IT8020038A1 - Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi - Google Patents
Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi Download PDFInfo
- Publication number
- IT8020038A1 IT8020038A1 IT1980A20038A IT2003880A IT8020038A1 IT 8020038 A1 IT8020038 A1 IT 8020038A1 IT 1980A20038 A IT1980A20038 A IT 1980A20038A IT 2003880 A IT2003880 A IT 2003880A IT 8020038 A1 IT8020038 A1 IT 8020038A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- phenothiazine
- propyl
- trifluoromethyl
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 title claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 85
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- -1 3- [3- (10-undecenoyl) -oxypyrrolidino] -propyl-phenothiazine Chemical compound 0.000 claims description 32
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 26
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 26
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 23
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 229940066767 systemic antihistamines phenothiazine derivative Drugs 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 12
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 11
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 11
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 7
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 238000003255 drug test Methods 0.000 claims description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010001022 Acute psychosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940124508 injectable medicine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 claims description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 3
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N undecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCC(Cl)=O JUKPJGZUFHCZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 4
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 4
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 claims 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims 2
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 claims 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 2
- 239000002361 compost Substances 0.000 claims 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 2
- CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctane Chemical compound CCCCCCCCCl CNDHHGUSRIZDSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100433727 Caenorhabditis elegans got-1.2 gene Proteins 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLJGXBVNDKWKMH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CC)C1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12 Chemical compound Cl.C(CC)C1=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12 RLJGXBVNDKWKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 claims 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 claims 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 claims 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010037218 Psychopathic personality Diseases 0.000 claims 1
- 101100438645 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CBT1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100394265 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) hba1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 claims 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 claims 1
- CWJQDKRRDRRSOY-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]pyrrolidin-3-yl] undecanoate Chemical compound C1C(OC(=O)CCCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CWJQDKRRDRRSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 101150033549 caf1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 101150052693 cnot7 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 claims 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims 1
- 101150037603 cst-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 claims 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 claims 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N undec-2-enoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCC=CC(Cl)=O RCFUFEMQNKVAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- QMCRLNKXNUEMAP-UHFFFAOYSA-N [1-[3-[2-(trifluoromethyl)phenothiazin-10-yl]propyl]pyrrolidin-3-yl] decanoate Chemical compound C1C(OC(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 QMCRLNKXNUEMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DOCUMENTAZIONE
RILEGATA
DESCRIZIONE dell * invenzione che ha per titolo: ? NUOVI DERIVATI DELLA FENOTIAZINA E MEDICINALI ANTI-PSICOPATICI CONTENENTI I MEDESIMI"
RIASSUNTO
Nuovi derivati della fenotiazina aventi la formula generale
in cui R rappresenta un gruppo alchile o un gruppo alchenile, diritto o ramificato, avente da 5 a 1 5 atomi di carbonio, sal? di aggiunta acida dei medesimi e medicinal i ant psicopatici contenenti tali nuovi composti.
La presente invenzione concerne nuovi derivati della fenot?azina, aventi la formula generale:
in cui R rappresenta un gruppo alehile o un gruppo alchenile, diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carbonio, i sali di aggiunta acida agli stessi utilizzabili per trattamenti medici ed i medicinali anti-psicopatici contenenti tali nuovi composti.
Nella precedente formula (l), possono essere citati, come gruppo alchile o gruppo alchenile, ad esempio i gruppi benzile, esile, eptil?,ottile, nonile, decile, undecile, dodecile, tridecile,tetradecile, pentadecile, 1-metil?butile, 1-eti^l-benzile, 1-pentenile, 1-ottenile, 9-dedenile e simili.
hrespressione "sali di aggiunta acida" significa ad esempio sali di acidi organici come l'acido cloridrico, l'acido bromidrico, il sol fato e simili; nonch? sali di acidi organici come l'ossalato, il citrato, il tartarato, il metahosolfonato e simili.
I derivati della presente invenzione, rappresentati dalla formula generale (i), possono essere prodotti mediante diverse metodologia sintesi,^:-. tenendo in considerazione la struttura chimica dei derivati (i). Un procedimento tipico per la produzione dei derivati (i) comprende il far reagire 2-trifluoro-metil- 0-[ 3-(3-idrossipirrolidino)-propilJ -fenotiazina, avente la formula generale (II):
(II)
con acidi carbossilici aventi la formula generale (ili):
R - COQB (III) in ozi R ha gli stessi significati sopra definiti, oppure con i derivati di reazione dei medesimi.
Nel caso di utilizzazione di acido carbossilico da solo, ? preferibile utilizzare agenti di cond?nsazione come la dicicloesilcarbodiimide, 1*acido/fosforico, l'ossicloruro di fosforo, il cloruro di tosile e simili. Quali derivati di reazione dell'acido carbossillco, possono ?ssere utilizzati gli acidi carbossilici in forme convertite, quali ad esempio il cloruro acido, l'anidride acida, l'anidride acida mista e s?mili. La reazione pu? essere condotta con o senza solvente. Tale solvente pu? essere opportunamente scelto tra i solventi organici inattivi come il diclorometano, il did oroetano, il tricloroetano, il cloroformio, il genzene, il toluolo, lo xilolo e simili.
I nuovi derivati (I) della fenotiazina secondo
la presente invenzione presentano un?interessante attivit? farmacologica* cio? attiviti si co tropi che aventi azione duratura.
Il composto avente la formula generale (il) , che ? un materiale di partenza da utilizzare per la produzione dei derivati (l) della fenotiazina, rientra fra i tipi di derivati della fenotiazina descritti nel brevetto U.S.A n.4 139 632 della stessa Richiedente, Questo composto ? risultato un medicinale a bassa tossicit? ed <? ridotto effetto collaterale^ utilizzabile per la cura della schisa ofrenia e delle psicosi acute o croniche, per la cura dell?ansiet? e della tensione accompagnate da neurosi, manie, depressione e . simili, per la cura e la prevenzione della nausea e del vomito. Quale risultato di ulteriori studi aventi lo scopo di diminuire la tossicit? e di aumentare la durata di azione, sono stati ora raggiunti i risultati attesi, come ? illustrato dalle seguenti prove farmacologiche?
PROVE FARMACOLOGICHE
Il composto di prova
Vennero scelti i seguenti composti di prova:
2-trif luorometil-1 0- ? 3-(3-caproilossipirrolidino)--propil^j -fenotiazina (in seguito chiamato composto A secondo l ?invenzione)
2-trif luorometil-1 0- j_ 3-(3-enantilossipirrolidino)-propil3 ?fenotiazina (in seguito chiamato composto B secondo 1 ?invenzione) ;
2~trifluorometil-1 O- [^-(3-idrossipirrolidino)--propilj -fenotiazina (in seguito chiamato composto
noto (a) ) .
I composti di prova vennero preparati sotto forma iniettabile con olio di sesamo come solvente.
Metodi e risultati
1 ) Attivit? catalettogenica
Dei ratti maschi della razza Sprague-Dawley aventi pesi corporei di circa 300 g vennero trattati con
iniezione sottocutanea di 20 mg/feg dei composti di prova . I sintomi di catalessi vennero osservati per ventun giorni dopo la somministrazione, secondo il metodo
di Del in i-S tuie ed altri (lnt.J.Neuro-pharmacol.7?
371, 1968) .
La tabella 1 illustra 1* inizio e la durata della
catalessi mediante i composti di prova.
Tabella 1
Numero di animali in?zio Durata Composto di pr?va usati _ _ (ore) (giorni) Composto A dell ?invenzione 5 5 8 Composto B dell* invenzione 5 5 22 Composto noto (a) 5 0, 5 1 B? evidente che gli inizi dell ? azione catalettogenica dei composti A e B secondo la presente invenzione
si verificano pi? tardi rispetto a quello del composto noto (a), ma la durata della loro azione ? molto maggiore di quella del composto noto (a).
2) Antagonismo all1aporaorfina
Dei cani maschi bastardi aventi pesi corporei di 10-13 Kg vennero sottoposti a trattamento intramuscolare con i composti di prova in una dose di 10 mg/Kg. L*attivit? antm onista dei composti sotto esame, venne provata nei confronti del vomito indotto da aporaor? fina in dose di 0,1 mg/Kg iniettata in modo sottocutaneo (s.c.) con adatti intervalli per un periodo di 28 giorni. Per ciascuno dei composti di prova vennero utilizzati cinque animali.
Il composto A dell?invenzione, ha mostrato un antagonismo significativo nei confronti del vomito indotto dall'apomorfina nel terzo e nel settimo giorno dopo la somministrazione ed il suo effetto si ? prolungato per 7-14 giorni.. Inoltre, il composto B della presente invenzione ha presentato un effetto anti-apomorf ina ancora pi? lungo, che venne osservato ancora dopo 14-21 giorni dalla somministrazione.
3) Tossicit?
Dei ratti maschi della razza Sprague-Davley aventi pesi corporei di 300-400 g vennero trattati con dosi sottocutanee dei composti di prova. Durante 14 giorni successivi alla somministrazione, vennero osservate le variazioni del peso corporeo, i sintomi ditossicit? e la dose letale . I risultati sono illustrati nella tabella 2?
Tabella 2
Alla
Dose Soireninistratio*
Composto di Numero di animali letale ne esatta Dopo 1 Dopo 2 Dopo 14 prova usati (mg/Kg) giorno giorni giorni
Composto A > 1.000 332 8,2 303 7,5 247 11,5 272 31,4 del l?invenzione
Composto B >1 .000 354 6,9 332 5,7 290 14,4 328 18,1 dell * invenzione
Composto noto ( a) >300 350 7,6 323 8,7 247 4,6 324 7,2 Nel caso dei composti A e B della presente invenzione, non venne osservato alcun decesso con una dose elevata di TQO mg/Kg, ma il peso corporeo ? diminuito gradualmente durante i 6 giorni successivi alla somministrazione? dopo di che ha presentato un recupero -Inoltre, le modifiche apparenti dell'aspetto, come 1*ipomotilit?, l'effetto sedativo, la catalessi, e l'ipotermia, vennero osservate per circa 14 giorni.
D'altro canto, nessun decesso venne osservato a seguito della somministrazione di 300 mg/Kg s.c. del composto noto (a). Tuttavia, si sono osservati dei sintomi di tossicit? come una generale debilitazione ? erezione del pelo, lacrimazione, diarrea, ipotermia,
atassia, effetto sedativo,;catalessi e simili. Questi sintomi dovuti al composto noto (a) sono risultati pi? profondi nei confronti di quelli dati dai composti; A e B della presente invenzione.
Il compsto (l) della presente invenzione pu? essere somministrato sotto forma di diversi medicinali, in particolare come medicinale iniettabile (iniezione non acquosa) disc?olto in un solvente non acquoso ? Questi solventi non acquosi utilizzabili in iniezioni non acquose comprendono quelli che possono essere usualmente utilizzati nella produzione delle iniezioni non acquose, ad esempio olii vegetali come olio di oliva, olio di sesamo, olio di soia, olio di camelia, olio di colza, olio di grano, olio di arachidi, olio di eemi di cotone e simili, nonch? solventi organici non acquosi come 1?etanolo, il glicole propilenico, i glicoli polietilenici e simili. Se lo si desidera, possono essere aggiunti agenti anestetici locali quali medicinali antichiorifici, come ad esempio idrocloruro di procaina, idrocloruro di xilocaina e simili, o antisettici come alcool benzilico, fenolo e simili.
Gli esempi seguenti servono ad illustrare la presente invenzione, ma deve rimanere inteso che l'invenzione non ? limitata a tali esempi.
ESEMPIO 1
Produzione di 2-trifluorometil-10- [3--( 3-decanoilossipirrolidino)-propil] -- fenotiazina _
i) 10,0 g di 2-trifluorometil-10- [?-(3-idrossipirrolidino)-propil] -fenotiazina idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di cloroformio secco. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 4,5 g di decanoilcloruro a temperatura ambiente e sotto agitazione. Al termine della procedura di aggiunta goccia a goccia, la miscela venne riscaldata sotto riflusso per sei ore. Quindi, il solvente venne rimosso per distillazione sotto una pressione ridotta. Al residuo vennero aggiunti 100 mi di acqua? Alla soluzione venne aggiunta una soluzione acquosa al 10% di idrossido di sodio, sotto raffreddamento, in modo da renderla basica. Il materiale oleoso isolato venne estratto oon benzene e lo strato estratto venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio . Il solvente Venne quindi distillato sotto una pressione ridotta ed il res?duo venne disciolto in 50 di acetone.
Alla soluzione vennero aggiunti 3 g di acido ossalico ed il tutto venne riscaldato per 30 minuti. Dopo il raffreddamento, la massa cristallina depositata venne recuperata per filtrazione e ricristallizzata d? acetone. Venne cos? ottenuto l,ossalato desiderato.
Punto di fusione: 113 - 115?C
Resa : ,12, 7 g
Valore misurato dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
v j Hujpl 1736 (Ester)
Y max
ii) 32 grammi di 2-trif luorometil-1 0- j_ 3-(3-deca~ noilossipirrolidino)-propil] -fenotiazina ossalato ottenuto nella precedente fase (i) vennero posti in sospensione entro 150 mi di dicloroetano e 1 50 mi di acqua. Alla sospensione venne aggiunta una soluzione satura di carbonato idrogenato di sodio in modo da rendere basica la soluzione stessa. La soluzione venne vigorosamente agitata per i o minuti e lo strato del? solvente organico venne quindi recuperato per separazione? Lo strato risultante venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio. Dppo di ci? , il solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta e il risultante materiale oleoso e viscoso venne purificato per mezzo di cromatografia in colonna di gel di siliceo (solvente per eluizione: solvente misto di n-esano/etil acetato), ottenendo cosi quanto desiderato sotto forma di base libera. Questo materiale ? risultato un liquido viscoso giallastro pallido e trasparente (resa:25,2 g) .
20
Indice di rifrazione: ? 1 ? 5395
Peso specifico ? 20
1.1485
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film cm -1
V 1736 (Ester)
max
ESEMPIO 2
Produzione di 2? trifluorometil-1 0- ?; 3--(3-enantilossipirrolidino)-propilJ ? Penotiazina._
i) Secondo la procedura del precedente esemio 1, i), 8,6 g di 2-trif luorometil-1 0- [3-(3-idrossipirrolidino )-propil] -fenotiazina idrocloruro e 3,3 g di enantiloc&oruro vennero sottoposti a reazione. L*ossalato in oggetto venne in tal modo ottenuto.
Punto di fusione: 116 - 118?C
Resa: 1 o,3 g
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
V^ 01 1728 (Ester)
ii) L'ossalato ottenuto secondo la precedente fase i) venne fatto reagire e trattato secondo la procedura del precedente esempio 1, ii), ottenendosi la base libera in oggetto, costituita da liquido viscoso giallastro pallido.
20
Indice di rifrazione: n^ 1,5507
20
Peso specifico d2Q 1 ,1849
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film -1
r?n 1738 (Ester)
max
ESEMPIO 3
Produzione di 2-trifluorometil?10-^3- [.3-'(1Q-undecenoil)-ossipirrolidinol -propilj -fenotiazina i) Secondo la procedura de111esempio 1 i), 8,6 g di 2-tri?luorometil-10- ? 3-(3-idrossipirrolidino)-propilj- fenotiazina idrocloruro e 3,9 g di 1o-undecenoilcloruro vennero fatti reagire fra loro. Venne cosi ottenuto 1 * ossalato in oggetto.
Punto di fusione: 109 - 111 *0
Resa: 10, 8 g
Valore dello spettro di assorbimento agli infrarossi
V c?""1 1730 (Ester) , 1640 (doppio legame) ii) L ?ossalato ottenuto secondo la precedente fase i), venne fatto reagire e trattato secondo la procedura dell 'esempio 1 , ii) , ottenendo la base libera desiderata, costituita da un liquido viscoso giallastro pallido?
20
Indice di rifrazione: : .: n^ 1 , 5449
Peso specifico: d20 ^ 1 510
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film
max cm?1 1730 (Ester) , 1640 (doppio legame)
ESEMPIO 4
Produzione di 2-trifluorometil? 10- [ 3-(3-palmitofclossi pirrolidino)-propil] -fenotiazina
i) Secondo la procedura dell 'esempio 1 i) , 8,6 g di
2-trifluorometil - 10- [,3-(3? idrossipirrolidino)-propil] -fenotiazina idrocloruro e 6,0 g di cloruro di
palmi toile, vennero fatti reagire fra loro. L??ssalato relativo venne cos? ottenuto.
Punto di fusione: 114 - 1 16?C
Resa: 11 , 8 g
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
V r ? BladXv01 1730 (Ester)
ii) L* ossalato ottenuto secondo la precedente fase i) , venne fatto rreagire e trattato seguendo la procedura dell* esempio 1 ii) per ottenere la base desiderata citata, costituita da un liquido viscoso giallastro pallido.
20
indice di rifrazione: ?? 1 , 5142
20
Peso specifico: d2Q 1 ,0555
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
V mSc* ^ 1735 (Ester) ESEMPIO 5
Produzione di 2-trif luorometil-1 Or [ 3-(3-cajbroilossi pirrolidino)-propil] -fenotiazina _ 8,6 g di 2? trif luorometil-1 0- ? 3-(3-idrossipiP-r ol i di no ) -prop i 1 } -fenotiazina idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di dicloroetano. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 3, 0 g di capr?ileloruro a temperatura ambiente e sotto agitazione. Questa miscela venne riscaldata sotto riflusso per due ore.
Dopo raffreddamento, 20 mi di metanolo vennero aggiunti alla detta miscela ed il tutto venne agitato per circa 1 ora? La miscela di reazione risultante venne lavata, in successione, con acqua, soluzione acquosa di carbonato di potassio e acqua, e quindi essiccata su solfato di sodio. Il solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta. Il risultante materiale oleoso bruno pallido venne purificato per mezzo di cromatografia in colonna di gel di silice (solvente per eluizione: il solvente misto di n? esano/ etilacetato) , ottenendo cos? il composto citato sotto forma di base libera e costituito da liquido viscoso giallastro pallido.
Resa: 8, 2 ^
Indice di rifrazione: nD 1 , 5543
Peso specifico: d20 1 , 203 5
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
V fi?? cm"1 ^735 (Ester)
ESEMPIO 6
Produzione di 2*-trifluororaetil-10- j 3- [ 3-(2-etilesanoil )-ossipirrolidino} - propil f -fenotiaz ina Secondo la procedura del precedente esempio 5,
8,6 g di 2-trif luorometil-1 0- [,3-( 3-idrossipirrolidino)~propil] -fenotiazina idrocloruro e 3,6 g .di 2-etilesanoilcloruro vennero sottoposti a reazione, con ottenimento del prodotto citato sotto forma di base liber a?
Resa: 8, 1 g
Indice di rifrazione: n^ 20~ 1,5273
Peso specifico : d22Q0 1 ,1278
valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film ? 1
max era 1725 (Ester)
ESEMPIO 7
Produzione di 2-trif luororaetil-1 0- [ 3? ( 3-undecanoilossipirrolidino)-propill -fenotiazina Secondo la procedura dell'esempio 5, 10, 8 g di 2-trifluorometil-l O- [3-( 3-idrossipirrolidino )-propilJ -fenotiazina idrod onero e 6, 2 g di undecanoilcloruro vennero sottoposti alla reazione, con ottenimento del prodotto citato sotto forma di base libera. (Resa: 11.2 g) .
ESEMPIO 8
Preparazione per fiale da iniezione (l ) Formulazione
2-)-trif luorometil-1 0- C3-(3? enantil?s- 50 mg sipirrolidino)-propil] -fenotiazina
alcool benzilico 15 mg
Olio di sesamo fino a 1 mi Utilizzando la precedente formulazione, vennero preparate delle fiale per iniezione tramite il metodo
Claims (1)
1) Derivati della fenotiazina aventi la formula generale; s
-OCOR in cui E rappresenta un gruppo alchile o alchenile, diritto ? ramificato, avente da 5 a 15 atom?i di carbonio, ed i loro sali di aggiunta acida.
2) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trifluorometil-10- [ 3-(3-decanoilossipirrolidino )-propi?|-f enoti?zina.
3) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trifluorometil? 1 0- [" 3-(3-enantilossipirrolidino)-propilj -fenotiazina.
4) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luorometil-1 0- j 3- [ 3- ( 10-undecenoil )-ossipirrolidino ] -propilj -fenotiazina.
5) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trifluorometil? IO- [ 3-(3? palmitoilossipirrol idino)? propil] ?fenotiazina.
6) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costruito da 2-trif luorometil-1 0- 3-(3-caproilossipirrolidin?)-propil] -fenotiazina.
7) Derivato d?lia fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trif luorometil-1 0- ^ 3- [ 3-( 2-etilesanoil )-ossipirrolidin^-propil j -fenotiazina.
8) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trif luorometil-1 0- [ 3- (3-undecanoilos s ip irrol idino )-propilJ -fenotiazina ?
9) Medicinali anti-psicopatici contenenti derivati della fenotiazina aventi la formula generale:
- OCOR in cui R rappresenta un gruppo alcMle o alchenile diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carboa io, od i loro sali di aggiunta acida*
10) Medicinale anti-psicopatico secondo la rivendicazione 9, in cui il derivato della fenotiazina ? 2-trif luorometil-1 0- ? 3-( 3-caproilossipirrolidino)--propilj ?fenotiazina,
17) Medicinale anti? psicopatico secondo la rivendicazione 9, in cui il derivato della fenotiazina ? a-trifluorametil-1 O- ? 3-( 3? enantilossipirrolidino)--propil] -fenotiazina?
DESCRIZIONE dell 'invenzione che ha per titolo: " NUOVI DERIVATI DELLA FENOTIAZINA E MEDICINALI ANTI-PSICOPATICI CONTENENTI I MEDESIMI",
RIASSUNTO
Nuovi derivati della fenotiazina aventi la formula generale:
-000 in cui R rappresenta un gruppo alchile o un gruppo alchenile, diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carbonio, sali di aggiunta acida dei medesimi e medicinali ant^gicopatici contenenti tali nuovi composti.
La presente invenzione concerne nuovi derivati della fenotiazina, aventi la foxroula generale:
in cui R rappresenta un gruppo alchile o un gruppo alchenile, diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carbonio, i sali di aggiunta acida agli stessi utilizzabili per trattamenti medici ed i medicinali anti-psicopatici contenenti tali nuovi composti? Nella precedente formula (i), possono essere citati, come gruppo alchile o gruppo alchenile, ad esempio i gruppi benzile, esile, eptile,ottilef nonile, decile, undecile, dodecile, tridecile.tetradecile, pentadecile, 1-*netil-butile, l-eti-'l-benzile, i-pentenile, 1-ottenile, 9-decenile e simili,
I?1espressione "sali di aggiunta acida" significa ad esempio sali di acidi organici come lracido cloridrico, 1*acido bromidrico, il soL-fato e simili; nonch? sali di acidi organici come 1*ossalato, il citrato, il tartarato, il metanosolfonato e simili,
I derivati della presente invenzione, rappresentati dalla formula generale (l), possono essere prodotti mediante diverse metodologie/sintesi,*--?- tenendo in considerazione la struttura chimica dei derivati (i). Un procedimento tipico per la produzione dei derivati (I) comprende il far reagire 2-trif luoro-metil-1 0- ? 3-(3-idrossipirrolidino)-propilj -fenotiazina, avente la formula generale (II):
con acidi carbossilici aventi la formula generale (III):
R - COGH (III) in cui R ha gli stessi significati sopra definiti, oppure con i derivati di reazione dei medesimi.
Nel caso di utilizzazione di acido carbossilico da solo, ? preferibile utilizzare agenti di condensagli)
zione come la dicicloesilcarbodiimide, l?acido/fosforico, l'ossicloruro di fosforo, il cloruro di tosile e simili. Quali derivati di reazione dell'acido carbossilioo, possono essere utilizzati gli acidi carbossilici in forme convertite, quali ad esempio il cloruro acido, l'anidride acida, l' anidride acida mista e simili. La reazione pu? essere condotta con o senza solvente* Tale solvente pu? essere opportunamente scelto tra i solventi org alici inattivi come il dici orometano, il dicloroetano, il tricloroetano, il cloroformio, il benzene, il toluolo, lo xilolo e simili.
I nuovi derivati (I) della fenotiaziha secondo
la presente invenzione presentano un? interessante attivit? farmacologica, cio? attivit??sicotropiche aventi azione duratura.
Il composto avente la formula generale (II) , che ? un materiale di partenza da utilizzare per la produzione dei derivati (i) della fenotiazina, rientra fra i tipi di derivati della fenotiazina descritti nel brevetto U.S.A n.4 139 632 della stessa Richiedente. Questo composto ? risultato un medicinale a bassa tossicit? ed <? ridotto effetto coll ater ale; utilizzabile per la cura della schiz^ofrenia e delle psicosi acute o croniche, per la cura dell1 ansiet? e della tensione accompagnate da neurosi, manie, depressione e simili, per la cura e la prevenzione della nausea e del vomito. Quale risultato di ulteriori studi aventi lo scopo di diminuire la tossicit? e di aumentare la durata di azione, sono stati ora raggiunti i risultati attesi, come ? illustrato dalle seguenti prove farmacologiche.
PROVE FARMACOLOGICHE
Il composto di prova
Vennero scelti i seguenti composti di prova:
2-trif luorometil-1 0- [ 3-(3-caproilossipirrolidino)
(in seguito chiamato composto A secondo l?invenzione)
2-trif luorometil-1 0- ? 3-(3-enantilossipirroli-
dino)-propilJ -fenotiazina (in seguito chiamato com-
posto B secondo l?invenzione);
2-tri?luororaetil~l 0- [3-(3-idrossipirrolidino)-
-propilj -fenotiazina (in seguito chiamato composto
noto (a)) .
I composti di prova vennero preparati sotto for-
ma iniettabile con olio di sesamo come solvente.
Metodi e risultati
1 ) Attivit? catalettogenica
Dei ratti maschi della razza Sprague-Davley aven-
ti pesi corporei di circa 300 g vennero trattati con
iniezione sottocutanea di 20 mg/Kg dei composti di pro-
va . I sintomi di catalessi vennero osservati per ven-
tun giorni dopo la somministrazione, secondo il metodo
di Delini-Stule ed altri (lnt.J.Neuro-pharmacol.7,
371, 1968) .
La tabella 1 illustra l?inizio e la durata della
catalessi mediante i composti di prova.
Tabella 1
Numero di animali Inizio Durata Composto di prova usati (ore) Composto A dell?invenzione 5 5 8 Composto B dell ' invenzione 5 5 22 Composto noto (a) 5 0, 5 1 E* evidente che gii inizi dell?azione cataletto-
genica dei composti A e B secondo la presente invenzione
si verificano pi? tardi rispetto a quello del composto noto (a), ma la durata della loro azione ? molto maggiore di quella del composto noto (a) .
2} Antagonismo all * apomorf ina
Dei cani maschi bastardi aventi pesi corporei di 10-13 Kg vennero sottoposti a trattamento intramuscolare con i composti di prova in una dose di 10 mg/Kg. L?attivit? antagonista dei composti sotto esame, venne provata nei confronti del vomito indotto da apomorfina in dose di 0,1 mg/Kg iniettata in modo sottocutaneo (s.c.) con adatti intervalli per un periodo di 28 giorni. Per ciascuno dei composti di prova vennero utilizzati cinque animali.
Il composto A dell?invenzione; ha mostrato un antagonismo significativo nei confronti del vomito indotto dall? apomorf ina nel terzo e nel settimo giorno dopo la somministrazione ed il suo effetto si ? prolungato per 7-14 giorni. Inoltre, il composto B della presente invenzione ha presentato un effetto ant?-aporaorfina ancora pi? lungo* che venne osservato ancora dopo 14-21 giorni dalla somministrazione.
3) Tossicit?
Dei ratti maschi della razza Sprague-Davley aventi pesi corporei di 300-400 g vennero trattati con dosi sottocutanee dei composti di prova. Durante 14 giorni successivi alla somministrazione, vennero osservate le variazioni del peso corporeo, i sintomi dviossicit? e la dose letale . I risultati sono illustrati nella tabella 2.
Tabella 2
Alla
Dose Sonministratio
Composto di Numero di animali letale ne esatta Dopo 1 Dopo 2 Dopo 14 prova usati (mg/Kg) giorno giorni giorni
Composto A 5 > 1 *000 332 8,2 303 7*5 .247 11,5 272 31,4 del 1 * invenzione
Composto B 5 >1 .000 354 6,9 332 5*7 290 14,4 328 18,1 del 1 * invenzione
Composto noto (a) 5 >300 350 7,6 323 8,7 247 4,6 324 7,2
03
CO
Ss?
C?
m sa C9 s na Nel caso dei composti A e B della presente invenzione, non venne osservato alcun decesso con una dose elevata di 100 mg/Kg, ma il peso corporeo ? diminuito gradualmente durante i 6 giorni successivi alla somministrazione, dopo di che ha presentato un recupero.Inoltre, le modifiche apparenti dell'aspetto, come 1'ipomotilit?, l'effetto sedativo, la catalessi, e l'ipotermia, vennero osservate per circa 14 giorni.
D'altro canto, nessun decesso venne osservato a seguito della somministrazione di 300 mg/Kg s.c, del composto noto (a). Tuttavia, si sono osservati dei sintomi di tossicit? come una generale debilitazione* erezione del pelo, lacrimazione, diarrea, ipotermia,
atassia, effetto sedativo, catalessi e simili. Questi sintomi dovuti al composto noto (a) sono risultati pi? profondi nei confronti di quelli dati dai compost A e B della presente invenzione.
Il corapsto (i) della presente invenzione pu? es sere somministrato sotto forma di diversi medicinali, in particolare come medicinale iniettabile (iniezione non acquosa) disciolto in un solvente non acquoso. Questi solventi non acquosi utilizzabili in iniezioni non acquose comprendono quelli che possono essere usu mente utilizzati nella produzione delle iniezioni non acquose, ad esempio olii vegetali come olio di oliva, dio di sesamo, olio di soia, olio di camelia, olio di colza, olio di grano, olio di arachidi, olio di eemi di cotone e simili, nonch? solventi organici non acquosi come lf etanolo, il glicole propilenico, i glicoli polietilenici e simili. Se lo si desidera, possono essere aggiunti agenti anestetici locali quali medicinali antichi orifici, come ad esempio idrocloruro di procaina, idrocloruro di xilocaina e simili, o antisettici come alcool benzilico, fenolo e simili.
Gli esempi seguenti servono ad illustrare la presente invenzione, ma deve rimanere inteso che 1* invenzione non ? limitata a tali esempi.
ESEMPIO 1
Produzione di 2-trifluororaetil-lO- [ 3--(3-decanoilossipirrolidino)-propil] -- fenotiazina _ _
i) 10,0 g di 2-tri?luorometil-l 0- [?-(3-idrossipirrolidino)-propii] -fenotiazina idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di cloroformio secco. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 4, 5 g di decano ilcloruro a temperatura ambiente e sotto agitazione. Al termine della procedura di aggiunta goccia a goccia, la miscela venne riscaldata sotto riflusso per sei ore. Quindi, n solvente venne rimosso per distillazione sotto una pressione ridotta. Al residuo vennero aggiunti 100 mi di acqua. Alla soluzione venne aggiunta una soluzione acquosa al 10? di idrossido di sodio, sotto raffreddamento, in modo da renderla basica. Il materiale oleoso isolato venne estratto con benzene e lo strato estratto venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio. Il solvente vaine quindi distillato sotto una pressione ridotta ed il residuo venne disciolto in 50 di acetone. Alla soluzione vennero aggiunti 3 g di acido ossalico ed il tutto venne riscaldato per 30 minuti. Dopo il raffreddamento, la massa cristallina depositata venne recuperata per filtrazione e ricristallizzata da acetone. Venne cosi ottenuto 1* ossalato desiderato.
Punto di fusione: 113 - 115?C
Resa : 12,7 g
Valore misurato dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
caf1 1736 (Ester)
Y max -ii) 32 grammi di 2-trif luorcanetil-10- |_ 3-( 3-decanoilossipirrolidino)-propil] -fenotiazina ossalato ottenuto nella precedente fase (i) vennero posti in sospensione entro 150 mi di dicloroetano e 150 mi di acqua. Alla sospensione venne aggiunta una soluzione satura di carbonato idrogenato di sodio in modo da rendere basica la soluzione stessa. La soluzione venne vigorossraente agitata per 10 minuti e lo strato del solvente organico venne quindi recuperato per separazione, Lo strato risultante venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio. Dopo di ci? , il solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta e il risultante materiale oleoso e viscoso venne purificato per mezzo di cromatografia in colonna di gel di siliceo (solvente per eluizione: solvente misto di n-esano/etil acetato) , ottenendo cos? quanto desiderato sotto forma di base libera. Questo materiale ? risultato un liquido viscoso giallastro pallido e trasparente (resa: 25,2 g) .
20
Indice di rifrazione: n^ 1 , 5395
20
Peso specifico d2Q 1 , 1485
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrar?ssi:
film
1736 (Ester)
ESEMPIO 2
Produzione di 2-tri?luoromet il-1 0- [' 3? ( 3-en ant il os s ip irrol idino ) -prop il] tiazina
i) Secondo la procedura del precedente esemio 1 , i) , 8,6 g di 2-trifluorometil-l 0- [3-(3-idrossipirrolidino )-propil] -fenotiazina idrocloruro e 3,3 g di enantilocP'oruro vennero sottoposti a reazione. L*ossalato in oggetto venne in tal nodo ottenuto
Punto di fusione: 116 - 118?C
Resa: 10,3 g
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
V^ 01 cnf1 1728 (Ester)
ii) ossalato ottenuto secondo la precedente fase i) venne fatto reagire e trattato secondo la procedura del precedente esempio i, ii), ottenendosi la base libera in oggetto, costituita da liquido viscoso giallastro pallido.
20
Indice di rifrazione: n^ 1,5507
20
Peso specifico d
20 1,1849
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film ?1
CTI 1738 (Ester)
max
ESEMPIO 3
Produzione di 2-trifluorometil-i o- (3- L3-00-undecenoil)-ossipirrolidinoI -propilj -fenotiazina i) Secondo la procedura dell?esempio 1 i), 8,6 g di 2-trifluorometil-1 0- [ 3-(3-idrossipirrolidino)-pro-* pilj- fenotiazina idrocloruro e 3,9 g di 1o-undecenoilcloruro vennero fatti reagire fra loro. Venne cos? ottenuto 1 ? ossalato in oggetto
Punto ?i fusione; 1 09 - 1 11 ?o
Pesa: 10, 8 g
Valore dello spettro ?i assorbimento agli infrarossi
J Nujol ?1 1
r em 1730 (Ester) , 1640 (doppio legame) max
ii) L * ossalato ottenuto secondo la precedente fase i), venne fatto reagire e trattato secondo la procedura dell?esempio 1 , ii) , ottenendo la base libera desiderata, costituita da un liquido viscoso giallastro pallido.
20
Indice di rifrazione: ? ?? 1 , 5449
20
Peso specifico: d2Q 1 , 1510
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
max 1730 (Ester), 1640 (doppio legane)
ESEMPIO 4
Produzione di 2-trifluorometil-IO- [ 3-(3-palmi to?lossi pirrolidino)-propil] -fenotiazina
i) Secondo la procedura dell ?esempio 1 i), 8,6 g di
2-trifluorometil - 10- j^3-(3-idrossipirrolidino)-propil] -fenotiazina idrocloruro e 6,0 g di cloruro di
palmi toile, vennero fatti reagire fra loro, L.- ?ssalato relativo venne cos? ottenuto.
Punto di fusione: 114 - 116?C
Resa: 11,8 g
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
cm"1 1730 (Ester)
max
ii) L'ossalato ottenuto secondo la precedente fase i), venne fatto rreagire e trattato seguendo la procedura dell*esempio 1 ii) per ottenere la base desiderata citata, costituita da un liquido viscoso giallastro pallido.
20
Indice di rifrazione: ?? 1,5142
20
Peso specifico: d2Q 1,0555
valore di misurazione dello spettro d? assorbimento agli infrarossi:
V c?r1 1735 CEster) ESEMPIO 5
Produzione di 2-trifluorometil-1Or[ 3-(3-ca^?roilossi pirroIidino)-propil3 -fenotiazina_ 8,6 g di 2-trifluorometil-lO- [3-(3-idrossipir>-rolidino)-propill -fenotiazina idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di dicloroetano. Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 3,0 g di capr?ilcloruro a temperatura ambiente e sotto agitazione. Questa miscela venne riscaldata sotto riflusso per due ore. Dopo raffreddamento, 20 mi di metanolo vennero aggiunti alla detta miscela ed il tutto venne agitato per circa 1 ora. La miscela di reazione risultante venne lavata, in successione, con acqua, soluzione acquosa di carbonato di potassio e acqua, e quindi essiccata su solfato di sodio. Il solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta. Il risultante materiale oleoso bruno pallido venne purificato per mezzo di cromatografia in colonna di gel di silice (solvente per eluizione: il solvente misto di n-esano/ etilacetato), ottenendo cos? il composto citato sotto forma di base libera e costituito da liquido viscoso giallastro pallido.
Pesa: 8,2 |
Indice di rifrazione: n 2^0 1 , 5543
20
Peso specifico: dg0 1 ,2035
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
cm 1
1735 (Ester)
ESEMPIO 6
Produzione di 2-trif luorometil-1 0- j 3- [_ 3-(2-etilesanoil)-ossipirrolidino] - propilf -fenotiazina _ Secondo la procedura del precedente esempio 5,
8,6 g di 2-trif luorometil-1 0- [.3-( 3-idrossipirrolidino)-propil] -fenotiazina idrocloruro e 3? 6 g .di 2-etilesanoilcloruro vennero sottoposti a reazione, con ottenimento del prodotto citato sotto forma di base liber a.
Resa: 8, 1 g
Indice di rifrazione: 20
1 , 5273
20
Peso specifico : dLjJ 1,1278
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
film -1
cm
max 1725 (Ester)
ESEMPIO 7
Produzione di 2-trif luorometil-1 0- [ 3- ( 3-undecanoilossipirrolidino)-propill -fenotiazina Secondo la procedura dell* esempio 5, 10, 8 g di 2-trif luorometil-1 0- [s-( 3-idrossipirrolidino)-propilJ -fenotiazina idrocloruro e 6, 2 g di undecanoilcloruro vennero sottoposti alla reazione, con ottenimento *
del prodotto citato sotto forma di base libera. (Resa: 11.2 g) .
ESEMPIO 8
Preparazione per fiale da iniezione (1 ) Formulazione
24trifluororaetil-l 0- L3-(3-enantilos- 50 mg sipirrolidino)-propil] -fenotiazina
alcool benzilico 15 mg
Olio di sesamo fino a 1 mi Utilizzando la precedente formulazione, vennero preparate delle fiale per iniezione tramite il metodo convenzionale per la produzione dei medicinali oleosi da iniezione. Queste fiale per iniezione possono essere dosate nel quantitativo di 0,5-1 mi ad intervalli di 10-20 giorni per mezzo di iniezione intramuscolare o sottocutanea
ESEMPIO 9
Preparazione per figge da iniezione(2) Formulazione
2-trifluorometil-l O- 3-(3-enant?los- 50 g sipirrol idino)-propil -fenotiazina
lecitina io g Tveen 80 0,1 g stearato di alluminio 1,0 g
Olio di sesamo fino a 1000 va Utilizzando la precedente formulazione, vennero preparate delle fiale per iniezione per mezzo del metodo convenzionale per la produzione di medicinali oleosi da in?ezione.Queste fiale, per iniezione possono essere sottoposte a dosaggio nel quantitativo di 0,5-1 mi ad intervalli di to-20 giorni per mezzo di iniezione intramuscolare o sottocutanea.
in cui R rappresenta un gruppo al chi le o alchenile, diritto o ramificato? avente da 5 a 15 atomi di carbonio, ed i loro sali di aggiunta acida?
2) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione ^costituito da 2-trifluorometil-IO- [3-(3-decanoilossipirrolidino )-propi^-f enoti azina .
3} Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trif luorometil-1 0- [? 3-(3-enantilossipirrol?dino)-propilj -fenotiazina.
4) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicalone 1, costituito da 2-trifluorometil-10- j 3- [ 3-(lO-undecenoil)-ossipirrolidino] -propilj -fenotiazina.
5) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trif luorometil-1 O- [ 3-(3-palmitoilossipirrolidino)-propil] -fenotiazina.
6) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione l ?costiuito da *2-trif luorometil-10- 3-(3-caproilossipirrolidino)-propil] -fenotiazina.
7) Derivato d?lia fenotiazina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luorometil-1 0- 1 3- [ 3-(2-etilesanoil)-ossipirrolidin^-propil| -fenotiazina.
8) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luorometil-1 0- [ 3- (3-undecanoilossipirrolidino)-propil] -fenotiazina.
9) Medicinali anti-psicopatiei contenenti derivati della fenotiazina aventi la formula generale:
- CP3
<? - C? - CH2- <
? OCOR in cui R rappresenta un gruppo alchile o alchenile diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carbonio, od i loro sali di aggiunta acida.
10) Medicinale anti-psicopatico secondo la rivendicazione 9,in cui il derivato della fenotiazina ? ' 2-tri? luorometil-1 0- ["3-(3-caproilossipirrolidino)--propilj -fenotiazina.
n ) Medicinale .anti-psicopatico secondo la rivendicazione 9,in cui il derivato della fenotiazina ? 2-trifluorometil-10- [3-(3-enantilossipirrolidino)--propil] -fenotiazina.
1. Titolo dell' invenzione! "Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi?
DESCRIZIONE
1. Titolo dell?invenzione:
" Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi1?*
OCOR in coi a rappresenta un gruppo alenile o alcfcenile, diritto o ramificato? avente da 5 a 15 atoo^ di carbonio, ed i loro sali di aggiunta acida?
2) Derivato della fenati. asina secondo la rivendicazione 1, costituito da S-trlf luorometil-1 o- [ 3-( 3-decanoilossipirrolidino )-propll[-f enot 1 asina .
3) Derivato della f enot lesina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luoronetil-1 o? [ 3-( 2-enantilossipirrolidino)-pro?ill -fenoti asina*
4) Derivato della fenoti asina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luoroenetil-i O- ^ 3- [ 3-(lOundecenoil)-oss?pirrolldino] -propilj -fono ti asina.
5) Privato della fenotiazina secando la rivendicasione 1 ?costituito da 3-trifluoraaetil-l o? [ 3-(3-palmitoilossiplrrolidino}-propil] ? Penotiaziaa.
6) Derivato della fenotiasina secondo la rivendicazione IfCOStluito da 2-trifluoromet il-1 0 - [ 3-(3-caproiloesip?2Toli?ino)-propilJ -fenotiazina*
7) Derivato della fenotiazina secondo la rivendicazione 1, costituito da 2-trif luoroaetil-1 0- 1 3- [3-( 2-etilesanoil )-osslpirrolldin^-propil ^ -fenotiazina.
8) Derivato dalla fenotiazina secondo la rivendicazione 1 , costituito da 2-trlf luororaot il-i o- [ 3- ( 3-trn-<?acaaoilossipirrolidino)? propil] -fenotiazina.
9) Medicinali enti-psicopatici contenenti derivati della fenotiazina aventi la formula generale:
S
r> N"'
1 l?
(. !?. J1 .?
?,-v ^ ? X ?. C7
CH. - CH - CHL - N'-'?'?""?';
2 2 2 \._ j - OCOR in cui w rappresenta un gruppo alchile o alchenile diritto o ramificato, avente da 5 a 15 atomi di carbonlo, od i loro sali di aggiunta acida.
10) Medicinale anti-psicopatico secondo la rivendicazione 9*in cui il derivato della fenotiazina ? s-trifluoromotil-l O [3-(3-caproilossipirrol idiao )--propil] -fenotiazina.
11 ) Medicinale enti-psicopatico secondo la rivendicazione 9,in cui il derivato della fenotiazina ? a-trifluorocietil-10- [3-(3-enant1103 sipirrolid ino)--propil] -fenotiazina.
3) Spiegazione dettagliata dell?invenzione:
La presente invenzione concerne nuovi derivati della fenotiazina, aventi la formula generale:
X
8 V -CF,
(I) ?
CH - CH - CH -
2 2 2 Hf
- XO - R
in cui R rappresenta un gruppo alchile o un gruppo alchenile, diritto o ramificato, avente da 3 a 15
atomi di carbonio, i sali di aggiunta acida agli stessi utilizzabili per trattamenti medici ed i medicinali
anti-psicop etici contenenti tali nuovi composti?
nella precedente formala (Z) , possono essere citati, come gruppo alchile o gruppo alcheaile, od esempio i gruppi benzile, esile, eptlle,ottile, nonile, decile, undecile, dodeclle, trideclle,tetradecile, pentadecile, 1-metil? butile, i-eti^l-benzile, i? pentenile, i-ottenile, >?decenlle e simili.
L?espressione ?sali di aggiunta acida** significa
ad esempio sali di acidi organici come l?acido cloridrico, 1* acido bromidrlco, il sol- fato e simili! nonch? sali di acidi organici come l?ossalato, il citrato, il t art arato, il aetanosolfonato e simili?
1 derivati della presente invenzione, rappresentati dalla formula generale (Z), possono essere prodotti
di
mediante diverse metodologie /Siate si , - ~ tenendo in considerazione la struttura chimica dai derivati (1)?
UH procedimento tipico per la produzione dei derivati (l) comprende il far reagire s-trifluoro^aatil-l o? [3-(3-idrossip irrolidino )-propil | -fenotiozine, avente la formula generale (II):
?-J - CP (II)
con acidi carbossilid aventi la formula generale (III)s ? - COOH (III) in cui ? ha gli stessi significati sopra definiti? oppure con i derivati di reazione dei medesimi*
Nel caso di utilizzazione di acido carbossilico da solo? ? preferibile utilizzare agenti di condensapoli,
siane come la dicid oesilcarbodiiaide, 1*aci do/fosforico, l'ossieloruro di fosforo, il cloruro di tosile e simili* Quali derivati di reazione dell?acido carbossili? , possono essere utilizzati gli acidi carbossilici in forme convertite, quell ad esempio il cloruro acido, 1?anidride acida, 1?anidride acida mista e simili* La reazione pud essere condotta con o senza solvente* Tale solvente pu? essere opportunamente scelto tra i solventi organici inattivi come il diciorometano, il dicioroetano, il tricloroetano, il cloroformio, il Usasene, il toluolo, lo xilolo e simili*
X nuovi derivati (2) della fenotiazina secondo
l? presente invenzione presentano un'interessante attivit? farmacologica, c?o? attivit?^sico tropiche aventi azione duratura.
ZI composto avente la formula generale (il), che ? un materiale di partenza da utilizzare per la produzione dei derivati (l) della fenotiazina, rientra fra i tipi di derivati della fenotiazina descritti nel La? nostra domanda di brevetto Giapponese n. 73345/76. _ ? _ Questo composto ? risultato un medicinale a bassa tossicit? ed A ridotto effetto collaterale. utilizzabile per la cura della sehiz~of resila e delle psicosi acute o croniche, per la cura dell'ansiet? e della tensione accompagnate da neurosi, manie, depressione e simili, per la cura e la prevenzione della nausea e del vomito? Quale risultato di ulteriori studi aventi lo scopo di diminuire la tossicit? e di aumentare la durata di azione, sono stati ora raggiunti i risultati attesi, come ? illustrato dalle seguenti prove farmacologiche?
PROVE FARMACOLOGICHE
Il composto di prova
Vennero scelti i seguenti composti di prova:
3-trif luorometil-1 0- [$-( 3-caproilossipirrolidino)-? propil] ?fenotiazina (in seguito chiamato composto A secondo 1* invenzione)
2-*ri? luarometil-i 0- [:^(>enantil03sipirrolidiao)-propil] -?enotlaziaa (in seguito chiamato co esposto B secondo 1 ?invenzione) ;
?-trl81uorometil->1 0- ^_>-( >*idross?pirrolidino)?-? prop?l] -denoti aziaa (in seguito chiamato composto
noto (a))*
I Composti di prova verner? preparati sotto Porsia iniettabile con olio di sesamo come solvente.
Metodi e risultati
t) Attivit? cataletto genica
Dei ratti maschi della razza Sprague-^avley aventi pesi corporei di circa 300 g vennero trattati con
iniezione sottocutanea di 20 rag/kg dei composti di prova ? X sintomi di catalessi vennero osservati per ventila giorni dopo la sominis trazione, secondo il metodo
di Del Ini-S tuie ed altri (Xut.J.ltoUro-^haormacol???
371, 1963)*
La tabella 1 illustra l 'inizio e la durata della
catalessi mediante i composti di prova.
Tabella i
Inizio Durata Composto di prova (ore) (giorni) Composto A dell ' invenzione 5 8 Composto 3 dell ' invenzione 5 22 . Cosa?, osto noto .(a) . . . w 1 Cmque( 5j animali vennero usati per ? rispettivi compost . i di prova.
B? evidente che gli inizi dell'azione catalettogenica dei composti A e B secondo la presente invenzione
si verificano pi? tardi rispetto a quello del composto noto ($ , ma la durata della loro azione ? molto maggiore di quella del composto noto (A)?
2) Antagonismo all 1apomorfina
Dei cani maschi bastardi aventi pesi corporei di 10-13 Kg vennero sottoposti a trattamento intramuscolare con i composti di prova in una dose di io ag/Kg. f attivit? antagonista dei composti sotto esane venne provata nei confronti del vomito indotto da apoaorfina in dose di 0,1 ?g/Kg iniettata in nodo sottocutaneo (s.c?) con adatti intervalli per un periodo d? 28 giorni? Per ciascuno dei composti d? prova vennero utilizzati cinque animali?
?, composto A dell?invenzione, ha mostrato un antagonismo significativo nei confronti del vanito indotto dall *aponorfina nel terzo e nel settino gi?rno dopo la somministrazione ed 11 suo effetto si ? prolungato per 7-14 giorni# Inoltre?.il composto 3 della presente invenzione ha presentato un effetto anti-apooorfina ?scora pi? lungo? che venne osservato ancora dopo 14-21 giorni dalla somministrazione? 3) Tossicit?
sei ratti maschi della razza Sprague-Davley sventi pesi corporei di 300-400 g vennero trattati con dosi sottocutanee dei composti di prova? Parante 14 gloriai, successivi alia sominis trazione , vennero osservate le variazioni del peso corporeo, i sintomi ?^tossicit? e la dose letale ? I risaltati sono illustrati nella tabella
Tabella 2
/Ola
Dose Somm In tstr atio-Composto 41 letale ac esatta Dopo 1 Dopo 2 DOpO 14 provo (rag/Kg) giorno giorni giorni
Composto A > T.000 333 4 8,2 303 4 7* 5 247 4 11 , 5 272 4 31 ,4 dell * invenzione
Composto E >1 .000 354 ? 6,3 332 4 5,7 290 328 4 18, 1 dell ?invenzione
Composto noto (A) > 300 350 7,6 323 4 8,7 247 4 4,6 324 4 7,2
Vennero utilizzati cinque ( 5) animali per i rispettivi composti di prova.
f
IV' I Nel caso dei composti A e B della presente invenzione, non venne osservato alcun decesso con una dose elevata di 100 mg/Kg, ma il peso corporeo ? diminuito gradualmente durante i 6 giorni successivi alla somministrazione, dopo di che ha presentato un recupero, Inoltre, le modifiche apparenti dell*aspetto, come l'ipomotilit?, l*effetto sedativo, la catalessi, e 1*ipotermia, vennero osservate per circa 14 giorni .
D*altro canto, nessun decesso venne osservato a seguito della somministrazione di 300 mg/Kg s.c. del composto noto (A). Tuttavia, s? sono osservati dei sintomi di tossicit? come una generale debilitazione, erezione del pelo, lacrimazione, diarrea, ipotermia, atassia, effetto sedativo, catalessi e simili. Questi sintomi dovuti al composto noto (A) sono risultati
pi? profondi nei confronti di quelli dati dai composti
A e B della presente invenzione.
Quale risultato della precedente prova farmacologica, il composto (I) della presente invenzione viene considerato di essere promettente come medicinale della psicosi avente una bassa tossicit? ed una lunga durata di azione, Su presume che il dosaggio clinico di questo composto ammonti da 20 a 300 mg (adulti), preferibilmente da 50 a 150 mg (adulti).
Il composto (I) della presente invenzione pu? essere somministrato sotto forma di diversi medicinali, in particolare come medicinale iniettabile (iniezione non acquosa) disciolto in un solvente non acquoso* Questi solventi comprendono quelli che possono essere usualmente utilizzati nella produzione delle iniezioni non acquose,ad esempio olii vegetali come olio di oliva, olio di sesamo, olio d? soia, olio di camelia, olio di colza, olio di grano, olio di arachidi, olio di boni di cotone e simili, nonch? solventi organici non acquosi come 1* etanolo, il glicole propilenico, ? glicoli poli et tienici e simili? se lo s? desidera, possono essere aggiunti agenti anestetici locali ^uali medicinali antidolorifici, come ad esempio idre cloruro di procalna, idrocloruro di x?locaina e stolli, o antisettici come alcool benzilico, fenolo e simili? Gli esempi seguenti servono ad illustrare la presente invenzione,.
i) 10,0 g di 2-tri?luorometil-l O- [_?-(3-idroasipirrolidino)-propilJ -fenotiaz?na idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di cloroformio secco? Alia soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 4,5 g di decanoilcloruro a temperatura ambiente e sotto agitazione? Al termine della procedura d? aggiunta goccia a goccia, la miscela venne riscaldata sotto riflusso per sei ore? Quindi, il solvente venne rimosso per distillazione sotto una pressione ridotta? Al res?duo vennero aggiunti 100 al di acqua. Alla soluzione venne aggiunta una soluzione acquosa al 10X d? idross?do di sodio, sotto raffreddamento, in modo da renderla basica? il materiale oleoso isolato venne est ratto con benzene e lo strato estratto venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio? Il solvente vanne quindi distillato sotto una pressione ridotta ed 11 res?duo venne disciolto in 30 ini di acetone? Alla soluzione verniero aggiunti 3 g di acido ossalico ed il tutto venne riscaldato per 30 minuti? Dopo il raffreddamento, la massa cristallina depositata venne recuperata per filtrazione e ricristalli zzata da acetone? Venne cos? ottenuto 1* ossei ato desiderato?
Punto di fusione: 113 - 115?C
Resa : 12, 7 g
Valore misurato dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
y wujol ^-1 1736 (Ester)
max
il) 32 grammi di 2? trif lucrose til-i 0- [ 3-(3-decanoiiossipirrolidino )? propil] -fenotiazina ossalato ottenuto nella procedente fase (1) vennero posti in sospensione entro 133 mi di dlcloroetano e 150 mi di acqua? Alla sospensione venne aggiunta una soluzione satura di carbonato idrogenato d? sodio in modo da rendere basica la soluzione stessa. La soluzione venne vigorosamente agitata per 10 minuti e lo strato del solvente organico venne quindi recuperato per separazione, Lo strato risultante venne lavato con acqua ed essiccato su solfato di sodio? Eopo di ci? f il solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta e il risultante materiale oleoso e viscoso venne purificato per messo di cromatografia in colonna di gel di silici, (solvente per eluizione: solvente misto di n-esano/etil acetato)? ottenendo cosi quanto desiderato sotto forma di base libera. Questo materiale ? risultato un liquido viscoso giallastro pallido e trasparente (resa:25,2 g),
' Indice di rifrazione: n^ 1,5595
20
Peso specifico ? o 1,1485
Valore di^misurazione dello spettro di assorb?mento agli infrarossi:
\) ?^U& caT1 1736 (sster)
v max
t ESEMPIO 2
?'?? ? ; 2-trifluoroaetil?1o- [3--(3-enantilossipirrolidiao)-propil] -fenotiaaina,
1) Secondo la procedura del precedente esea? sU> 1, 1), 3,6 g di d-trifluorometil-1o- [>?(3-idroasipirrolidino )-propil] -fenotiazina idrocloruro e 3,3 g di enatilocloruro vennero sottoposti a reazione. b'ossalato in oggetto venne in tal nodo oitenuto?
Punto di fusione: 116 - n sec
rossa: 13,3 g
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi:
e?"1 1726 (te ter)
li) L*ossalato ottenuto secondo la precedente fase i) venne fatto reagire e trattato secondo la procedura del precedente esempio 1, ii), ottenendosi la base libera in oggetto, costituita da liquido viscoso gialla* atro pallido?
Indice di rifrazione: 1,5337
Peso specifico dj^ 1,id4y
Valore di misurazione dello spettro ci assorbimento agli infrarossi:
\r) tma?x** ca~1 1736 (?ster)
SSEMPIO 3
w ? 2-trifluorometil-10- 13- [3-(lOun~ deceaoil )-ossiPirrolidinol -propllj -ieaotiaaina i) Secondo la procedura dell'esempio 1 i), Q,? g di 2-trifluorometil-iv>- [s-(s-idrossipirrolidino)-propil]- fenotiasina idrocloruro e 3,9 g di i>undecenoilcloruro vennero fatti reagire fra loro? Venne cosi ottenuto l 'ossalato in oggetto
Punto di fusione* 109 - 111*C
Resa: 10,8 g
Valore dello spettro di assorbimento agli infrarossi
? 1,? n?iK?1 CBT1 1730 (Ester), 1640 (doppio legame) ii) L* assai ato ottenuto secondo la precedente fa?
se i), venne fatto reagire e trattato secondo la pr??
cedura dell'esempio 1, ii), ottenendo la base libera desiderata, costituita da un liquido viscoso giallastro pallido?
Indice di rifrazione* n^ 1,5449
Peso specifico* d?0 1,1510
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi*
1730 (Ester), 1640 (doppio legame)
ESEMPIO 4
2-trlfluormit?l-IO? [3-(3-palaitoLlossl-pirrolidino)-] .fenotiazina
i) Secondo la procedura dell'esempio 1 i), 8,6 g di
3-trifluoroaetil - IO? [ 3**(3^idrossipirrolidino)-propil] ?fenotiaslna idrocloruro ? 6,0 g di cloruro di palmitoile, vennero fatti reagire fra loro, L/ossala?
to relativo venne cosi ottenuto?
Punto di fusione* 114 - 116*C
Valore di misurazione dello spettro di assorbimento ag li infrarossi!
V j^01 csT1 1730 (Ester) ii) L* ossalato ottenuto secondo la precedente fase i), venne fatto rre agire e trattato seguendo la procedura dell?esempio 1 ii) per ottenere la base desiderata citata, costituita da un liquido viscoso giallastro p?llido?
Indice di rifrazione! ?? 20 1,5142
Peso specifico! d2Q 1,0553
valore di misurazione dello spettro di assorbimento agli infrarossi!
\/ max** 1735 (sster)
ESEMPIO 5
* s-trif l\iorometil-l Or [ 3-(3-c?iproi*? loasi pirroli4iiu>)-eropil] -fenati a? ina
8,6 g di 2-trifluaroaetil-l 0- [ 3-(3-ldrosslpiP?-rolidino)-propll ] -fenotlazina idrocloruro vennero disciolti in 100 mi di didoroetano? Alla soluzione vennero aggiunti goccia a goccia 3,0 g di caproilclo? xuro a temperatura ambiente e sotto agitazione? Questa miscela venne riscaldata sotto riflusso per due ore? Dopo raffreddamento, 20 mi di metanolo vennero aggiunti alla detta miscela ed il tutto venne a itato er circa 1 ora? La miscele di reazione risultante venne lavata, in successione, con acqua, soluzione acquosa di carbonato di potassio e acqua, e quindi essiccata su solfato di sodio? ZI solvente venne separato per distillazione sotto pressione ridotta, il risultante materiale oleoso bruno pallido venne purificato per mezzo di cromatografia in colonna di gel di silice < (solvente per eluizione! il solvente misto di n-esano/ etilacetato), ottenendo cosi il composto citato sotto forma di base libera e costituito da liquido viscoso giallastro pallido?
Rasai 0,2
indice di rifrazione? 20
? 1,5543
Peso specifico! a2 so0 1,2035
Valore di misurazione dello .spettro di assorbii mento agli infrarossi!
max co-1 1735 (ss ter)
ESEMPIO 6
v , . : ; ?-trifluorossetil-10 ^ 3- [ >-(2-etilesmoil )-ossipirrolidinoI- propil? -fenotiaziaa Secondo la procedura del precedente esempio 5,
8,6 g di 2-trif luororaetil-1 0- [3-(3*-itSrossipirrolic?ino)?propill -fenotiazina idrocloruro e 3,6 g di 2-etilesanoildoruro vennero sottoposti a reazione, con ottenimento del rodotto citato sotto forma di base liber a.
Resa: 8*1 3
Indice di rifrazione: 20
1 , 5273
Peso specifico : 20
-20
Valore di misurazione delio spettro di assorbimento agli infrarossi:
film -1
max cm 1725 (dster)
S38MPI0 7
' 2-trif luorometil-1 0- [ 3-(3~uadecanoilossipirrolidino^-T^ropil] -fanotiazlna secondo la procedura dell* esempio 5, io, 8 g di 2-trifluorooetil-l O- [3~(3-idrossipirrolidino)?-propil] -feno ti asina idrodoruro e 6,2 g di undeeaaoileloruro vennero sottoposti alla reazione, con ottenimento del prodotto citato sotto forma di base libera, (Resa: 11?* ?)*
ESEMPIO 8
R r Fiale da iniezione (1) Formulazione
2}trlf luarometil-1 0- [ 3-(3-?aantilos- 50 mg sipirrolidixw)-9ropil] -?fenotiazina
alcool benzilico 15 mg
dio di sesamo fino a i mi Utilizzando la precedente formulazione, vennero preparate delle fiale per iniezione tramite il metodo convenzionale per la produzione dei medicinali oleosi da iniezione? Queste fiale per iniezione possono essere dosate nel quantitativo di 0, 5-1 mi ad intervalli di 10-20 giorni per mezzo di iniezione intramuscolare o sottocutanea?
Fiale da iniezione(g) Formulazione
a-trifluomaetil-1 o- E 3-{ 3-enantilos- 50 g sipirrOlidino)-propil] -fenotiazina
lecitina lo g Tween So o,i g steatrato di alluminio 1,0 g
Clio di sesamo fino a 1000 mi Utilizzando la precedente fonimi azione, vennero preparato delle fiale per iniezione per mezzo del metodo convenzionale per la produzione di medicinali oleosi da iniezione. Queste fiale! per iniezione possono essere sottoposte a dosaggio nel quantitativo di 0,5-1 al ad intervalli di 10-20 giorni per mezzo di iniezione intramuscolare o sottocutanea.
1. Titolo dell'invenzione:
"Nuovi derivati della fenatiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi"
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1905279A JPS55111483A (en) | 1979-02-22 | 1979-02-22 | Novel phenothiazine derivative and psychotropic drug comprising it |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8020038A0 IT8020038A0 (it) | 1980-02-20 |
| IT8020038A1 true IT8020038A1 (it) | 1981-08-20 |
| IT1150006B IT1150006B (it) | 1986-12-10 |
Family
ID=11988648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT20038/80A IT1150006B (it) | 1979-02-22 | 1980-02-20 | Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4514395A (it) |
| JP (1) | JPS55111483A (it) |
| BE (1) | BE881849A (it) |
| DE (1) | DE3006712A1 (it) |
| ES (1) | ES488808A0 (it) |
| FR (1) | FR2449687A1 (it) |
| GB (1) | GB2073171B (it) |
| IT (1) | IT1150006B (it) |
| NL (1) | NL8001005A (it) |
| SE (1) | SE447111B (it) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413915D0 (en) * | 1984-05-31 | 1984-07-04 | Wellcome Found | Phenothiazine compounds |
| FR2720940A1 (fr) * | 1994-06-13 | 1995-12-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application du (+)-N-propyl [(pyrrolidinyl-1)-1 propyl-2]-10 phénothiazinecarboxamide comme antidépresseur. |
| CA3094481A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Camp4 Therapeutics Corporation | Phenothiazine derivatives and uses thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB834370A (en) * | 1957-02-21 | 1960-05-04 | Abbott Lab | Phenothiazine derivatives |
| FR1212031A (fr) * | 1957-10-21 | 1960-03-21 | Rhone Poulenc Sa | Dérivés de la phénothiazine substitués à l'azote par une chaîne basique comportant un hétérocycle et leur préparation |
| US3193549A (en) * | 1958-07-07 | 1965-07-06 | Sterling Drug Inc | 10-[(1-piperidyl)lower-alkyl]-trifluoromethylphenothiazines |
| FR1296519A (fr) * | 1959-05-05 | 1962-06-22 | Abbott Lab | Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué |
| CH379507A (de) * | 1962-02-01 | 1964-07-15 | Cilag Chemie Aktiengesellschaf | Verfahren zur Herstellung von neuen 10-(1'-Hydroxyalkyl-pyrrolidyl-(3')-methyl)-phenothiazinen |
| US3320243A (en) * | 1964-03-10 | 1967-05-16 | Cilag Chemie | New hydroxy compounds and their esters and ethers |
| US4018922A (en) * | 1971-05-14 | 1977-04-19 | Roussel-Uclaf | 10-(Piperidin o-alkyl)-phenothiazines |
| GB1460713A (en) * | 1973-06-08 | 1977-01-06 | Kefalas As | 7-fluoro substituted phenothiazines method for preparation thereof and compositions bladed rotor for a gas turbine engine |
| AR205635A1 (es) * | 1974-01-22 | 1976-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para preparar nuevos derivados de la (((hidroxi-2 etil)-4-piperidino) -3 propil) -10 fenotiazina |
| GB1517385A (en) * | 1975-08-29 | 1978-07-12 | Eisai Co Ltd | Phenothiazine derivatives |
-
1979
- 1979-02-22 JP JP1905279A patent/JPS55111483A/ja active Pending
-
1980
- 1980-02-19 NL NL8001005A patent/NL8001005A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 IT IT20038/80A patent/IT1150006B/it active
- 1980-02-20 US US06/123,008 patent/US4514395A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-20 FR FR8003661A patent/FR2449687A1/fr active Granted
- 1980-02-21 BE BE0/199497A patent/BE881849A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 SE SE8001361A patent/SE447111B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-21 ES ES488808A patent/ES488808A0/es active Granted
- 1980-02-22 DE DE19803006712 patent/DE3006712A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-22 GB GB8006118A patent/GB2073171B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8020038A0 (it) | 1980-02-20 |
| IT1150006B (it) | 1986-12-10 |
| BE881849A (fr) | 1980-06-16 |
| ES8103079A1 (es) | 1981-02-16 |
| GB2073171A (en) | 1981-10-14 |
| DE3006712A1 (de) | 1980-09-04 |
| JPS55111483A (en) | 1980-08-28 |
| ES488808A0 (es) | 1981-02-16 |
| FR2449687B1 (it) | 1983-05-13 |
| US4514395A (en) | 1985-04-30 |
| GB2073171B (en) | 1983-03-16 |
| SE8001361L (sv) | 1980-08-23 |
| FR2449687A1 (fr) | 1980-09-19 |
| NL8001005A (nl) | 1980-08-26 |
| SE447111B (sv) | 1986-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0207684A2 (en) | 7-Oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs | |
| DE2734791C2 (it) | ||
| DE2905811C2 (it) | ||
| PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0523269B2 (it) | ||
| IT8519992A1 (it) | Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo" | |
| EP0099538B1 (de) | Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DE68917937T2 (de) | Verbindungen mit magensäureinhibitorwirkung und verfahren zur herstellung. | |
| IT8020038A1 (it) | Nuovi derivati della fenotiazina e medicinali antipsicopatici contenenti i medesimi | |
| CA1284644C (en) | 7-oxabicycloheptane substituted keto-amide prostaglandin analogs | |
| US4734425A (en) | 7-oxabicycloheptane substituted hydroxamic acid prostaglandin analogs | |
| IT9022268A1 (it) | Derivati della partricina | |
| AU595518B2 (en) | 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs | |
| US4956384A (en) | 1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2-mononitrate and 5-mononitrate esters and pharmaceutical compositions therefrom | |
| DE3621560A1 (de) | 5,6-epoxy-7-oxabicycloheptan-substituierte aether und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0096279A1 (de) | N-(2-Methoxyethyl)-noroxymorphon, dessen Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2650013A1 (de) | 1.4-dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsaeure-isopropyl-(2-propoxy-aethyl)-ester, mehrere verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung als peripherer vasodilatator | |
| FI66607C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-5,6-dianhydro-hexitoler | |
| DE3606431A1 (de) | Thiabicycloheptan-substituierte aminoprostaglandin-analoge | |
| JPS62132883A (ja) | ７−オキサビシクロヘプタン置換アミノアルキルアミドプロスタグランジン類縁体 | |
| AU639132B2 (en) | Phosphene oxide-terminated allene-ene-yne dna-cleaving, antitumor and antibiotic molecules | |
| EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE68906854T2 (de) | Dihydropyridinderivate. | |
| DE3146278C2 (de) | cis-Bicyclo[3.3.0]octanderivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen | |
| DE60023703T2 (de) | Vorprodukte von bis-quaternären ammoniumsalzen und deren verwendung als prodrugs mit anti-parasitärer wirkung |