IT8519992A1 - Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo" - Google Patents
Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo"Info
- Publication number
- IT8519992A1 IT8519992A1 ITMI1985A019992A IT1999285A IT8519992A1 IT 8519992 A1 IT8519992 A1 IT 8519992A1 IT MI1985A019992 A ITMI1985A019992 A IT MI1985A019992A IT 1999285 A IT1999285 A IT 1999285A IT 8519992 A1 IT8519992 A1 IT 8519992A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- chloroform
- acid
- fatty acid
- mixture
- acyl group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Descrizione dell 'invenzione avente per titolo:
"DERIVATI ALCANOLAMINICI E INIBITORI DI AGGREGAZIONE DELLE PIA?
STRINE CONTENENTI GLI STESSI COME UN INGREDIENTE ATTIVO"
RIASSUNTO
Si descrivono derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenente gli stessi come ingrediente attivo. I derivati alcanolaminici sono particolari composti i quali possiedono forte attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine e risultano efficaci nel prevenire malattie quali la trombosi . Come composti tipici si ricordano
La presente invenzione riguarda particolari derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come ingrediente attivo. Le alcanolamine fornite con la presente invenzione sono particolari composti che possiedono forti attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine .
Perci?, essi sono efficaci per prevenire malattie provocate da aggregazione delle piastrine, cio?, malattie come la trombosi. Inoltre, poich? come noto l'aggregazione delle piastrine partecipa alla metastasi dei cancri, composti della presente invenzione si ritiene che abbiano effetti preventivi sulla metastasi del cancro.
Alla tecnica nota appartiene l'acido -linolenico, il quale ? un acido grasso superiore trienico e un acido grasso essenziale. E' noto anche che l'acido -linolenico viene convertito nel corpo degli esseri viventi in acido dibromo- -linolenico, il quale ? un precursore di prostaglandina E1. A questo riguardo, entrambi sono composti importanti. Tra gli acidi grassi superiori pentaenici si trovano l?acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenico e l'acido 7,10,13,-16,19-docosapentaenico, noti per essere contenuti in olii di pesce in una grande quantit? e per possedere attivit? di abbassamento di lipoproteina a bassa dentit? (LDL). L'acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenico ? noto per avere una attivit? antitrombocitica, la quale ?, tuttavia debole, cosicch? lo sviluppo di sostanze medicinali con migliorati effetti ? stato desiderato. Vi ? inoltre forte necessit? di agenti antitrombocitici i quali efficacemente prevengano la trombosi quale l'infarto del miocardio e la trombosi cerebrale, una delle principali malattie degli adulti.
Come risultato di studi sulla sintesi di derivati alcanolaminici e sulle attivit? farmacologiche di questi, gli autori della presente invenzione hanno trovato che essi hanno eccellenti attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine. La presente invenzione ? stata completata sulla base delle esperienze compiute.
Un scopo della presente invenzione ? di fornire particolari derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come ingrediente attivo. Le alcanolamine della presente invenzione possiedono forti attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine che sono utili per prevenire malattie provocate dalla aggregazione delle piastrine quali trombosi e metastasi cancerose.
Secondo la presente invenzione, sono forniti derivati alcanolaminici rappresentati dalla formula generale
in cui rappresenta atomo di idrogeno oppure un gruppo alchilico inferiore, rappresenta atomo di idrogeno oppure un gruppo acilico derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore tr enico oppure un acido grasso superiore pentaenico, rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo acilico derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico oppure un gruppo 3-piridilmetile e n rappresenta 2 oppure 3 eccetto per i casi ih cui entrambi
rappresentano un atomo di idrogeno.
Inoltre, secondo la presente invenzione, vengono forniti inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti composti della formula generale prima descritta (I) come ingrediente attivo.
nella formula prima citata (I) 'significa atomo di idrogeno oppure gruppi alchilici inferiori, esempi preferiti dei quali comprendono metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, pentile e simili. L'acido grasso superiore trienico prima citato da cui un gruppo acilico in ? derivato, ? desiderabilmente acido 9,12,15-ottadecatrienico (acido ? -linolenico), acido 6,9,12-otadecatrienico (acido -linoleinico) oppure acido 8, 11,14-eicosatrienico (acido diomo- ? -linolenico). L'acido grasso superiore pentaenico prima citato da cui ? derivato un gruppo acile in ? desiderabilmente acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenico oppure acido 7,10,13,16-19-docosapentaenico. Si preferisce che siano differenti nella formula (I). Per inibitori di aggregazione delle piastrine della presente invenzione si intendono preparazioni farmaceutiche che possiedono attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine.
I derivati alcanolaminici della presente invenzione sono ottenuti condensando acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico, un acido grasso superiore pentaenico oppure un derivato reattivo di questi con la corrispondente alcanolamina. La temperatura di reazione ? preferibilmente nell'intervallo tra -10? e 60?C, e il solvente impiegato ? preferibilmente esano, cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano, acetonitrile, benzene, te traidrofurano o simili. Come agente di condensazione usato per la condensazione ? preferibilmente impiegato, per esempio, etil cloro formiate . Come derivato reattivo prima citato si possono ricordare derivati tiazolidinationamidici degli acidi c?rbosilici. I derivati alcanolaminici della presente invenzione sono anche ottenuti mediante una reazione di condensazione di un gruppo idrossilico alcoolico seguendo la reazione di condensazione prima descritta con acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico. La temperatura di reazione ? preferibilmente nell'intervallo tra 0? e 90?C, ed il solvente di reazione usato ? preferibilmente cloruro di metilene, cloroformio, 1,2-dicloroetano, acetonitrile, diossano o simili. Come agente di condensazione usato per detta reazione di condensazione sono ricordati per esempio, ?,?'-dicicloesilc?rbodiimmide, 2-cloro-l-metilpiridinium p-toluenesolfonato e simili. I derivati alcanolaminici in cui entrambi sono atomi di idrogeno sono preparati sottoponendo un derivato ftalimidico di una alcanolamina e un acido carbossilico ad una reazione di condensazione usando ?,?'-dicicloesilcarbodiimmide seguita da deftaloilazione con idrazina idrato. I derivati alcanolaminici in cui rappresenta il gruppo 3-piridilmetile sono preparati facendo reagire un derivato amidico ottenuto da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico, un acido grasso superiore pentaenico oppure un derivato reattivo di questi ed una corrispondente alcanolamina con 3-clorometilpiridina in presenza di una base quale sodio idruro, in un solvente aprotonico quale benzene, toluene e simili.
I derivati alcanolaminici della presente invenzione possono essere usati negli inibitori di aggregazione delle piastrine come ingrediente attivo oppure come uno degli ingredienti attivi, i quali sarebbero efficaci in qualsiasi malattia provocata dalla aggregazione delle piastrine e sono particolarmente utili per prevenire trombosi e metastasi del cancro. Dosi quotidiane sono nell'intervallo tra circa 100 e 1.500 mg negli adulti, divise in da una a tre dosi in relazione alla necessit?. La somministrazione pu? essere per mezzo di qualsiasi via adatta, ed ? desiderabile la via orale. E' anche adatta la somministrazione endovenosa.
I composti della presente invenzione sono formulati da soli o insieme con veicoli o eccipienti in pastiglie, polveri, capsule o granuli. Come esempi del veicolo dell'eccipiente si ricordano calcio carbonato, calcio fosfato, amido, saccarosio, lattosio, talco, magnesio stearato e simili. I composti della presente invenzione possono anche essere formulati in aggiunta alle preparazioni solide come prima esposto, in preparazioni liquide quali sospensione oleosa e sciroppo.
I composti della presente invenzione possono essere stabilizzati mediante inclusione con ciclodestrina.
Esempi e esempi di prova saranno riportati qui di seguito per descrivere la presente invenzione in maggiori dettagli, ma si intende che la presente invenzione non ? limitata in alcun modo ad essi.
Esempio 1
Ad una soluzione di 500 mg di acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenico tiazolidinationamide (1,24 mmoli) in tetraidrofurano (10 mi) fu aggiunta sotto argon una soluzione di 84 mg di 2-etanolamina (1,38 mmoli) in tetraidrofurano (1,5 mi). Dopo reazione a temperatura ambiente per 20 minuti, 10 mi di soluzione acquosa IN di sodio idrossido furono aggiunti alla miscela di reazione, la quale fu poi estratta tre volte con diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua ?d essiccato su sodio solfato anidro. Il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 437 mg del residuo di estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice e venne eluito con cloroformio-metanolo 95 : 5. Furono ottenuti 356 mg (1,03 mmoli) di N-5,8,11,14,17-17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo. Le propriet? chimico-fisiche del prodotto sono riportate qui di seguito.
massa(m/e): 345 (Picco molecolare dello ione) 327
(picco di disidratazione), 276.
Esempio 2
Ad una sospensione di 600 mg (4,87 mmoli) di acido nicotinico in tetraidrofurano (15 ml) furono aggiunti 0,68 mi (4,88 mmoli) di trietilamina sotto argon a temperatura ambiente, seguito dall'aggiunta di una soluzione di 556 mg (5,12 mmoli) di cloro etilformiato in tetraidrofurano (1 ml) a -10?C. Alla miscela, dopo reazione a -10?C per 13 minuti, fu aggiunta una soluzione di 313 mg (5,12 mmoli) di 2-aminoetanolo in una miscela solvente di tetraidrofurano (2 ml) e acqua (2 mi) a 0?C, seguito dall'aggiunta di 0,72 mi (5,17 mmoli) di trietilamina. La miscela fu fatta reagire a 0?C per 1 ora e 20 minuti, seguito dall?aggiunta di 20 ml di acqua ed estrazione con tre porzioni di normal butanolo. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 949 mg di residuo dall'estrazione, il quale fu sottoposto a cromatografia su gel di silice. Furono ottenuti da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 97:3 608 mg (3,65 mmoli) di N-nicotinoi1-2-aminoetanolo .
Ad una soluzione di 431 mg (1,43 mmoli) di acido 5,8,11,14,-17-eicosapentaenico in 1,2-dicloroetano (8 mi) furono aggiunte soluzioni di 18 mg (0,15 mmoli) di 4-dimetilaminopiridina, 324 mg (1,57 mmoli) di ?,?'-dicicloesilcarbodimmide e successivamente 237 mg (1,43 mmoli) di N-nicotinoil-2-aminetanolo rispettivamente disciolti in N,N-dimetilformamide (4 ml) sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire a temperatura ambiente per 20 ore, e i precipitati cos? formati furono separati mediante filtrazione e lavati con benzene. Al liquido madre fu aggiunta acqua, e la miscela fu estratta con tre porzioni di diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Il solvente fu rimosso mediante distillazione a pr?ssione ridotta fornendo 665 mg di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice. Dalle frazioni eluite con cloroformio-metanolo 99:1 furono ottenuti 418 mg (0,93 mmoli) di N-nicotinoil-2-aminoetil 5,8,11,14,17-eicosapentaenoato. Le propriet? chimico-fisiche del prodotto sono riportate qui di seguito,
i
Esempio 3
Ad una soluzione di 402 mg (1,44 mmoli) di acido -linolenico in 1,2-dicloroetano (8 ml) furono aggiunte soluzioni di 18 mg (0,15 mmoli) di 4-dimetilaminopiridina, 328 mg (1,59 mmoli) di N,N?-dicicloesilcarbodiimide e successivamente 240 mg (1,44 mmoli) di N-nicotinoil-2-aminoetanolo rispettivamente disciolti in ?,?-dimetilformamide (4 mi) sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire a temperatura ambiente per 14 ore, e i precipitati cos? formati furono separati mediante filtrazione e lavati con benzene. Al liquido madre fu aggiunta acqua, e la miscela fu estratta con tre porzioni di diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 684 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice. Da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 99:1 furono ottenuti 407 mg (0,95 mmoli) di N-nicotinoil-2-aminoetil 9,12,15-ottadecatrienoato. Le propriet? chimico-fisiche del prodotto sono riportate qui di seguito.
massa (m/e): 426, (Picco molecolare dello ione), 357, 149, 106, 78.
Esempio 4
Gli stessi procedimenti dell'esempio 3 furono eseguiti usando 254 mg (0,912 mmoli) di acido -linolenico per ottenere 280 mg di N-nicotinoil-2-aminoetil 6,9,12-ottadecatrienoato. I dati chimico-fisici del prodotto sono riportati qui di seguito.
massa (m/e): 426 (Picco molecolare dello ione), 149, 106. Esempio 5
Ad una soluzione di 77 mg (0,63 mmoli) di acido nicotinico in un solvente misto di tetraidrofurano (2 mi) e 1,2-dicloroetano (2 mi) furono aggiunte sotto argon a temperatura ambiente in successione soluzioni di 7 mg (0,06 mmoli) di 4-dimetilaminopiridina, 129 mg (0,63 mmoli) di N.N'-dicicloesilcarbodiimmide e 196 mg (0,57 mmoli) di N-5,8,11 ,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo rispettivamente disciolti in 1,2-dicloroetano (1,5 mi). La miscela fu fatta reagire per tutta la notte a temperatura ambiente, e i precipitati cos? formati furono separati mediante filtrazione e lavati con benzene. Al liquido madre fu aggiunta acqua e la miscela fu estratta con tre porzioni di dicrolometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 311 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice. Da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98:2 furono ottenuti 246 mg (0,55 mmoli) di N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetil nicotinato. I dati chimico-fisici del prodotto sono riportati qui di seguito.
massa (m/e): 450 (Picco molecolare dello ione), 381, 106, 78.
Esempio 6
Ad una soluzione di 605 mg di acido 5.8.11.14.17-eicosapentaenico in 6 ml di cloroformio secco furono aggiunti 0,25 ml di ossalil cloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione fu rimosso il cloroformio e l'ossalil cloruro rimanente mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 5.8.11.14.17-eicosapentaenoil cloruro, il quale fu poi disciolto in 6 mi di cloroformio secco.
Separatamente, in una soluzione di 1,78 g di N-etiletanolamina in 10 ml di cloroformio secco furono sospesi 553 di mg di potassio carbonato anidro. Alla sospensione risultante fu aggiunta la soluzione in cloroformio di 5,8,11,14,17-eicosapentaenoil cloruro preparata nel modo anzidetto goccia a goccia in 15 minuti, e la miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2:1, e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fli lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso per distillazione a pressione ridotta per fornire 757 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice. Furono ottenuti 662 mg di N-etil-N-5,8,11 ,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo da una frazione diluita con cloroformio-metanolo 98:2. I dati chimico-fisici del prodotto confortano la struttura (III) riportata qui di segui to
Esempio 7
Ad una soluzione di 1,82 g di acido 5.8.11.14.17-eicosapentaenico in 30 ml di cloroformio secco furuno aggiunti 0,80 mi di ossalilcloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per.due ore. Dalla miscela di reazione fu rimosso il cloroformio e l'ossalil cloruro rimanente mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 5.8.11.14.17-eicosapentaenoilcloruro, il quale fu poi disciolto in 20 mi di cloroformio secco.
Separatamente, in una soluzione di 7,03 g di N-butiletanolamina in 30 ml di cloroformio secco furono sospesi 1,66 g di potassio carbonato anidro. Alla sospensione fu aggiunta la soluzione in cloroformio di 5,8,11,17-eicosapentaenoil cloruro preparata nel modo anzidetto goccia a goccia in 25 minuti, seguito da reazione per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 2,52 g di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia in colonna su gel di silice. Furono ottenuti 2,17 g di N-butil-N-5,8, 11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98 : 2. I dati chimico fisici del prodotto sostengono la struttura (IV) riportata qui di seguito.
ESEMPIO 8
Ad una soluzione di 2,40 g di acido 5.8.11.14. 17-eicosapentaenico in 15 ml di cloroformio secco furono aggiunti 1,04 mi di ossalil cloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione fu rimosso il cloroformio e l'ossalilcloruro rimanente mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 5.8.11.14.17-eicosapentaenoilcloruro il quale fu poi disciolto in 15 mi di cloroformio secco.
Separatamente, in una soluzione di 5,96 g di N-metiletanolamina in 15 mi di cloroformio secco furono sospesi 2,19 g di potassio carbonato anidro. Alla sospensione fu aggiunta la soluzione in cloroformio di 5,8,11,14,17-eicosapentaenoilcloruro preparato nel modo anzidetto goccia a goccia in 35 minuti, seguito da reazione per un'ora e trenta minuti. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 2,94 g di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 2,16 g di N-metil-N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo da una frazione eluita con cloroformio - metanolo 98 : 2. Ad una soluzione di 2,10 g del prodotto amide-alcool in 20 mi di benzene secco a temperatura ambiente furono aggiunti 1,30 g di nicotinoilcloruro cloridrato e poi 3,23 g di potassio carbonato anidro, seguito da reazione per tutta la notte. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguito da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e poi due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 3,12 g di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 2,05 g di N-metil-N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetilnicotinato da frazioni eluite con cloroformio a cloroformio - metanolo 98 : 2. I dati chimico fisici del prodotto sostengono la struttura (V) riportata qui di seguito.
Ad una soluzione di 834 mg di acido 9.12.15?ottadecatrienoico in 8 ml di cloroformio secco furono aggiunti 0,4 ml di ossadilcloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi il cloroformio e l?ossadilcloruro rimanente mediante distallazione a pressione ridotta per fornire 9.12.15-ottadecatrienoilcloruro, il quale fu poi disciolto il 6 ml di cloroformio secco.
Separatamente, in una soluzione di 2,24 g di N-metiletanolo in 4 ml di cloroformio secco furono sospesi 828 mg di potassio carbonato anidro. Alla sospensione fu aggiunta la soluzione in cloroformio di 9,12,15-ottadecatrienoil cloruro preparato nel modo anzidetto goccia a goccia in 10 minuti, seguito da reazione per un'ora. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 1,07 g di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografica su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 967 mg di N-metil-N-9,12,15-ottadecatrienoil-2-aminoetanolo da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98 : 2. Ad una soluzione di 943 mg del prodotto amide-alcool in 10 ml di benzene secco furono aggiunti 626 mg di nicotinoilcloruro cloridrato e poi 1,56 g di potassio carbonato anidro seguito da reazione per tutta la notte. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguita da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 1,19 g di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 962 mg di N-metil-N-9 ,12,15-ottadecatrienoil-2-aminoetilnicotinato da frazioni eluite con cloroformio a cloroformio-metanolo 98 : 2,1 dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (VI) riportata
ESEMPIO 10 Ad una soluzione di 473 mg di N-etil-N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo in 10 mi di benzene secco furono aggiunti 303 mg di nicotinoilcloruro d ori? drato e poi 75 mg di potassio carbonato anidro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per tutta la notte. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguito da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fom ento 761 mg di residuo dalla estrazione, il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 510 mg di N-etil-N-5,8,11, 14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetilnicotinato da frazioni eluite con benzene-cloroformio 1 : 1 a cloroformio. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (VII) riportata qui di seguito,
ESEMPIO 11
Ad una soluzione di 1,70 g di N-butil-N-5,8,11,14,17-eicos apentaenoil-2-aminoetanolo in 40 mi di benzene secco sotto argon a temperatura ambiente furono aggiunti 942 mg di nicotinoilcloruro cloridrato e poi 2,40 g di potassio carbonato anidro. La miscela fu fatta reagire per tutta la notte. Dalla miscela di-reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguito da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 -N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 2,14 g di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 2,27 g di N- butil-N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetilnicotinato da frazioni eluite con benzene-cloroformio 1 :1 a cloroformio. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (Vili) riportata qui di seguito,
ESEMPIO 12
Ad una soluzione di 302 mg di acido 5,8,11,14,17-eicosapentaenico in 3 ml di cloroformio secco furono aggiunti 0,13 mi di ossalil cloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi il cloroformio e l'ossalil cloruro rimanente mediante distillazione a pressione ridotta fornendo cloruro dell'acido 5.8.11.14.17-eicosapentaenico, il quale fu poi disciolto in 5 mi di cloroformio secco.
Separatamente, in un soluzione di 753 mg di 3-amino-l-propanolo in 5 ml di cloroformio secco furono sospesi sotto argon 276 mg di potassio carbonato anidro. Alla sospensione fu aggiunta goccia a goccia la soluzione in cloroformio di 5.8.11.14.17-eicosapentaenoil cloruro preparato nel modo anzidetto a temperatura ambiente in 10 minuti. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 367 mg di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice.
Furono ottenuti 243 mg di N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-3-aminopropanolo da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98 : 2. Ad una soluzione del prodotto amide-alcool in 5 ml di benzene secco a temperatura ambiente furono aggiunti 132 mg di nicotinoilcloruro cloridrato e poi 327 mg di potassio carbonato anidro. La miscela fu fatta reagire per tutta la notte. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguito da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con una solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta per fornire 311 mg di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 226 mg di N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil--3-aminopropilnicotinato da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98 : 2. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (IX) riportata qui di seguito.
ESEMPIO 13
Ad una soluzione di 2,68 g di N-etiletanolamina in 20 ml di cloroformio secco sotto argon a temperatura ambiente furono aggiunti 3,35 g di potassio carbonato anidro e 1,08 g di nicotinoil cloruro idrocloruro successivamente. La miscela fu fatta reagire per 30 minuti. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e il liquido madre fu concentrato per fornire 1,72 di residuo. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di allumina. Furono ottenuti 989 mg di N-etil-N-nicotinoil-2-aminoetanolo da una frazione eluita con cloroformio.
Separatamente, ad una soluzione di 605 mg di acido 5,8, 11,14,17-eicosapentaenico in 10 mi di cloroformio secco furono aggiunti 0,26 ml di ossalilcloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi il cloroformio e l'ossalilcloruro rimanente per fornire 5,8,11,14,17-eicosapentaenoil cloruro, il quale fu poi disciolto in 6 ml di cloroformio secco. La soluzione cos? ottenuta fu aggiunta ad una soluzione di 200 mg di N-etil-N-nicotinoiletanolamina in 10 ml di cloroformio secco sotto argon a temperatura ambiente, seguito da reazione per tutta la notte. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre, seguito da neutralizzazione con soluzione acquosa 1 N di litio idrossido. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 942 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 621 mg di (N-etil-N-nicotinoil-2-aminoetil)-5,8,11,14,17-eicosapentaenoato da frazioni eluite con cloroformio a cloroformio-metanolo 98 : 2. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (X) riportata qui di seguito.
ESEMPIO 14
Ad una soluzione di 595 mg N-metil-N-5,8,11,14, 17? eicosapen taenoil-2-aminoetanolo in 12 ml di benzene secco furono aggiunti sotto argon 299 mg di -picolil cloruro idrocloruro . Alla miscela risultante raffreddata in un bagno di acqua a 6?C furono aggiunti 147 mg di sodio idruro oleoso al 60%. La miscela fu fatta reagire a 6?C per due ore, a temperatura ambiente per 16 ore e riscaldando a riflusso per due ore. Altri 33 mg di sodio idruro oleoso al 60% furono poi aggiunti, e il riscaldamente a riflusso fu continuato per altri 30 minuti. La miscela di reazione dopo raffreddamento fu diluita con diclorometano al doppio del suo volume seguito da aggiunta di acqua e ghiaccio. La miscela fu neutralizzata sotto raffreddamento con ghiaccio con acido cloridrico 1 N e fu estratta tre volte con diclorometano. Lo strato organico dell 'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro . Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 612 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice . Furono ottenuti 461 mg di /N-meti 1-N- ( 5,8,11 , 14 , 17-e icosapentaenoil ) -2-aminoetil /--picoliletere da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 99 : 1. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (XI) riportata qui di seguito .
ESEMPIO -15
Ad una soluzione di 848 mg di N-butil-N-5,8,ll,14,17-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo in 17 mi di benzene secco furono aggiunti sotto argon 382 mg di -picolil cloruro idrocloruro. Alla miscela risultante furono aggiunti a temperatura ambiente 228 mg di sodio idruro oleoso al 60%, seguito da reazione riscaldando a riflusso per un'ora e 30 minuti. La miscela di reazione dopo raffreddamento fu diluita con diclorometano al doppio del volume, seguito da aggiunta di acqua e ghiaccio. La miscela fu neutralizzata sotto raffreddamento con ghiaccio con acido cloridrico 1 N e poi fu estratta tre volte con diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 883 mg di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 585 mg di /N-butil-N-(5,8,ll,14,17-eicosapentaenoil )-2-aminoetil -picolil etere da una frazione eluita con cloroformio. I dati spettrografici di assorbimento IR del prodotto (XII) sono riportati qui di seguito.
ESEMPIO 16
Ad una soluzione di 691 mg di N-5,8,11,14,,7-eicosapentaenoil-2-aminoetanolo in 15 ml di benzene secco furono aggiunti sotto argon 394 mg di -picolil cloruro idrocloruro. Alla miscela a temperatura ambiente furono aggiunti 264 mg di sodio idruro oleoso al 60%, seguito da reazione con riscaldamento a riflusso per un'ora e 20 minuti. La miscela di reazione dopo lasciata raffreddare fu diluita con diclorometano al doppio del volume, seguito da aggiunta di acqua e ghiaccio. La miscela fu neutralizzata sotto raffreddamento con ghiaccio con acido cloridrico 1 N e poi fu estratta tre volte con diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 982 mg di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 553 mg di (N-5,8,11,14,17?eicosapentaenoil)-2?ami? noetil picolil etere da una frazione eluita con clorofor? mio?metanolo 99 : 1. I dati chimico fisici del prodotto confortano la struttura (XIII) riportata qui di seguito.
ESEMPIO 17
Ad una soluzione di 834 mg di acido 9,12,15-ottadecatrienico in 8 mi di cloroformio secco furono aggiunti 0,4 mi di ossalil cloruro sotto argon a temperatura ambiente. La miscela fu fatta reagire per due ore. Dalla miscela di reazione furono rimossi il cloroformio e l'ossalil cloruro rimanente mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 9,12,15-ottadecatrienoil cloruro, il quale fu poi disciolto in 6 mi di cloroformio secco.
Separatamente, in una soluzione di 2,25 g di 3-amino-l-propanolo in 5 ml di cloroformio secco furono sospesi sotto argon 830 mg di potassio carbonato anidro. Alla sospensione fu aggiunta la soluzione in cloroformio di 9,12,15-ottadecatrienoil cloruro preparata nel modo anzidetto goccia a goccia a temperatura ambiente in 10 minuti, seguito da reazione per un'ora. Dalla miscela di reazione furono rimossi gli insolubili mediante filtrazione, e acqua fu aggiunta al liquido madre. La miscela fu estratta una volta con un solvente misto di cloroformio-etere 2 : 1 e due volte con cloroformio. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso mediante distillazione a pressione ridotta fornendo 1,09 g di residuo dalla estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 970 mg di N-9,12,15-ottadecatrienoil-3-amino-l-propanolo da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 98 : 1. A 576 mg del prodotto amide-alcool disciolto in 15 mi di benzene secco furono aggiunti 340 mg di picolil cloruro idrocloruro. Alla miscela furono aggiunti 227 mg di sodio idruro oleoso al 60% a temperatura ambiente. La miscela risultante fu fatta reagire riscaldando a riflusso per un'ora e trenta minuti. La miscela di reazione dopo lasciata raffreddare fu diluita con diclorometano al doppio del volume, seguita da aggiunta di acqua e ghiaccio. La miscela fu neutralizzata raffreddando con ghiaccio con acido cloridrico 1 N e poi fu estratta tre volte con diclorometano. Lo strato organico dell'estratto fu lavato con acqua e fu essiccato su sodio solfato anidro. Poi, il solvente fu rimosso sotto pressione ridotta fornendo 903 mg di residuo dall'estrazione. Il residuo fu sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice. Furono ottenuti 515 mg di (N?9-12,15-ottadecatrienoil)-3?aminopropil -picoliletere da una frazione eluita con cloroformio-metanolo 99 : 1. I dati spettroscopici di assorbimento IR del prodotto (XIV) sono riportati qui di seguito.
N-metil-N-5,8,11,14,17-eicosapentaenil-2-aminoetilnicotinato , fu aggiunto l'eccipiente. La miscela, in polvere o in granuli, ? mescolata con il lubricante fino ad ottenere una miscela uniforme, la quale ? immessa in capsule rigide
Esempio di preparazione 2: Compresse
(Formulazione)
La sostanza medicinale attiva N-5,8,11,14,17-eicosapentaenoil-3-aminopropil nicotinato viene mescolata con gli eccipienti, disintegratore ed il legante fino ad una miscela uniforme. La miscela ? granulata, ed i granuli sono mescolati con il lubrificante. La miscela ? formata sotto compressione in compresse. Come necessario, le compresse cos? ottenute possono essere rivestite con un appropriato agente di rivestimento (per esempio, idrossipropilmetilcellulosa o gommalacca.
Esempio di prova
Azione di inibizione della aggregazione delle piastrine.
Sangue fu estratto dall'arteria carotide di un coniglio usando una siringa contenente soluzione al 3,8% di sodio citrato in una quantit? di un volume per volume della soluzione. Il sangue fu centrifugato per ottenere il plasma ricco di piastrine (PRP: piastrine/ul ).
In una bacinella furono posti 250 ul del PRP, il quale fu riscaldato in un bagno a temperatura costante a 37?C per due minuti. Alla bacinella riscaldata furono aggiunti 20 ul di una soluzione di un derivato alcanolaminico da provare (una soluzione in etanolo M la quale era stata diluita con soluzione salina isotonica tris tamponata). La miscela fu poi incubata per tre minuti, seguito da aggiunta di un induttore di aggregazione, una soluzione di acido arachidonico oppure una soluzione di collagene. La misura della aggregazione delle piastrine fu fatta con il procedimento turbidometrico di Born's (descritto per esempio in J. Physiol., Voi. 168, P. 178, 1968). La concentrazione di inibizione del 50% per l'aggregazione delle piastrine provocata da acido arachidonico (100 uM) o collagene (20 ug/ml) ? riportata nella Tabella 1 con riferimento ad Aspirina per confronto.
Come illustrato nella tabella 1, si trov? che i composti tipici provati possedevano marcate attivit? di inibizione della aggregazione delle piastrine. Fu inoltre confermato che derivati alcanolaminici secondo la presente invenzione oltre a quelli illustrati nella Tabella 1 possedevano analoghe attivit? antiaggregazione. La concentrazione di inibizione del 50% illustrata nella tabella indica la concentrazione di un derivato alcanolaminico richiesta per inibire la capacit? di aggregazione delle piastrine al 50% quando la capacit? di aggregazione delle piastrine in assenza del derivato alcanolamino della presente invenzione ? assunta come 100%.
Tabella 1. Attivit? inibitrice di aggregazione delle piastrine
Tabella 1 . ( Continuazione )
Tabella 1. (Continuazione)
Tabella 1. (Continuazione)
Tabella 1. (Continuazione)
Claims (5)
1) Derivati alcanolaminici rappresentati dalla formula generale (I)
in cui rappresenta un atomo di idrogeno o un gruppo alchilico inferiore, rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo acile derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico, rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un gruppo acile derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico, oppure gruppo 3-piridilmetile ed n rappresenta 2 o 3 eccetto per il caso in cui sia
sono atomi di idrogeno.
2) Derivati alcanolaminici come in 1), in cui il gruppo
3
acile, quando oppure R rappresentano un gruppo acile derivato da un acido grasso superiore trienico ? un gruppo acile derivato da acido -linolenico, acido -linolenico, oppure acido di-omo--linolenico.
3) Derivati alcanolaminici come in 1), in cui il gruppo acile, quando oppure rappresentano un gruppo acile derivato da un acido grasso superiore pentaenico, ? un gruppo acilico derivato da acido 5,8,11 ,14,17-eicosapentaenico oppure acido 7, 10,13,16,19-docosapentaenico.
4) Inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti un quantitativo efficace dal punto di vista medicinale di un ingrediente attivo di un derivato alcanolaminico rappresentato dalla formula generale (I)
1
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo alchile inferiore, R rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un gruppo acile derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico, R rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un gruppo acile derivato da acido nicotinico, un acido grasso superiore trienico oppure un acido grasso superiore pentaenico, oppure un gruppo 3-piridilmetile ed n rappresenta 2 o 3 eccetto per il caso in cui sia R1 che R sono atomi di idrogeno .
5) Composizioni farmaceutiche inibitrici di aggregazione delle piastrine comprendenti un quantitativo terapeuticamente efficace d? un composto come in 1 ) , ed un veicolo farmaceutico per questo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5379684A JPS60197642A (ja) | 1984-03-21 | 1984-03-21 | エタノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
| JP2653385A JPS61189252A (ja) | 1985-02-15 | 1985-02-15 | アルカノ−ルアミン誘導体およびこれを有効成分として含有する血小板凝集抑制剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8519992A0 IT8519992A0 (it) | 1985-03-21 |
| IT8519992A1 true IT8519992A1 (it) | 1986-09-21 |
| IT1185097B IT1185097B (it) | 1987-11-04 |
Family
ID=26364321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT19992/85A IT1185097B (it) | 1984-03-21 | 1985-03-21 | Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619938A (it) |
| EP (1) | EP0161422B1 (it) |
| BE (1) | BE901987A (it) |
| DE (1) | DE3568427D1 (it) |
| IT (1) | IT1185097B (it) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2609026B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1989-03-31 | Cird | Amides de l'acide eicosatetraynoique et leur application en pharmacie et en cosmetique |
| US4880788A (en) * | 1987-10-30 | 1989-11-14 | Baylor College Of Medicine | Method for preventing and treating thrombosis |
| IL103932A (en) * | 1992-11-30 | 1997-02-18 | Yissum Res & Dev | Fatty acid and pharmaceutical compositions containing them |
| US5618955A (en) * | 1992-11-30 | 1997-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| MY118354A (en) * | 1995-05-01 | 2004-10-30 | Scarista Ltd | 1,3-propane diol derivatives as bioactive compounds |
| DK0823897T3 (da) * | 1995-05-01 | 2004-12-06 | Scarista Ltd | Nicotinsyreestere og farmaceutiske præparater indeholdende disse |
| USRE40546E1 (en) * | 1996-05-01 | 2008-10-21 | Scarista, Ltd. | 1,3-Propane diol esters and ethers and methods for their use in drug delivery |
| EP1614417A4 (en) * | 2003-04-16 | 2007-08-29 | Kyorin Seiyaku Kk | SOLID PREPARATION FOR ORAL USE |
| US20110178151A1 (en) | 2008-03-04 | 2011-07-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew | Compounds and methods of treating obesity |
| USRE46608E1 (en) | 2009-09-01 | 2017-11-14 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| WO2011028689A1 (en) | 2009-09-01 | 2011-03-10 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid niacin conjugates and their uses |
| CN103113253A (zh) * | 2013-01-28 | 2013-05-22 | 国家海洋局第三海洋研究所 | 一种不饱和脂肪酸醇胺衍生物及其制备方法与应用 |
| CN103833587B (zh) * | 2014-03-26 | 2016-04-13 | 国家海洋局第三海洋研究所 | 一锅法制备高不饱和脂肪酰丙醇胺的方法 |
| CN105230616B (zh) * | 2015-09-25 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 廿二碳五烯酸乙醇胺在提高植物灰霉病抗性中的应用 |
| CN105230617B (zh) * | 2015-09-25 | 2017-05-10 | 浙江大学 | 亚油酰乙醇胺在提高植物灰霉病和细菌性叶斑病抗性中的应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2304830A (en) * | 1939-12-29 | 1942-12-15 | Emulsol Corp | Amides of heterocyclic carboxylic acids |
| CH441309A (de) * | 1963-04-16 | 1967-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von neuen Äthern |
| GB1089189A (en) * | 1964-09-23 | 1967-11-01 | Koninklijke Pharma Fab Nv | Ethers of -(2-pyridyl)benzyl alcohols |
| CH464197A (de) * | 1965-04-06 | 1968-10-31 | Globopharm Ag | Verfahren zur direkten Darstellung von freien Estern der B-Pyridincarbonsäure mit Aminoalkoholen |
| DE1806010A1 (de) * | 1968-10-30 | 1970-05-21 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung hellfarbiger Fettsaeureamidoaethylate |
| DE2129425C3 (de) * | 1971-06-14 | 1975-05-22 | Chemische Werke Huels Ag, 4370 Marl | Verfahren zur Herstellung von Fettsäureäthanolamiden |
| HU165022B (it) * | 1972-04-28 | 1974-06-28 | ||
| US3985875A (en) * | 1974-01-12 | 1976-10-12 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(N-acylamino)alkylphosphoryl ethanolamines, pharmaceutical compositions containing them, and their uses |
| FR2346010A2 (fr) * | 1976-03-29 | 1977-10-28 | Fabre Sa Pierre | Procede de preparation du chlorhydrate de n-nicotinoyl o-p-chloro phenoxy isobutanoyl ethanol amine, utile dans le traitement des dislipidemies et la prevention de l'atherosclerose |
| FR2392008A1 (fr) * | 1977-05-02 | 1978-12-22 | Fabre Sa Pierre | Nouvelles formes modulees de medicaments utilisant les n-hydroxy alcoyl pyridine carboxamides comme vecteurs |
-
1985
- 1985-03-19 US US06/713,496 patent/US4619938A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-03-20 EP EP85103253A patent/EP0161422B1/en not_active Expired
- 1985-03-20 DE DE8585103253T patent/DE3568427D1/de not_active Expired
- 1985-03-21 IT IT19992/85A patent/IT1185097B/it active
- 1985-03-21 BE BE0/214681A patent/BE901987A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3568427D1 (en) | 1989-04-06 |
| EP0161422A1 (en) | 1985-11-21 |
| EP0161422B1 (en) | 1989-03-01 |
| BE901987A (fr) | 1985-07-16 |
| IT8519992A0 (it) | 1985-03-21 |
| IT1185097B (it) | 1987-11-04 |
| US4619938A (en) | 1986-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IT8519992A1 (it) | Derivati alcanolaminici e inibitori di aggregazione delle piastrine contenenti gli stessi come un ingrediente attivo" | |
| EP3728196B1 (en) | Pyrazole o-linked carbamoyl cyclohexyl acids as lpa antagonists | |
| EP3728209B1 (en) | Cyclohexyl acid isoxazole azines as lpa antagonists | |
| US4847265A (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate and the pharmaceutical compositions containing it | |
| EP3986551B1 (en) | Triazole carboxylic acids as lpa antagonists | |
| EP3728222B1 (en) | Cyclohexyl acid pyrazole azines as lpa antagonists | |
| EP3727589B1 (en) | Cyclohexyl acid pyrazole azoles as lpa antagonists | |
| HUT77348A (hu) | Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR20230153533A (ko) | 유로리틴 유도체 및 이의 사용 방법 | |
| KR100224135B1 (ko) | 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 그 제조 및 용도 | |
| IE831604L (en) | THIENO £3,2-c| PYRIDINE DERIVATIVES | |
| MXPA03002294A (es) | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasa. | |
| US4652564A (en) | Substituted spiro pyridine derivatives as anti-allergy and antiinflammatory agents | |
| GB2088856A (en) | 7-substituted pg12-derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU1272990A3 (ru) | Способ получени производных диазабицикло /3,3,1/ нонана или их солей | |
| JPS60218377A (ja) | ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 | |
| US3876648A (en) | Certain pyridine carboxylic acid esters | |
| US6046189A (en) | Thienopyridine derivatives and their use | |
| US4888338A (en) | 5-Methoxy alkyl ammonium tetrahydrofurans and tetrahydrothiophenes as anti-PAF agents | |
| EP0583136A2 (en) | Piperidino-3,4-dihydrocarbostyryl compounds for the treatment of ischemic disorders | |
| JPS61205275A (ja) | 新規の８‐チオテトラヒドロキノリン誘導体及びそれらの塩 | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| IT8223770A1 (it) | Composto ad attivita' vasodilatatrice, antiaggregante e ipocolesterolemizzante, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche relative | |
| US5491163A (en) | (Thia)cycloalkyl[B]indoles | |
| EP0065200B1 (de) | Delta-1-Pyrrolin-thiolactimäther und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19950330 |