magnesio basico della composizione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il rapporto in peso sucralfato:alginato di magnesio ? 1:1, preferibilmente circa 1:0,5 (in cui il sucralfato ? calcolato come prodotto secco, non come sucralfato gel umido).
Alla composizione dell?invenzione possono essere aggiunti degli eccipienti che, interagendo con il sucralfato nella sua forma gel, migliorano la sua capacit? di trattenere l?acqua all?interno della composizione umida modificando cos? la texture/consistenza della composizione. In una forma di realizzazione preferita detto eccipiente ? un poliolo a corta catena, come ad esempio mannitolo, xilitolo, maltitolo, eritritolo o sorbitolo. Secondo una realizzazione preferita, detto eccipiente ? il sorbitolo, che ? vantaggiosamente presente in una quantit? da 2 a 10% in peso, preferibilmente da 3 a 7% in peso, rispetto al peso totale della composizione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende:
- da 2,5 a 7,0 % di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 10,0 a 40,0 % di sucralfato gel umido, preferibilmente da 20,0 a 39,0%; e - da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
- da 2 a 10% di sorbitolo, preferibilmente da 3 a 7%;
detta % essendo espressa come peso di ciascun componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende anche ulteriori componenti opzionali, come dolcificanti, aromatizzanti, conservanti per esempio uno o pi? parabeni o loro sali, benzoato di sodio e simili.
La composizione pu? essere preparata miscelando i componenti di cui sopra, preferibilmente preparando una sospensione di alginato di magnesio e magnesio carbonato basico (e sodio o potassio carbonato, quando presente) in acqua nella quale sono stati disciolti sotto agitazione i conservanti, il sorbitolo e gli ulteriori componenti opzionali dell?invenzione. Nella sospensione cos? ottenuta viene miscelato il sucralfato gel umido e detta composizione viene portata a volume con acqua ed infine sottoposta ad un passaggio di omogeneizzazione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l?invenzione comprende un processo per la preparazione della composizione dell?invenzione che comprende i seguenti passaggi: i. miscelare in acqua sotto agitazione detto uno o pi? eccipienti e l?alginato di magnesio; a dissoluzione ottenuta, si disperde il carbonato di magnesio basico (e il carbonato di sodio o potassio, se presente) e gli ulteriori componenti opzionali; ii. miscelare con il prodotto ottenuto nel passaggio (i) il sucralfato gel umido, portare a volume con acqua ed omogeneizzare.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la miscela finale viene omogeneizzata con un omogeneizzatore ad alta pressione.
Una descrizione dettagliata del processo dell?invenzione ? riportata nella Sezione Sperimentale che segue.
Secondo un aspetto preferito la composizione ha generalmente un pH da 6,0 a 8,0.
La composizione si presenta sotto forma di una sospensione liquida che, nonostante la presenza di sucralfato gel umido in aggiunta all?alginato di magnesio, ? poco viscosa con una viscosit? da 100 a 300 mPa?s, misurata con un viscosimetro rotazionale SMART SERIES, Rotating Spindle R2, 100 rpm (Fungilab S.A., Barcellona, SP).
La composizione dell?invenzione ? una composizione farmaceutica e pu? essere confezionata come forma monodose, come per esempio bustine o flaconcini, o come forma multidose, come flaconi e simili. Le forme monodose, ad esempio le bustine, sono preferite secondo l?invenzione.
Ciascuna singola dose pu? contenere da 5 a 20 ml, preferibilmente da 10 a 15 ml di composizione, preferibilmente 10 ml o 15 ml, pi? preferibilmente 10 ml.
Ogni singola dose pu? preferibilmente comprendere:
- da 0,2 a 2 g di sucralfato (inteso come secco, non nella forma di sucralfato gel umido), preferibilmente da 0,5 a 1,0 g;
- da 0,2 a 2 g di alginato di magnesio, preferibilmente circa 0,5 g; e
- da 0,2 a 0,5 g di carbonato di magnesio basico, una porzione del quale pu? essere sostituita da un carbonato di un metallo alcalino, preferibilmente carbonato di sodio, ad esempio una porzione da 1/5 a 1/3 in peso,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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L'espressione ?inteso come tale o sul secco, non nella forma di sucralfato gel umido? indica che detta quantit? rappresenta il titolo come sucralfato sul secco e non la quantit? di sucralfato gel umido introdotto nella composizione.
La composizione ? particolarmente utile per trattare e/o prevenire i disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come il reflusso esofageo, l?esofagite, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e simili.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione si riferisce ad una composizione per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come la malattia da reflusso esofageo (erosiva e non), l?esofagite da reflusso, l?esofagite eosinofila, l?esofagite micotica, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e altre patologie acido-correlate.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione si riferisce ad una composizione per l?uso come agente antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio per i disturbi del tratto gastrointestinale superiore.
Un metodo per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come la malattia da reflusso esofageo (erosiva e non), l?esofagite da reflusso, l?esofagite eosinofila, l?esofagite micotica, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e altre patologie acido-correlate, che comprende la somministrazione ad un soggetto che lo necessita di una quantit? efficace della composizione, rappresenta un altro oggetto dell?invenzione.
Un metodo per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore ad effetto antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio, che comprende la somministrazione, ad un soggetto che lo necessiti, di una quantit? efficace della composizione, rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione.
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La composizione ? destinata ad essere somministrata a mammiferi, esseri umani in particolare, ma pu? anche essere utile per gli animali domestici, come cani e gatti, e altri mammiferi, come il bestiame, per esempio vacche, pecore, cavalli e simili.
Per il trattamento e/o per la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come disturbi dovuti a reflusso gastro-esofageo e simili, la composizione pu? essere somministrata pi? volte al giorno, ogni giorno tra i pasti e prima di coricarsi, oppure alla bisogna, secondo necessit?. Questa posologia, che ? resa possibile grazie alle particolari propriet? colloidali e bioadesive della composizione, aumenta la compliance del prodotto e rappresenta un vantaggio molto significativo della composizione rispetto alla tecnica nota. Infatti, la composizione ? un prodotto liquido poco viscoso che mediante l?azione meccanica di uno strato o ?raft? di alginato che si forma in ambiente acido, caratterizzato da uno spessore elevato e da una consistenza morbida e leggera, esalta le azioni mucoprotettiva e promotrice della riparazione del sucralfato gel, associate alla capacit? di neutralizzazione dell?acido gastrico.
Come si pu? vedere nelle Figure 1 e 2 allegate, quando versata in un liquido che simula il contenuto gastrico acido, la composizione forma sorprendentemente uno strato spesso, leggero e soffice di sucralfato gel in una matrice di alginato che galleggiando, ricopre omogeneamente la superficie del liquido in cui ? stato versato.
Di conseguenza, quando somministrata ad un soggetto, durante la deglutizione, la composizione con sucralfato gel nella poco viscosa soluzione polimerica di alginato attraversa l?esofago scivolando sulla mucosa esofagea e ricoprendola. Una volta raggiunto lo stomaco, la composizione, reagendo con l?acido presente, d? luogo alla formazione di detto strato spesso, leggero e soffice di sucralfato gel nella matrice alginato, galleggiante sul fluido contenuto nello stomaco, fisicamente in prossimit? della giunzione esofagogastrica, cos? creando le condizioni per prolungare l?adesione di sucralfato gel alle pareti dell?esofago. La localizzazione cardiale del prodotto ? strategica, poich? durante gli episodi di reflusso gastro-esofageo, il sucralfato gel inglobato nello strato di consistenza leggera e soffice, come una nuvola, pu? refluire nell?esofago, permettendo in tal modo un nuovo contatto del farmaco bioadesivo con la mucosa esofagea. Pertanto, la parete esofagea viene in contatto con il sucralfato gel sia per via diretta sia per via retrograda. Contrariamente a ci?, come si pu? vedere in Figura 3, il prodotto della tecnica anteriore comprendente solo alginato di sodio, sodio bicarbonato e calcio carbonato, nelle stesse condizioni rispetto alla composizione rivendicata, porta alla formazione di uno strato di materiale galleggiante alla superficie, disomogeneo nella struttura, coerente e meno resiliente allo spostamento e di spessore significativamente inferiore, il quale, sebbene in grado di galleggiare sopra il contenuto gastrico, mal si presta alla possibilit? di refluire nell?esofago. Inoltre, poich? non include il sucralfato gel disperso nella matrice di alginato, detto strato prodotto pu? solo interferire meccanicamente con il reflusso dello stomaco, ma non svolgere gli effetti muco-protettivi e riparativi, che sono esercitati dalla presenza del sucralfato gel.
Pertanto, ? stata individuata una composizione in grado di fornire bioadesione esofagea del sucralfato anche in assenza di acido, grazie alla forma fisica gel umido del sucralfato che possiede la capacit? bioadesiva indipendente dalla presenza di acido. Questo ? un modo per aumentare la persistenza del sucralfato stesso sulla parete dell?esofago, dove arrivano i materiali del reflusso gastrico. Inaspettatamente, questa soluzione ? stata identificata in una formulazione liquida poco viscosa di sucralfato gel umido in miscela con polimeri come l?alginato. Facendo in modo che il sucralfato gel umido transiti lentamente attraverso il tratto esofageo e mantenendo il sucralfato in una posizione gastrica da dove pu? rifluire
?
nell?esofago, ? stato trovato un nuovo meccanismo per il trattamento del reflusso gastroesofageo patologico e dei disturbi ad esso correlati. Cos?, la composizione consente il trattamento e la protezione della parete esofagea, non solamente durante la deglutizione della stessa, ma anche dopo l?ingresso della composizione nello stomaco.
Lo spesso strato leggero e soffice di sucralfato gel nella matrice di alginato, che si forma dopo la somministrazione della composizione e che ne consente il galleggiamento sul fluido gastrico, ? dovuto all?inclusione nella formulazione di una fonte di anidride carbonica meno reattiva dei bicarbonati. Infatti, l?effervescenza ha il ruolo di fornire la capacit? di galleggiamento, che mantiene la composizione sulla superficie del fluido contenuto nello stomaco. Il carbonato di magnesio basico, anche eventualmente in miscela con un carbonato di metallo alcalino, si ? dimostrato estremamente efficace per uno sviluppo controllato di anidride carbonica in una soluzione fortemente acida. La presenza di una porzione di carbonato di metallo alcalino, come il carbonato di sodio o di potassio, consente di ottimizzare la formazione dell?anidride carbonica.
? stato osservato un effetto peculiare e sorprendente della composizione relativamente alla presenza dell?alluminio che ? un poli-catione indicato come capace di svolgere lo stesso effetto reticolante del calcio nei confronti dell?alginato. Il calcio ione provoca la reticolazione delle catene polimeriche di alginato e la formazione di un ?raft? resistente e compatto. Nella composizione rivendicata, si ? inaspettatamente osservato che l?alluminio presente nel sucralfato gel umido ? essenziale per la formazione dello spesso, omogeneo e soffice strato galleggiante di alginato nel quale tutto il sucralfato gel resta inglobato. Tale strato possiede una struttura voluminosa, omogenea e soffice, mai descritta in precedenza per questa tipologia di prodotti, dovuta al sucralfato. E? stato infatti verificato che, quando il sucralfato non ? presente nella composizione descritta, lo strato polimerico sulla
?
superficie della soluzione acida ha un aspetto disomogeneo, sostanzialmente poco strutturato e pi? fibroso che ricorda la struttura gelatinosa di una medusa. Quindi, gli ioni alluminio presenti nel sucralfato gel umido sono disponibili in quantit? utile per reticolare le catene dell?alginato per la formazione di uno strato galleggiante, leggero come una nuvola, che trattiene tutto il sucralfato presente nella composizione. Il contributo degli ioni alluminio ? pi? gentile per la formazione di questo strato o raft, a differenza di quanto avviene con gli ioni calcio che danno origine a raft resistenti e compatti. Questo risultato non era prevedibile e ha permesso di scoprire un nuovo meccanismo fisico per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (nelle sue varie forme fenotipiche) che ? la possibilit? di riflussare nell?esofago un prodotto attivo come il sucralfato gel, grazie alla struttura morbida, voluminosa e molto leggera dello strato di alginato.
Infine, ? stato anche trovato che la composizione, sebbene sia una sospensione di solido in un liquido che potrebbe separarsi, durante la preparazione e conservazione, introdotta in un cilindro da 50 ml con tappo e lasciata a riposo, in un periodo di 4 settimane non presenta alcuna separazione per sedimentazione della fase solida della sospensione, sebbene la viscosit? sia poco elevata.
Infine, l'attivit? terapeutica di un preparato antiacido dipende non solo dalla neutralizzazione acida assoluta, ma anche dalla velocit? di neutralizzazione acida. Un'altra nuova caratteristica della composizione dell?invenzione ? il raggiungimento di un'attivit? antiacida della composizione di sucralfato gel e alginato, grazie anche alla presenza di magnesio carbonato.
L?efficacia antiacida della composizione ? stata misurata come indicato nel Capitolo XVI dell'USP ?Efficacia antiacido?. Nel test antiacido preliminare, 15 ml di composizione del prodotto dell?esempio 1, posti in contatto con 10 ml di acido cloridrico 0,5 N, hanno fatto registrare un valore di pH superiore alla soglia specifica della velocit? di neutralizzazione fissata dal test antiacido preliminare USP di 3,5.
E? stato anche trovato che la composizione oltre alla velocit? di neutralizzazione che permette di superare il valore di pH 3,5, ha una capacit? neutralizzante dell?acido di 19,5-20,5 milliequivalenti. Questo valore ? pi? alto di quello misurato nelle stesse condizioni per il prodotto commerciale dell?Esempio 3, sebbene il sucralfato non sia considerato un antiacido.
Inoltre, la superficie dello strato galleggiante di sucralfato in alginato che si forma su di una soluzione di acido cloridrico 0,1 N, ha un valore di pH da 5,0 a 6,0, valore molto importante per tamponare l?acido nella parte superiore dello stomaco e di conseguenza, nel materiale a reflusso in caso di episodi di rutto.
L?invenzione verr? ora illustrata dai seguenti esempi, che non intendono limitare l?ambito di protezione dell'invenzione.
Sezione sperimentale
Esempio 1
? stata prodotta una composizione con un rapporto sucralfato/alginato di magnesio = 1/0,5 comprendente:
?
Procedura di preparazione di 100 ml della composizione dell?invenzione
i) Preparazione della soluzione di alginato di magnesio
In un beker da 250 ml, sono stati sciolti gradualmente 4,67 g di sorbitolo, 0,27 g di sodio metil paraidrossibenzoato, 0,027 g di sodio propil paraidrossibenzoato, 0,2 g di sodio benzoato e 3,33 g di alginato di magnesio in 60 ml di acqua purificata, sotto agitazione magnetica per ottenere una soluzione omogenea. Sono stati quindi dispersi 2,17 g di carbonato di magnesio basico nella soluzione di alginato mediante un dispersore IKA TP18/10 ULTRA TURRAX?, diametro della sonda13 mm, velocit? 1, per 5 minuti. ii. Preparazione della composizione dell'invenzione di sucralfato e alginato di magnesio Alla soluzione di alginato sono stati aggiunti 25.6 g di sucralfato gel umido (contenuto d?acqua 19.0 g; sucralfato secco 6,6 g) e si ? miscelato lentamente. ? stata aggiunta acqua purificata per raggiungere il volume finale di 100 ml. La sospensione finale ? stata omogeneizzata con IKA DIGITAL ULTRA TURRAX?, diametro della sonda13 mm, velocit? 1, per 5 minuti.
Esempio 2
Viene prodotta una composizione avente un rapporto sucralfato/alginato di magnesio = 1/0,5 comprendente sodio carbonato:
Esempio 3
Viene prodotta una composizione avente un rapporto sucralfato/alginato di magnesio = 1/1 comprendente:
Esempio 4
Al fine di mostrare la differenza tra raft compatto e lo strato galleggiante della composizione rivendicata, ? stato videoregistrato un test di formazione del raft con il prodotto commerciale ?Gaviscon<? >Bruciore e Indigestione?, lotto di produzione 90189B scadenza 3/2021. Alcuni fotogrammi del detto video sono mostrati nella Figura 3.
Claims (14)
1. Composizione orale acquosa colloidale comprendente alginato di magnesio, sucralfato gel umido, carbonato di magnesio basico e opzionalmente un sale carbonato di un metallo alcalino.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto alginato di magnesio ha un rapporto di residui di acido mannuronico rispetto ai residui di acido guluronico maggiore di 0,8.
3. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto rapporto va da 0,8 a 3.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che detto sucralfato ? sucralfato gel umido con un contenuto di acqua da 60 a 80% p/p.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che detto sale carbonato di un metallo alcalino ? carbonato di sodio.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto di comprendere:
- da 2,5 a 7,0 % di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 10,0 a 40 % di sucralfato gel umido, preferibilmente da 20,0 a 39,0%; e
- da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
le % essendo espresse come peso del componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente attivi.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che, quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? basica di carbonato di magnesio nella composizione.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzata dal fatto di comprendere anche uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili, preferibilmente detto uno o pi? eccipienti ? il sorbitolo.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto di essere in forma monodose o multidose.
10. Composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che ogni singola unit? di dosaggio comprende:
- da 0,2 a 2 g di sucralfato, come secco, non nella forma di sucralfato gel umido, preferibilmente da 0,5 a 1,0 g;
- da 0,2 a 2 g di alginato di magnesio, preferibilmente circa 0,5 g; e
- da 0,2 a 0,5 g di carbonato di magnesio basico.
11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che, quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? basica di carbonato di magnesio nella composizione.
12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l?uso in terapia umana e veterinaria.
13. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 12, nel trattamento e/o nella prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, del reflusso esofageo, dell?esofagite, della gastrite, della dispepsia e dell?ulcera peptica, e come agente antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio della mucosa gastro-esofagea.
14. Procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, che comprende le seguenti i seguenti passaggi:
i. miscelare in acqua sotto agitazione detto uno o pi? eccipienti e l?alginato di magnesio; a dissoluzione ottenuta, si disperde il carbonato di magnesio basico, e il carbonato di sodio o potassio, se presente, e gli ulteriori componenti opzionali ii. miscelare con il prodotto ottenuto nel passaggio (i) il sucralfato gel umido, portare a volume con acqua ed omogeneizzare.
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