IT8121007A1 - Procedimento per preparare 2,3-cis-1,2,3,4-tetraidro-5-((2-idrossi-3-ter-butilammino)propossi)-2,3-naftalendiolo - Google Patents

Description

DESCRIZIONE del brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:

"Procedimento per preparare 2,3-cis-1,2,3,4-tetraidro--5-/"(2-idrossi~3-ter-butilaminino)propossi/-2,3-naftalendiolo"

R I A S S U N T O

Un derivato ciclico con formula

OH

X o

viene trattato con epicloridrina in presenza di una quantit? catalitica di piperidina ed il prodotto di reazione risultante viene quindi trattato con ter-butilammina per dare il corrispondente ammino alcool. L'idrolisi dell'ammino alcool produce il prodotto finale desiderato.

D E S C R I Z I O N E

Nadololo,2,3-cis-1 ,2,3,4-tetraidro-5-/"(2-idrossi-3-ter-butilammino) propossi/-2,3-naftalendiolo, ? un agente acettore di bloccaggio ? -adrenergico non selettivo, utile nel trattamento di angina pectoris e del-1 1ipertensione.

Il nadololo ed i procedimenti per la sua preparazione sono descritti da Hauck ed altri nel'brevetto U.S. 3.935.267. In particolare l'esempio 34 descrive la preparazione di nadololo per reazione di 5,8-diidro--1-naftolo per dare cis-5,6,7,8-tetraidro-1,6,7-naftalentriolo, questo triolo viene quindi fatto reagire con epicloridrina per dare 2,3-cis-1,2,3,4-tetraidro-5-/2 ,3-(epossi)propossi/-2,3-naftalendiolo e questo intermedio viene fatto reagire con t-butilammina per dare il prodotto desiderato.

Hauck ed altri nel brevetto Germania Orientale .129.322, descrive la preparazione di nadololo mediante reazione di cis-5,6,7,8-tetraidro-1,6,7-naftalentriolo con un acetale o chetale per dare:

OH

II trattamento con epicloridrina in presenta di un solvente organico produce l'eposside:

Questo eposside viene quindi fatto reagire con ter-buti lammina in presenza di metanolo per dare:

CH*

O-CM -CH? CH- NH? C - CH

OH CH

O

che viene quindi idrolizzato per dare nadololo.

La presente invenzione riguarda un miglioramento nel procedimento di preparazione di nadololo descritto nel brevetto della Germania Orientale sopra indicato.

In accordo con la presente invenzione, il derivato ciclico con formula:

OH

(I) o 0

:><o o

viene trasformato ne11'animino alcool con formula:

CH?

O-CH -CH- CH-- MH- C- ?CH.

(III) I 2. I 2 |

OH

R 0- CH.

K2

in modo tale da richiedere meno equivalenti di epicloridrina. Inoltre la reazione dell'intermedio ciclico con formula (I) con 1'epicloridrina viene condotta in assenza di un solvente organico e la miscela greggia risultante, senza bisogno di estrazione, viene quindi fatta reagire con ter-butilam ina in presenza di acqua per dare l'intermedio animino alcool desiderato con formula (III). L'ammino alcool con formula (III) viene quindi idrolizzato secondo procedimenti noti per dare nadololo.

Pertanto il procedimento della presente invenzione presenta vantaggi economici in quanto richiede meno epicloridrinra, l'assenza di solventi organici, comporta una estrazione in meno e minori manipolazioni.

Secondo il procedimento migliorato della presente invenzione, il derivato ciclico con formula (I) viene fatto reagire con 6 equivalenti o meno di epicloridrina in assenza di solvente organico. Viene utilizzata una quantit? catalitica di piperidina. Questa reazione produce una miscela di:

O-CH CH-CH-Ci

tila)

e

0? CH

(Hb)

Questa miscela senza estrazione, viene quindi fatta reagire con 5 equivalenti di ter-butilammina, utilizzando acqua quale solvente, per dare l'ammino al-? ,cool con formula (III). L 'idrolisi di questo animino alcool produce nadololo.

Come insegnato da Hauck'ed altri nel brevetto Germania Orientale 129.322, i derivati ciclici con for='

? r inula (I) vengono ottenuti mediante trattamento di cis--5 ,6,7,8-tetraidro-1,6,-naftalentriolo con una aldeide o con un chetone con formula: R -C-R?

1 IJ 2

0

oppure con un relativo derivato acefale, chetale o ,

*

enol etere. La .reazione viene preferibilmente condotta trattando una sospensione o soluzione del triolo nel reattivo carbonile (o carbonil derivato) con un ? catalizzatore acido, ad esempio acido perclorico, acido p-toluensolfonico, acido cloridrico, eccetera, neutralizzando l'acido e recuperando il derivato acefale o chetale ciclico (formula (I)) formato. Se il reattivo carbonile (o carbonil derivato) utilizzato ? un solido, viene anche utilizzato un solvente organico. La reazione viene condotta ad una temperatura da circa 20?C a 120?C, preferibilmente da 20?C a 50?C e richiede un tempo da circa 0,5 ore a 24 ore.

R pu? essere idrogeno, alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore (od estere relativo), ciclpalchile monociclico, arile monocarbociclico, arii alchile inferiore monocarbociclico, alchile inferiore monociclico,eterociclico o mono ciclico eterociclico e R^ pu? essere alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore (od estere relativo), cicloalchile monociclico, arile monocarbociclico, arii alchile inferiore monocarbociclico, alchile inferiore monociclico, eterociclico o monociclico eterociclico.

Il termine "alchile inferiore" riguarda radicali' idrocarburici a catena lineare e ramificata, con fino a 7 atomi di carbonio (ad esempio metile, etile, propile, isopropile, bufile, isobutile, bufile terziario, eccetera) purch? uno soltanto tra R e R sia un idro-1 2

carburo a catena ramificata.

Il termine "alogeno" riguarda fluoro, cloro, bro mo e iodio, essendo preferiti il cloro ed il bromo.

Preferibilmente le variabili R. e R? sono entram-

1 2

be il metile.

L'esempio che segue ? illustrativo per l'invenzione.

E S E M P I O

2,3-cis-1 ,2,3,4-tetraidro-5-/~(2-idrossi-3-ter-butilammino)propossi/- 2,3-naftalendiolo

a) 5-(2,3-epossipropossi)-3a,4,9,9a-tetraidro-2 ,2-dimetil-2H-naf to/2,3-(3/-1,3-diossolo e 5-(3-cloro-2r -idrossipropossi )-3a,4,9,9a-tetraidro-2 ,2-dimeti1-2Hr -nafto/2 ,3-d/-1,3-diossolo?

I

121,15 g (0,55 moli) di 5-idrossi-3a,9a-cis-3a,4 9 ,9a-tetraidro-2,2~dimetil-2H-nafto/2,3-d/-1 ,3-dioss?lo vengono trattati con 13 gocce (circa 0,005 moli) di piperidina in 259 mi (3,3 moli) di epicloridrina.i I

La sospensione viene riscaldata rapidamente a riflus?-so (116?C) e la soluzione bruna risaltante viene manr tenuta a riflusso per 4 ore.Le sostanze volatili ven-p 1 gono evaporate in evaporatore rotante per lasciare un i

residuo di circa 160 mi, che viene distillato azeotro-j-: I pocamente, a pressione ridotta, con 2 porzioni da 20? mi di acqua, per ottenere un residuo viscoso di circa , I

i 200 mi. Questo residuo viene determinato quale miscela di 5-(2,3-epossipropossi)-3a,4,9,9a-tetraidro-2,2--dimetil-2H-naf to/2,3-d/-1,3-diossolo e di 5-(3-cloro-2-idrossipropossi )-3a,4,9,9a-tetraidro-2 ,2-dimetil--2H-nafto J2,3-d-^/-1,3-diossolo.

b) 5-^(2-idrossi-3-ter-butilammino)propossi/:-3a, 4,9,9a-tetraidro-2 ,2-dimetil-2H-nafto72,3-d7~1 ,3-dios-

isol,o ]:

Il residuo della parte (a) viene disciolto in 289 mi (2,75 moli) di ter-butilammina e vengono aggiunti 85 mi di acqua. La soluzione omogenea di color bruno leggero risultante yienesottoposta a riflusso (72?C) per 2 ore e viene raffreddata lentamente. L'acqua viene allontanata a pressione ridotta per dare un residuo viscoso di circa 350 mi di 5-,/"(2-idrossi-3-ter-butilammino)propossi/- 3a,4,9,9a-tetraidro-2,2-dimetil-2H-nafto/2 ,3-d^'-1,3-diossolo.

c) 2,3-cis-1,2,3,4-tetraidro-5-/*(2-idrossi-3-terbutilammino)propossiZz 2,3-naftalendiolo

Il residuo della parte (b) viene ripreso in 500 mi di cloruro di metilene ed in 100 mi di acqua e la fase acquosa viene lavata con cloruro di metilene addizionale. Gli estratti organici vengono combinati e vengono quindi aggiunti 800 mi di acqua, seguiti da 85 mi di HC1 concentrato. Il pH viene aggiustato a 0,7-0,9 mediante ulteriore aggiunta di HC1 cono centrato. La miscela viene agitata a 30-35 C per 2,5 ore e raffreddata. La fase acquosa viene lavata con 150 mi di cloruro di metilene, viene aggiunta una quantit? addizionale di cloruro di metilene, seguita da 100 mi di idrossido di sodio 10 N. La fase acquosa viene estratta con 2 porzioni di cloruro di metilene e gli estratti organici vengono combinati e riscaldati; a 30-35?C. La sospensione viene filtrata ed il filtrato viene concentrato a pressione ridotta, fino ad un residuo viscoso di circa 260 mi. Questo residuo viene

Claims (6)

R I V E N D I C A Z I O N I

1. Procedimento per preparare 2,3-cis-1,2,3,4-tetraidro-S-Z'?Z-idrossi-S-ter-butilainmino)propossi/-2,3--naf talendiolo caratterizzato dal fatto di comprendere :

a) il trattare un derivato ciclico con formula

OH

o-X ? O

dove ? idrogeno, alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore, cicloalchile monociclico, alchile monocarbocielico, arilalchile inferiore monocarbociclico, alchile inferiore monociclico, eterociclico o monociclico eterociclico; e ? alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore, cicloalchile monociclico, arile monocarbociclico, arilalchile inferiore monocarbociclico, alchile inferiore monociclico, eterociclico o monociclico eterqcidlico, con epicloridrina in presenza di una quantit? catalitica di piperidina; b) il trattare il prodotto direazione greggio della parte (a) con ter-butilammina per dare un ammino alcool con formula

CH

0- CM C.H-CH? NM-C-CH

e

c) l'idrolizzare l'airunino alcool prodotto nella parte (b).

2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che R e sono entrambi il metile.

3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che nella parte (a) vengono utilizzati 6 equivalenti o meno di epicloridrina e la reazione viene condotta in assenza di un solvente organico e nella parte (b) vengono utilizzati 5 equivalenti di ter-butilammina e la reazione viene condotta in assenza di un solvente organico.

4. Procedimento per convertire un derivato ciclico con formula:

o

in un aminino alcool con formula:

CH.

O-CH^? CH-CH? NH^C-CH

2 | 2 I =

OH I

o

dove ? idrogeno, alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore, cicloalchile monociclico, arile monocarbociclico, arilalchile inferiore monocarbociclico, alchile inferiore monocidico, eterociclico o monociclico eterociclico; e ? alchile inferiore, alogeno alchile inferiore, carbossi alchile inferiore, cicloalchile monociclico, arile monocarbociclico, arilalchile iinferiore monocarbociclico, alchile inferiore monociclico, eterociclico o monociclico eterociclico; caratterizzato dal fatto di comprendere :

a) il trattare il derivato ciclico con ep'icloridrina in presenza di una quantit? catalitica di piperidina; e

b) il trattare il prodotto di reazione greggio della parte (a) con ter-butilammina.

5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che R e sono entrambi il metile.

6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che nella parte (a) vengono utilizzati 6 equivalenti o meno di epicloridrina e la reazione viene condotta in assenza di un solvente organico e nella parte (b) vengono utilizzati 5 equivalenti di ter-butilammina e la reazione viene condotta in assenza di un solvente organico..