IT202100006893A1 - Una formulazione in forma di microgranuli comprendente un estratto o molecola di origine vegetale avente effetti gastrolesivi o instabilità a ph acido, e una matrice gastroresistente - Google Patents

Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:

?UNA FORMULAZIONE IN FORMA DI MICROGRANULI COMPRENDENTE UN ESTRATTO O MOLECOLA DI ORIGINE VEGETALE AVENTE EFFETTI GASTROLESIVI O INSTABILIT? A PH ACIDO, E UNA MATRICE GASTRORESISTENTE?.

La presente invenzione si riferisce a formulazioni in forma di microgranuli per una somministrazione orale gastroresistente comprendenti almeno un estratto di origine vegetale (botanical) o almeno una molecola di origine vegetale, avente effetti gastrolesivi e/o una instabilit? a pH acido, e una matrice gastroresistente (enterica), in cui detta matrice riveste e/o incorpora (coat e/o embed) detto estratto di origine vegetale. La presenza di detta matrice gastroresistente permette a detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale di superare il tratto gastrico senza generare effetti indesiderati e senza subire modificazioni, e, inoltre, permette a detto almeno un estratto di essere rilasciato principalmente nel tratto intestinale.

Dette formulazioni in forma di microgranuli comprendenti almeno un estratto o molecola di origine vegetale gastroprotetto secondo la presente invenzione possono essere usate per la preparazione di integratori alimentari, alimenti a fini medici speciali (AFMS), composizioni per dispositivi medici o composizioni farmaceutiche.

Inoltre, la presente invenzione si riferisce ad un procedimento per la preparazione di dette formulazioni in forma di microgranuli per una somministrazione orale gastroresistente, detti microgranuli essendo comprendenti almeno di un estratto, o una molecola di origine vegetale, detto procedimento essendo in grado di conferire una protezione, a detto almeno un estratto, o una molecola di origine vegetale, a livello gastrico (gastrico = relativo o inerente allo stomaco) e della parete gastrica (parete gastrica, la superficie che delimita la cavit? dello stomaco). Il procedimento conferisce una gastroprotezione a detto almeno un estratto, o una molecola di origine vegetale, rendendoli gastroprotetti.

Estratti di origine vegetale (o botanicals), quali estratti di porzioni di piante come foglie, semi, radici e/o rizomi, o molecole di origine vegetale sono ampiamente utilizzati come attivi sia in integratori alimentari (o AFMS) sia in composizioni per dispositivi medici o composizioni farmaceutiche, per il trattamento terapeutico o non-terapeutico (ad esempio cosmetico) di varie problematiche.

Nonostante ci?, alcuni estratti o molecole di origine vegetale possono provocare effetti collaterali spiacevoli per chi ne fa utilizzo, tanto da determinarne la sospensione della loro assunzione.

Nella maggior parte dei casi, detti effetti collaterali sono disturbi a carico di stomaco e/o intestino dovuti alla presenza di molecole che hanno un effetto lesivo sulla mucosa gastrica. Detto effetto lesivo sulla mucosa gastrica pu? causare acidit? gastrica, avere effetti sulla motilit? gastroenterica e/o provocare nausea, vomito e/o discomfort a livello gastrico.

Ulteriori effetti collaterali provocati da estratti o molecole di origine vegetale, o da composti che li contengono, sono disturbi gastrici causati dal loro gusto amaro, quali ad esempio nausea, vomito, perdita di appetito e/o discomfort a livello gastrico.

Gastrolesivo o gastrolesivit? sono termini che si ritrovano con riferimento ai farmaci, ad esempio un farmaco gastrolesivo (dal greco gastros, gaster =stomaco) ? un farmaco che provoca processi infiammatori allo stomaco o in soggetti che gi? soffrono di ulcera gastrica persino emorragie. ? nota la gastrolesivit? dei farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), ma anche di altre sostanze (non farmaci). In generale, la gastrolesivit? indebolisce le capacit? di difesa e di recupero funzionale della mucosa gastrica. Numerosi studi dimostrano che l'acidit? gastrica pu? giocare un ruolo importante nel favorire questa tossicit? gastrointestinale. Tuttavia, come accennato sopra, la gastrolesivit? pu? essere provocata, o causata, anche da altre sostanze, non farmaci. ? quindi importante poter agire per ridurre la gastrolesivit? provocata da sostanze non farmaci, sostanze queste che possono essere presenti in composizioni per integratori alimentari, dispositivi medici (Reg. 745/20017) o alimenti a fini medici speciali (AFMS).

Nel contesto della presente invenzione, con il termine estratto o molecola di origine vegetale con ?effetti gastrolesivi? viene inteso un estratto o molecola di origine vegetale che alle dosi utilizzate nel soggetto trattato provoca oltre ad effetti benefici anche effetti collaterali indesiderati a carico dell?apparato gastrico come definiti nel contesto della presente invenzione (effetti collaterali noti in letteratura o non). Detti effetti collaterali possono essere dovuti all?estratto nel suo insieme o a uno o pi? componenti o molecole presenti in detto estratto.

Nel contesto della presente invenzione, con il termine estratto o molecola di origine vegetale con ?instabilit? a pH acido? viene inteso un estratto di origine vegetale che al pH acido dello stomaco (ad esempio, pH compreso da 1 a 3, preferibilmente compreso da 1,5 a 2,5) subisce una modifica strutturale tale da alterarne o ridurne le propriet? benefiche (l?efficacia) per cui ? somministrato al soggetto (instabilit? nota in letteratura o non). Detta modifica strutturale pu? essere riferita all?estratto o uno o pi? componenti dell?estratto.

Tra le molecole che causano o provocano maggiormente problemi gastrici sono di interesse per la presente invenzione preferibilmente i tannini e le saponine triterpeniche.

I tannini sono polifenoli con un?affinit? elevata per le proteine. Sono classificati in tannini idrolizzabili, tannini condensati (procianidine, proantocianidine) e tannoidi. A contatto con la mucosa del tratto gastrointestinale, i tannini esercitano una funzione astringente, rendendo la mucosa stessa poco permeabile e riducendone la secrezione enzimatica. In particolare, a livello gastrico i tannini riducono le secrezioni e inibiscono l?attivit? della ialuronidasi (enzima che partecipa al processo flogistico liberando istamina). A lungo andare queste attivit? dei tannini sulle mucose gastrointestinali possono risultare irritanti a livello del tratto digerente e possono provocare epatotossicit?. I tannini sono contenuti, ad esempio, in due estratti molto utilizzati negli integratori alimentari o negli alimenti a fini medici speciali (AFMS), quali l?estratto di Arctostaphylos uva-ursi (Linnaeus) (o uva ursina) e l?estratto di Thea sinensis (Linnaeus) (o pianta del t?).

Le saponine triterpeniche sono tra le saponine maggiormente diffuse nel regno vegetale. Le saponine triterpeniche, quando somministrate in piccole quantit?, grazie alla loro capacit? tensioattiva, sciolgono e stimolano la secrezione di un muco bronchiale fluido, facilitando l?espettorazione e provocando la tosse. In particolare, questo ultimo effetto sembra essere dovuto ad un?azione irritante delle saponine a livello della mucosa gastrica che, per azione riflessa, determina un aumento della secrezione bronchiale. L?effetto irritante delle saponine sulle mucose del tratto gastrointestinale viene inoltre sfruttato per migliorare l?assorbimento di alcuni farmaci: l?irritazione procurata causa uno squilibrio nella mucosa intestinale diminuendone l?effetto barriera di resistenza e di filtro verso le sostanze esogene. Svantaggiosamente, in grandi quantit? le saponine hanno un effetto purgativo e/o emetico indesiderato (emetico, che provoca ?emesi? cio? che ? in grado di stimolare il vomito).

Le saponine triterpeniche sono contenute, ad esempio, in estratti di origine vegetale ampiamente utilizzati nel campo alimentare e farmacologico, quale, ad esempio, l?estratto di Bacopa munnieri, l?estratto di Aesculus hippocastanum (L.) e l?estratto di un ginseng (ad esempio, Panax ginseng (C.)).

Ulteriori estratti di origine vegetale che causano problemi gastrici, di interesse per la presente invenzione, sono ad esempio, gli estratti di Zingiber officinale e Andrographis paniculata.

Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire formulazioni per uso orale comprendenti estratti o molecole di origine vegetali (botanicals) aventi effetti gastrolesivi indesiderati o una instabilit? a pH acido, in cui dette formulazioni sono in grado di rilasciare detti estratti o molecole direttamente nel tratto intestinale (rilascio controllato con bypass del tratto gastrico) in assenza di effetti collaterali a livello gastrico (ad esempio dovuti al gusto amaro o a un effetto lesivo dell?estratto sulla mucosa gastrica) e/o in assenza di degradazione o modifiche delle molecole attive (ad esempio modifiche dovute al pH acido del tratto gastrico o a specifici enzimi presenti nel tratto gastrico).

Per superare detti problemi tecnici, la Richiedente, a fronte di una intensa attivit? di ricerca e sviluppo, fornisce delle formulazioni in forma di microgranuli per somministrazione orale comprendenti almeno un estratto o molecola di origine vegetale (botanical) e una matrice gastroresistente, in cui detta matrice riveste (coats) o incorpora (embeds) detto estratto o molecola, permettendo a detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale di superare il tratto gastrico senza generare effetti indesiderati e senza subire modificazioni, e permettendo a detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale di essere rilasciati direttamente nel tratto intestinale, preferibilmente nel tratto dell?apparato digerente.

Le formulazioni dell?invenzione in forma di microgranuli comprendenti estratti o molecole di origine vegetale gastroprotetti, mostrando un profilo di sicurezza elevato, possono essere utilizzate da un?ampia categoria di soggetti, quali, adulti, anziani, soggetti in et? pediatrica, soggetti con comorbidit? e sportivi.

Dette formulazioni della presente invenzione sono di facile preparazione e economicamente vantaggiose, in particolare la fase di microincapsulazione.

Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle formulazioni e dai procedimenti della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche presenti in descrizione e nelle unite rivendicazioni.

FIGURE

Figura 1 rappresenta graficamente la struttura di un microgranulo della formulazione oggetto della presente invenzione: struttura A nucleo/guscio e struttura B di microsfere disperse nella matrice.

SOMMARIO DELL?INVENZIONE

Un primo aspetto della presente invenzione riguarda una formulazione in forma di microgranuli per somministrazione orale gastroresistente, in cui un microgranulo comprende almeno un estratto o una molecola di origine vegetale avente effetti gastrolesivi (o una sua composizione) e una matrice gastroresistente in cui detta matrice gastroresistente riveste e/o incorpora detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale (o una sua composizione).

Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione comprendente almeno una formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione e almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.

Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda detta formulazione o composizione della presente invenzione per uso come medicamento, quale formulazione o composizione per uso in un metodo di trattamento o metodo di trattamento mediante somministrazione ad un soggetto avente necessit? di detta formulazione o composizione.

Un quarto aspetto della presente invenzione riguarda l?uso non-terapeutico (o cosmetico) della formulazione o composizione della presente invenzione in un soggetto sano.

Un quinto aspetto della presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione di detta formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione.

Un sesto aspetto della presente invenzione riguarda detta formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione ottenibile mediante il procedimento dell?invenzione.

Un ultimo aspetto della presente invenzione riguarda l?uso di detta formulazione o composizione della presente invenzione per la preparazione di un integratore alimentare, un alimento a fini medici speciali (AFMS), una composizione per dispositivi medici e/o una composizione farmaceutica.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE

Forma oggetto della presente invenzione una formulazione in forma di microgranuli (o un microgranulo) per somministrazione orale gastroresistente (in breve formulazione della presente invenzione), in cui un microgranulo comprende:

(a) una miscela (o nucleo) che comprende o, alternativamente, consiste di (a.1) almeno un estratto di origine vegetale o una molecola di origine vegetale aventi effetti gastrolesivi e/o instabilit? a pH acido, e

(b) una matrice gastroresistente, in cui detta matrice gastroresistente riveste e/o incorpora detta (a) miscela (o nucleo).

Nella formulazione della presente invenzione, detto (a.1) almeno un estratto o molecola di origine vegetale pu? essere selezionato dal gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: estratto di Arctostaphylos uva-ursi, estratto di Thea sinensis, estratto di Bacopa munnieri, estratto di Aesculus hippocastanum, estratto di ginseng o Panax (e.g. Panax ginseng), estratto di Zingiber officinale, estratto di Andrographis paniculata, e una loro miscela; preferibilmente Arctostaphylos uva-ursi, Thea sinensis, Bacopa munnieri, Aesculus hippocastanum, Zingiber officinale, Andrographis paniculata; pi? preferibilmente Arctostaphylos uva-ursi, Thea sinensis, Bacopa munnieri, Zingiber officinale, Andrographis paniculata.

Inoltre, nella formulazione della presente invenzione, detto (a.1) almeno un estratto di origine vegetale pu? essere selezionato da un estratto comprendente o, alternativamente, consistente di almeno una saponina triterpenica (ad esempio escina o ginsenosidi) e/o almeno un tannino.

Alternativamente, nella formulazione della presente invenzione, detto (a.1) almeno una molecola di origine vegetale pu? essere selezionata tra almeno una saponina triterpenica (ad esempio escina o ginsenosidi) e/o almeno un tannino.

L?estratto di Arctostaphylos uva-ursi (L.) (o uva ursina) ? principalmente un estratto di foglie. I componenti principali di Arctostaphylos uva-ursi sono: glicosidi fenolici, in particolare arbutina e metilarbutina, tannini (circa 15-20%), flavonoidi (circa 1-2% di cui quercetina e isoquercitrina), triterpeni (ad esempio, acido ursolico ed il corrispondente alcol uvaolo). Per la farmacopea ufficiale la droga dovrebbe contenere non meno del 6% (p/p) di derivati idrochinonici, calcolati come arbutoside. L?estratto di Arctostaphylos uva-ursi ? tradizionalmente usato per il sollievo dei sintomi associati alle infezioni del basso tratto urinario delle donne, quali sensazione di bruciore durante la minzione e/o minzione frequente. La posologia ? variabile e dipende sia dall?entit? del sintomo da alleviare, sia dalla tipologia di preparazione ed estrazione che si vuole utilizzare (ad esempio, in caso di estratto secco, circa 400 mg di estratto in etanolo 60% v/v fino a 3-4 volte al giorno). L?estratto di Arctostaphylos uva-ursi ? considerato una sostanza sicura per i soggetti a cui ? somministrato, tuttavia, dato l?alto contenuto in tannini potrebbero manifestarsi eventi avversi come nausea, vomito e crampi per irritazione delle mucose dello stomaco, soprattutto nei soggetti particolarmente sensibili e predisposti (ad esempio soggetti aventi patologie o disturbi di tipo gastrico come ad esempio, indigestione, bruciore di stomaco, nausea, crampi o vomito etc.). Per queste ragioni, l?utilizzo di un estratto di Arctostaphylos uva-ursi per periodi prolungati (ad esempio, pi? di sette giorni) viene sconsigliato.

L?estratto di foglie e/o fiori di Thea sinensis (Linnaeus) (o pianta del t?). Classicamente la Thea sinensis si consuma in infusione, e tradizionalmente il suo impiego ? associato alla resistenza alla fatica e per combattere la sensazione di malessere. Il t? contiene tannini (circa da 8 a 20%) tra cui epigallocatechina-3-O-gallato (EGCG), caffeina (circa 2,5-5,5%), teobromina (circa 0,07-0,17%), teofillina (circa 0,002-0,013%), un olio volatile; inoltre vitamine (del gruppo B), composti poliflavonici (ad esempio teoflavina e tearubigina). Possibili effetti indesiderati a livello dell?apparato gastrointestinale o dell?apparato gastroenterico a seguito dell?assunzione di t? sono ascrivibili all?alto contenuto tannico, quali disturbi e crampi allo stomaco, nausea, flatulenza, dispepsia e dolori addominali, mentre sono associabili al contenuto di caffeina disturbi come vertigini, mal di testa e aumento del battito cardiaco.

L?estratto di Bacopa munnieri (pianta appartiene alla famiglia botanica delle Scrofulariaceae) comprende, quali composti attivi responsabili della sua attivit? biologica, alcaloidi (ad esempio brahmina, nicotina e erpestina), saponine triterpeniche (ad esempio bacosidi A e B) e steroli (ad esempio beta-sitosterolo e stigmasterolo). L?estratto standardizzato di Bacopa munnieri ? utilizzato nella medicina tradizionale per contrastare i disturbi d?ansia, depressione e il miglioramento delle funzioni cognitive. L?uso di estratto di Bacopa munnieri non ? privo di effetti collaterali. Soggetti coinvolti in studi clinici, sottoposti a trattamenti con preparazioni a base di Bacopa munnieri hanno spesso riscontrato effetti avversi a livello del tratto gastrointestinale, principalmente diarrea, nausea e crampi addominali. Questi effetti avversi sono stati associati ad alcune specifiche caratteristiche della Bacopa munnieri: la sua azione colinergica a livello intestinale esercita un?azione spasmolitica, un rilassamento della muscolatura liscia, contrazioni con tono pi? ampio correlate ad una stimolazione dell?attivit? secretoria, che in alcuni soggetti si pu? tradurre in nausea, costipazione o diarrea per rilassamento degli sfinteri. Per quanto iguarda l?effetto avverso a livello gastrico, ? stato imostrato che l?estratto di Bacopa munnieri ha un ffetto diretto sulla modulazione delle secrezioni astriche, soprattutto a causa dell?alto contenuto in aponine, e questo effetto potrebbe irritare lo stomaco.

?estratto di semi di Aesculus hippocastanum (L.) omprende escina, una saponina triterpenica. L?estratto i semi di Aesculus hippocastanum autorizzato ad oggi all?EMA (European Medicines Agency) ? un estratto secco i derivazione idroalcolica (40-80% v/v) standardizzato contenente da 6,5% a 10% (p/p) di glicosidi riterpenici, calcolati come protoescigenina. I omponenti principali della Aesculus hippocastanum sono e saponine triterpeniche (la cui miscela prende il nome i escina), flavonoidi (ad esempio quercetina, aempferolo e rutina), cumarine e tannini (presenti ella corteccia e nel tronco e vengono quindi persi urante il processo di estrazione dei semi). radizionalmente vengono riconosciute all?escina ropriet? antiflogistiche, antiedemigene, antiessudative venotoniche, con particolare efficacia nelle prime asi del processo infiammatorio. Evidenze sperimentali imostrano un?interferenza dell?estratto con gli enzimi isosomiali, tramite l?ostacolo dell?attivit? della aluronidasi, ma non dell?elastasi, e con la sintesi degli autacoidi (eicosanoidi e serotonina). Secondo la monografia redatta dall?Organizzazione Mondiale della Sanit?, gli usi clinicamente riconosciuti dell?escina riguardano il trattamento dei sintomi dell?insufficienza venosa cronica, compreso dolore, sensazione di gambe pesanti, crampi notturni ai polpacci, pizzicore e edema. Il dosaggio raccomandato ? da 250 mg a 312 mg due volte al giorno di estratto in polvere standardizzato di droga cruda (corrispondenti a 100 mg di escina) contenente 16%-20% (p/p) di saponine triterpeniche calcolata in escina. In Italia, ad oggi, il contenuto in escina non pu? superare i 75 mg come dosaggio giornaliero. L?escina, infatti, ha mostrato effetti indesiderati a livello gastrointestinale, in particolare nausea e disturbi allo stomaco. Come noto, un elevato contenuto di saponine triterpeniche pu? provocare irritazione alla mucosa gastrica.

Con il termine ?estratto di ginseng? o ?estratto di Panax? si descrive l?estratto ricavato dalla radice di almeno una delle undici diverse specie di piante appartenenti al genere Panax, ognuna tipica di una diversa regione del mondo. Il ginseng pi? comune deriva dalla radice di Panax ginseng (C. Meyer). L? estratto di radici di ginseng (o estratto di radici di Panax) o Panax ginseng comprende saponine triterpeniche o pentacicliche, correlate all?acido oleanoico (ad esempio ginsenosidi, panaxosidi, chikusetsusaponine), polisaccaridi (ad esempio panaxani), steroli e vitamina D. Il ginseng ? utile in caso di astenia, stanchezza, malessere, per migliorare la concentrazione nel lavoro e nello studio e nei periodi di convalescenza (dose 1-2 g al giorno per un periodo massimo di 3 mesi). Tradizionalmente viene inoltre usato per curare l?impotenza, abbassare il diabete, prevenire l?epatotossicit? e trattare ulcere e gastriti. Gli effetti collaterali osservati a seguito dell?uso di un estratto di ginseng sono principalmente a carico dell?apparato gastrointestinale, quali nausea, irritazione della mucosa gastrica, epigastralgia, vomito, diarrea, costipazione. Questi disturbi gastrointestinali sono riconducibili all?alto contenuto in saponine triterpeniche dell?estratto di ginseng, che prendono il nome di ginsenosidi. I termini ?ginseng? e ?Panax? sono utilizzati nel contesto della presente descrizione come sinonimi interscambiabili.

Zingiber officinale (Roscoe, 1807; nome comune zenzero o ginger) ? una pianta erbacea della famiglia Zingiberaceae. Lo zenzero o estratto Zingiber officinale deriva dal rizoma della pianta. I principali componenti dello zenzero sono contenuti nell?oleoresina che contiene gingeroli (circa 30-35%), shogaoli e zingerone. Gli altri componenti dello zenzero sono i carboidrati (amido circa 50%), i lipidi (acidi grassi 6-8%) e olio essenziale (circa 1-3%). Nella monografia redatta dall?EMA (European Medicines Agency) viene indicato che il consumo orale di zenzero ? utile per prevenire i disturbi associati alla nausea e vomito nella cinetosi. Inoltre, il suo uso tradizionale ? anche associato ai lievi disturbi intestinali come flatulenza e gonfiore. Dette funzioni dello zenzero sono dovute principalmente a 6-gingerolo e ai shogaoli. Sembra che questi composti siano in grado di inibire nausea e vomito, in quanto normalizzano la motilit? gastrica e inibiscono la liberazione di vasopressina. Questi effetti gastrici per? si manifestano anche come effetti collaterali. Nella monografia a cura dell?EMA viene riportato che l?utilizzo di zenzero pu? provocare disturbi gastrointestinali di minore entit? come in particolare mal di stomaco, eruttazione, dispepsia e nausea.

Andrographis paniculata (Burm. f.; Wall. ex Nees) ? una pianta erbacea annuale della famiglia Acanthaceae utilizzata per ridurre la durata e i sintomi del raffreddore comune e nel trattamento dei sintomi delle infezioni delle vie respiratorie superiori. ? noto che elevati dosaggi orali di estratto secco di Andrographidis paniculata possono causare disturbi gastrici, vomito e perdita di appetito. Questi effetti collaterali sembrano essere dovuti al suo sapore amaro.

Il contenuto di tannini e/o saponine triterpeniche o di qualsiasi altra molecola di interesse (i.e. attivo o molecola attiva) in uno di detti estratti di origine vegetale pu? essere determinato mediante metodi di titolazione (ad esempio titolazione mediante tecnica UV o HPLC) e apparecchiature standard note al tecnico del ramo.

Gli estratti di origine vegetale della presente invenzione sono preferibilmente estratti secchi.

Per ?estratto secco? nel contesto della presente invenzione viene inteso un estratto in forma di polvere avente un contenuto di acqua in percentuale in peso da 0,05% a 15% (ad esempio, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, o 14%), preferibilmente da 0,05% a 10% o da 0,05% a 5%.

Gli estratti di origine vegetale della presente invenzione possono essere estratti di una o pi? parti della pianta, quali ad esempio foglie, radici, semi, pistilli, corteccia, e/o frutti.

Gli estratti (o estratti secchi) di origine vegetale utilizzabili nelle formulazioni della presente invenzione sono estratti ottenuti e identificati secondo metodi e attrezzature note al tecnico del ramo.

Ad esempio, un estratto di foglie di Arctostaphylos uvaursi (bearberry leaf extract) pu? essere ottenuto come estratto secco per estrazione in solvente acquoso o in solvente alcolico (ad esempio etanolo 60% v/v) o come estratto liquido per estrazione in solvente alcolico (ad esempio etanolo 25% v/v), e identificato mediante tecniche spettroscopiche; un estratto di foglie di Bacopa munnieri o un estratto di Zingiber officinale possono essere ottenuti per estrazione in solvente alcolico (ad esempio etanolo); un estratto di radici di ginseng o Panax ginseng viene prodotto mediante metodi standard di estrazione tramite solventi alcolici (ad esempio etanolo o metanolo) in diverso rapporto di concentrazione con acqua; un estratto di semi di Aesculus hippocastanum pu? essere ottenuto per estrazione in solvente alcolico (ad esempio etanolo 40% v/v); un estratto di radici di Panax ginseng pu? essere ottenuto per estrazione in solvente alcolico (ad esempio etanolo 95% v/v); un estratto di radici di Andrographis paniculata pu? essere ottenuto per estrazione in un solvente acqua/etanolo (ad esempio acqua 20/etanolo 80 v/v).

Vantaggiosamente, i microgranuli della formulazione oggetto della presente invenzione hanno un diametro medio di particella compreso da circa 1 ?m a circa 950 ?m (ad esempio 10 ?m, 20 ?m, 50 ?m, 80 ?m, 100 ?m, 200 ?m, 300 ?m, 400 ?m, 500 ?m, 600 ?m, 700 ?m, 800 ?m o 900 ?m), preferibilmente da 100 ?m a 600 ?m, pi? preferibilmente da circa 150 ?m a circa 400 ?m.

La microincapsulazione o rivestimento, in generale, si riferiscono a tecnologie che consentono l'incorporazione/rivestimento di uno o pi? composti in una struttura di particelle individualizzata aventi un diametro medio in un intervallo compreso da circa 1 ?m a circa 1000 ?m (ad esempio 10 ?m, 50 ?m, 100 ?m, 200 ?m, 400 ?m, 600 ?m, o 800 ?m). A seconda del processo applicato, queste microparticelle ottenute dal processo di incapsulazione o rivestimento possono avere dimensioni, forme e strutture specifiche diverse. Il vantaggio della microincapsulazione risiede nel fatto che il materiale del nucleo ? completamente rivestito e isolato dall'ambiente esterno (ad esempio l?ambiente a pH acido dello stomaco). Inoltre, la microincapsulazione, potenzialmente non influisce sulle propriet? dei materiali del nucleo.

I microgranuli della formulazione oggetto della presente invenzione possono avere una struttura A nucleo/guscio o una struttura B a matrice o una struttura A+B mista.

Nella struttura A nucleo/guscio, la miscela (a) comprendente o, alternativamente, consistente di (a.1) almeno un estratto o miscela di origine vegetale costituisce il nucleo, mentre la matrice gastroresistente (b) costituisce il guscio che riveste (a).

Nella struttura B a matrice, una moltitudine di microgranuli di miscela (a) comprendente o, alternativamente, consistente di (a.1) almeno un estratto o miscela di origine vegetale ? dispersa o incorporata nella matrice gastroresistente (b) (i.e. n. microgranuli di principio attivo incorporati nella matrice gastroresistente a formare un microgranulo dell?invenzione).

Nella struttura A+B, una moltitudine di strutture A nucleo/guscio ? dispersa o incorporata nella matrice gastroresistente (b).

I microgranuli della formulazione oggetto della presente invenzione possono avere varie forme senza alcuna limitazione come per esempio, sferica, ellissoide, cubica, parallelepipeda, o a scaglie o pellets.

Nella formulazione della presente invenzione, detta (b) matrice gastroresistente pu? comprendere o, alternativamente, consistere di (b.1) almeno un componente gastroresistente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: un lipide, un sale di alginato, un polimero diverso da un sale di alginato, e una loro miscela.

Secondo un aspetto, nella formulazione in forma di microgranuli comprendente (a) e (b), oggetto della presente invenzione, detto (b.1) almeno un componente gastroresistente consiste di un lipide selezionato dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: 1) un fosfolipide, preferibilmente un fosfogliceride, pi? preferibilmente un fosfogliceride scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di 1,2-diacil-fosfolipide, 1-alchil-2-acil-fosfolipide, 1-alchenil-2-acil-fosfolipide; ancora pi? preferibilmente un di-acil-fosfolipide scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: fosfatidilcolina o lecitina ad esempio (E322), fosfatidilserina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilinositolo, acido fosfatidico e loro miscele; preferibilmente la fosfatidilcolina o la lecitina ad esempio (E322), sono vantaggiosamente allergen free e/o in polvere o granuli; pi? preferibilmente ? scelta la lecitina ad esempio (E322) di girasole, di mais o di soia; e

2) un lipide di origine vegetale scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:

- gliceroli o mono-alcoli o di-alcoli mono-, di- o triesterificati con acidi grassi saturi o insaturi (e.g. monoinsaturi);

- acidi grassi liberi saturi o insaturi (e.g. monoinsaturi);

- esteri di saccarosio di acidi grassi (sucresteri), preferibilmente miscele di mono- di- o tri- esteri di saccarosio di acidi grassi;

in cui detti acidi grassi, saturi o insaturi, sia liberi sia esterificati con glicerolo o mono-alcoli o dialcoli o saccarosio, hanno un numero di carboni compreso nell?intervallo da C12 a C28, pi? preferibilmente da C14 a C24, ad esempio C16, C18, C20 e/o C22.

Secondo un altro aspetto, nella formulazione in forma di microgranuli comprendente (a) e (b) oggetto della presente invenzione, detto (b.1) almeno un componente gastroresistente consiste di un sale di un alginato selezionato dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: alginato di sodio, alginato di potassio, alginato di magnesio, alginato di ammonio, alginato di calcio e loro miscele; preferibilmente alginato di sodio. Preferibilmente, detto sale di un alginato, presente nella (b) matrice gastroresistente, ha un peso molecolare medio compreso nell?intervallo da 10.000 Da a 600.000 Da (ad esempio, 50.000 Da, 100.000 Da, 150.000 Da, 200.000 Da, 250.000 Da, 300.000 Da, 350.000 Da, 400.000 Da, 450.000 Da, 500.000 Da, o 550.000 Da; Da = Dalton), preferibilmente da 100.000 Da a 400.000 Da, pi? preferibilmente da 150.000 Da a 300.000 Da.

L'alginato di sodio ? un composto chimico formato dal sale di sodio dell'acido alginico, con formula minima NaC6H7O6. L?alginato di sodio ? estratto dalle pareti cellulari delle alghe, ha l'aspetto di una gomma. L?alginato di sodio generalmente utilizzato in campo alimentare o in campo farmaceutico ? un alginato E401 (E401 significa: additivo alimentare permesso dalla legislazione europea e disciplinato dal decreto ministeriale italiano D.M.1996).

L'acido alginico, anche chiamato algina, ? un polisaccaride ampiamente presente nelle pareti cellulari delle alghe brune (ad esempio, formula bruta o molecolare (C6H8O6)n, massa molecolare (u o Da) da 10.000 a 600.000).

Secondo un aspetto, nella formulazione in forma di microgranuli comprendente (a) e (b) oggetto della presente invenzione, detto (b.1) almeno un componente gastroresistente consiste di un polimero diverso da un alginato, in cui detto polimero ha le caratteristiche tecniche idonee per rivestire e/o incorporare detta (a) miscela e garantirne una gastroprotezione. Esempi di un polimero diverso da un alginato, utilizzabile nel contesto della presente invenzione ? etilcellulosa e alcool polivinilico.

Nella formulazione della presente invenzione, detta (a) miscela (o nucleo) pu? comprendere, oltre a detto (a.1) almeno un estratto o molecola di origine vegetale, inoltre (a.2) almeno un additivo e/o eccipiente di miscela di grado farmaceutico o alimentare accettabile noto all?esperto dl ramo.

Nella formulazione della presente invenzione, detto (b) matrice gastroresistente pu? comprendere, oltre a detto (b.1) almeno un componente gastroresistente, inoltre (b.2) almeno un additivo e/o eccipiente di matrice di grado farmaceutico o alimentare accettabile noto all?esperto del ramo.

Detto (a.2) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare, compreso nella (a) miscela/nucleo dell?invenzione unitamente a detto (a.1) almeno un estratto o molecola di origine vegetale (botanical), oppure detto (b.2) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare, compreso nella (b) matrice gastroresistente unitamente a detto (b.1) componente gastroresistente, consistono di sostanze prive di attivit? terapeutica o cosmetica (o non-terapeutiche) idonee per uso farmaceutico o alimentare scelte nel gruppo delle sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo quali, ad esempio, diluenti, solventi, solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele. Esempi (non limitativi) di tali sostanze sono tamponi fosfato (ad esempio, dicalcio fosfato), stearato di un metallo alcalino o alcalino terroso (ad esempio di magnesio), biossido di silicio, mono e digliceridi di acidi grassi, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, amido o amido di mais, aromi naturali o artificiali.

Nella formulazione della presente invenzione, detto (a) miscela o nucleo (ad esempio (a.1) o (a.1)+(a.2)) e detta (b) matrice gastroresistente (ad esempio (b.1) o (b.1)+(b.2)) possono essere in un rapporto in peso [(a):(b)] da 100:1 a 1:1 (ad esempio, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1) o 1:1 a 1:100 (ad esempio, 1:2, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 o 1:90).

Nella formulazione della presente invenzione, detto (a.1) almeno un estratto di origine vegetale e detta (b.1) componente gastroresistente possono essere in un rapporto in peso [(a.1):(b.1)] da 100:1 a 1:1 (ad esempio, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 2:1) o 1:1 a 1:100 (ad esempio, 5:1, 2:1, 1:2, 1:5, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40, 1:50, 1:60, 1:70, 1:80 o 1:90).

La formulazione in forma di microgranulo della presente invenzione ((a) (b)) pu? comprendere detta (a) miscela, che comprende o consiste di (a.1) almeno un estratto o molecola di origine vegetale, in una percentuale in peso, rispetto al peso totale della formulazione, compresa da 1% a 90% (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, o 85%), preferibilmente da 20% a 40% (ad esempio, circa 25-30%).

La formulazione in forma di microgranulo della presente invenzione ((a) (b)) pu? comprendere detta (b) matrice gastroresistente in una percentuale in peso, rispetto al peso totale della formulazione, compresa da 10% a 99% (ad esempio, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%), preferibilmente da 60% a 80% (ad esempio, circa 70-85 %).

Resta inteso che le percentuali di detta (a) miscela e di detta (b) matrice gastroresistente soprariportate sono tra loro connesse e interdipendenti.

La formulazione in forma di microgranulo della presente invenzione ((a) (b)) pu? comprendere detto (a.1) almeno un estratto di origine vegetale in una percentuale in peso, rispetto al peso totale della formulazione, compresa da 1% a 90% (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, o 85%), preferibilmente da 20% a 40% (ad esempio, circa 25-30%).

La formulazione in forma di microgranulo della presente invenzione ((a) (b)) pu? comprendere detto (b.1) almeno un componente gastroresistente (ad esempio un lipide o un sale di alginato o un polimero) in una percentuale in peso, rispetto al peso totale della formulazione, compresa da 10% a 99% (ad esempio, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%), preferibilmente da 60% a 80% (ad esempio, circa 70-85%).

Resta inteso che le percentuali di detto (a.1) almeno un estratto di origine vegetale e di detto (b.1) almeno un componente gastroresistente soprariportate sono tra loro connesse e interdipendenti.

Le formulazioni in forma di microgranuli dell?invenzione sono idonee per somministrazione orale.

La forma di dosaggio orale di dette formulazioni in forma di microgranuli dell?invenzione pu? essere una forma solida, quale una capsula comprendente i microgranuli, microgranuli da sciogliere in acqua o in un liquido a base di acqua, o microgranuli orosolubili; oppure una forma semi-solida, quale una capsula soft-gel comprendente i microgranuli; oppure una forma liquida, quale una sospensione o dispersione comprendente i o derivante dai microgranuli; preferibilmente la composizione dell?invenzione ? per uso orale in forma solida.

Formano oggetto della presente invenzione composizioni (in breve composizioni della presente invenzione) comprendenti almeno una formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione e almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.

Dette formulazioni in forma di microgranuli o le relative composizioni della presente invenzione possono consistere o, alternativamente, essere comprese in un integratore alimentare, un alimento a fini medici speciali (AFMS), una composizione per dispositivi medici (Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)), e/o una composizione farmaceutica.

Forma oggetto della presente invenzione, l?uso della formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione comprendente detto almeno un estratto o una molecola di origine vegetale (botanical) e detta matrice gastroresistente (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) o delle composizioni della presente invenzione per preparare un integratore alimentare, un alimento a fini medici speciali (AFMS), una composizione per dispositivi medici (Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)), e/o una composizione farmaceutica.

Forma oggetto della presente invenzione, la formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione comprendente detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale (botanical) e detta matrice gastroresistente (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) o le composizioni della presente invenzione per uso come medicamento in un soggetto in stato di necessit?.

Vantaggiosamente, le formulazioni in forma di microgranuli della presente invenzione comprendenti detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale (botanical) e detta matrice gastroresistente (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) o le composizioni della presente invenzione sono formulazioni o composizioni per uso in un metodo di trattamento di una patologia e/o sintomo definito in base alle propriet? di detto estratto o molecola di origine vegetale, in cui detto metodo di trattamento prevede la somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace ad un soggetto in stato di necessit?.

Esempio di patologie o sintomi trattabili mediante le formulazioni della presente invenzione sono ad esempio: dolori muscolari, dolori delle articolazioni, disturbi del ciclo circadiano (disturbi del sonno), disturbi mestruali, disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito, malessere dello stomaco e/o dell?intestino), malattia del reflusso gastrico (MRGE o dall?inglese GERD), disfunzioni metaboliche (obesit?, sovrappeso, diabete).

Inoltre, la presente invenzione fornisce metodi di trattamento di una patologia e/o sintomo mediante la somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace di una formulazione o composizione della presente invenzione ad un soggetto in stato di necessit?, in cui detta patologia e/o sintomo sono definiti in base alle propriet? di detto estratto o molecola di origine vegetale.

Le formulazioni della presente invenzione posso essere per uso nel trattamento di una patologia o sintomo o disturbo sia come unico trattamento sia come coadiuvante di ulteriori trattamenti.

Forma oggetto della presente invenzione l?uso cosmetico o uso non-terapeutico delle formulazioni in forma di microgranuli o delle relative composizioni secondo la presente invenzione, in cui detto uso non-terapeutico ? un uso su soggetti sani per aumentare o migliorare o implementare le prestazioni fisiche e/o mentali.

Forma oggetto della presente invenzione un procedimento (in breve procedimento di microincapsulazione dell?invenzione) per la preparazione di detta formulazione in forma di microgranuli dell?invenzione comprendente detto almeno un estratto o molecola di origine vegetale (botanical) e detta matrice gastroresistente (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) comprendente le fasi di: (1) predisporre la miscela (a) da microincapsulare e la matrice gastroresistente (b) quale matrice di rivestimento della miscela (a); (2) rivestire (a) con (b) o inglobare (a) in (b) secondo la struttura A o B o A+B, in cui dette strutture sono come descritto nella presente invenzione, ad ottenere microgranuli di (a) rivestiti o inglobati in (b) (o formulazioni in forma di microgranuli della presente invenzione); (3) opzionalmente, applicare ai microgranuli ottenuti dalla fase 2 una fase di essiccamento, ad ottenere le formulazioni in forma di microgranuli della presente invenzione.

Detto procedimento di microincapsulazione della presente invenzione pu? essere realizzato mediante metodi e procedure note all?esperto del ramo.

Secondo un aspetto preferito, il procedimento di microincapsulazione della presente invenzione viene eseguito mediante un sistema a letto fluido, vale a dire un sistema di microincapsulazione comprendente una camera di processo a letto fluido (ad esempio, una camera a letto fluido secondo procedimenti e macchinari standard). In detta camera a letto fluido le particelle (o microparticelle) della miscela (a) (che comprende o consiste di (a.1) almeno un estratto di origine vegetale) da microincapsulare sono in movimento in flusso di un gas e, contemporaneamente, la matrice gastroresistente (b) della presente invenzione viene applicata su dette particelle di miscela (a) in detta camera a letto fluido, ad esempio mediante metodo spray (ad esempio, spray emesso da un ugello posto nella camera a letto fluido). Il risultato ? la microincapsulazione della miscela (a) nella matrice gastroresistente (b) a dare la formulazione in forma di microgranuli secondo l?invenzione. Detta microincapsulazione in letto fluido viene eseguita preferibilmente ad una temperatura di processo compresa da 20?C a 80?C (ad esempio 25?C, 35?C, 40?C, 50?C, 60?C, o 70?C), preferibilmente da 30?C a 60?C.

La formulazione in forma di microgranuli della presente invenzione ? ottenibile mediante il procedimento della presente invenzione.

Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati soggetti mammiferi (animali e/o umani), preferibilmente soggetti umani.

Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di miscela o composto o formulazione che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema o soggetto che viene ricercata e definita da un esperto del settore.

Se non diversamente specificato, l?espressione miscela o composizione comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI

1. Una formulazione in forma di microgranuli per somministrazione orale gastroresistente, in cui un microgranulo comprende:

(a) una miscela (o nucleo) che comprende o, alternativamente, consiste di (a.1) almeno un estratto di origine vegetale o almeno una molecola di origine vegetale aventi almeno un effetto gastrolesivo e/o una instabilit? a pH acido, e

(b) una matrice gastroresistente, in cui detta matrice gastroresistente riveste e/o incorpora detta (a) miscela.

2. La formulazione secondo la rivendicazione 1, in cui detti microgranuli hanno un diametro medio di particella compreso da circa 100 ?m a circa 600 ?m, preferibilmente compreso da circa 150 ?m a circa 400 ?m.

3. La formulazione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto (a.1) almeno un estratto di origine vegetale ? selezionato dal gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: estratto di Arctostaphylos uva-ursi, estratto di Thea sinensis, Bacopa munnieri, estratto di Aesculus hippocastanum, estratto di ginseng o Panax, preferibilmente Panax ginseng, estratto di Zingiber officinale, estratto di Andrographis paniculata, un estratto comprendente almeno una saponina triterpenica, preferibilmente escina o ginsenosidi, un estratto comprendente almeno un tannino, e una loro miscela;

preferibilmente Arctostaphylos uva-ursi, Thea sinensis, Bacopa munnieri, Aesculus hippocastanum, Zingiber officinale, Andrographis paniculata.

4. La formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta (b) matrice gastroresistente pu? comprendere o, alternativamente, consistere di (b.1) almeno un componente gastroresistente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: un lipide, un sale di alginato, un polimero diverso da un sale di alginato, e una loro miscela; preferibilmente un lipide, pi? preferibilmente un fosfolipide.

5. La formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detti microgranuli hanno una struttura nucleo/guscio, in cui il nucleo comprende o, alternativamente, consiste di detta miscela (a) e in cui il guscio comprende o, alternativamente, consiste di detta matrice gastroresistente (b).

6. La formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detti microgranuli hanno una struttura a matrice, in cui una moltitudine di microgranuli di detta miscela (a) ? dispersa o incorporata in detta matrice gastroresistente (b).

7. Una composizione comprendente:

almeno una formulazione in forma di microgranuli secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, e almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile;

preferibilmente in cui detta composizione ? una composizione per integratore alimentare, un alimento a fini medici speciali (AFMS), una composizione per dispositivi medici e/o una composizione farmaceutica.

8. La formulazione in forma di microgranuli o la composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti per uso come medicamento.

9. Uso cosmetico o uso non-terapeutico su soggetti sani per aumentare le prestazioni fisiche e/o mentali della formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 o della composizione secondo la rivendicazione 7.

10. Uso della formulazione in forma di microgranuli secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 o della composizione secondo la rivendicazione 7 per preparare una composizione per un integratore alimentare, un alimento a fini medici speciali (AFMS), una composizione per dispositivi medici e/o una composizione farmaceutica.