IT202100000059A1 - Nuove composizioni di sucralfato in alginato e loro utilizzo in terapia - Google Patents

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Carmelo Scarpignato
Alessandra Rossi
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Nuove composizioni di sucralfato in alginato e loro utilizzo in terapia?
Riassunto
La presente invenzione riguarda nuove composizioni comprendenti sucralfato e alginato di magnesio, come pure l?uso di dette composizioni in terapia, in particolare per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore.
Contesto tecnico
Gli alginati sono polisaccaridi naturali, spesso classificati come fibre alimentari, che vengono isolati da varie specie di piante, in particolare da alghe appartenenti all?ordine delle Phaeophyceae.
Chimicamente, gli alginati sono sali di acido alginico con metalli alcalini o alcalino terrosi, in particolare sodio, calcio e magnesio. Essi comprendono unit? di acido D-mannuronico e acido L-guluronico interconnessi attraverso legami 1:4 glicosidici e hanno sia sequenze omopolimeriche di acido mannuronico (blocchi M) o acido guluronico (blocchi G), sia sequenze miste. Il rapporto tra i blocchi M e G ? variabile e correlato alle specie vegetali da cui ? stato isolato l?alginato.
Gli alginati sono biomateriali con numerose applicazioni in campo scientifico e dell?ingegneria biomedica, grazie, in particolare, alla loro biocompatibilit? e facilit? di gelificazione. In particolare, i gel di alginato sono costituiti da un reticolo tridimensionale
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di molecole a lunga catena tenute insieme grazie alla formazione, in ambiente acido, di aree di congiunzione tra le diverse catene. In particolare, la gelificazione dell?alginato pu? essere indotta dalla presenza di cationi polivalenti, che reticolano le catene polimeriche attraverso un modello denominato ?egg-box?. I fattori pi? critici che caratterizzano le propriet? fisiche degli alginati e degli idrogel risultanti sono la loro composizione (cio? il rapporto M/G), il tipo di sequenze, la lunghezza dei frammenti G e il peso molecolare delle catene.
I disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, in particolare quelli che coinvolgono lo stomaco e l?esofago come ad esempio la gastrite e il reflusso gastroesofageo (GERD), colpiscono un elevato numero di individui della popolazione nei paesi occidentali. Il reflusso gastro-esofageo (soprattutto postprandiale) ? un fenomeno fisiologico, ma quando eccessive quantit? di contenuto gastrico (acido, leggermente acido, biliare miscelato o meno al cibo) raggiungono l?esofago distale e/o prossimale, causano sintomi tipici (come pirosi e rigurgito) o atipici (manifestazione extra-esofagee, come tosse, raucedine, laringiti, erosioni dentarie), che possono o meno (forme erosive o non erosive) essere accompagnati da lesioni della mucosa esofagea (esofagite da reflusso) e ? non trattate ? dare origine a stenosi, esofago di Barrett e adenocarcinoma esofageo.
Le formulazioni a base di alginato possono dare origine ad una protezione dai sintomi di GERD e offrire un rapido sollievo. Esse sono quindi considerate un?opzione adeguata per il trattamento sintomatico nei casi di GERD lieve o moderata. In particolare, la protezione consiste in un?azione fisica o meccanica locale dei formulati a base di alginato contenenti carbonato di calcio e bicarbonato di sodio grazie alla formazione di una zattera biodegradabile compatta di materiale polimerico reticolato, denominata ?raft?, in grado di galleggiare al di sopra del contenuto gastrico. La sua azione anti-reflusso consiste, infatti,
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nell?opporsi fisicamente o meccanicamente al rigurgito verso l?esofago del contenuto gastrico, formando una barriera fisica resistente all?espulsione di materiali acidi dallo stomaco verso l?esofago. Pertanto, gli alginati, agendo meccanicamente, sono in grado di ridurre gli eventi di reflusso, acidi o non acidi, e possono essere utilizzati nei pazienti con GERD per limitare meccanicamente il reflusso postprandiale.
US6395037 descrive una formulazione liquida a base di alginato di sodio e carbonati di metalli alcalini o alcalino terrosi da utilizzare in caso di reflusso. In particolare, gli inventori si concentrano sulla possibilit? di sviluppare una formulazione liquida concentrata in termini di polimero che permetta di ridurre il volume della dose da assumere e, allo stesso tempo, abbia ancora caratteristiche fisiche vantaggiose (che rimanga cio? abbastanza fluida da poter essere versata come un liquido).
EP3184115 descrive una composizione a base di alginato per il trattamento del reflusso gastroesofageo che include, oltre ad alginato di sodio e carbonati di metalli alcalini o alcalino terrosi, anche un estratto di tamarindo e un polimero bioadesivo come il Carbomer, nel tentativo di aumentare l?adesivit? alla mucosa gastrointestinale.
In passato ? stato proposto anche un altro approccio per il trattamento dei disturbi gastroesofagei, che prevedeva l?utilizzo del sucralfato, un farmaco riportato nella Farmacopea degli Stati Uniti d?America come polvere amorfa, costituito da un complesso di saccarosio ottasolfato e idrossido di alluminio, che ha attivit? antiulcera grazie alla sua azione citoprotettiva e inibitoria nei confronti della pepsina. Attualmente, l?utilizzo di questo composto come antiulcera ha subito la concorrenza di altre classi farmacologiche, attualmente sul mercato, come, ad esempio, gli inibitori della pompa protonica, che riducono efficacemente la secrezione acida gastrica e che sono somministrabili in compresse 1-2 volte al giorno.
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L?attivit? neutralizzante del sucralfato polvere amorfa nei confronti dell?acido gastrico ? modesta. La polvere amorfa di sucralfato agisce piuttosto lentamente nel determinare un sollievo dalla pirosi gastro-esofagea. Anche il mantenimento del pH intragastrico a valori meno acidi non ? particolarmente duraturo per ottenere l?effetto sulla sintomatologia del GERD. La ragione di questa lentezza nell?interazione con gli acidi ? dovuta al fatto che il sucralfato polvere, a contatto con gli acidi, si trasforma in una pasta appiccicosa che rallenta la reazione di neutralizzazione a contatto con l?acido gastrico. La polvere di sucralfato trasformata in pasta adesiva dall?acido, una volta a contatto fluido gastrico, manifesta una elevata propriet? bioadesiva nei confronti delle lesioni ulcerative, potendo quindi svolgere localmente la propria attivit? sito- e cito-protettiva. Questa attivit? si esercita pi? facilmente a livello delle ulcere gastriche piuttosto che a livello esofageo, perch? il transito esofageo di una sospensione di sucralfato polvere, non ancora contattata dall?acido e quindi non adesiva, ? estremante rapido, soprattutto in posizione ortostatica, anche grazie alla gravit?.
Pertanto, l?uso del sucralfato polvere amorfa come protettore della mucosa e come agente antinfiammatorio nel trattamento dei sintomi da reflusso presenta due problemi principali. Il primo ? il problema della scarsa bioadesione del prodotto alla mucosa del tratto esofageo, ambiente in cui l?acido non ? fisiologicamente presente e, quando presente, lo ? in quantit? ridotta, ed il secondo ? il rapido transito esofageo. Infatti, come detto, il sucralfato sotto forma di polvere amorfa ? scarsamente bioadesivo prima di entrare in contatto con l?acido e il tempo di transito delle composizioni farmaceutiche, liquide o solide, nell'esofago ? da 10 e 16 secondi.
Nonostante sia un campo ricco di studi, c?? ancora la necessit? di sviluppare una composizione farmaceutica in grado di trattare, sfruttando la fisiologia del tratto
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gastroesofageo, in maniera nuova i sintomi e le conseguenze del reflusso gastroesofageo nell?ottica di un approccio farmacologicamente pi? completo. Pertanto, sarebbe utile disporre di una composizione farmaceutica in grado, allo stesso tempo, non solo di cercare di impedire meccanicamente al contenuto gastrico di passare dallo stomaco all?esofago, ma anche di esercitare un?azione antiacida, anticorrosiva (cio? citoprotettiva) e antinfiammatoria sia a livello della mucosa esofagea che gastrica.
Scopi dell?invenzione
? un primo scopo dell?invenzione quello di fornire nuove composizioni comprendenti sucralfato polvere amorfa e sali di alginato.
? un altro scopo dell?invenzione quello di fornire nuove composizioni da utilizzare in terapia, in particolare per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastrointestinale superiore, svolgendo nei confronti della mucosa gastro-esofagea una tripla azione come antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio.
Breve descrizione delle Figure
Le Figure 1 e 2 mostrano il comportamento di due composizioni rappresentative dell?invenzione (Esempi 1 e 2, rispettivamente) dopo essere state versate in una soluzione di succo gastrico simulato (secondo la Farmacopea Statunitense) a 37?C.
La Figura 3 mostra il comportamento in termini di formazione del raft di una composizione commercializzata comprendente alginato di sodio (?Gaviscon<? >bruciore e indigestione?, comprendente alginato di sodio, sodio bicarbonato e calcio carbonato; Esempio 3) dopo essere state versate nella soluzione di fluido gastrico simulato utilizzata negli esperimenti delle Figure 1 e 2.
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La Figura 4 mostra il comportamento in termini di formazione del raft di una composizione comprendente alginato di sodio e magnesio carbonato dopo essere stata versata nella soluzione di fluido gastrico simulato utilizzata negli esperimenti delle Figure 1 e 2.
La Figura 5 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 1.
La Figura 6 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 2.
La Figura 7 ? una vista dall?alto del quarto fotogramma della Figura 3.
Nelle Figure, ?t? indica il tempo in secondi (??).
Descrizione dell?invenzione
Secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione ha per oggetto una composizione orale acquosa, stabile e poco viscosa comprendente alginato di magnesio, sucralfato polvere amorfa micronizzato, carbonato di magnesio basico e eventualmente un carbonato sale con un metallo alcalino.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione ha per oggetto una composizione orale acquosa, in forma di sospensione, stabile e poco viscosa comprendente alginato di magnesio, sucralfato polvere amorfa micronizzata, carbonato di magnesio basico e eventualmente un sale carbonato con un metallo alcalino, insieme ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
La composizione acquosa dell?invenzione ? qui indicata anche semplicemente come la ?composizione? o ?sospensione?.
L?espressione ?composizione acquosa in forma di sospensione? ? ben nota nell?arte ed indica una sospensione stabile di sostanze in forma di particelle miscelate insieme in acqua, ma separate chimicamente. Pi? specificamente, per ottenere la sospensione dell?invenzione, il prodotto polvere amorfa (qui di seguito anche solo ?sucralfato?), preferibilmente polvere micronizzata, avente una dimensione particellare media inferiore a 10 micron con il 97% inferiore a 20 ?m, preferibilmente da 0,1 a 5 micron, pi? preferibilmente da 0,5 a 3 micron, ad esempio intorno a 2 micron; questa dimensione particellare del sucralfato consente di ottenere una fine dispersione di particelle di sucralfato nella soluzione di alginato di magnesio, formando cos? una sospensione a bassa viscosit?, omogenea e stabile attraverso la quale il sucralfato pu? pi? facilmente scorrere attraverso l?esofago e interagire con la mucosa gastro-esofagea.
Il termine ?alginato di magnesio? qui indica il sale di magnesio dell?acido alginico. Secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, l?alginato di magnesio si caratterizza per un rapporto di residui di acido mannuronico rispetto ai residui di acido guluronico maggiore di 0,8, preferibilmente da 0,8 a 3,0, pi? preferibilmente da 1,0 a 2,8, pi? preferibilmente da 1,5 a 2,5.
Secondo una forma di realizzazione preferita dell?invenzione, il magnesio alginato ? un polimero a media-alta viscosit?, la cui soluzione al 7,5% in acqua a 25?C ha una viscosit? di da 800 a 1500 mPa s.
Il termine ?carbonato di magnesio basico? (indicato anche come ?idrossido di magnesio carbonato?) indica una miscela di carbonato di magnesio e idrossido di magnesio. Preferibilmente, il carbonato di magnesio basico contiene ?40%, pi? preferibilmente 40-45% di Mg (come MgO) (Farmacopea Europea).
Secondo una forma di realizzazione preferita, detto sale carbonato di un metallo alcalino ? carbonato di sodio o di potassio, pi? preferibilmente carbonato di sodio.
La composizione ? una sospensione acquosa, il che significa che comprende anche acqua, preferibilmente acqua purificata, come acqua distillata o deionizzata,ottenuta in qualsiasi modo. I metodi per purificare l?acqua sono ben noti alla tecnica.
Tutti i componenti della composizione sono disponibili in commercio o possono essere preparati secondo metodi e tecniche note.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende:
- da 2,5 a 7,0% di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 4,00 a 10,00% di sucralfato, preferibilmente da 5,00 a 7,00%; e
- da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
detta % essendo espressa come peso di ciascun componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino, preferibilmente carbonato di sodio o di potassio, pi? preferibilmente carbonato di sodio, sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? di carbonato di magnesio basico della composizione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, il rapporto in peso sucralfato:alginato di magnesio ? 2:1, preferibilmente di 1:1 e pi? preferibilmente circa 1:0,5.
Alla composizione dell?invenzione possono essere aggiunti altri eccipienti che, interagendo con il sucralfato, migliorano la sua capacit? di palatabilit? mediante un richiamo osmotico di acqua, modificando cos? la texture/consistenza e il sapore della composizione. In una forma di realizzazione preferita detto eccipiente ? un poliolo a corta catena derivato da uno zucchero, come ad esempio mannitolo, xilitolo, maltitolo, eritritolo o sorbitolo. Secondo una realizzazione preferita, detto eccipiente ? il sorbitolo, che ? vantaggiosamente presente in una quantit? da 2 a 10% in peso, preferibilmente da 3 a 7% in peso, rispetto al peso totale della composizione. Secondo una forma di realizzazione, il sorbitolo ? aggiunto alla composizione in forma di soluzione acquosa, ad esempio in soluzione al 50-80%, preferibilmente intorno al 70%.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende:
- da 2,5 a 7,0% di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 4,00 a 10,00% di sucralfato, preferibilmente 5,00 a 7,00%; e
- da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
- da 2 a 10% di sorbitolo, preferibilmente da 3 a 7%;
detta % essendo espressa come peso di ciascun componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione comprende anche ulteriori componenti opzionali, come dolcificanti, aromatizzanti, conservanti per esempio uno o pi? parabeni o loro sali, benzoato di sodio e simili.
La composizione pu? essere preparata miscelando i componenti di cui sopra, preferibilmente preparando una sospensione di alginato di magnesio e magnesio carbonato basico (e sodio o potassio carbonato, quando presente) in acqua nella quale sono stati disciolti sotto agitazione i conservanti, il sorbitolo e gli ulteriori componenti opzionali dell?invenzione. Nella sospensione cos? ottenuta viene disperso il sucralfato polvere amorfa, preferibilmente micronizzata, e detta composizione viene portata a volume con acqua ed infine sottoposta ad un passaggio di omogeneizzazione.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l?invenzione comprende un processo per la preparazione della composizione dell?invenzione che comprende i seguenti passaggi: i. miscelare in acqua sotto agitazione detto uno o pi? eccipienti e l?alginato di magnesio; a dissoluzione ottenuta, si disperde il carbonato di magnesio basico (e il carbonato di sodio o potassio, se presente) e gli ulteriori componenti opzionali; ii. miscelare con il prodotto ottenuto nel passaggio (i) il sucralfato, portare a volume con acqua ed omogeneizzare.
Secondo una forma di realizzazione alternativa, nel passaggio (ii), il sucralfato pu? essere miscelato con una soluzione acquosa di sorbitolo, ad esempio una soluzione acquosa al 70%, e successivamente miscelato con il prodotto ottenuto del passaggio (i).
Secondo una forma di realizzazione preferita, la miscela finale viene omogeneizzata con un omogeneizzatore ad alta pressione.
Una descrizione dettagliata del processo dell?invenzione ? riportata nella Sezione Sperimentale che segue.
Secondo un aspetto preferito la composizione ha generalmente un pH da 8,0 a 9,0.
La composizione si presenta sotto forma di una sospensione liquida che, nonostante la presenza di sucralfato in aggiunta all?alginato di magnesio, ? poco viscosa con una viscosit? da 100 a 300 mPa?s, misurata con un viscosimetro rotazionale SMART SERIES, Rotating Spindle R2, 100 rpm (Fungilab S.A., Barcellona, SP).
La composizione dell?invenzione ? una composizione farmaceutica e pu? essere confezionata come forma monodose, come per esempio bustine o flaconcini, o come forma multidose, come flaconi e simili. Le forme monodose, ad esempio le bustine, sono preferite secondo l?invenzione.
Ciascuna singola dose pu? contenere da 5 a 20 ml, preferibilmente da 10 a 15 ml di composizione, preferibilmente 10 ml o 15 ml, pi? preferibilmente 10 ml.
Ogni singola dose pu? preferibilmente comprendere:
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- da 0,2 a 2 g di sucralfato, preferibilmente da 0,5 a 1,0 g;
- da 0,2 a 2 g di alginato di magnesio, preferibilmente circa 0,5 g; e
- da 0,2 a 0,5 g di carbonato di magnesio basico, una porzione del quale pu? essere sostituita da un carbonato di un metallo alcalino, preferibilmente carbonato di sodio, ad esempio una porzione da 1/5 a 1/3 in peso,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili.
La composizione ? particolarmente utile per trattare e/o prevenire i disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come il reflusso esofageo, l?esofagite, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e simili.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione si riferisce ad una composizione per l?uso nel trattamento e/o nella prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come la malattia da reflusso esofageo (erosiva e non), l?esofagite da reflusso, l?esofagite eosinofila, l?esofagite micotica, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e altre patologie acido-correlate.
Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione si riferisce ad una composizione per l?uso come prodotto antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio per i disturbi del tratto gastrointestinale superiore.
Un metodo per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come la malattia da reflusso esofageo (erosiva e non), l?esofagite da reflusso, l?esofagite eosinofila, l?esofagite micotica, la gastrite, la dispepsia, l?ulcera peptica e altre patologie acido-correlate, che comprende la somministrazione ad un soggetto che lo necessita di una quantit? efficace della composizione, rappresenta un altro oggetto dell?invenzione.
Un metodo per il trattamento e/o la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore ad effetto antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio, che comprende la somministrazione ad un soggetto che lo necessita di una quantit? efficace della composizione, rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione.
La composizione ? destinata ad essere somministrata a mammiferi, esseri umani in particolare, ma pu? anche essere utile per gli animali domestici, come cani e gatti, e altri mammiferi, come il bestiame, per esempio vacche, pecore, cavalli e simili.
Per il trattamento e/o per la prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, come disturbi da iperacidit? gastrica, gastrite, reflusso gastro-esofageo e simili, la composizione pu? essere somministrata pi? volte al giorno, ogni giorno tra i pasti e prima di coricarsi, oppure alla bisogna, secondo necessit?. Questa posologia, che ? resa possibile grazie alle particolari propriet? antiacide, citoprotettive e mucoadesive della composizione, possiede una bassa viscosit? cos? da favorirne la compliance e rappresenta un vantaggio molto significativo della composizione rispetto alla tecnica nota.
Infatti, la composizione ? un prodotto liquido, poco viscoso che oltre ad un?azione diretta citoprotettiva, presenta un?azione meccanica fornita da uno strato o ?raft? di alginato che si forma in ambiente acido che ingloba le particelle di sucralfato, tale raft caratterizzato da uno spessore elevato e da una consistenza morbida e leggera. Tale struttura esalta le azioni muco-protettiva e riparativa del sucralfato, associate alla capacit? di neutralizzazione dell?acido gastrico.
Come si pu? vedere nelle Figure 1 e 2 allegate, quando versata in un liquido che simula il contenuto gastrico acido, la composizione, nonostante la presenza elevata di materiale solido in sospensione, sorprendentemente forma uno strato spesso, leggero e soffice di sucralfato inglobato in una matrice di alginato, che, galleggiando, ricopre omogeneamente la superficie del volume di liquido in cui ? stato versato.
Di conseguenza, quando somministrata ad un soggetto, durante la deglutizione, la composizione con sucralfato nella poco viscosa soluzione polimerica di alginato, attraversa l?esofago scivolando sulla mucosa esofagea e lasciando residui di prodotto che ricoprono la superficie contattata. Una volta raggiunto lo stomaco, la composizione, reagendo con l?acido presente, d? luogo alla formazione di detto strato spesso, leggero e soffice di sucralfato nella matrice alginato, galleggiante sul fluido contenuto nello stomaco, fisicamente in prossimit? della giunzione esofago-gastrica. Poich? nelle condizioni acide dell?ambiente gastrico la polvere di sucralfato si trasforma in una pasta adesiva, si vengono a creare le condizioni per attivare un?adesione prolungata di sucralfato pasta alle pareti dello stomaco e dell?esofago in caso di reflusso gastro-esofageo. La localizzazione cardiale del prodotto in forma di raft ? strategica, poich? durante gli episodi di reflusso gastroesofageo, il sucralfato trasformato in pasta adesiva ora inglobata nello strato di consistenza leggera e soffice, come una nuvola, oltre a rivestire la parete gastrica, pu? refluire nell?esofago, permettendo in tal modo un contatto del farmaco bioadesivo con la mucosa esofagea. Pertanto, la parete esofagea viene in contatto con il sucralfato per via diretta e come pasta adesiva per via retrograda.
Contrariamente a ci?, come si pu? vedere in Figura 3, il prodotto della tecnica anteriore comprendente solo alginato di sodio, sodio bicarbonato e calcio carbonato, nelle stesse condizioni rispetto alla composizione rivendicata, porta alla formazione di uno strato di materiale galleggiante alla superficie, disomogeneo nella struttura, coerente e meno resiliente allo spostamento e di spessore significativamente inferiore. Questo strato di materiale, sebbene in grado di galleggiare sopra il contenuto gastrico, per la sua consistenza e per non rivestire omogeneamente la superfice del contenuto gastrico, ha minore capacit? di refluire nell?esofago. Inoltre, poich? non include un agente protettivo come il sucralfato disperso nella matrice di alginato, detto strato prodotto pu? solo interferire meccanicamente con il reflusso dello stomaco, ma non svolgere gli effetti mucoprotettivi e riparativi, che sono esercitati dalla presenza del sucralfato.
Pertanto, ? stata individuata una composizione in grado di fornire bioadesione esofagea del sucralfato polvere in presenza di acido, grazie alla forma micronizzata del sucralfato che all?interno del gel di alginato per contatto con l?acido, forma una pasta adesiva che pu? cos? sviluppare bioadesione alle mucose. Questo ? un modo per aumentare la presenza del sucralfato polvere sulla parete dell?esofago, dove arrivano i materiali del reflusso gastrico. Inaspettatamente, questa soluzione ? stata identificata in una formulazione liquida poco viscosa di sucralfato in miscela con polimeri come l?alginato. Facendo transitare il sucralfato lentamente attraverso il tratto esofageo e mantenendo il sucralfato nello strato di alginato in una posizione gastrica da dove pu? rifluire nell?esofago, ? stato trovato un nuovo meccanismo per il trattamento del reflusso gastro-esofageo patologico e dei disturbi gastrici ad esso correlati. Cos?, la composizione consente il trattamento e la protezione della parete dello stomaco e anche di quella esofagea, non solamente durante la deglutizione della stessa, ma anche dopo l?ingresso della composizione nello stomaco. Lo spesso strato leggero e soffice di sucralfato pasta adesiva nella matrice di alginato, che si forma dopo la somministrazione della composizione e che ne consente il galleggiamento sul fluido gastrico, ? dovuto all?inclusione nella formulazione di una fonte di anidride carbonica meno reattiva dei bicarbonati. Infatti, l?effervescenza ha il ruolo di fornire la capacit? di galleggiamento, che mantiene la composizione sulla superficie del fluido contenuto nello stomaco. Il carbonato di magnesio basico, anche eventualmente in miscela
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con un carbonato di metallo alcalino, si ? dimostrato estremamente efficace per uno sviluppo controllato di anidride carbonica in una soluzione fortemente acida. La presenza di una porzione di carbonato di metallo alcalino, come il carbonato di sodio o di potassio, consente di ottimizzare la formazione dell?anidride carbonica.
? stato osservato un effetto peculiare e sorprendente della composizione relativamente alla presenza dell?alluminio che ? un poli-catione indicato come capace di svolgere un effetto reticolante sulle catene di alginato come il calcio. Il calcio ione provoca la reticolazione delle catene polimeriche di alginato e la formazione di un ?raft? resistente e compatto. Nella composizione rivendicata, si ? inaspettatamente osservato che l?alluminio presente nel sucralfato svolge un ruolo originale per la formazione di uno strato galleggiante di alginato spesso, omogeneo e soffice nel quale tutto il sucralfato resta inglobato in forma di pasta per il contatto con l?acido. Tale strato possiede una struttura voluminosa, omogenea e soffice, mai descritta in precedenza per questa tipologia di prodotti, dovuta al sucralfato trasformato in pasta dall?acido che, liberando ioni alluminio, rinforza la reticolazione delle catene polimeriche di alginato. E? stato infatti verificato che, quando il sucralfato non ? presente nella composizione descritta, lo strato polimerico sulla superficie della soluzione acida ha un aspetto disomogeneo, sostanzialmente poco strutturato e pi? fibroso che ricorda la struttura gelatinosa di una medusa. Quindi, gli ioni alluminio presenti nel sucralfato sono disponibili in quantit? utile per reticolare le catene dell?alginato per la formazione di uno strato galleggiante, leggero come una nuvola, che trattiene tutto il sucralfato polvere/pasta presente nella composizione. Il contributo degli ioni alluminio ? meno energico per la formazione di questo strato o raft, a differenza di quanto avviene con gli ioni calcio che danno origine a raft resistenti e compatti. Questo risultato non era prevedibile in presenza di una polvere di sucralfato e ha permesso di scoprire un nuovo meccanismo fisico per il trattamento della malattia da reflusso gastro-esofageo (nelle sue varie forme fenotipiche) che ? la possibilit? non solo di agire sulla mucosa gastrica, ma anche di reflussare nell?esofago un prodotto attivo come il sucralfato pasta adesiva, grazie alla struttura resiliente, voluminosa e molto leggera dello strato di alginato.
Infine, l'attivit? terapeutica di un preparato antiacido dipende non solo dalla neutralizzazione acida assoluta, ma anche dalla velocit? di neutralizzazione acida. Un'altra nuova caratteristica della composizione dell?invenzione ? il raggiungimento di un'attivit? antiacida della composizione di sucralfato e alginato, grazie anche alla presenza di magnesio carbonato.
L?efficacia antiacida della composizione ? stata misurata come indicato nella USP al capitolo ?Efficacia antiacida?. Nel test antiacido preliminare, 15 ml di composizione del prodotto dell?esempio 1, posti in contatto con 10 ml di acido cloridrico 0,5 N, hanno fatto registrare un valore di pH compreso tra 5,4-5,8, quindi superiore alla soglia specifica della velocit? di neutralizzazione fissata dal test antiacido preliminare USP di 3,5.
E? stato anche trovato che la composizione oltre alla velocit? di neutralizzazione che permette di superare il valore di pH 3,5, ha una capacit? neutralizzante dell?acido di 18,0-19,0 milliequivalenti. Questo valore ? pi? alto di quello misurato nelle stesse condizioni per il prodotto commerciale dell?Esempio 3, sebbene il sucralfato non sia considerato un antiacido.
Inoltre, la superficie dello strato galleggiante di sucralfato in alginato ha un valore di pH da 7,0 a 9,0, valore molto importante per tamponare l?acido nella parte superiore dello stomaco e di conseguenza, nel materiale a reflusso in caso di episodi di rutto.
L?invenzione verr? ora illustrata dai seguenti esempi, che non intendono limitare l?ambito di protezione dell'invenzione.
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Sezione sperimentale
Esempio 1
? stata prodotta una composizione con un rapporto sucralfato /alginato di magnesio = 1/0,5 comprendente:
Procedura di preparazione di 100 ml della composizione dell?invenzione
i) Preparazione della soluzione di alginato di magnesio
In un beker da 250 ml, sono stati sciolti gradualmente 4,67 g di sorbitolo, 0,27 g di sodio metil paraidrossibenzoato, 0,027 g di sodio propil paraidrossibenzoato, 0,2 g di sodio benzoato e 3,33 g di alginato di magnesio in 60 ml di acqua purificata, sotto agitazione magnetica per ottenere una soluzione omogenea. Sono stati quindi dispersi 2,17 g di carbonato di magnesio basico nella soluzione di alginato mediante un dispersore IKA TP18/10 ULTRA TURRAX?, diametro della sonda13 mm, velocit? 1, per 5 minuti.
ii. Preparazione della composizione dell'invenzione di sucralfato e alginato di magnesio Alla soluzione di alginato sono stati aggiunti 6,6 g di sucralfato e si ? miscelato lentamente. ? stata aggiunta acqua purificata per raggiungere il volume finale di 100 ml. La sospensione finale ? stata omogeneizzata con IKA DIGITAL ULTRA TURRAX?, diametro della sonda13 mm, velocit? 1, per 5 minuti.
Esempio 2
Viene prodotta una composizione avente un rapporto sucralfato /alginato di magnesio = 1/0,5 comprendente sodio carbonato:
Esempio 3
Viene prodotta una composizione avente un rapporto sucralfato /alginato di magnesio = 1/1 comprendente:
Esempio 4
Al fine di mostrare la differenza tra raft compatto e lo strato galleggiante della composizione rivendicata, ? stato videoregistrato un test di formazione del raft con il prodotto commerciale ?Gaviscon<? >Bruciore e Indigestione?, lotto di produzione 90189B scadenza 3/2021. Alcuni fotogrammi del detto video sono mostrati nella Figura 3.

Claims (14)

RIVENDICAZIONI
1. Composizione orale acquosa in forma di sospensione comprendente alginato di magnesio, sucralfato polvere amorfa, carbonato di magnesio basico e opzionalmente un sale carbonato di un metallo alcalino.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto alginato di magnesio ha un rapporto di residui di acido mannuronico rispetto ai residui di acido guluronico maggiore di 0,8.
3. Composizione secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto rapporto va da 0,8 a 3.
4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, caratterizzato dal fatto che detto sucralfato polvere amorfa ha una dimensione particellare media inferiore a 10 micron, preferibilmente da 0,1 a 5 micron.
5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, caratterizzata dal fatto che detto sale carbonato di un metallo alcalino ? carbonato di sodio.
6. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, caratterizzata dal fatto di comprendere:
- da 2,5 a 7,0% di alginato di magnesio, preferibilmente da 3,0 a 5,5%;
- da 4,00 a 10,00% di sucralfato polvere amorfa, preferibilmente da 5,00 a 7,00%; e - da 1,0 a 7,0% di carbonato di magnesio basico, preferibilmente da 2,0 a 6,0%, pi? preferibilmente da 3,0 a 5,0%;
le % essendo espresse come peso del componente rispetto al volume totale della composizione,
insieme ad acqua e ad uno o pi? eccipienti farmaceuticamente attivi.
7. Composizione secondo la rivendicazione 6, caratterizzata dal fatto che, quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? basica di carbonato di magnesio nella composizione.
8. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7, caratterizzata dal fatto di comprendere anche uno o pi? eccipienti farmaceuticamente accettabili, preferibilmente detto uno o pi? eccipienti ? il sorbitolo.
9. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, caratterizzato dal fatto di essere in forma monodose o multidose.
10. Composizione secondo la rivendicazione 9, caratterizzata dal fatto che ogni singola unit? di dosaggio comprende:
- da 0,2 a 2 g di sucralfato nella forma di sucralfato polvere amorfa, preferibilmente da 0,5 a 1,0 g;
- da 0,2 a 2 g di alginato di magnesio, preferibilmente circa 0,5 g; e
- da 0,2 a 0,5 g di carbonato di magnesio basico.
11. Composizione secondo la rivendicazione 10, caratterizzata dal fatto che, quando presente, il sale carbonato di un metallo alcalino sostituisce da 1/5 a 1/3 in peso la quantit? basica di carbonato di magnesio nella composizione.
12. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 11, per l?uso in terapia umana e veterinaria.
13. Composizione per l?uso secondo la rivendicazione 12, nel trattamento e/o nella prevenzione dei disturbi del tratto gastro-intestinale superiore, del reflusso esofageo, dell?esofagite, della gastrite, della dispepsia e dell?ulcera peptica, e come agente antiacido, citoprotettivo e antinfiammatorio della mucosa gastro-esofagea.
14. Procedimento per la preparazione della composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 12, che comprende le seguenti i seguenti passaggi:
i. miscelare in acqua sotto agitazione detto uno o pi? eccipienti e l?alginato di magnesio; a dissoluzione ottenuta, si disperde il carbonato di magnesio basico, e il carbonato di sodio o potassio, se presente, e gli ulteriori componenti opzionali ii. miscelare con il prodotto ottenuto nel passaggio (i) il sucralfato, portare a volume con acqua ed omogeneizzare.
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