IT202400000045A1 - “nuova associazione di principi attivi, composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche che la contengono e loro uso nella prevenzione e riparazione dei danni del sistema nervoso centrale e periferico - Google Patents

“nuova associazione di principi attivi, composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche che la contengono e loro uso nella prevenzione e riparazione dei danni del sistema nervoso centrale e periferico

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IT202400000045A1
IT202400000045A1 IT102024000000045A IT202400000045A IT202400000045A1 IT 202400000045 A1 IT202400000045 A1 IT 202400000045A1 IT 102024000000045 A IT102024000000045 A IT 102024000000045A IT 202400000045 A IT202400000045 A IT 202400000045A IT 202400000045 A1 IT202400000045 A1 IT 202400000045A1
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Description

[0001] Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
[0002] ?Nuova associazione di principi attivi, composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche che la contengono e loro uso nella prevenzione e riparazione dei danni del sistema nervoso centrale e periferico?
[0004] DESCRIZIONE
[0005] La presente invenzione si riferisce ad una nuova associazione o combinazione di principi attivi, utile nella prevenzione e riparazione dei danni neuronali, sia a livello centrale che a livello periferico. Pi? in dettaglio, la presente invenzione si riferisce ad una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina e, preferibilmente, almeno una vitamina del gruppo D, e/o loro miscele, e/o almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele. Inoltre, l?invenzione si riferisce anche alle composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o nutraceutiche e/o alimentari che comprendono tale associazione e al loro uso in terapia, in particolare nella protezione della funzionalit? del sistema nervoso e nella prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0006] SFONDO DELL?INVENZIONE
[0007] Il sistema nervoso ? formato dal sistema nervoso centrale (SNC) e dal sistema nervoso periferico (SNP).
[0008] Il sistema nervoso centrale ? costituito dall?encefalo (cervello) e dal midollo spinale mentre il sistema nervoso periferico ? costituito dai gangli (neuroni) e nervi (assoni) che connettono l?informazione del sistema nervoso centrale al resto dell?organismo.
[0009] Le patologie a danno del sistema nervoso, centrale e periferico, sono estremamente diffuse e rappresentano la prima causa di disabilit?, oltre a milioni di decessi ogni anno. Il loro aumento ? dovuto, in parte, all'invecchiamento della popolazione, alla mancanza di trattamenti risolutivi e alla scarsa efficacia delle misure preventive.
[0010] I danni al sistema nervoso centrale dei mammiferi possono produrre danni fisici gravi e incorrere in molte complicazioni che possono essere anche letali. Un danno al sistema nervoso centrale pu? derivare, ad esempio, da una lesione del midollo spinale o da una lesione indotta da ictus o pu? essere conseguenza di patologie a carico di altri organi.
[0011] Per quel che concerne il sistema nervoso periferico, la neuropatia pu? risultare dal deterioramento e dal conseguente malfunzionamento dei nervi. Tale deterioramento pu? essere conseguenza di una lesione, di un trauma o di sollecitazioni ripetute. Molto spesso la neuropatia periferica ? conseguenza di una patologia endocrino-metabolica, come ad esempio il diabete. La neuropatia periferica ? un disturbo molto diffuso tra i soggetti di et? medio-avanzata ed ? stato stimato che circa il 60% dei pazienti diabetici sviluppa danni a livello dei nervi periferici. La neuropatia periferica, pur essendo una patologia di norma senza esito fatale, contrariamente alle patologie a livello centrale, ? tuttavia molto dolorosa e spesso invalidante.
[0012] Sono ben note (da prodotti in commercio e/o dalla letteratura scientifica e brevettuale) associazioni di varie sostanze che risultano utili per proteggere o migliorare la salute del sistema nervoso centrale e periferico. Tali sostanze sono state associate tra loro per fornire un trattamento che agisca attraverso differenti meccanismi di azione sul sistema nervoso, spesso in grado di esercitare effetti sinergici in termini di efficacia per il mantenimento della funzionalit? nervosa.
[0013] Non ? affatto scontato combinare diversi principi attivi con una ragionevole aspettativa di ottenere un successo terapeutico. Infatti, ci sono vari problemi tecnici da superare affinch? una composizione possa essere efficace. In particolare, la combinazione ideale deve:
[0014] - avere una buona biodisponibilit? delle sostanze attive:
[0015] - essere ben tollerata;
[0016] - mostrare bassissima tossicit?;
[0017] - essere adatta per usi prolungati e ripetuti;
[0018] - essere di facile somministrazione;
[0019] - avere un odore e un sapore gradevoli:
[0020] - essere di facile preparazione
[0021] - avere costi accessibili.
[0022] ? noto, ad esempio, che l?acido alfa-lipoico ? un ingrediente molto utilizzato in composizioni per proteggere o migliorare la salute del sistema nervoso periferico.
[0023] Tuttavia, nuove evidenze scientifiche riportano reazioni avverse, anche gravi, a seguito dell?utilizzo di integratori contenenti acido lipoico (https://www.epicentro.iss.it/fitosorveglianza/reazioni-avverse-integratori-acido-lipidi).
[0024] Si comprende, quindi, la necessit? di trovare nuovi approcci terapeutici e nuove composizioni efficaci per mantenere il benessere del sistema nervoso, per limitarne i danni e possibilmente promuoverne la rigenerazione in caso di lesione, detti nuovi approcci e nuove composizioni essendo efficaci, ben tollerati e privi di effetti collaterali e/o reazioni avverse.
[0025] Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? pertanto quello di fornire una valida ed efficace soluzione per il mantenimento della salute del sistema nervoso e per il trattamento del dolore neuropatico, in assenza di effetti collaterali e/o reazioni avverse.
[0026] La Richiedente, a seguito di un?intensa attivit? di ricerca, ha sviluppato e messo a punto una nuova associazione o combinazione di principi attivi, e composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o nutraceutiche e/o alimentari (la/e composizione/i della presente invenzione) efficaci, prive di effetti collaterali e con elevata tollerabilit?. Detta associazione e composizione essendo state sviluppate per mantenere il benessere e la salute del sistema nervoso periferico, per prevenire e/o trattare le patologie ad esso collegate, per la protezione della funzionalit? dei nervi periferici, per la prevenzione e/o trattamento delle neuropatie periferiche, per prevenire e/o trattare il dolore neuropatico e per stimolare la produzione endogena di fattori neurotrofici.
[0027] Le nuove associazioni o combinazioni di principi attivi, e le composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o nutraceutiche e/o alimentari (la/e composizione/i della presente invenzione) che le contengono, grazie alla presenza di ingredienti naturali, non presentano effetti avversi significativi, sono prive di effetti collaterali e hanno elevata tollerabilit?, e possono essere somministrate ad un?ampia categoria di soggetti.
[0028] Inoltre, le nuove associazioni o combinazioni di principi attivi, e le composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o nutraceutiche e/o alimentari (la/e composizione/i della presente invenzione) che le contengono sono di facile preparazione ed economiche e possono essere preparate mediante l?impego di tecniche, metodi e apparecchiature note all?esperto del settore.
[0029] Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle nuove associazioni o combinazioni di principi attivi, e le composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o nutraceutiche e/o alimentari (la/e composizione/i della presente invenzione) che le contengono, grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
[0030] DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
[0031] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina e L-acetilcarnitina, e/o loro miscele (in breve A1). Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina e/o loro miscele, detta associazione o combinazione possiede una interessante attivit? di prevenzione e riparazione dei danni al sistema nervoso. Preferibilmente, detta associazione o combinazione A1 ? per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0032] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina ed almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele (in breve A2).
[0033] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina ed almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele, detta associazione o combinazione possiede una interessante attivit? di prevenzione e riparazione dei danni al sistema nervoso. Preferibilmente, detta associazione o combinazione A2 ? per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0034] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina ed almeno una vitamina del gruppo D, e/o loro miscele (in breve A3).
[0035] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina e almeno una vitamina del gruppo D, e/o loro miscele, detta associazione o combinazione possiede una interessante attivit? di prevenzione e riparazione dei danni al sistema nervoso. Preferibilmente, detta associazione o combinazione A3 ? per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0036] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina, almeno una vitamina del gruppo D ed almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele (in breve A4).
[0037] Forma oggetto della presente invenzione una associazione o combinazione di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina, almeno una vitamina del gruppo D e almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele, detta associazione o combinazione possiede una interessante attivit? di prevenzione e riparazione dei danni al sistema nervoso. Preferibilmente, detta associazione o combinazione A4 ? per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0038] Secondo una forma di realizzazione, l?associazione o combinazione consiste di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) citicolina, L-acetilcarnitina e vitamina D, preferibilmente vitamina D3, e/o vitamine del gruppo B scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B9 e vitamina B12, e loro miscele. Preferibilmente, detta associazione ? per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0039] Preferibilmente, per combinazione (?combination?) si intende ciascuno dei var? possibili modi con cui si possono unire o trovare insieme uniti due o pi? elementi. Ad esempio, gli ingredienti i) e ii) si trovano insieme uniti nella combinazione e vengono somministrati insieme quando viene somministrata la combinazione.
[0040] Preferibilmente, per associazione (?association?) si intende l?atto di associare elementi distinti che vengono somministrati contemporaneamente o a breve distanza (prima uno e poi l?altro). Ad esempio, gli ingredienti i) e ii) sono somministrati contemporaneamente, ma in maniera distinta, o sono somministrati a breve distanza l?uno dall?altro, prima uno e poi l?altro, ma sempre in maniera distinta.
[0041] Nel contesto della presente invenzione i termini associazione, combinazione e miscela si possono utilizzare in maniera interscambiabile tra loro.
[0042] La Gastrodia elata appartiene alla famiglia delle Orchidaceae. La parte della pianta che presenta un?attivit? ? il suo rizoma (Rhizoma Gastrodiae) dal quale si possono isolare, ad esempio, fenoli, polisaccaridi, acidi organici e steroli, e la gastrodina che ? uno dei glicosidi fenolici. Ciascuna di queste categorie di composti possono contenere, al loro interno, pi? composti specifici o entit? chimiche specifiche come, ad esempio, la gastrodina.
[0043] Per estratto di Gastrodia, preferibilmente estratto di Gastrodia elata, si intende pertanto ricomprendere un estratto comprendente o consistente di uno o pi? di dette categorie di composti isolati, ognuna delle quali, pu? essere presente in detto estratto in una quantit? variabile da zero a 100% in peso, rispetto al peso dell?estratto. Ad esempio, detto estratto pu? comprendere o consistere di gastrodina, oppure pu? comprendere o consistere di una miscela di detti composti specifici o entit? chimiche specifiche appartenenti a una o pi? di dette categorie di composti. Facciamo presente che nel mercato ? invalso l?uso di chiamare un ?estratto? di Gastrodia, preferibilmente un estratto di Gastrodia elata, con il termina ?Gastrodina estratto 10:1?. In pratica, anche se la parola gastrodina si riferisce a un composto specifico isolato dal rizoma della pianta (Gastrodin, from Gastrodia alata ?98%; (2R,3S,4S,5R,6S)-2-Hydroxymethyl-6-(4-hydroxymethyl-phenoxy)-tetrahydro-pyran-3,4,5-triol, 4-?-D-glucopyranosyloxybenzyl alcohol, 4-Hydroxybenzyl alcohol 4-O-?-D-glucoside, CAS 62499-27-8) nel mercato la parola gastrodina viene utilizzata per indicare anche un estratto, ad esempio un estratto 10:1 o un estratto 5:1, che contiene non solo la gastrodina come tale, ma anche altri composti specifici.
[0044] Nel contesto della presente invenzione con estratto di gastrodia si intende ricomprendere tutti i tipi di estratti, ad esempio, 20:1 o 15:1 o 10:1 o 5:1 contenenti gastrodina, ma anche la gastrodina come tale, senza alcuna limitazione.
[0045] Come detto sopra, gli estratti di Gastrodia, preferibilmente gli estratti di Gastrodia elata contengono principi attivi (composti specifici o entit? chimiche specifiche) che includono non solo composti molecolari di piccole dimensioni come, ad esempio, gastrodina, ovvero 4-idrossibenzil alcol-4-O-?-D-glucopiranoside [(4-hydroxybenzyl alcohol-4-O-?-D-glucopyranoside; CAS RN: 62499-27-8], di formula (I):
[0046] ?
[0049] che ? il principio attivo della Gastrodia Elata che ? stato maggiormente studiato, Parishin, composti fenolici, alcol 4-idrossibenzilico e ?-sitosterolo, ma anche macromolecole polisaccaridiche attive.
[0050] Nel contesto della presente invenzione con ?un estratto di Gastrodia elata? si intende riferirsi a, e includere, un qualsiasi estratto (e/o miscele di estratti) di Gastrodia elata, ottenuto, da qualsiasi fonte, con i metodi e apparecchiature ben noti all?esperto del settore.
[0051] Preferibilmente, l?estratto di Gastrodia elata pu?, ad esempio, essere un estratto di Gastrodia elata 10:1, ovvero standardizzato per contenere, ad esempio, una concentrazione 10 volte superiore rispetto alla concentrazione di sostanze attive presenti nel tubero di Gastrodia elata. Per esempio, l?estratto di Gastrodia elata pu?, ad esempio, essere un estratto di Gastrodia elata 5:1, oppure anche 3:1.
[0052] Nel contesto della presente invenzione, per estratto 10:1 si intende il rapporto [droga:estratto] (ad 1 grammo di estratto corrispondono i principi attivi contenuti in 10 grammi di vegetale). Detto estratto di Gastrodia elata, preferibilmente un estratto secco di Gastrodia elata, si pu? ottenere mediante estrazione con un solvente estrattivo, ad esempio acqua o una soluzione acqua/alcol (ad esempio alcol etilico o etanolo), ad una temperatura, ad esempio, compresa da 20?C a 70?C. Successivamente, si ottiene preferibilmente una polvere per essiccazione o per nebulizzazione con un sistema Spray-Drying a dare un estratto secco nebulizzato, in cui ad esempio l?estratto ? nebulizzato in corrente di vapore ad alta temperatura. Il breve tempo di contatto fra l?estratto e il vapore provoca l?essiccamento istantaneo senza danneggiare i principi attivi. Si ottengono estratti molto concentrati.
[0053] Preferibilmente, l?estratto di Gastrodia elata, ad esempio, un estratto secco di Gastrodia elata, con un rapporto droga:estratto 10:1 pu? avere un profilo fitochimico del tipo:
[0054] -un contenuto di polisaccaridi totali compreso da 40% a 90%, preferibilmente compreso da 50% a 80%, pi? preferibilmente compreso da 60% a 70%; ad esempio, possono essere presenti alfa glucani e/o maltodestrine in una quantit? da maggiore di zero a minore di 10%, preferibilmente da maggiore di 0,1% a minore di 7,5%, pi? preferibilmente da maggiore di 2% a minore di 5%; -un contenuto di triterpeni compreso da 0,5% a 5%, preferibilmente compreso da 1% a 4%, pi? preferibilmente compreso da 1,5% a 3%;
[0055] -un contenuto di polifenoli totali compreso da 0,05% a 3%, preferibilmente compreso da 0,1% a 2%, pi? preferibilmente compreso da 0,2% a 1%.
[0056] Inoltre, possono essere presenti in detto estratto, ad esempio, anche lignani in una quantit? compresa da maggiore di zero a minore di 0,01%, ad esempio, minore di 0,05% e anche triterpeni in una quantit? compresa da maggiore di zero a minore di 0,01%, ad esempio, minore di 0,05%. Preferibilmente, detti triterpeni e polifenoli possono essere a basso peso molecolare e riconducibili alla classe dei glicosidi fenolici.
[0057] Come ulteriore esempio, l?estratto di Gastrodia elata pu? essere un estratto di Gastrodia elata da rizoma o radice preparato, ad esempio, per estrazione con acqua ed etanolo avente un contenuto in polisaccaridi (misurato con metodo UV Phenol Sulfuric Acid, 490 nm) dal 50% al 90%, preferibilmente da 60% a 80%; una particle size di 80 mesh (Min. 95% attraversa 80 mesh) e una bulk density CP <2020> compresa da 0,3 g/ml a 0,6 g/ml.
[0058] Come ulteriore esempio, l?estratto di Gastrodia elata pu? essere un estratto di Gastrodia elata rizoma P.E. 10:1 (estratto secco in presenza di destrina, come eccipiente) ed avente un contenuto in polisaccaridi (misurato con metodo UV Phenol Sulfuric Acid, 490 nm) da 10% a 40%, preferibilmente da 15% a 20%; una particle size di 100 mesh (100% attraversa 100 mesh), una solubilit? in acqua del 100% a temperatura di 25?C e una Tap density compresa da 0,35 a 0,55 g/cm3.
[0059] La citicolina, nome IUPAC 2-[{[5-(4-ammino-2-ossopirimidin-1-il)-3,4-diidrossiossolan-2-il]metossi-idrossifosforil}ossi-idrossifosforil]ossietil-trimetilazanio (CAS RN: 987-78-0), nota anche come citidina difosfato colina o CDP-colina ? un intermediario della biosintesi della fosfatidilcolina. ? uno psicostimolante/nootropico di uso ben noto nel supportare la salute del sistema nervoso.
[0060] Nel contesto della presente invenzione con ?citicolina? si intende riferirsi a, e includere, la citicolina in quanto tale e/o sottoforma di un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele.
[0061] La L-acetilcarnitina, nome IUPAC (R)-3-acetilossi-4-trimetilammonio-butanoato (CAS RN: 3040-38-8), nota anche come LAC, acetil-L-carnitina, levacecarnina o ALCAR, ? una forma acetilata della L-carnitina o carnitina.
[0062] Nel contesto della presente invenzione con ?L-acetilcarnitina? si intende riferirsi a, e includere, in generale la L-acetilcarnitina in quanto tale e/o sottoforma di un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele, e/o L-carnitina e/o carnitina.
[0063] Preferibilmente, detta almeno una vitamina del gruppo D, presente in associazione con i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina (per esempio associazione A3 e A4), ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: vitamina D1, composto costituito in parti 1:1 di ergocalciferolo e lumisterolo, vitamina D2 ergocalciferolo, vitamina D3 colecalciferolo, vitamina D4 di-idroergocalciferolo, vitamina D5 sitocalciferolo, e loro miscele relative.
[0064] Detta almeno una vitamina del gruppo D ? utile per il benessere dell'apparato scheletrico e dei denti, e esercitano funzioni anche a livello cerebrale, muscolare, metabolico e del sistema immunitario.
[0065] Preferibilmente, detta almeno una vitamina del gruppo D inclusa nell?associazione della presente invenzione (per esempio associazione A3 e A4) ? la vitamina D2 e/o la vitamina D3 e/o una loro miscela; ancora pi? preferibilmente, la vitamina D inclusa nell?associazione della presente invenzione (per esempio associazione A3 e A4) ? la vitamina D3.
[0066] Preferibilmente, detta almeno una vitamina del gruppo B, presente in associazione con i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina, L-acetilcarnitina (per esempio associazione A2 e A4), ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B7 (inositolo), vitamina B8 (biotina), vitamina B9 (acido folico), vitamina B12 (cobalamina) e loro miscele relative, preferibilmente vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 e loro miscele relative.
[0067] Formano oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche e/o composizioni per dispositivi medici (Regolamento (UE) 2017/745) e/o composizioni nutraceutiche e/o composizioni alimentari che comprendono un?associazione o combinazione della presente invenzione, preferibilmente l?associazione A1, A2, A3 o A4; opzionalmente, insieme a uno o pi? eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
[0068] Preferibilmente, dette composizioni sono per uso in terapia, in particolare in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
[0069] Secondo una forma di realizzazione, la composizione farmaceutica e/o nutraceutica o composizione per integratore dell?invenzione comprende: un estratto di Gastrodia elata, citicolina, L-acetilcarnitina, una vitamina D, in particolare vitamina D2 e/o D3, vitamine del gruppo B, in particolare vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6 e vitamina B12; insieme ad almeno un eccipiente e/o un veicolo farmaceuticamente accettabili.
[0070] La composizione dell?invenzione ? una composizione per uso orale, preferibilmente una composizione allo stato solido, preferibilmente formulata in unit? di dosaggio. Per ?stato solido? si intende che la composizione pu? esistere sotto forma di granuli o polveri. Le composizioni granulari o in polvere vengono miscelate con additivi ed eccipienti farmacologicamente accettabili per fornire un prodotto finale come ad esempio un prodotto integratore, un dispositivo medico o una composizione farmaceutica. Il prodotto finale pu? essere in unit? di dosaggio farmaceutiche come ad esempio granulato in bustina, stick, stick orosolubile, compressa, gel o capsula.
[0071] Le compresse possono avere forme diverse tra quelle note nel campo delle forme farmaceutiche, come ad esempio una forma cilindrica o sferoidale. Le compresse possono essere rivestite o filmate con uno o pi? strati di rivestimento o film in grado di passare attraverso la barriera gastrica, secondo i metodi noti.
[0072] Le capsule in gel possono essere costituite da gelatina dura o gelatina morbida o gel morbido. Preferibilmente la composizione orale dell?invenzione ? una composizione solida o semi-solida (gel), come sopra descritto. Tuttavia, se desiderato o necessario, la composizione pu? essere formulata in forma liquida, ad esempio per dissoluzione o sospensione in acqua.
[0073] Le composizioni solide dell?invenzione possono contenere, come detto, eccipienti e/o veicoli convenzionali fisiologicamente accettabili, come diluenti, agenti di carica, leganti, disaggreganti, sostanze atte a favorire lo scorrimento, lubrificanti, etc. Esempi non limitativi di veicoli ed eccipienti adatti sono descritti in ?Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21? Ed., Lippincott, Williams & Wilkins?. Le composizioni dell?invenzione possono, ad esempio, includere derivati della cellulosa, glucosio, lattosio, saccarosio, gelatina, malto, riso, farina, gesso, gel di silice, stearato di sodio, mono stearato di glicerolo, talco, cloruro di sodio, latte scremato in polvere, glicerolo, propilene, glicole, acqua, etanolo, e simili. La composizione pu? anche contenere reagenti tamponanti il pH e agenti bagnanti o emulsionanti.
[0074] Oltre ai componenti sopra descritti, se desiderato o necessario, la composizione dell?invenzione pu? comprendere ulteriori componenti attivi, ad esempio componenti in grado di coadiuvare i principi attivi nello svolgimento della loro azione nell?organismo del soggetto trattato, purch? detti ulteriori componenti siano fisicamente e chimicamente compatibili con i principi attivi della composizione. Esempi di ulteriori componenti sono dati, ad esempio, dalle vitamine del gruppo E, oppure dall?acido ialuronico e suoi sali relativi, come lo ialuronato di sodio.
[0075] Preferibilmente, le composizioni della presente invenzione comprendono o, alternativamente, consistono di i) un estratto di Gastrodia elata, e ii) citicolina, L-acetilcarnitina, almeno una vitamina del gruppo D, in particolare vitamina D3, una vitamina del gruppo B, in particolare vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12; insieme ad almeno un eccipiente e/o un veicolo farmaceuticamente accettabili.
[0076] Preferibilmente, le composizioni della presente invenzione possono essere sotto forma di una capsula, una compressa, una bustina, uno stick, uno stick orosolubile, un gel per uso orale o un granulato.
[0077] La composizione dell?invenzione, preferibilmente formulata in unit? di dosaggio, pu? essere somministrata una o pi? volte al giorno, ad esempio una o due o tre volte al giorno.
[0078] La composizione farmaceutica e/o nutraceutica dell?invenzione preferibilmente comprende: - da 10 a 1000 mg, preferibilmente da 50 a 500 mg, ancora pi? preferibilmente da 100 a 300 mg di estratto di Gastrodia elata; e
[0079] - da 50 a 500 mg, preferibilmente da 100 a 300 mg, ancora pi? preferibilmente da 150 a 250 mg di citicolina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele; e/o
[0080] - da 100 a 2.000 mg, preferibilmente da 200 a 600 mg, ancora pi? preferibilmente da 400 a 500 mg di L-acetilcarnitina (L-carnitina e/o carnitina) o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele; e
[0081] da 1 ?g a 100 mg di una miscela di vitamine del gruppo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B9, B12) in particolare una miscela di vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12; insieme a uno o pi? eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
[0082] Secondo una forma di realizzazione preferita, la composizione farmaceutica e/o nutraceutica dell?invenzione comprende:
[0083] - da 10 a 1000 mg, preferibilmente da 50 a 500 mg, ancora pi? preferibilmente da 100 a 300 mg di estratto di Gastrodia elata; e
[0084] - da 50 a 500 mg, preferibilmente da 100 a 300 mg, ancora pi? preferibilmente da 150 a 250 mg di citicolina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele; e
[0085] - da 100 a 2.000 mg, preferibilmente da 200 a 600 mg, ancora pi? preferibilmente da 400 a 500 mg di L-acetilcarnitina (L-carnitina e/o carnitina) o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele; e
[0086] - da 5 ?g a 200 ?g, preferibilmente da 10 a 100 ?g di vitamina D, preferibilmente D2 e/o D3; e
[0087] - da 1 ?g a 100 mg di una miscela di vitamine del gruppo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B9, B12) in particolare una miscela di vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12; insieme a uno o pi? eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
[0088] Le vitamine del gruppo B (B1, B2, B3, B5, B6, B7, B8, B9, B12) in particolare una miscela di contenente la vitamina B1, vitamina B2, vitamina B5, vitamina B6 e vitamina B12, e le vitamine del gruppo D, preferibilmente D2 e/o D3, possono essere tutte assenti, oppure tutte presenti nelle composizioni della presente invenzione; oppure, ci possono essere solo le vitamine del gruppo B o solo le vitamine del gruppo D.
[0089] Le composizioni dell?invenzione possono essere preparate per miscelazione dei singoli componenti, e degli eventuali eccipienti e/o veicoli convenzionali.
[0090] Il dosaggio giornaliero dipende dallo stato di salute del paziente, dal peso, dal sesso e dall?et?. In generale, le composizioni dell?invenzione sono ben tollerate e possono essere somministrate una o pi? volte al giorno, anche per un periodo di tempo prolungato.
[0091] La Richiedente ha riscontrato che l?associazione dell?invenzione e le composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche che la contengono sono utili per mantenere il benessere e la salute del sistema nervoso e per prevenire e/o trattare le patologie ad esso collegate, come pure per prevenire e/o trattare il dolore neuropatico.
[0092] Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto l?associazione e/o la composizione dell?invenzione per l?uso in terapia, in particolare per mantenere il benessere e la salute del sistema nervoso periferico e per prevenire e/o trattare le patologie ad esso collegate, nella protezione della funzionalit? dei nervi periferici, nella prevenzione e/o trattamento delle neuropatie periferiche, e per prevenire e/o trattare il dolore neuropatico e per stimolare la produzione endogena di fattori neurotrofici.
[0093] Secondo un altro dei suoi aspetti, l?invenzione ha per oggetto un metodo per la prevenzione e riparazione dei danni del sistema nervoso centrale e periferico e per prevenire e/o trattare le patologie ad essi collegate, per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e per prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche, come pure per prevenire e/o trattare il dolore neuropatico e per stimolare la produzione endogena di fattori neurotrofici, che comprende il somministrare, ad un soggetto che lo necessita, l?associazione e/o la composizione dell?invenzione, preferibilmente in una dose efficace allo scopo.
[0094] Preferibilmente, viene somministrata 1 compressa, ad esempio, di peso pari a 125 mg, preferibilmente 2 volte al giorno.
[0095] Preferibilmente, viene somministrata 1 bustina, ad esempio, di peso pari a 250 mg, preferibilmente 1 volta al giorno.
[0096] Preferibilmente, tramite la composizione della presente invenzione, viene somministrata una dose giornaliera di Gastrodia elata pari a 200 mg, ad esempio, mediante una somministrazione in bustina, oppure mediante due somministrazioni in compressa.
[0097] Preferibilmente, tramite la composizione della presente invenzione, viene somministrata una dose giornaliera di citicolina pari a 250 mg, ad esempio, mediante una somministrazione in bustina, oppure mediante due somministrazioni in compressa.
[0098] Preferibilmente, tramite la composizione della presente invenzione, viene somministrata una dose giornaliera di L-acetilcarnitina o L-carnitina o carnitina pari a 1.000 mg, ad esempio, mediante una somministrazione in bustina, oppure mediante due somministrazioni in compressa.
[0099] Inoltre, l?associazione o combinazione dell?invenzione e le composizioni farmaceutiche e/o nutraceutiche che la contengono, grazie alla presenza di ingredienti naturali non presentano effetti avversi significativi, sono prive di effetti collaterali e hanno elevata tollerabilit?, e possono essere somministrate ad un?ampia categoria di soggetti.
[0100] Infine, le associazioni e/o le composizioni dell'invenzione sono di facile preparazione ed economiche.
[0101] Delle forme rappresentative delle composizioni dell?invenzione sono riportate nella Sezione sperimentale che segue, a titolo puramente illustrativo ed in alcun modo limitativo.
[0102] Come sar? mostrato nella Sezione Sperimentale che segue e dalle figure che illustrano i risultati dei saggi sperimentali condotti, l?associazione/composizione dell?invenzione si ? dimostrata efficace nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso, nel mantenimento del suo stato di salute e nella rigenerazione del sistema nervoso centrale e periferico.
[0103] Inoltre, l?associazione (o combinazione) della presente invenzione si ? mostrata pi? efficace e sicura di una composizione di un prodotto integratore presente sul mercato contenente acido alfa-lipoico, L-acetilcarnitina, citicolina e vitamine del gruppo B (CF), con la quale ? stata confrontata negli studi sperimentali qui riportati.
[0104] Breve descrizione delle Figure
[0105] La Figura 1 mostra i risultati di una valutazione del passaggio attraverso la barriera intestinale con tracciante fluorescente di due diversi estratti di estratti di Gastrodia elata (Gastrodia elata 10:1 e Gastrodia elata 50% polisaccaridi), alle concentrazioni 100 mg e 200 mg, in confronto con Acido Lipoico 300 mg, 600 mg e 800 mg. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. Per entrambi gli estratti i risultati ottenuti tra 1 ora e 6 ore sono statisticamente significativi sul controllo (p<0,05) La Figura 1 mostra anche i risultati dell?analisi di permeabilit?.
[0106] ANALISI DELLA PERMEABILIT?
[0108]
[0110] Tabella 1
[0111] Le Figure 2A e 2B mostrano i risultati di un?analisi della vitalit? (in alto) e della produzione di radicali dell?ossigeno (in basso). I risultati del test sono espressi come media ? SD (%) di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato.
[0112] Le Figure 3A e 3B mostrano i risultati di un?analisi della TEER nel tempo (1 ora - 6 ore) e dell?attivit? delle TJ. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. Per entrambi gli estratti testati i risultati ottenuti tra 1 ora e 6 ore sono statisticamente significativi sul controllo (p<0,05). CF: composizione di un prodotto integratore commerciale CF contenente acido alfa-lipoico, L-acetilcarnitina, citicolina e vitamine del gruppo B.
[0113]
[0115] Tabella 2
[0117]
[0119] Tabella 3
[0120] LA Figura 4 mostra i risultati di una valutazione dell?assorbimento intestinale e della permeabilit?. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. Per tutte le forme testate i risultati ottenuti tra 1 ora e 6 ore sono statisticamente significativi sul controllo (p<0,05).
[0121] Le Figure 5A e 5B mostrano i risultati di una valutazione della sopravvivenza cellulare e attivit? mitocondriale. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0122] Le Figure 6A e 6B mostrano i risultati di un?analisi dello stress ossidativo in seguito al trattamento con le composizioni metabolizzate a livello intestinale, mimando il danno neuropatico. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF; ? p<0,05 vs MIX1.
[0123] Le Figure 7A e 7B mostrano la valutazione dell?attivit? della sintetasi inducibile dell'ossido nitrico iNos (in alto) e del potenziale di membrana mitocondriale (in basso). I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF; ? p<0,05 vs MIX1.
[0124] Le Figure 8A e 8B mostrano i risultati di un?analisi dei processi infiammatori (produzione di TNF-alfa e NFkB). I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF; ? p<0,05 vs MIX1.
[0125] Le Figure 9A e 9B mostrano i risultati di un?analisi dei processi infiammatori (produzione di IL1?, IL-2 e IL-6). I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0126] Le Figure 10A e 10B mostrano i risultati di un?analisi dei meccanismi del dolore (attivit? di NaV 1.7 e NaV 1.8). I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0127] La Figura 11 mostra i risultati di un?analisi dei meccanismi del dolore (attivit? di GABA). I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF; ? p<0,05 vs MIX1.
[0128] Le Figure 12A e 12B mostrano i risultati di un?analisi dell?attivit? di p75 e MPZ. I dati riportati sono espressi come media /- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0129] Le Figure 13A e 13B mostrano i risultati di un?analisi dell?attivit? di ERB e NRG1. I dati riportati sono espressi come media+/- SD di 5 esperimenti indipendenti condotti in triplicato. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0130] La Figura 14 mostra i risultati di un?analisi dell?attivit? di NGF. * p<0,05 vs control; le barre p<0,05 vs principale componente; y p<0,05 vs CF.
[0131] Esempio 1A (MIX 1)
[0132] Composizione in forma di compressa (ad esempio, 1 compressa per 2 volte al giorno) contenente:
[0133] - 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 50% polisaccaridi
[0134] - 125 mg di citicolina
[0135] - 500 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0136] - 12,5 mg di vitamina B1 12,5 mg di vitamina B2 9 mg di vitamina B5 5 mg di vitamina B6 16,5 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0137] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0138] Esempio 1B (MIX 2)
[0139] Composizione in forma di compressa (ad esempio, 1 compressa 2 volte al giorno) contenente: - 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 10:1
[0140] - 125 mg di citicolina
[0141] - 500 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0142] - 12,5 mg di vitamina B1 12,5 mg di vitamina B2 9 mg di vitamina B5 5 mg di vitamina B6 16,5 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0143] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0144] .Esempio 2A (MIX 1)
[0145] Composizione in forma di compressa (ad esempio, 1 compressa 2 volte al giorno) contenente: - 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 50% polisaccaridi
[0146] - 125 mg di citicolina
[0147] - 500 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0148] - 25 ?g di vitamina D2 e/o D3
[0149] - 12,5 mg di vitamina B1 12,5 mg di vitamina B2 9 mg di vitamina B5 5 mg di vitamina B6 16,5 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0150] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0151] Esempio 2B (MIX 2)
[0152] Composizione in forma di compressa (ad esempio, 1 compressa 2 volte al giorno) contenente: - 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 10:1
[0153] - 125 mg di citicolina
[0154] - 500 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0155] - 25 ?g di vitamina D2 e/o D3
[0156] - 12,5 mg di vitamina B1 12,5 mg di vitamina B2 9 mg di vitamina B5 5 mg di vitamina B6 16,5 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0157] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0158] Esempio 3A (MIX 1)
[0159] Composizione in forma di bustine (ad esempio, 1 bustina per 1 volta al giorno) contenente: - 200 mg oppure 400 mg di estratto di Gastrodia elata 50% polisaccaridi
[0160] - 250 mg di citicolina
[0161] - 1.000 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0162] - 25 mg di vitamina B1 25 mg di vitamina B2 18 mg di vitamina B5 10 mg di vitamina B6 33 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0163] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0164] Esempio 3B (MIX 2)
[0165] Composizione in forma di bustine (ad esempio, 1 bustina per 1 volta al giorno) contenente: - 200 mg oppure 400 mg di estratto di Gastrodia elata 10:1
[0166] - 250 mg di citicolina
[0167] - 1.000 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0168] - 25 mg di vitamina B1 25 mg di vitamina B2 18 mg di vitamina B5 10 mg di vitamina B6 33 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0169] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0170] Esempio 4A (MIX 1)
[0171] Composizione in forma di bustine (ad esempio, 1 bustina per 1 volta al giorno) contenente: - 200 mg oppure 400 mg di estratto di Gastrodia elata 50% polisaccaridi
[0172] - 250 mg di citicolina
[0173] - 1.000 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0174] - 50 ?g di vitamina D2 e/o D3
[0175] - 25 mg di vitamina B1 25 mg di vitamina B2 18 mg di vitamina B5 10 mg di vitamina B6 33 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0176] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0177] Esempio 4B (MIX 2)
[0178] Composizione in forma di bustine (ad esempio, 1 bustina per 1 volta al giorno) contenente: - 200 mg oppure 400 mg di estratto di Gastrodia elata 10:1
[0179] - 250 mg di citicolina
[0180] - 1.000 mg di L-acetilcarnitina e/o carnitina
[0181] - 50 ?g di vitamina D2 e/o D3
[0182] - 25 mg di vitamina B1 25 mg di vitamina B2 18 mg di vitamina B5 10 mg di vitamina B6 33 ?g di vitamina B12 e, opzionalmente,
[0183] - eccipienti e/o additivi di grado alimentare o farmaceutico.
[0184] L?attivit? delle associazioni o combinazioni, e delle composizioni contenenti le stesse, ? stata valutata sulla base di diversi saggi sperimentali.
[0185] Protocollo sperimentale
[0186] FASE 1: SCREENING ASSORBIMENTO
[0187] La linea cellulare intestinale CaCo-2 ? stata utilizzata in uno screening per determinare quale forma di estratto di Gastrodia elata, e in che concentrazione, sia pi? opportuno inserire nella associazione dell?invenzione, in termini di assorbimento a livello intestinale.
[0188] Sono stati testati diversi tipi di estratti di Gastrodia elata alla concentrazione di 300-200-100 mg, per un arco di tempo tra 1 ora e 6 ore (range temporale in cui avviene l?assorbimento a livello del piccolo intestino).
[0189] Le cellule sono state seminate su un inserto Transwell? e sono state mantenute in un terreno completo, cambiato a giorni alterni per 21 giorni prima delle stimolazioni, al fine di garantire la maturazione e la formazione dei microvilli intestinali. La maturazione si ? completata al raggiungimento di un valore di TEER ?400?/cm<2>.
[0190] I dati ottenuti sono stati comparati con Acido Lipoico 300 mg, 600 mg e 800 mg.
[0191] Tutti i tipi di estratti di Gastrodia elata testati sono in grado di avere un assorbimento migliore rispetto all?Acido Lipoico (p<0,05) a tutte le concentrazioni testate, con un andamento simile nel tempo ed un picco di assorbimento attorno alle 3-4 ore (dati non mostrati).
[0192] Gli estratti Gastrodia elata 10:1 e Gastrodia elata 50% polisaccaridi (100 mg e 200 mg) sono le forme che mostrano un miglior profilo di assorbimento, anche in termini di analisi della permeabilit?, e pertanto sono state selezionate e mantenute nei test successivi.
[0193] La Figura 1 mostra i risultati dei test sopra descritti per gli estratti Gastrodia elata 10:1 e Gastrodia elata 50% polisaccaridi (100 mg e 200 mg). La Figura 1 mostra anche i risultati in termini di analisi di permeabilit?.
[0194] FASE 2: ATTIVITA? INTESTINALE
[0195] ? stato utilizzato un modello 3D in vitro (approvato da FDA e EMA) per testare l?assorbimento e i meccanismi di trasporto della nuova associazione e dei singoli componenti attraverso la barriera intestinale. Sono stati condotti i seguenti test:
[0196] - Analisi del metabolismo mitocondriale e del benessere cellulare;
[0197] - Analisi dello stress ossidativo;
[0198] - Permeabilit? e misurazione della resistenza elettrica trans-epiteliale (TEER);
[0199] - Previsione di assorbimento e concentrazione plasmatica;
[0200] - Attivit? delle giunzioni strette.
[0201] Sono stati pertanto eseguiti diversi esperimenti sulla linea cellulare CaCo-2 per escludere qualsiasi effetto citotossico e confermare l?assenza di stress ossidativo.
[0202] Sono state testate le seguenti associazioni o combinazioni dell?invenzione:
[0203] MIX1 (Esempio 1A), nelle due versioni contenenti 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 50% polisaccaridi.
[0204] MIX2 (Esempio 1B), nelle due versioni contenenti 100 mg oppure 200 mg di estratto di Gastrodia elata 10:1.
[0205] Come mostrato nelle Figure 2A e 2B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di aumentare la vitalit? cellulare riducendo lo stress ossidativo rispetto all?acido lipoico (p<0,05).
[0206] Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato contenente acido lipoico, citicolina, L-acetilcarnitina e vitamine del gruppo B (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0207] ? stata effettuata un?analisi della TEER nel tempo (1 ora-6 ore) e dell?attivit? delle TJ per determinante l?integrit? di barriera e della sua funzionalit? e per escludere irritabilit? intestinale. I risultati sono mostrati nelle Figure 3A e 3B.
[0208] Come mostrato, l?analisi della TEER conferma il ruolo attivo di MIX1 e MIX2 supportandone l?assorbimento. Inoltre, le analisi di Zo-1 (media l?adesione); Claudina (mantiene la struttura) e Occludina (contribuisce alla stabilizzazione) confermano la corretta funzionalit? dell?intestino.
[0209] Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0210] Per ottenere ulteriori informazioni sull'assorbimento intestinale, ? stata condotta una valutazione dell?assorbimento intestinale e della permeabilit?, in modo da prevedere la biodisponibilit?.
[0211] Come mostrato nelle Figure 4A e 4B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di aumentare la permeabilit? e la biodisponibilit? plasmatica (p<0,05).
[0212] Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0213] FASE 3: ANALISI A LIVELLO DEL SISTEMA NERVOSO PERIFERICO (SNP)
[0214] Il prodotto metabolizzato dalle cellule intestinali ? stato messo direttamente a contatto con un modello 3D per lo studio del nervo periferico (3D EngNT). Questa tecnica ? stata messa a punto simulando un danno al nervo periferico e la demielinizzazione con 200 ng/ml di GGF e analizzando:
[0215] - Sopravvivenza cellulare e attivit? mitocondriale;
[0216] - Analisi dello stress ossidativo e quantificazione dei ROS;
[0217] - Analisi dei processi infiammatori coinvolti nelle neuropatie;
[0218] - Analisi delle vie nocicettive per il controllo del dolore;
[0219] - Valutazione delle principali vie coinvolte nei processi di protezione della guaina mielinica e di formazione dei neuriti.
[0220] Come mostrato nelle Figure 5A e 5B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di aumentare la vitalit? cellulare aumentando l?attivit? di ERK e di ridurre l?attivazione dell?Annessina V (p<0,05). Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0221] Come mostrato nelle Figure 6A e 6B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di ridurre lo stress ossidativo e la produzione di radicali liberi (p<0,05).
[0222] Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0223] ? stata valutata anche l?attivit? della sintetasi inducibile dell'ossido nitrico (iNos) quale meccanismo indotto dai macrofagi per produrre radicali liberi, e si pu? osservare una riduzione dell?attivit? a supporto dell?attivit? anti-ossidante precedente (Figure 7A e 7B, in alto). Anche il potenziale di membrana risulta migliorato, a dimostrazione dell?avvio del sistema di sopravvivenza cellulare (Figure 7A e 7B, in alto).
[0224] Anche in relazione a questi parametri, le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0225] ? stata effettuata anche un?analisi dei processi infiammatori in seguito al trattamento con le formulazioni metabolizzate a livello intestinale mimando il danno neuropatico. Sono stati valutati il fattore di trascrizione NFkB e l?attivit? del TNF-alfa, quali marcatori principali che innescano i meccanismi infiammatori.
[0226] Come mostrato nelle Figure 8A e 8B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di ridurre l?attivazione dei principali marker infiammatori coinvolti nel dolore periferico (p<0,05).
[0227] Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0228] Sono state valutate anche le principali citochine coinvolte nei processi infiammatori come IL1b, IL-2 e IL-6.
[0229] Come mostrato nelle Figure 9A e 9B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di ridurre la produzione delle principali interleuchine infiammatore coinvolte nel dolore periferico (p<0.05).
[0230] Di nuovo, le composizioni dell?invenzione si sono rivelate inoltre migliori della composizione commerciale che comprende acido lipoico (CF).
[0231] ? stata effettuata anche un?analisi dei meccanismi del dolore in seguito al trattamento con le formulazioni metabolizzate a livello intestinale mimando il danno neuropatico.
[0232] ? stata analizzata l?attivit? di Nav1.7 e Nav1.8 (canali del sodio), che sono altamente espressi in particolare nella fisiopatologia del dolore.
[0233] Come mostrato nelle Figure 10A e 10B, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di ridurre il dolore riducendo l?attivit? dei canali NaV 1.7 e NaV 1.8, deputati alla modulazione del dolore (p<0.05).
[0234] Di nuovo, le composizioni dell?invenzione si sono rivelate inoltre migliori della composizione commerciale che comprende acido lipoico (CF).
[0235] Un segnale chimico che inibisce naturalmente il dolore ? il GABA. Quando c'? una lesione nervosa, i neuroni sensibili a questo neurotrasmettitore non rispondono pi? in modo corretto e il dolore continua a essere trasmesso. ? stata pertanto valutata anche l?attivit? di GABA.
[0236] Come mostrato nella Figura 11, sia MIX1 che MIX2 sono in grado di ridurre il dolore periferico aumentando l?attivit? di GABA (p<0,05).
[0237] Di nuovo, le composizioni dell?invenzione si sono rivelate inoltre migliori della composizione commerciale che comprende acido lipoico (CF).
[0238] Infine, per investigare i meccanismi intramolecolari coinvolti in seguito al trattamento con le composizioni metabolizzate a livello intestinale mimando il danno neuropatico, il ruolo delle cellule di Schwann ? stato studiato analizzando la modulazione del dolore neuropatico in vitro.
[0239] I meccanismi di regolazione alla base degli effetti osservati sono stati analizzati sulle cellule di Schwann mimando la lesione del nervo mediante trattamento con 200 ng/mL di GGF.
[0240] Come mostrato nelle Figure 12A e 12B, sia MIX1 sia MIX2, sono in grado di ripristinare l?attivit? p75 e MPZ, quali marker deputati al controllo della guaina mielinica (p<0,05).
[0241] I recettori ERb sono attivati da NRG1 per regolare la crescita, la migrazione, la differenziazione e la de-differenziazione delle cellule di Schwann. Come mostrato nelle Figure 13A e 13B, sia MIX1 sia MIX2, sono in grado di ripristinare l?attivit? Erb e NRG1. (p<0.05).
[0242] Pertanto, le composizioni testate MIX 1 e MIX 2 si sono dimostrate in grado di invertire il danno modulando i marcatori coinvolti nel mantenimento della guaina mielinica alla normale attivit?, migliorando l'attivit? di p75 (p < 0,05) e di MPZ (p < 0,05) e, allo stesso tempo, aumentando l?attivit? di NRG1 ed ERb, supportando l'ipotesi del miglioramento di entrambi questi marcatori per migliorare il danno nervoso e ripristinare il processo di mielinizzazione. Le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0243] Come mostrato nella Figura 14, MIX1 che MIX2 sono anche in grado di aumentare la produzione di NGF, fattore pleiotropico coinvolto nella crescita, nel differenziamento e nella riparazione dal danno neuronale.
[0244] Di nuovo, le associazioni o combinazioni dell?invenzione si sono rivelate, inoltre, migliori della composizione presente sul mercato (CF, che ? una composizione di un prodotto integratore disponibile sul mercato contenente acido alfa-lipoico, L-acetilcarnitina, citicolina, vitamine del gruppo B). Analoghi risultati sono stati ottenuti con la gastrodina (dati non mostrati).
[0245] Conclusioni
[0246] In conclusione, dai dati ottenuti ? possibile evidenziare che:
[0247] ? le nuove associazioni/composizioni sono sicure, mantenendo l?integrit? dell?epitelio intestinale e mantenendo inalterata la permeabilit? legata all?apertura/chiusura delle giunzioni strette, oltretutto aumentandone l?assorbimento;
[0248] ? le nuove associazioni/composizioni inibiscono la produzione di radicali liberi, riducono l?infiammazione e mantengono l?integrit? cellulare,
[0249] ? le nuove associazioni/composizioni modulano correttamente l'attivit? biologica delle cellule di Schwann;
[0250] ? le nuove associazioni/composizioni sono in grado di rallentare il malfunzionamento e ripristinare il danno nervoso a livello periferico, suggerendo un?efficacia migliorata con effetti positivi su tutto il sistema di regolazione;
[0251] ? le nuove associazioni/composizioni inibiscono i principali pathway molecolari coinvolti nella demielinizzazione tendendo ad una corretta omeostasi delle cellule neuronali; dimostrando la loro sicurezza ed efficacia biologica.

Claims (13)

1. RIVENDICAZIONI
1. Un?associazione o una combinazione comprendente o, in alternativa, consistente di i) un estratto di Gastrodia elata e ii) almeno un ingrediente scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di citicolina e L-acetilcarnitina, e/o loro miscele.
2. L?associazione secondo la rivendicazione 1, in cui detto i) un estratto di Gastrodia elata comprende o consiste di gastrodina.
3. L?associazione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta associazione comprende, inoltre, almeno una vitamina del gruppo B, e/o loro miscele.
4. L?associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta associazione comprende, inoltre, almeno una vitamina del gruppo D, e/o loro miscele.
5. L?associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detta almeno una vitamina del gruppo B ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B7 (inositolo), vitamina B8 (biotina), vitamina B9 (acido folico), vitamina B12 (cobalamina) e loro miscele relative; preferibilmente ? scelta tra vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 e loro miscele relative.
6. L?associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui detta almeno una vitamina del gruppo D ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina D1, composto costituito in parti 1:1 di ergocalciferolo e lumisterolo, vitamina D2 ergocalciferolo, vitamina D3 colecalciferolo, vitamina D4 di-idroergocalciferolo, vitamina D5 sitocalciferolo, e/o loro miscele.
7. L?associazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui detta associazione ? per uso in terapia; preferibilmente detta associazione ? per uso in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o per uso in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
8. Una composizione comprendente un?associazione, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, ed almeno un eccipiente e/o un veicolo farmaceuticamente accettabili.
9. La composizione secondo la rivendicazione 8, in cui detta composizione comprende o, alternativamente, consiste di:
- da 10 mg a 1000 mg, preferibilmente da 50 mg a 500 mg, ancora pi? preferibilmente da 100 mg a 300 mg di estratto di Gastrodia elata; e
- da 50 mg a 500 mg, preferibilmente da 100 mg a 300 mg, ancora pi? preferibilmente da 150 mg a 250 mg di citicolina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele; e - da 100 mg a 2.000 mg, preferibilmente da 200 mg a 600 mg, ancora pi? preferibilmente da 400 mg a 500 mg di L-acetilcarnitina o un suo sale farmaceuticamente accettabile e/o loro miscele, e uno o pi? eccipienti e/o veicoli farmaceuticamente accettabili.
10. La composizione secondo la rivendicazione 9, in cui detto estratto di Gastrodia elata comprende o consiste di gastrodina.
11. La composizione secondo la rivendicazione 9 o 10, in cui detta composizione pu?, inoltre, comprendere almeno una vitamina del gruppo B scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B7 (inositolo), vitamina B8 (biotina), vitamina B9 (acido folico), vitamina B12 (cobalamina) e loro miscele relative; preferibilmente ? scelta tra vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B5 (acido pantotenico), vitamina B6 (piridossina), vitamina B12 e loro miscele relative.
12. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-11, in cui detta composizione pu?, inoltre, comprendere almeno una vitamina del gruppo D che ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di vitamina D1, composto costituito in parti 1:1 di ergocalciferolo e lumisterolo, vitamina D2 ergocalciferolo, vitamina D3 colecalciferolo, vitamina D4 di-idroergocalciferolo, vitamina D5 sitocalciferolo, e/o loro miscele.
13. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-12, in cui detta composizione ? per uso in terapia; preferibilmente, detta composizione ? per uso in un metodo per la protezione della funzionalit? del sistema nervoso e/o per uso in un metodo di prevenzione e/o trattamento delle neuropatie centrali e periferiche.
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