JPH035463A

JPH035463A - １―（３―クロロ―２―ヒドロキシプロピル）―２―メチル―５―ニトロイミダゾールの製造方法

Info

Publication number: JPH035463A
Application number: JP2129331A
Authority: JP
Inventors: Viviane Massonneau; ビビアン・マソノ; Michel Mulhauser; ミシエル・ミユロゼ
Original assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Current assignee: Rhone Poulenc Sante SA
Priority date: 1989-05-23
Filing date: 1990-05-21
Publication date: 1991-01-11
Also published as: FR2647448B1; EP0399901A1; FR2647448A1; CA2017310A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は特に有効な抗原虫的及び抗菌的性質を何する、
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−ニトロイミダゾール（又はオルニダゾール）
の製造に関する。

本発明を要約すれば、下記式：上式中、Ｘは水素原子又は酸加水分解により又はアルコ
ーリシスにより除去できる基を表す、のイミダゾール誘導体と反応させ、得られる中間生成物
を酸加水分解又はアルコーリシスにより処（Ｘは水素又
は酸加水分解又はアルコーリシスにより除去し得る残基
を表す）のイミダゾール誘導体に３−り四ロプロパンー
１，２−ジオールサルフェートを作用させ、次いで得ら
れる中間体生成物を酸加水分解又はアルコーリシス旭理
することにより、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロビル）−２−メチル−５−二トロイミダゾールが製造
されることである。

２−メチル−４（又は−５）−二トロイミダゾールから
、中間体としてｌ　−（２，３−エボキシグロビル）−
２−メチル−５−ニトロイミダゾールを経由する、ビス
−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）サルフェー
トの作用（米国特許第３，４９３．５８２号及び３，５
１９，６３７号）により、或いはルイス酸の存在による
エビクロロヒドリンの作用［Ｅ、アルケート（Ａｌｃａ
ｄｅ）等、Ｊ、　Ｈｅｔ。

Ｃｈｅｍ、、２１．１６４７（１９８４）］のいずれか
により、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）
−２−メチル−５−二トロイミダゾールを製造すること
は既知である。しかしこれらの方法を実行しても常時満
足すべき収率が得られるとは限らない。

１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−ニトロイミダゾールは下記式：の３−り四ロ
プロパンー１，２−ジオールサルフェートを下記式：上式中、Ｘは水素原子又はヒドロキシメチル、アルキル
基が１ないし４の炭素原子を含むアルコキシメチル、ア
シル基が１ないし４の炭素原子を含むアシルオキシメチ
ル、アリルのようなエチレン系アリル残基、又はベンジ
ルのようなアリールメチル残基のように、酸加水分解に
より又はアルコーリシスにより容易に除去できる残基を
表す、のイミダゾール誘導体と反応させ、こうして得られた縮
合生成物を酸加水分解又はアルコーリシスにより処理し
、及び１ゴ（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−５−ニトロイミダゾールを単離することに
より良好な収率で得られることが新規に見出され、これ
が本発明の主題である。

式（Ｉ）の環状サルフェートと式（ｎ）のイミダゾール
誘導体との縮合反応は、随時有機溶剤、例えば酢酸メチ
ル、酢酸エチル又はグリコールジアセテートのようなエ
ステル、メチルイソブチケトンのようなケトン、メチル
ｔｅｒｔ、−ブチルエーテルのようなエーテル、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン又はクロロベンゼンのような随意ハロゲン化さ、れな
脂肪族又は芳香族炭化水素、又はアセトニトリルのよう
なニトリルの存在において、６０ないし１２０℃の温度
で行うことができる。

沈澱する縮合生成物は −例えば硫酸又は塩酸のような強い鉱酸の水溶液中に、 −或いは例えばメタノール又はエタノールのようなアル
コール中に溶解することができる。

縮合生成物を酸の水溶液に溶解した時に、反応混合物を
１０に近いアルカリ性としＩ；後、慣用の技術によって
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−二トロイミダゾールが抽出される。

縮合生成物がアルコールに溶解された時には、反応混合
物を事前に処理することなく、慣用の技術によって１−
（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチル
−５−二トロイミダゾールが単離される。

本性を実施する場合は、同じ装置中で引き続き加水分解
又はアルコーリシスを実施することが可能であるので、
中間体である縮合生成物を単離することが不必要である
。

３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルフェートは
対応するサルファイドの酸化により得られる。一般に、
酸化は次亜ハロゲン酸塩（アルカリ金属又はアルカリ土
類金属次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩）、好適には次亜
塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム又は次亜塩素酸
カルシウムを用いて、触媒量のルテニウム誘導体、好適
には酸化ルテニウム（ＩＶ　ＸＲｕ　Ｏｚ）又は塩化ル
テニウム（Ｒｕ　ＣＩ　３）の存在において行われる。

工程は水性又は水性−有機性二相媒体中で行うことがで
きる。工程が水性−有機性二相媒体中で行われる場合は
、溶剤は一般にヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素又はジクロロエタンのよ
うな随意ハロゲン化された脂肪族又は脂環式炭化水素、
又は酢酸メチル又は酢酸エチルのようなエステルである
。

一般に、使用される３−クロロプロパン−１゜２−ジオ
ールサルファイドに対して過剰の次亜ハロゲン酸塩が使
用される。好適には環状サルファイド１モル当たりｌな
いし２モルの次亜ハロゲン酸塩が使用される。

一般に環状サルファイド１モル当たりｉｏ−’ないし１
０−１モルの間の触媒量のルテニウム誘導体が使用され
る。

３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルフェートは
慣用の技術で反応混合物から分離される。

３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルファイドは
既知の方法により製造することができ、特にり、Ｓ、プ
レスロウ（Ｂｒｅｓｌｏｗ）及びＨ，スコルニク（Ｓｋ
ｏｌｎｉｋ）、　”Ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　
ｏｒ　　Ｈｅむｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　　Ｃ。

ｍｐｏｕｎｄｓ−Ｍｕｌｔｉ−５ｕｌｐｈｕｒ　ａｎｄ
　５ｕｌｐｈｕｒ　ａｎｄ　Ｏｘｙｇｅｎ５−　ａｎｄ
　６−Ｍｅｍｂｅｒｅｄ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｓｓ”
　　１９６６、Ｐａｒｔ　　Ｉ。

１頁及びＰａｒｔ　Ｉ、　６６３頁に記載された方法又
はＨ，Ｆ、ヴアン・ヴｚ）レデン（Ｖａｎ　Ｗｏｅｒｄ
ｅｎ）、ＣｈｅＩＩｌ。

Ｒｅｖ、、６３．５５７（１９６３）に記載された方法
により製造できる。

一般式（Ｕ）のイミダゾール誘導体は英国特許第１．０
２６．６３１号に記載された条件下で製造できる。

下記の実施例は本発明の方法を例示するためのものであ
る。

実施例１−アセトキシメチル−２−メチル−４−ニトロイミダ
ゾール（６，６０ｇ　；　０．０３３モル）及び３−ク
ロロプロパン−１，２−ジオールサルフェート（８，７
０９；　０．０５モル）を、撹拌機を備えた丸底フラス
コに入れ、１１０℃に３０分間加熱する。トルエン（２
０ｃｃ）を加えて反応混合物を溶解する。溶液を２時間
１１０℃に保持する。次いで濃硫酸（０，１ｆＩ；　０
．００１モル）及び、メタノール（１０ｃｃ）を添加し
、次いで混合物を還流下に２時間加熱する。次いで水（
１０ｃｃ）を加え、更に還流下で１時間３０分間加熱を
継続する。

冷却後、デカンテーションにより水相を分離する。高性
能液体クロマトグラフィー（ＨＰＣＬ）によれば、 −２−メチル−４（又は−５）−二トロイミダゾール（
０，４１５９）、及び −１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−
メチル−５−二トロイミダゾール（６，０６ｇ）が含有
されることが示される。

ｌ−アセトキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダ
ゾールの転化の度合は９０％である。

１−（３−クロｃｙ−２−ヒ）’ロキシフロビル）−２
−メチル−５−二トロイミダゾールの収率は、使用され
たｌ−アセトキシメチル−２−メチル−４−ニトロイミ
ダゾールに対し８３．７％であり、転化されたｌ−アセ
トキシメチル−２−メチル−４−二トロイミダゾールに
対し９３％である。

水酸化ナトリウムの濃厚溶液をｐＨが８となるまで水相
に添加する。次いで混合物をジクロロメタン（２Ｘ５０
ｃｃ）で抽出する。得られた有機相を水（２Ｘ２０ｃｃ
）で洗浄し、次いで濃縮乾燥する。こうして８４％の１
−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メチ
ル−５−二トロイミダゾールを含む生成物（６，６７９
）が得られる（外部標準を用いてＨＰＣＬで測定）。

１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−ニトロイミダゾールの収率は使用されたｌ−
アセトキシメチル−２−メチル−４ニトロイミダゾール
に対し８３．７％である。

３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルフェートは
下記の方法で製造できる：３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルファイドを２５０ｃｃの丸底フラスコ中に入れる。０℃に冷却後
、酸化ルテニウム（Ｉ’／）二水和物（４．５ｍｇ；０
、０２７ｘｌＯ−３モル）を含む次亜塩素酸ナトリウム
の２モル／Ｑの溶液（２　２−５ｃｃ　；　０．０　４
５モル）を撹拌しながら添加する。撹拌は２℃で５分間
継続される。反応混合物をジクロロメタン（２Ｘ２０ｃ
ｃ）で抽出する。有機相をインプロパツール（０，５ｃ
ｃ）で処理し、次いで水（１５ｃｃ）で洗浄する。有機
相を乾燥し、減圧（２ｍｉ＋Ｈｇ：０．４７＆Ｐａ）下
で濃縮後、３−クロロプロパン−１，２−ジオールサル
フェート（１９５ｇ）が無色の液体状に得られる。

収率は７６．４％である。

本発明の主なる特徴及び態様は以下の通りである。

１、下記式：％式％ −トを下記式：上式中、Ｘは水素原子又は酸加水分解により又はアルコ
ーリシスにより除去できる基を表す、のイミダゾール誘導体と反応させ、得られる中間生成物
を酸加水分解又はアルコーリシスにより処理し、そして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−二トロイミダゾールを単離することを特徴と
する、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−５ニトロイミダゾールの製造方法。

２、酸加水分解により又はアルコーリシスにより除去で
きる残基がヒドロキシメチル、アルキル基が１ないし４
の炭素原子を含むアルコキシメチル、アシル基が１ない
し４の炭素原子を含むアシルオキシメチル、エチレン系
アリル残基、又はアリールメチル残基である、上記１に
記載の方法。

３、反応がエステル、エーテル、ケトン、随意ハロゲン
化された脂肪族又は芳香族炭化水素又はニトリル中で行
われる、上記ｌ又は２に記載の方法。

４、反応が酢酸メチル、酢酸エチル、グリコールジアセ
テート、メチルｔｅｒｔ、−ブチルエーテル、メチルイ
ンブチケトン、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン又はアセトニ
トリル中で行われる、上記３に記載の方法。

５、縮合生成物の加水分解が硫酸又は塩酸の存在におい
て行われる、上記ｌないし４の任意の項に記載の方法。

６、フルコーリシスがメタノール又はエタノールの存在
において加熱されることにより行われる上記１ないし５
の任意の項に記載の方法。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の３−クロロプロパン−１，２−ジオールサルフェート
を下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 上式中、Ｘは水素原子又は酸加水分解により又はアルコ
ーリシスにより除去できる基を表す、のイミダゾール誘導体と反応させ、得られる中間生成物
を酸加水分解又はアルコーリシスにより処理し、そして
１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−２−メ
チル−５−ニトロイミダゾールを単離することを特徴と
する、１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−
２−メチル−５−ニトロイミダゾールの製造方法。