IT8047529A1 - Derivati di acido epossisuccinico dotati di proprieta' farmacologiche. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE
a corredo di una domanda di brevetto per invenzione, avente per titolo:
derivati di acido epossisuccinico dotati di propriet? farmacologiche
RIASSUNTO
La.presente invenzione si riferisce ad un derivato di acido epossisuccinico corrispondente alla formula
in cui R1.?. un atomo di idrogeno, un metallo alcalino, un radicale alchilico avente da l a .2 atomi di. carbonio, un radicale cicloalchilico avente da 5 6 atomi di carbonio oppure un radicale benzilico, R2 ?.un .radicale alchilico avente da 3.a .4 atomi di carbonio oppure un radicale benzilico, R3 ? un atomo di idrogeno oppure e un radicale metilico, e R4 ? un radicale alchilico avente da 1 a .10 atomi di carbonio , un .radicale fenilica, benzilico , fenetilico, cicloalchilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio oppure un gruppo della formula .
\
in cui R5 ? un'atomo di idrogeno, un radicale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio oppure il det to radicale alchilico e sostituito con radicale ossidrilico, metilrnercaptanico, fenilico, idrossifenilico, indol?lico, un gruppo carbossilico facoltativamente protetto, un gruppo amminico facoltativamente protetto oppure un gruppo guanidinico facoltativamente protetto e ? un radicale ossidrilico, un radicale ossi-metallo alcalino, un radicale alcossilico avente 1-2 atomi di carbonio, un radicale ben zilossilico, amminico, ovvero dimetilamminico, ovvero R e R presi insieme con l'atomo di azoto al qua le essi sono attaccati formano un anello eterociclico avente 5-6 membri, ovvero il detto anello eterocicli mo ? sostituito con un gruppo carbossilico protetto.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
Prima della presente invenzione, era noto il composto E-64 (brevetto statunitense No. 3?911?11 ed erano noti i suoi intermedi (Chemical Abstracts, (87, 202108y (1977), ibid., 87, 85238c (1977), ?bid., 87, 202125b (1977), ibid., 87, 68l28z (1977); e i | derivati di acido epossisuccinico di cui alla domand di brevetto tedesco No. P 2809 ?36 e Chemical ?bstracts, 87 68129a (1977) preparati da diversi autori.
I composti della presente invenzione sono distinti dai composti della tecnica precedente per la azione inibitrice nei riguardi della tiolo-proteasi neutra attivata da calcio (qui appresso abbreviata con la sigla CANP) che esiste in eccesso nei muscoli 'di mammiferi affetti da distrofia muscolare, e presenta un buon assorbimento ed una buona distribuzione nei riguardi dei tessuti dopo la somministrazione/mamraiferi senza accelerazione della permeabilit? vascolare.
La presente invenzione si riferisce ad un composto originale di acido epossisuccinico corrispondente alla formula:
in cui R,1' ? un atomo 'di idrogeno, un metallo alcalino, un radicale alchilico avente 1-2 atomi di carbonio, un radicale cicloalchilico avente 5-6 atomi. di .carbonio, oppure un radicale benzilico , R ? un. radicale alchilico avente da 3 a .4 atomi . d? carbonio, oppure un radicale benzilico, R ? un atomo di idro geno oppure un radicale metilico, e R ? un radicarle alchilico avente da 1 a 10 atomi di carbonio, un radicale fenilico, benzilico, fenetilico, cicloalchilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio oppure un gruppo della formula:
in cui R5 ? un atomo di idrogeno, un radicale alchilico vente da 1 a 4 atomi di carbonio oppure il detto radicale alchilico ? sostituito con radicale ossidrilico, metilmercaptanico, fenilico, idrossifenilico, indolilico, un gruppo carbossilico facoltativamente,protetto, un gruppo amminico facoltativamente pr?tetto ed un gruppo guanidinico facoltativamente protetto e,R6 ? un radicale ossidrilico, un radicale ossi-metalloalcalino, un radicale alcossilico avente da 1 a 2 atomi di carbonio, un radicale benzilossilico, amminico, oppure dimetilamminico, ovvero R e R presi insieme con l 'atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano l 'anello eterociclico avente da 5 a 6 membri , oppure il detto anello eterociclico, ? sostituito con un gruppo carbossilico pr?tetto.
Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, a meno che non sia diversamente notato, Il termine "alchile" si riferisce ? gruppi alchilici sia a catena diritta che a catena ramificata, e i derivati di acido epossisuccinico sono limitati agli isomeri trans e cio? due gruppi carbonilici sullo anello ossiranico sono nella configurazione trans.
Per quanto riguarda i composti della prei sente invenzione, i gruppi protettivi nel gruppo carbossilico, amminicoi e guanidinico, tutti come gruppi protetti, sono convenzionalmente i gruppi . protettivi impiegati nel campo della chimica degli amminoacidi come ad esempio il radicale carbobenzossile, metilbenzilossicarbonile, butossicarbonile, tosile, benzile, metile, etile, acetile, formile, nitro e simili.
I composti preferiti della presente invenzione sono i composti della formula I, in cui R1 ? un atomo di idrogeno oppure un metallo alcalino, R2? un radicale alchilico avente da 3 a 4 atomi di carbonio, R3 ? un atomo di idrogeno e R4 ? un radicale alchilico avente da 1 a 10 atomi di carbonio. I composti piu preferiti della presente invenzione, sono i. composti della formula I, in cui R1 ? un atomo di idrogeno, R ? un radicale alchiico avente 4 atomi di carbonio e R ? un radicale isoamiilico.
_ Un composto della formula .I.pu? essere preparato per esempio nel modo seguente; Un monoestere. ?i a id o i u i i o d ll fo ul
?
in. cui R ? un atomo di idrogeno oppure un metallo alcalino, e R8.? un radicale alchilico avente .da a 2 atomi di carbonio, un radicale cicloalchilico , avente da 5 a.6 atomi di carbonio oppure un radicale benzilico, pu? essere trattato con un agente di clorurazione. come ad esempio cloruro di ossalile, cloruro. .di.tionile o simili in modo da dare corrispondente cloruro .acido. Al cloruro acido, si pu? aggiungere goccia a goccia, raffreddando con ghiaccio, un. composto di amminoacido corrispondente alla formula;
in cui R .R3 e R4 sono.come sopra ? stato definito, cos? da dare il.composto della formula X.in cui R ? il radicale R In questa reazione di ammidazione iil composto di amminoacido pu? essere accompagnato. da una base come ad esempio la trietilammina, la piridina, la metilmorf olina o simili. Quando il composto.
.della formula III viene impiegato direttamente nella forma di un sale di addizione con acido, esso pu? essere fornito per la reazione dopo avere rimos? so l'acido con una base come ad esempio un idrossido di metallo alcalino, trietilammina, piridina ovvero,metilmorfolina , alternativamente esso pu? essere fatto reagire in.presenza dellabase sopra menzionata
II.composto della formula II in.cui R7. ?, un atomo di idrogeno pu? anche essere direttamente convertito nel composto della formula I in cui R1 ? R senza clorurazione. In questo caso, il composto della formula II in cui R7.? un.atomo di idrogeno, pu? essere fatto reagire con il,-.composto della formula III in presenza di un agente di condensazione,
tcome ad esempio la N,N*-dicicloesilcarbodiimmide, 1-etil-3(3-dimetilamminopropil)carbodiimmide (qui appresso indicata come WSC) o simili. In questa reazione ? anche preferita la addizione di un composto N-ossidrilico come ad esempio la N-idrossisucciniramide, l'1-idrossibenzotriazolo o simili.
Come alternativa, il composto della formula I in cui R1 ? R 8 pu? essere preparato mediante l' ammidazione del composto della formula
in cui R3 e R4 sono come gi? sopra ? stato definito. Questa ammidazione pu? essere condotta seguendo la medesima tecnica di quella impiegata per la reazione del composto della fora tila II in cui R ? un atomo di idrogeno con il composto corrispondente alla formula III.
Inoltre alternativamente, il composto della formula I in cui R1 ? R 8 pu? essere preparato mediante la reazione di scambio con estere del composto della foraula I in cui R1 ? un altro estorse, nell'ambito del radicale R8. Questa reazione di scambio con l'estere pu? essere condotta in presenza di un alcool che pu? formare il desiderato gruppo estere di R 8 come ad esempio metanolo, etanolo, proparnolo, isopropanolo, cicloesan-metanolo o simili, ed un catalizzatore come ad esempio l 'acido solforico, un alcolato di metallo alcalino ovvero un idrossido di metallo alcalino come ad esempio idrossido sodico, idrossido potassico o simili.
. il composto della formula I in cui R ? un metallo alcalino pu? esser preparato per mezzo di un procedimento che comprende il trattamento del composto della formula I in cui R1 ? R8 con un idrosisido di metallo alcalino come ad esempio idrossido sodico, idrossido potassico o simili, e poi se fosse necess?rio facendo seguire l'aggiunta di un solvente 'organico come ad esempio etanolo, acetone, etere etilico, etere di petrolio o simili.
Il composto della formula I in cui R1 ? un atomo di idrogeno, pu? essere preparato mediante un pr?cedimento che comprende la acidificazione del compo-'sto della formula I in cui R1 ? un metallo alcalino . con un acido inorganico cqme ad esempio l'acido cloridrico oppure l'acido solforico, oppure un acido or genico come ad esempio acido formico, ovvero acido acetico e poi estraendo con un adatto solvente organico come ad esempio acetato di etile, etere etilico, benzene q cloroformio.
Nel caso in cui il composto della formula I ? stato protetto sul radicale amminico ad esempio per mezzo di un radicale carbobenzossilico o il gruppo guanidinico ? stato protetto con nitrogruppo oppure il gruppo carbossilico ? stato protetto con un radi cale benzilico, tali gruppi di protezione possono essere rimossi a mezzo della riduzione catalitica usando un catalizzatore formato da palladio su carbone oppure nero di palladio
I composti delle formule II e IV possono essere preparati mediante il procedimento come descritto nella domanda di brevetto tedesco No. P 28.O9 ?36 ovvero mediante lo stesso procedimento per? con alcune modificazioni.
Il composto corrispondente alla formula III pu? essere preparato al modo seguente:
II composto della formula:
p Q
in cui R ? come e stato sopra definito e R ? un gruppo protettivo, pu? essere fatto reagire con il composto della formula V operazione seguita dalla rimozione del .gruppo protettivocos? da dare il composto desiderato. Esempi del gruppo protettivo sono gruppi convenzionali nel campo della sintesi dei peptidi come ad esempio il gruppo terz.-butossicarbonile, carbobem essile ovvero metilbenzilossicarbonile. L'ammidazione del composto della formula VI con il composto della formula V pu? essere condotta seguendo la medesima tecnica della reazione del. composto ; della.formula II in cui R7 ? un atomo di idrogeno con il composto della formula III. La rimozione del gruppo protettivo pu? essere condotta secondo la maniera convenzionale nel campo della chimica dei peptidi
I composti delle formule V e VI sono in larga misura disponibili-commercialmente.
I composti della presente invenzione hanno eccellente attivit? inibitrice nei riguardi di
CANP che esiste in eccesso nei muscoli dei mammiferi affetti dalla distrofia muscolare, e buone qualit? disassorbimento e distribuzione nei riguardi dei tessuti dopo la somministrazione a mammiferi in paragone con i derivati dell'acido epossisuecinico di cui alla omanda di brevetto tedesco No. P 2809?036 e secondo la rivista Chemical Abstracts, 87, 68129a (1977).
La loro attivit? inibitrice nei riguardi della distrofia muscolare _era sottoposta a.saggio mediante il pr?cedimento di.Ishiura ed.altri (J .of Biochem., 84, 225 (l978)) usando CANP preparato da un muscolo di pollo .affetto da. distrofia muscolare ereditaria, e il valore risultante per una inibizione del 50% nei rapporti molari per l 'enzima, espresso come ID50 (mo -le /mole ) era. mostrato, nella tabella 1 .
composti cui si riferisce la presente
invenzione sono assorbiti bene per via sottocutanea,, nei.mammiferi. come ad esempio ratti o.conigli,in .paragone con i derivati dell'acido epossisuccinico di cui alla domanda di brevetto tedesco sopra.descritta e.secondo la rivista Chemical Abstracts, 87, 68129a (1977)? Allo scopo di determinare il valore dello assorbimento , questi composti venivano somministra ti per via sottocutanea ad un.ratto ad una dose.
di 50 mg/kg e_la.concentrazione del composto da sottoporre al saggio nel plasma del ratto un?ora dopo la somministrazione ? mostrata in tabella 1.
Nota:
Il numero della colonna relativo al composto della tabella 1 indica un composto il quale viene preparato nell?esempio che segue, con il numero dell'esempio che corrisponde al detto numero. Ino! tre, i simboli A-E nella colonna dei composti di tabella I indica i seguenti composti nodi:
A: Epossisuccinato acido di etile
B: Epossisuccinato acido di benzile
C: Estere N-(3-etossi-carbonilossirano-2-carbonil)-L-leucina-benzilico
D: Estere N-(3-carbossiossirano-2-carbonil)-E-fenilalaninar-benzilico
E: N-L(3-carbossiossirano-2-carbonil)-L-leucina
I composti bui si riferisce la presente invenzione inoltre inibiscono efficientemente ed in maniera specifica le proteasi dei tioli come ad esem-Tpio la papaina, le bromelaine ed alcuni ti .pi di catepsina, in cui sono essenziali per l 'attivit? un certo numero di gruppi solfidrilici. D'altra parte, essi non hanno attivit? inibitrice contro la proteolisi della caseina per azione di tripsina, chimotripsina, pepsina, una proteasi acida di Paecilomyces varioti e Nagase (marchio di.fabbrica della Nagase Industry), contro la esterolisi di estere etilico di benzoil arginina per azione di callicreina ovvero contro la fibrinolisi per azione di plasmina umana.
. L'attivit? inibitrice della papaina dei composti della presente invenzione era sottoposta al saggio mediante il procedimento di K. Hanada ed al tri, (Argric. Biol. Chem., 42, No. 3, 523 (1978)) usando la papaina (80 microg/ml, Sigma Chem. Co., dopo 2 cristallizzazioni). Le quantit? di inibitore per una inibizione del 50% erano espresse come valore di ID50 e mostrate in tabella 2.
(segue tabella)
.Nota)
Il numero nella colonna corrispondente al composto di tabella 2 ? secondo quanto ? stato gi? . definito in tabella 1
I composti cui si riferisce la presente invenzione non mostrano alcun effetto collaterale come ad esempio l'accelerazione della permeabilit? vascolare che differisce dal composto E-64 ed i suoi intermedi.
Le forme farmaceutiche contemplate dalla presente invenzione includono le composizioni farmaceutiche adatte per l'uso orale, parenterale e rettale, per esempio pasticche pacchetti di polveri, cialde, capsule, pillole rivestite, soluzioni, sospensioni, forme iniettabili sterili, supposte, e simili. Il veicolo impiegato pu? essere per esempio un veicolo solido 0 un veicolo liquido. Esempi di veiicoli solidi sono il lattosio, la terra alba, sacca rosio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia stea rato di magnesi.o, acido stearico e simili. Esempi.
di veicoli liquidi sono sciroppo, olio di arachidi olio di oliva, acqua e simili? Analogamente, il veicolo oppure il diluente possono includere un qualun que materiale di ritardo di tempo che sia gi? ben noto nel ramo relativo come ad esempio il monostearato di glicerile, ovvero il distearato di gliceril? pre- .
so da solo ovvero con una cera
1 composti cui si riferisce la presente invenzione possono essere usati allo scopo di inibire il CANP che esiste in eccesso nel muscolo .dei mammiferi affetti dalla distrofia muscolare per sonvministrazione di circa .5-400 mg/kg/giorno in.dosi' singole ovvero da .2 a.4, suddivise, in preparati iniettabili ovvero.da somministrare per via orale, come gi? sopra ? stato descritto
I composti cui si riferisce la presente invenzione sono di tossicit? .estremamente bassa. Cio?, essi difficilmente mostrano una tossicit? acuta per Yia orale sui .topi alle dosi minori..di 2 grammi./kg di peso corporeo. Inoltre, nessun effetto coliate- . raie viene osservato dopo la somministrazione di 1 . grammo/kg/giom o per via orale per 30 giorni ad animali-di laboratorio
-Gli esempi che seguono mostrano composti i riguardati entro l'ambito della presente invenzione e la maniera in cui tali composti sono preparati. Tuttavia ? sottinteso che gli esempi sono soltanto con il proposito di dare una illu-, .strazione?
.ESEMPIO
Ih un volume.di 30 mi di tetraidrofurano si discioglievano 1,09 grammi di N-(DL-3-trans-etos-, sicarbonilossirano-2-carbonil)-L-leucina, 0,43 grammi di esilamraina, 0,60 grammi di l-idrossibenzotriazolo e 0,44 grammi di N-metilmorfolina. Alla soluzione si aggiungeva poco a poco una quantit? di 0,84 grammi di WSC-cloridrato per raffreddamento con ghiaccio ed agitazione. La miscela era agitata per 2 ore mantenendo quella temperatura ed un'altra ora a temperatura ambiente. La soluzione quindi era concentrata ed al residuo risultante si aggiungegano 80 mi di.acqua ed 80 mi di acetato di etile. La miscela era agitata e lo strato di acetato di etile veniva separato. Lo strato acquoso veniva ulterior mente estratto due volte con acetato di etile. Gli estratti venivano combinati con il detto strato di acetato di etile, lavati successivamente con una ?soluzione acquosa al10% di acido cloridrico, una. tsihluzione satura di bicarbonato sodico ed una solu zione satura di cloruro sodico, quindi essiccati su.
solfato di magnesio e concentrati fino a secchezza. il residuo risultante era purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (clorof omio: acetone = 40: 1 ) e cristallizzato da miscela di cloroformio-etere etilico cos? da dare una quantit? di !.
0,97 grammi di ?-/N' (DL-3-trans-etossicarbonilossi-.
ran-2-carbonil)-L-leucil/cicloesilammina con punto di fusione 168-169?C.
ESEMPIO 2 .
. Seguendo la tecnica dell'esempio 1 ed impiegando 1,09 grammi di N-(DL-3-trans-etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leUcina e 0,69 grammi di n-decilammina, si ottenevano 1,0 grammi di ?-/N'-(DL-3-transetossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil7-n-decilammina come olio viscoso.
ESEMPIO 3
Seguendo la tecnica dell'esempio 1 ed impiegando 1,09 grammi di N-(DL-3-trans-etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucina e 0,31 grammi di pirrolidiha, si ottenevano 0,89 grammi di N-/N '-(DL-3-trans- . etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil/-pirrolidiaa.
- - - Seguendo la tecnica dell'esempio 1 ed im-Piegando 1,09 grammi di N-(DL-3-trans-etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucina e 0,37 grammi di . piperidina, si ottenevano 0,7 grammi di N-/fi (DL-3 trans-etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil7 piperidina.
ESEMPI 5-9
Seguendo la tecnica dell'esempio 1 ed impiegando i corrispondenti materiali di partenza, si ottenevano i composti della formula I in tabella 3
Ih un volume di 10 mi di tetraidrofurano venivano disciolti 0?36 grammi di DL-trans-benzilidro
eucil-N-metilanilina, 0,23 grammi di.1-idrossiben zotriazolo e 0,17 grammi di.N-metilmorfolina.Alla soluzione si aggiungevano poco a poco 0,33 grammi di .WSC-cloridrato, raffreddando con ghiaccio ed agitando. La miscela quindi era tenuta in agitazione per.
2 ore mantenendo la detta temperatura e un'altra ora a temperatura ambiente. La soluzione veniva concentrata cosi da scacciare per distillazione quasi completamente il tetraidrofurano e quindi il risultante residuo era sospeso in un volume di 50 mi di acqua ed estratto tre volte con 50 mi di acetato di etile ogni volta. Gli estratti erano combinati, lavati successivamente con una soluzione acquosa al 5% di acido cloridrico, una soluzione satura di bicarbonato sodico ed una soluzione acquosa satura di cloruro sodico, essiccati,e concentrati fino a secchezza. L?olio risultante era purificato mediante -cromatografia su colonna di gel di silice (cloroformio/?cetone = 40/l) in modo da dare 0,57 grammi di ? N-/5- (DL-3-1rans-benzilossicarbonilossiran-2-carbonil )-- L-leUcilT-N-metilanilina oleosa.
-ESEMPIO 11
Seguendo la tecnica dell'esempio 10 ed usando 1,4 grammi di DL-trans-benzilidrogenossiran-2.,3-bicarbosailato e 0,99 grammi di N-L-leucildime-.tilammina si ottenevano 1,68 grammi di N~/W'-(DL--3-trans-benzilossicarbonilossirani2-carbonil)-.L-leucil7 dimetilammina oleosa
ESEMPIO 12 _
Seguendo la tecnica dell'esempio 10 ed u Isando .2,2.grammi di.DL-trans-benzilidrogenossiran ??3-bicarbossilato e 2,3 ferammi di N-I isoleucil-N-metilbenzilammina, .si ottenevano 2,8 grammi di
ESEMPIO .13
0,2 grammi di N-/N'(DL-3-trans-etossicarbonilossiran- 2-carbonil)?L-leucil7-cici?esilammina venivano disciolti in .una miscela di 1-ml di alcool cicloesilico e 5 MLdi benzene. Dopo avere aggiunto una goccia di acido solforico concentrato, la soluzione era trattata a ricadere per 15 ore. Dopo il trattamento a riflusso, si aggiungevano alla soluzio ne 50 mi di benzene. Quindi la miscela veniva lavata successivamente con una soluzione acquosa satura di bicarbonato sodico ed una soluzione acquosa sa-
tura di cloruro sodico e concentrata fino a seccheziza. Il residuo risultante era purificato mediante -cromatografia su colonna di gel di silice (cloroformio o/acetone = 70/l) e cristallizzato da cloro foimioetere etilico , in modo da dare 0, 16 grammi di (.DL-3?transci cio?silossicarbonilossiran-2-ic?rbonil) L-leucil7-cicloesilammina, con punto di fusione 185 S-1.86 , 5? C
ESEMPIO
Seguendo la tecnica dell?esempio 13 ed impiegando 0,2 grammi di N-/N?-(DL-3-trans-etossicarbonilo ssiran-2-carbonil)-L-leucil7ciclopentilammina ed 1 mi di alcool cicloperntilico, si ottenevano 0,15 grammi di N-[N' (DL-3-trans-ciclopentilossicarbonil)-L-leucil/ci clopentilammina con punto di fusione 158-160?C.
ESEMPIO 15
0,34 grammi di ?-/N '-(DL-3-trans-etossicarbonilossiran- 2-carbonil)-L-leucil7isopropilammina Venivano disciolti in un volume di 5 mi di etanolo, operazione seguita dall'aggiunta di 0,056 grammi di idrossido potassico in un volume di 2 mi di etanolo, per raffreddamento con ghiaccio ed agitazione. La_ miscela era agitata per 2 ore raffreddando con ghiaccio. Alla miscela si aggiungevano 50 mi di etere etilico e quindi i precipitati ottenuti come prodotto venivano raccolti a mezzo di filtrazione, cos? da pr?durre 0,23 grammi di N'(DL-3-trans-carbossiossiran-2-carbonil)-L-leucil/-isopropilammina come sale potassico con punto di fusione 174-175?C (con decomposizione)
ESEMPIO 16
Seguendo la tecnica dell?esempio 15 ed usando 0, 37 grammi di ?-/N' (DL-3-trans-etossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil/fenetilammina e 0,056 grammi di idrossido potassico si ottenevano 0,23 grammi di N-/R '-(DL-3-trans-carbossiossiran-2-carbonil) L-leucil/-f enetilammina come sale potassico con punto di fusione 163-165?C (con decomposizione).
ESEMPIO 17
Ad un volume di 30 ml di una soluzione benzenica contenente 1,5 grammi di estere benzilico di L-leucil-L-leucina e 0,55 grammi di trietilammina si aggiungevano goccia a goccia 20 mi di una solu zione benzenica contenente 1,2 grammi di cloruro del l'estere clorobenzilico dell'acido epossisuccinico in un periodo di 30 minuti, raffreddando con ghiac ci? ed agitando. La miscela veniva agitata per 2 ore raffreddando con ghiaccio e poi per un'altra ora a temperatura ambiente. Il prodotto precipitava ed era quindi separato per filtrazione. Il risultante materiale filtrato era lavato successivamente con una soluzione acquosa al 5% di acido cloridrico, una soluzione satura di bicarbonato sodico ed una soluzione acquosa satura di cloruro sodico, essiccato su solfato di magnesio e concentrato fino a secchezza. Il residuo risultante era purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (acetato di etile/i-esano = 1/2) e cristallizzato da etere _ etilico-etere di petrolio in modo da dare 1,8 grammi di N-(DL-3-1rans-benzilossicarbonii.ossiran-2-carbonil) L-leucil-L-leucina come estere benzilico con plinto di fusione di 91?93?C.
ESEMPIO 18
Seguendo la tecnica dell?esempio 17 ed im-Tpiegando 0,46 grammi di estere metilico di L-fenilalanil -L-fenilalanina e.0,26 grammi d"i c "loruro di estere monoetilico dell'acido epossisuccinico, si ottenevano 0,27 grammi di N-(DL-3-trans-etossicarb?nil ossiran-2-carbonil-L-fenilalanil-L-fenilalanina come estere metilico con punto di fusione 142-143?C.
ESEMPIO 19
Seguendo la tecnica dell'esempio 17 ed usandoci,3 grammi di estere metilico di L-leucil-L-prolina ed 1,4 grammi di cloruro di estere monobenzilic dell'acido epossisuccinico, si ottenevano 1,32 gramm di estere metilico di N-(DL-3-trans-benzilossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil-L-prolina oleoso.
ESEMPIO 20
Ad una soluzione di 1,5 grammi di DL-transbenzilidrogenossiran-2, 3-bicarbossilato, 1,75 grammi di.estere .dimetilico dell'acid L-leucina-L-glutaramico,.0,88 grammi di 1-idrossibenzotriazolo e 0,66 grammi di N-metilmorfdina in un volume,di 50 mi di' tetraidrofurano, si aggiungevano poco a poco 1,24 ; grammi.di WSC-cloridrato, raffreddando con ghiaccio ed agitando .La miscela veniva agitata per un?ora raffreddando con ghiaccio, e per un altro periodo rii .due ore a temperatura ambiente. Il tetraidrofurano veniva scacciato. per distillazione quasi totalmente, sotto pressione ridotta. 80.mi di acqua erano aggiunti.al residuo risultante e .quindi la miscela .veniva_ estratta due volte.con.un volume di 80.mi di acetato di etile ogni volta. Gli estratti in acetato di etile venivano combinati, lavati e successivamente con una soluziorin acquosa al di acido,cloridrico , una soluzione satura di bicarbonato sodico ed una soluzione acquosa satura di cloruro sodico, essiccati su.solfato di magnesio e poi concentrati fino a secchezza. Il residuo risultante veniva quindi purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (cloroformio/acetone = 70/l) e cristallizzato da miscela di cloroformio- etere etilico in modo da dare 1,65 grammi di estere dimetilico dell'acido N-(DL-3- trans-benzilossi- carbonilossiran- 2-carbon il) L-leucil-L-glutarami'co con punto di fusione 126-128?C. ESEMPIO 21
Seguendo la tecnica dell'esempio 20 ed impiegando 1,3 grammi di DL-trans-benzilidrogenossiran-2,3-bicarbossilato ed 1,3 grammi di estere metilico di L-leucil-L-isoleucina, si ottenevano 2,2 grammi di estere metilico di N- (DL-3-trans-benzilossicarbojnilos?iran-2-carbonil)-L-leucil~L-isoleucina, come [prodotto oleoso
ESEMPIO 22
Seguendo la tecnica dell?esempio 20 ed impiegando 0,96 grammi di DL-trans-benzilidrogenoossiran-2,3-bicarbossilato ed 1,12 grammi di estere metilico del D-leucil-L-leucina, si ottenevano 1,3 grammi di estere metilico di N-(,DL-3-trans-benzilossicarbo~: nilossiran-2-carbonil)-D-leucil-L-leucina come olio viscoso.
ESEMPIO 23
Seguendo la tecnica dell?esempio 20 ed impiegando 0,95 grammi di DL-trans-benzilidrogenossiran-2,3~bicarbossilato ed 1,1 grammi di estere metilico di L-leucil-D-leucina, si ottenevano 1,38 grammi di estere metilico della N-(DL-3-trans-benzilossicar bonilossiran-2L-carbonil)-L-leucil-D-leucina nella foma di un olio viscoso.
ESEMPIO 24.
0,5 grammi di estere metilico di N-(DL-3-trans-benzilossicarbonilessiran-2-carbonil)-L-leucil-D-leucina, ottenuti nell'esempio 23, venivano fatti adsorbire mediante cromatografia su colonna di gel di silice (1,5 cm x 40 cm, cloroformio). 5 grammi di gel di silice venivano posti in ciascun tubo da saggio e trattati per cromatografia su strato sottiie.(gel di silice, miscela di cloroformio/acetone nel raptforto 4P/l) cos? da ottenere due frazioni, una delle quali conteneva il composto avente un valore Rf pi?.alto e l'altro conteneva il composto avente il valore Rf minore.
La frazione contenente il composto avente pi? alto valore Rf era concentrata e quindi il risul tante residuo era cristallisato da etere etilico-_ etere di petrolio, cos? da ottenere 0,15 grammi di estere metilico di N- (D-3-trans-benzilossicarbonilos siran-2-carbonil)-L-leucil-D-leucina con punto di fusione 95-97?C /alfa/D = 51,1 (c=1 etanolo).
-ESEMPIO 25
La frazione contenente il composto avente pi? basso valore Rf, che veniva ottenuta da gel di : silice nell'esempio 24, era concentrata e quindi il residuo risultante veniva cristallizzato da etere etilico-etere di petrolio in modo da dare 0,14 grammi di estere metilico di N-CL-3-Trans-benzilossicarbonilossiran 2carbonil)L-leucil-D-leucina con punto di fusione 72-73?C [alfa]-28 = 44,0 (c=1, etanolo). ESEMPI 26-42
- Seguendo la tecnica dell'esempio 20 ed i piegando i corrispondenti materiali di partenza si ,ottenevano i composti della formula I in tabella 4
(segue tabella)
Nota
-Nella tabella sopra esposta, Arg(NO-) significa il gruppo N -nitro-L-arginile, il gruppo Met indica il gruppo metionile, Thr indica il gruppo treo nile, Orn(z) indica il gruppo delta-carbobenzossi-L-ornitile, il gruppo Phe il gruppo fenilalanile, Leu indica il gruppo leucile, Trp indica il gruppo tripsinile, Tyr indica il gruppo tirossinile, Gly indica il gruppo glicile, Val indica il gruppo vali? le, Ala indica il gruppo alanile, rispettivamente ed i composti diversi da quelli descritti come isomero D sono l?isomero L.
ESEMPIO 43
In. una miscela di 8 mi di metanolo, 2 ML di acido acetico ed 1 mi di acqua sono disciolti 0. 1 grammi di N-(DL-3-trans-benzilossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil-N -nitro- L-arginina come estere metilico, ottenuto nell'esempio 26? Dopo aggiunta di 501 mg di catalizzatore al 5% di palladio su carbone, la miscela era agitata per 4 ore a temperatura ambiente ed una-debole corrente di idrogeno. La miscela di reazione,era filtrata e quindi il filtrato era concentrato. Il residuo risultante era tratiate mediante cromatografia su colonna di Sephadex-LH20 (metanolo), e cristallizzato da metanolo-clor?formio cos? da ottenere.0,068 grammi di estere metilico di _IT-(DL-3-trans-carbo asiosai ran-2-cartonil )-L-l cuci1-L-arginina con punto di fusione 160-165?C (con decoraposizione).
ESEMPIO .44
Seguendo la tecnica dell'esempio 43 ed.inu piegando 0,31 grammi di estere benzilico di N-(DL-3-tran s-benzilo ssicarbonilo ssiran- 2-carbonil )-L-leucil delta-carbobenzossi-L-ornitina ottenuto nell'esempio 30 e cristallizzando il prodotto risultante da miscela di acquar-acetone si ottenevano 0,1 grammi di N- (DL-3-trans-carbos siossiran-2-earbqni 1 )-L-leucil-L-ornitina, con punto di fusione 187-188?C.
ESEMPIO 45
In un volume di 20 mi di etanolo, venivano disciolti 0,5 grammi di N-(EL-3-trans-benzilossicarbonilossiran-2-carbonil)-L-leucil-L-leucina come estrere benzilico ottenuto nell'esempio 17? Dopo aggiunta di 0,2 grammi di un.catalizzatore al 5% di pallaio su .carbone, la miscela veniva-agitata per 6 ore a temperatura ambiente in una debole corrente di idro geno. La miscela di reazione era filtrata e quindi il filtrato era concentrato. Il residuo risultante era cristallizzato,da miscela di etanoli-etere etilico.eos? da.produrre 0,32 grammi di N-(DL-3-trans-.carbossiossiran-2-carbonil)-L-leucil-L-leucina, con punto di fusion 121123C
ESEMPIO 46
.Seguendo la tecnica dell'esempio 45r ed impiegando 0,21 grammi,di estere metilico della N-(DL-3-trans-benzilossi carbonilossiran-2-carbonil)-L~leucil-L-prolina, ottenuto nell'esempio 19 e purificando il risultante concentrato mediante cromatografia su colonna d gel di silice (miscela di cloroformio/metanolo nel rapporto 20/1), si ottenevano 0,095 grammi di estere metilico di N-(DL-3-trans-carbossiossiran-2-carbonil)-L-leucil-L-prolina come prodotto oleoso.
ESEMPIO 47
Seguendo la, tecnica dell?esempio 46 ed impiegando 0,188 grammi di estere dimetilico dell?acido N- (DL-3-trans-benzilossicarbonilossiran~2-carbonil/ L-1 eucil-L-glutammico ottenuto nell'esempio 20, si ottenevano 0,1 grammi di estere dimetilico dell'acido N-(DL-3-trans-carbossiossiran-2-carbonil)---L-leucil-L-glutammico oleoso.
ESEMPIO 48
In alcool benzilico venivano disciolti 0,54 grammi di estere benzilico di N-(DL-3-'trans-benzilos sicarbonilo ssiran-2-carbonil)-L-leucil-L-leucina, ottenuto nell'esempio 17? Alla soluzione si aggiunge
Claims (2)
1. Derivato di acido epossisuccinico della formula:
in cui R1 ? un atomo di idrogeno,un metallo alcalino,, un radicale alchilico anente da 1 a 2 atomi di carbonio, un radicale cicloalchilico avente 5-6 atonn di carbonio ovvero un radicale benzilico, R ? un radicale alchilico avente da 3 a 4 atomi di carbonio Ovvero un.radicale benzilico, ? un atomo di idrogeno oppure un radicale metilico e R ? un radicale alchilico avente da 1 a 10 atomi di carbonio, un radicale fenilico, benzilico, fenetilico, cicloalchilico avente da 3 a 6 atomi di carbonio, oppure un gruppo della formula:
in cui R5 ? un atomo di idrogeno, un radicale alchilico avente da 1 a 4 atomi di carbonio, ovvero detto radicale alchilico essendo sostituito con radicale ossidrilico, metilmercaptanico, fenilico, idir;ossifenilico?, indolilico, un gruppo ca.rbo.ssilico facoltativamente protetto, un gruppo amminico facol dativamente protetto oppure un gruppo guanidinico fa -coltativamen te protetto, e R ? un radicale ossidrilico, un radicale ossi-metallo alcalino, un radical alcossilico avente 1-2 atomi di carbonio, un radical b?nzilossilico, amminico, ovvero diraetilamminico, ov - vero R3 e R4 presi insieme con l ?atomo di azoto al quale essi sono attaccati formano un anello eterociclico avente 5-6 membri oppure il detto anello eteroci clico ? sostituito con un gruppo carbossilice pro tetto
2. Composto secondo la rivendicazione 1 in cui R ? un atomo di idrogeno oppure un metallo alcalino, R ? un radicale alchilico avente 3-4 ato mi di carbonio, R3 ? un atomo di idrogeno e R ? un radicale alchilico avente da 1 a 10 atomi di carbo nio
-3? Composto secondo la rivendicazione 2 in cui R1 ? un atomo di idrogeno, R2 ? un radicale alchilico avente 4 atomi di carbonio, R3 ? un atomo di idrogeno e R4 ? un radicale isoamilico
.in cui.R3 e R4 sono come gi? sopra ? stato definito Questa ammidazione pu? essere condotta seguendo la medesima tecnica di quella impiegata per la reazione del composto della formula II in cui R7 ? un atomo di idrogeno con il composto corrispondente alla formula III.
Inoltre alternativamente, il composto della.formula I in cui R .?.R., pu? essere preparato mediante la reazione di scambio con estere del coroposto della formula I in cui R.? un altro,esterec, nell?ambito del radicale R ? Questa reazione di scam io con l'estere pu? essere condotta in presenza di un alcool che pu? formare il desiderato gruppo estedi R8, come ad esempio metanolo, etanolo, propanolo, isopropanolo, cicloesan-metanolo o simili, ed un catalizzatore come ad esempio l 'acido solforico, un alcolato di metallo alcalino ovvero un idrossido di metallo alcalino come ad esempio idrossido
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