IT8147902A1 - Preparati farmaceutici topici contenenti sali di acidi alcan-carbossilici, nonche' nuovi sali di acidi carbossilici e procedimento per produrli. - Google Patents
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Description
Descrizione dellinvenzione industriale dal titolo; "PREPARATI FARMACEUTICI TOPICI, CONTENENTI SALI DI ACIDI ALCAN-CARBOSSILICI, NOHCHE' NOVI SALI DI ACIDI CARBOSSILICI E PROCEDIMENTO PER PRODURLI?
RIASSUNTO
L'invenzione riguarda preparati farmaceutici applicabili in modo topico, contenenti sali di aci di alcan-carbossilici, in particolare composti della formula
(I)
in cui R1 rappresenta un gruppo della formula
(IIa)
nella quale X1 ed X2 iudicano idrogeno ed X3 indica isobuti?e, oppure ed X^ rappresentano idrogeno ed X2 rappresenta benzoile, oppure X1 indica idrogeno, X2 ?ndica cloro ed X3 indica 5-pirrolin-l-ile, oppure X1 rappresenta idrogeno, ? rappresenta un gruppo della formula
insieme con X4 rappresenta un legame, ed R2 indica
ogni volta metile, oppure X2 ed X3 rappresentano
idrogeno ed X1 rappresenta 2,6-dicloro-anilino, ed
R2 indica idrogeno, oppure R1 indica un gruppo del
la formula
(Ib)
nella quale X5 rappresenta il.legame in comune eoa
il gruppo metinico della formula I, X6 ed X7 indica
no idrogeno, X8 rappresenta p-metilbenzo?le, Y ? un
atomo di azoto ed X9 indica un gruppo metilico, op-pure X5 ? un gruppo metilico, X6 rappresenta un legame in comune con il gruppo metinico nella formula
I, Xp indica un gruppo della formula
X8 insieme con X10 rappresenta un legame, I ? un ato.
mo d? azoto, ed indica p-clorobenzoile, oppure X5
? un gruppo metilico, X6 rappresenta il legame in coma ne con il gruppo metinico nella formula X, X7 indica
un gruppo della formula , X8 insie
me con X11 indica un legame, I ? un atomo di G, ed rappresenta (p-iaetansolfinilfenil)-met?lene, ed
R2 indica ogni volta idrogeno, ed R3 ed ed R5 indipendentemente uno dall'altro rappresentano idra
gemo, un radicale alifatico, oppure due dei radicali R3, R4 ed R5 rappresentano insieme un radicale alifetico bivalente, insostituito oppure sostituito o interrotto tramite aza, ossa oppure t?a, con la condizione che almeno uno dei radicali R3. R4 ed R5 sia diverso da idrogeno, eventualmente sotto formaci un isomero, accanto agli ausiliari a, oppure additivi usuali per l'applicazione topica, procedimento per la loro produzione, nuovi eomposti della formula I e procedim?nto per la loro pro duzione.
I composti della formula I sono adatti come entiinfiammatori e, oppure analgesici applicabili in modo topico.
DESCRIZIONE
L'invenzione riguarda preparati farmaceutici applicabili in modo topico, contenenti sali di acidi alcancarbossilici, in particolare composti della formula
(I)
in cui R^ rappresenta un gruppo della formula
(Ila)
nella quale X1 ed X2 indicano idrogeno ed X3 indica isobutile, oppure X1 ed X3rappresentano idrogeno ed X2 rappresenta benzoile, oppure X1 indica idrogeno,, X2 iodica cloro ed X3 ?ndica 3-pirrolin-1-ile, oppure X1 rappresenta idrogeno* ? rappresenta un gruppo del la formula ed X3 insieme con X4 rappresenta un legame* ed R2 indica ogni volta metile, oppure nella quale X2 ed X3 rappresentano idrogeno ed X1 rappresenta 2,6-dicloro~anilino* ed R2 indica idrogeno, oppure nella quale indica un gruppo della formula
(IIb)
nella quale X5 rappresenta il legame in comune con il gruppo metin?co nella formula I, X6 od X7 indi ceno idrogeno, X8 rappresenta p-aetil-benzoile, Y ? un atomo di azoto, ad X9 ?ndica un gruppo metili co, oppure nella quale ? un gruppo metilico, rappresenta un legame in comune con il gruppo seti nico nella formula I, X7 indica un gruppo della for mula X8 insieme con X10 rap presenta un legame, Y ? un atomo di azoto ed X9 in dica p-clorobenzoile, oppure nella quale X5? un gruppo metilico, X6 rappresenta il legame in eosm ne con il gruppo met?nico nella formula I, X7 indi, ea un gruppo della formula Z8 insieme con X11 indica un legame, X ? un atomo di C, ed X9 rappresenta (p^raetansolfinilf?sii)~metllene, ed R2 indica ogni volta idrogeno, ed in cui R3, ed R5, indipendentemente uno dall'altro, rappresfp tane idrogeno, un radicale alifatico* oppure due dei radicali R3, R4 ed rappresentano insieme un radicale alifatieo bivalente, insostituito o so?ti tuito od interrotto tramite aza, ossa oppure tia, con la condizione elle almeno uno dei radicali R3, R4 ed sia diverso da idrogeno, eventualmente sot to forma di un isomero, accanto agli ausiliari e, oppure additivi usuali per la applicazione topica, l'impiego di composti della formula I come antiinfiammatori e, oppure analgesici applicabili in modo topico, nuovi composti della formula I e pr? cedimento per la loro produzione.
Con preparati farmaceutici applicabili in modo topico sono da intendere in particolare quelli nei quali la sostanza attiva ? presente in una forma assorbibile dalla pelle, per esempio insieme con gli ausiliari e, oppure additivi usuali per la ap plicazione topica.
Un radicale alifatico R3, R4 od indica anzitut to un radicale inf.alchilico insostituito od eventualmente sostituito con amiaino, con un gruppo della formula
con ossidrile. (Tali radicali sono per esempio Infoalchile, ammino-inf .alchile, idrossi-inf.alchile oppure oligoidrossi-inf. alchile .
Con un radicale alifatieo bivalente ? da intgn dere ad esempio inf .alchilene a 4 fino a 7 membri, mentre un radicale alifatieo bivalente, interrotto da aza eventualmente sostituito oppure da ossa o da tia, indica per esempio 3-aza-, 3-ossa- oppure 3-tiainf .alchilene a 4 fino a 7 membri, 1? cui aza pu? essere per esempio sostituito con inf.alchile.
In precedenza ed in appresso, con radicali e composti organici designati con "inferiore0 sono da intendere gasili che contengono fino a 7 incluso, anzitutto fino a 4 incluso atomi di C.
Le definizioni generali impiegate nell*ambito del presente testo hanno anzitutto i seguenti significati:
I composti della formula CIHa)
o loro sali sono noti.Questi composti o rispettila mente loro sali con basi vengono impiegati per esem pio come antiinf?ammatori non steroidici nel trattja mento di processi infiammatori. In tal caso ? corri spendenti preparati vendono somministrati prevalentemente per via orale, inoltre .enterale oppure parenterale, per? nel modo di applioazione sono de osservare effetti secondari, anzitutto nella regio ne gastrointestinale, per esempio formazione di ul cera sulle mucose del tratto gastrointestinale, Lo scopo del trattamento d? forme differenti di malattie infiammatorie, in particolare del "reumatismo delle parti molli", risiede di aggirare ampiamente effetti secondari legati prevalentemente alla tera pia sistemica. Per questo ? disponibile anzitutto una terapia t?pica quando si riesce a garantire il trasporto della sostanza attive nella regione di infiammazione, li successo di una terapia mediante applicazione per via cutanea fallisce per? spesso per il fatto che,nell'impiego di sostanze attive della formula (IIIa),si riesce solo insufficientemente a far passare attraverso la pelle, nel tesso to malato. la sostanza attiva in quantit? terapeuticemente efficace.
A base dell?invenzione sta la constatazione sor prendente che i composti della formula (I) si dist?nguono per eccellenti propriet? di penetrazione ed assorbimento percutanei.
Inoltre i composti della formula (I)da sdogo rare secondo l?invenzione hanno precipue proprie t? antiinfiammatorie ed analgesiche. L?efficacia enti, infiammatoria si lascia dimostrare sul ratto per esempio in base alla netta riduzione del r?goafiamen te della zampa del ratto nei modello dell?edema di zampa da caolino, prodotto secondo Helv. Pesici .
Acta 156 (1967), in cui ad esempio un gel, cog. tenente circa 0,5 fino a 5% della sostanza attiva, viene introdotto mediante massaggio nella pelle dorsale rasata degli animali di prova. (Letteratura: Arzneimittel-Forsehung 27 (I), 1326 (1977)). Inol tre l'attivit? antiinfiammator?a di applicazione topiea della sostanza attiva? per esempio sotto forma di un gel contenente circa 0,5 fino a 5% della sostanza attiva, pu? venire derivata dalla inibizione di una formazione di ascesso che viene provocata nel ratto mediante iniezione sotto-cutanea di earragenina (letteratura: Arzneim. Fcrsch. 27(1)? 1326, 1977).
Esami di composti della formula I sul modello del saggio di Vr?thing con fenil-p-benzochinone (Me todica: J. Pharmacol. exp, Therap. 125. 237, 1959} nel campo di dosaggio di circa 0,1 fino a circa 120 mg per via orale,indicano una n?tta efficacia analgesica .
I composti della formula I sono quindi adatti eccellentemente coste ant?inf?aimaator? adoperabili per via cutanea, inoltre sono adoperabili come analgesici.
L'invenzione riguarda in particolare prepara ti farmaceutici adoperabili per via topica, contenenti un composto della formula I, in cui ed R2 hanno i significati indicati all'inizio,
R R4 ed R5 indipendentemente fra loro, rapp?e sentano idrogeno, un radicale inf..olchilico insostituito oppure sostituito con amraiao, con un gruppo della formula
o con ossidrile, oppure,due dei radicali
R R4 ed R5 indicano inf. loh?lene a 4 fino a 7 membri, oppure inf.alehilene a 4-fino a 7 mem bri, interrotto mediante aza contenente eventoal mente inf.alchile o mediante ossa oppure tia, con la condizione che almeno uno dei radicali R4 ed R5 sia diverso da idrogeno, nonch? l'impiego di questi composti come antiinflaminatori e, oppure analgesici adoperabili in modo topico.
Fra essi rientrano per esempio preparati farmaceutici adoperabili in modo topico, contenenti un composto della formula I, in cui R1 ed R2 hanno i significati indicati all-iniaio, ed ?,, B4 nonch? R5 indipendentemente l'uno dall'altro rappresentano idrogeno, inf.alchile, ammino-inf.alchile, inf.alchile sostituito con un gruppo della formula
i?rossi-inf .elc hile, oligoidrossi-inf.clehile, oppure due dei radicali R3, ed R4 indicano inf?-alchilene a 4 fino a 7 membri oppure inf.alchilene a 4 fino a 7 membri interrotto d? aza eventualmente N-inf .alchilato oppure da ossa o da tia. L'invenzio ne riguarda anzitutto preparati farmaeeutiei adoperabili in modo topico, contenenti un composto della formula I, in cui R1 ed R2 hanno i significati in?i eati all'inizio, ed R3, R4 ed R5 indipendentemente l'uno dall'altro indicano inf.alehile eon fino a 4 incluso atomi di C, come metile od etile, oppure idrossi-inf . lebile con fino a 4 incluso atomi di C, sose 2-idross?etile? oppure uno dei radicali
R4 ed R5 indica idrogeno e gli altri, indipendente mente uno dall?altro, indicano infoflebile con fino a 4 incluso atomi di C,come etile, idrossiinfoalchile con fino a 4 incluso atomi di C, come 2.-idrossi~etile oppure 2-idrossi-propile, oppure insieme indicano inf.alchilene a 4 fina e 7 membri, come 1,4-butilene oppure l,5~pentilene, azaeventualmente N-inf.alchilato oppure ossa- oppure tia?infcalchilene a 4 fino a 7 membri, come 5-aza-3-ossa- oppure 3-tia-l,5-pentilene, oppure .uno degli altri indica inf.alchile con fino 4 incluso atomi di C,come metile, ed il terze indica oligo?drossi-inf. alenile, come 2,3,4,5,6-pentaidrossi-1-esile derivante da P-glucammina, oppure due.dei radicali R3, R4 ed R5rappresentano idrogeno e l'al tre rappresenta inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C,cosic etile, ?drossi-inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C,cerne 2-idrossi-etile, oligo-idrossi-inf calchile con fino a 4 inel?so atomi di C,come tris-(idrossimetil)~metile, ammainoinf calchile con fino a 4 incluso atomi di C,come 2 -emminoetile, od un gruppo della formula
eelle.Quale alk indica inf.alchilene con fino a 4-incluso atomi di C come etilene, nonch? l'impiego
di Questi composti come antiinfiammatori e, oppure analgesici impiegabili in modo topico?
L 'invenzione riguarda anzitutto preparati farmaceutici adoperabili in modo topico, contenenti
un composto della formula I, in cui R indica un gruppo della formala (Ila) nella Quale rappresenta idrogeno, X rappresenta un gruppo della
formula ,ed X3 insieme con X4 rappresenta un legame, ed R2 ? metile, oppure in
cui R indica un gruppo della formula (IIa) nella quale ? 2,6-d?eloroaailino, X2 ed X3 rappres?n
taso idrogeno, ed R2 ? idrogeno, oppure in cui
indica un gruppo della formula (Ilb), nella quale
X5 ? un gruppo met?lico, X6 rappresenta Un legame
in comune con il gruppo metinico della formula 1,
?7 indica un gruppo della formula
? insieme con rappresenta un legame, Y ? un
atomo di azoto ed X9 indica p-clorobenzo?le, ed
? idrogeno, ed R3, R4 ed R5 hanno i significati immediatamente precedenti, nonch? l?impiego di que
sti composti coma antiinfiammtori e, oppure anal-, gasici adoperabili in modo topico?
L'invenzione riguarda in primissima linea pie parati farmaceutici adoperabili in modo topico, contenenti un composto della formula I, in cui ed hanno 1 significati immediatamente preceder! ti,ed R3 ed R4 nonch? R5 indicano idrossi-inf.-alchile con fino a 4 incluso atomi di C come
2-idrossietile, oppure uno dei radicali R3, ed R5 indica idrogeno e gli altri indicano inf?-alchile con fino a 4 incluso atomi di come ?ti le, idrossi-inf-alchile con fino a 4 incluso ato ai di C, come 2-idrossi-etile, oppure ossa?nf alchilsne a 4 fino a 7 membri,come 3-ossa-l,5-pentilene, nonch? l'impiego di questi composti come antiinfiammatori e, oppure analgesici adopera, bili in modo topico?
L'intenzione riguarda preferibilmente prepara ti farmaceutici adoperabili in m?do topico, conte nenti un composto della formula I, in cui indica un grupo della formula Ila nella quale rap presenta 2,6-dicloroanalino ed X2 ed rappresentato idrogeno, ed R ? idrogeno,ed R3, R4 ed R5 hanno i significati indicati in precedenza, nonch? l'impiego d? qu?sti composti come antiinfiammatori e, oppure analgesici adoperabili in modo topico? Particolarmente preferiti sono preparati far maceutici adoperabili in modo topico, contenenti un composto della formula I, in cui R1 ed R2
i significati nominati immediatamente in precedenza ed uno dei radicali R3, R4 ed R5 indica idrogeno e gli altri indicano inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C,come etile, oppure 3-ossa-inf.alchilene a 4 fino a 7 m?mbri,come 3-ossa~l,5~pentitene, non ch? l'impiego d? questi composti come antiinfiamma tori e, oppure analgesici adoperabili in modo topico.
L'invenzione riguarda specialmente i preparati farmaceutici adoperabili in modo topico, nominati negli esempi, e rispettivamente 1,impiego di questi composti come anti?nfiammatori e, oppure anni gasici adoperabili in modo topico?
L'invenzione riguarda inoltre un procedimento per la produzione di preparati farmaceutici appli cabili in modo topico. Il procedimento ? caratterizzato da ci? che uno dei composti della formula
I nominati in precedenza viene mescolato con ausiliari e, oppure additivi usuali per l'applicazione topica.
L'invenzione riguarda inoltre nuovi composti della formula I, in cui indica un gruppo della formula Ila nella quale X1 indica idrogeno, rap presenta un gruppo della formula
ed X3 insieme con ? indica un legame, R2 ? metile , ed R3 ad nonch? R4 rappresentano etile oppure 2~idxossi~etile, oppure uno dei radicali R3, ed R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, R-?drossi-etile oppure 3-ossa-l,5-pentilene, oppure in cui Ri ? un gruppo della formula Ha nel la quale X1 indica 2,6-dicloroanilino? X2 ed X3 in~ dicano idrogeno. R2 ? idrogeno ed uno dei radicali R3, R4 nonch? R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, oppure i radicali R4 ed R5 indicano ogni volta 2-idrossi~et?le, oppure ih cui ? oo gruppo della formula IIb nella quale X5 indica metile, X6 rappresenta un legame la comune con il gruppo metiniee della formula I, X9 ? un gruppo della formula X8 insieme con X10 indica un legame, T ? un atomo di aaoto e Xq rappresenta p-clorobenzo?le. R2 indica idrogeno, ed R3, R4 nonch? R5 indicano idrossiinfcalchile con fino a 4 incluso atomi di C,come 2~idrossietile , oppure etile, oppure due dei radicali R3, R4 ed R5 rappresentano idrossi-inf.-alchile con fino a 4 incluso atomi d? G,come
2-idrossietiie, oppure etile, e l'altro ? idrogeno, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5 indica idross?-inf .alchile con fino a 4 incluso atomi di C,come 2-?drossi-etiie,eppure etile,e gli altri indicano idrogeno( od un isomero di essi, il loro impiego, preparati farmaceutici eh? li contengono nonch? procedimenti per la loro produzione?
L 'invenzione riguarda inoltre nuovi composti della formula I, in partieoiaire quei composti in cui R1 indica ?a gruppo delle formula Ila polla quale indica idrogen?, X2 rappresenta un gruppo della formula ed X3 insieme con indica un legame, R ? metile,ed R3 R4 ch? R5 rappresentano etile oppure 2-idrossietile, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, 2-idrossietile oppure 3ossa~l,5~pent?l?ne.
L'invenzione riguarda inoltre nuovi composti del la formula I, in particolare quei composti in cui ? ?a gruppo della formula Ila nella quale .indica 2,6-dicloro-anilino, X2 X3 indicano idroge no, R ? idrogeno,ed uno dei radicali R3 R4ch? R5 rappresenta idrogeno e gii altri rappresentano etile, oppure i radicali R3, R4 ed R5 indicano
2-idrossiet ile.
L'invenzione riguarda inoltre nuovi composti della formula I, in particolare quelli nei quali R1 rappresenta un gruppo della formula Ib nella X5 indica setile, X6 rappresenta un legame in co mune con il gruppo metanico della formula I, ? un gruppo della formula X8 insieme con X10 , ?ndica mi legame, Y ? un atomo di azoto ed rappresena p-clorobenzoile. R indica idrogeno, ed R3, R4 nonch? R5 indicano idrossiinf.alchile con ino a. 4 incluso atomi di C,come 2-idrossietile .oppure etile, eppure due dei radicali R3, R4 ed R5 rappresentano idrossi-inf.-alchile con fino a 4 incluso atomi di C come
2-idrossi-etile , oppure etile, e l?altro ? idrogg no, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5 indica idrossi inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C, come 2 -idroasietile, oppure etile, e gli altri indicano idrogeno.
L'? invenzione riguarda specialmente i nuovi composti ottenibil secondo gli esempi nonch? procedimenti di produzione ivi descritti.
I composti della formula I possono presentar si ciascuno, secondo scelta delle sostanze d? p?r tenza e modi di lavorazione, sotto f?rma di un isomero possibile e di ima miscela di questi, per esempio come isomeri ottici, come enant?omeri oppure diastereomeri, oppure isomeri geometrici come cis- rans-isoaeri .In tal caso, gli isomeri ot tici sono presenti sotto forma degli antipodi puri e, oppure come racemati. Racemat? o miscugli di isomeri geometrici ottenuti possono venire separati nei costituenti puri in base a differenze chimi co-f?siche dei coronanti. Cosi ad esempio raeemati di antipodi ottici possono venire separati nei corrispondenti ant?meri secondo metodi di per s? noti, per esempio per mezzo di processo eromatogra fico, mediante cristallizzazione frazionata, microorganismi oppure enzimi? Inoltre ad esempio antipodi ottici possono venire arricchiti in un miscuglio raceraiee mediante conversione dell'altro antimero. vantaggiosamente si isola il pi?.efficace degli isomeri che entrano in considerazione? Gli isomeri di nuovi composti della formula I formano parimenti oggetto dell'invenzione.
I composti della formula I possono venire ottenuti anche sotto forma dei loro idrati eppure includere anche solventi adoperati per la cristallizzazione .
Oggetto dell 'invenzione sono inoltre proc?di menti per la produzione dei nuovi composti della formula I i Quali vengono preparati secondo moto di di per s? noti.
Una variante preferita di procedimento ? carat terizzata per esempio da ci? che un acido cartocci lico organico della formula
(IIIa)
.,;
oppure un suo sale,basico differente da un stale della formula I viene fatto reagire con una quantit? almeno equimolare dell'em ina della formula
(IIIb)
o con un suo sale di addizione con acido e, se desiderato, un composto della formula I ottenibile secondo il procedimento viene trasformato in un al tro composto della formula I e, oppure un miscuglio di isomeri ottenibile secondo il procedimento viene separato nei componenti.
Il rapport? molare.di acidi della formula IIIa e di am ine della formula IIIb dipende dalla scelta dei sali desiderati,rispettivamente dal numero degli amminogruppi sostituiti nel corrispondente eota posto della formula IIIb.
Come sali di addizione con acido di stamine del la formula IIib vengono impiegati per esempio corrispondenti idroalogenuri,come"cloridrati*
La reazione di composti della formula Illa con composti della formula IIIb ha luogo vantaggiosamente la un solvente o rispettivamente diluente inerte, se necessario con raffreddamento e riscal d amento, per esempio in un campo di temperature di circa 0? fino e circa 100 ?C, preferibilmente a temperatura ambiente, in un recipiente chiuso e, oppiare sotto atmosfera di gas inerte, per esempie azoto .
Come solventi e diluenti adatti entrano in con siderazione per esempio acqua, alcoli come inf?? aleanoli, per esempio metanolo od etanolo, eteri come eteri di-inf.alcilici , per esempio etere dietilico nonch? eteri ciclici per esempio diqs sano oppure tetraxdrofurano, chetoni come diinf . alchilchetoni , per esempio acetone, esteri di acidi carbossilici coae estere d? acidi inf. alcancarbossilici, per esempio estere etilico di acido acetico, amidi come N,N-diinf,alchil. amidi, per esempio N, N-dimet?lf prmasmide , sol fossidi come di-inf.-alchil-solfossidi , per esem pio dimetilaolf ossidi, oppure miscele di essile sostanze di partenza delle formule Ila e IIIb sono note?
L' invenzione riguarda anche quelle forme di esecuzione del procedimento scendo le quali le so stanze di partenza vengono prodotte in sito, oppure nelle quali una sostanza di partenza viene ricavata pelle condizioni di reazione da un derivato e, oppure viene impiegata sotto forma di un miscuglio di isomeri o di un isomero puro.
I composti di partenza della formula Hla possono venire formati per esempio nelle condizioni di reazione da corrispondenti esteri,come esteri inf. alchilici, mediante idrolisi in presenza di una base come una ammina, per esempio dietilammina. Una ammina della formula IIIb pu? venire impiegata per esempio sotto formad? un sale di addizione con acido, come un idroalogenuro,. per esempio cloridrato, e ve pire messa in libert? in presenza di Una base, come una ammina.
Nel procedimento della presente invenzione vengo no adoperate preferibilmente quelle sostanze di par tenza che conducono a composti particolarmente pregevoli .
I preparati farmaceutici secondo 1,invenzione, adoperabili in modo topico, contengono i composti dalla formula I, adoperabili farmaceuticamente, con un materiale aggiuntivo od ausiliario, adope rabile in modo farmaceutico. Il dosaggio giornalie ro della sostanza attiva dipende dalla et? e dallo stato individuale, nonch? dal modo di applicazione. Come preparati farmaceutici adoperabili in sodo topico entrano in considerazione anzitutto creme, pomate e geli, inoltre paste, schiusa, tinture e soluzioni, che contengono circa 0,5 fino a circa
5% della sostanza attiva?
Creme e lozioni sono emulsioni olio in acqua che presentano pi? di 50% di acqua? Come base eleo sa,s?.adoperano anzitutto alcoli grassi, per esempio alcool laurilico, cotilico oppure sfrearilico, acidi grassi, per esempio acido palmitico oppure stearico, cere liquide fino a solide, per esempie isopropilmiristato, cera di lana oppure cera d'api e, oppure idrocarburi, per esempio vaselina (petroiate) od olio di paraffina? Come emulsionatori entrano in considerazione sostanze tens?oattive con propriet? prevalentemente idrofile, come adatti emulsionatori non ioniei, per esempio esta ri di acidi grassi di pol?aleoli oppure loro addot ti con ossido di etilene, come esteri di acidi grassi di glicerina polimerici oppure esteri di acidi grassi di poliossietilen-sorbifrano (Tweens), inoltre eteri di alcoli grassi od esteri di acidi grassi poliossiet?len?ci oppure corrispondenti emulsionatori ionici, come sali di metalli alcalini di solfati di alcoli grassi, par esempio laurilsoXfato di sodio, cetilsolfate di sodio oppure sto arii solfato di sodio, i quali vengono adoperati usualmente in presenza di aieoli grassi, per esempio alcool cetilieo oppure alcool stear?lieo. Addi ti vi alla fase acquosa sono fra l?altro agenti che impediscono l?asciugamento delle creme, per esempio polialeoli come glicerina, sorbite, propilenglicole e, oppure polietilenglicoli, in?ltre agenti conservanti, sostanze odorose ecc.
Pomate o lozioni sono emulsioni acqua in olio le quali contengono fino a 70% ma preferibilmente circa 20% fino a circa 50% di aco.ua o di fase acquosa . Come fase grassa entrano in considerazione anzitutto idrocarburi, per esempio vaselina, olio di paraffina e, oppure paraffine dure che per il miglioramento del potere di legare acqua contengo no proferibilmente adatti idrossi-composti c?me alcoli grassi o loro esteri, per esempio alcool cetilieo oppure alcoli di cera di lana o rispettivamente cera di lana. Emulsionatori sono corri spondenti sostanze lipofilo come esteri di acidi grassi di sorbitano (Spana), per es?mpio oleato di sor bitano e, oppure isostearato di sorbitane. Additivi alla fase acquosa sono fra l?altro agenti di trattenuta d? umidit? come pol? alcoli, per esempio glicerina, propilenglieole, e orbite e, oppure pol?etilenglicole, nonch? agenti conserranti, sostanze odorose ecc.
Microemulsioni sono sistemi isotropi il cui fondamento ? costituito dai seguenti quattro compo ment? i acqua, un emulsionatore come un tensioattivo, per esempio Eumulgia, un l?pide come un olio non polare, per esempio olio di paraffina, ed un alcool con un gruppo lipofilo, per esempio 2-ottildodecanolo. Se lo si desidera, le meroemulsioni possono venire addizionate di altri additivi.
Pomato grasse sono anidre e contengono come fon demento in particolare idrocarburi, per esempio paraffina, vaselina e, oppure paraffine liquide, inol tre grasso naturale o parzialmente sintetico, per esempio tr?gliceride di acido grasso d? cocco, o pre feribilmente olii induriti, per esempio elio di ara chidi o di ricino idrogenato, inoltre esteri parzia li di acidi grassi della glicerina per esempio mono- e di sterrato di glicerina, nonch? per esempio gli alcoli grassi, emulsionatori e, oppure additivi che aumentano la capacit? di assorbimento d'acqua, menzionati in relazione alle pomate.
Ne? casi dei geli si distingue fra geli acquosi.
anidri o poveri di acqua, i quali sono costituiti da materiali rigonfiabili, formaati gel. In primo luogo giungono all ' impiego idrogeli trasparenti a base di macromolecole inorganiche od organiche. Comonenti inorganici macromolecolari con proprie t? di formazione di gol sono prevalentemente siliceti acquosi come silicati di alluminio, per esempio bentonite, silicati di magnesio-alluminio- per esempio Vesgum , oppure s?lice colloidale, per esem pio Aerosil . Come sostanze organiche macromolecola ri vengono adoperate per esempio, macromolecole naturali, semisintetiche e sintetiche. Pol?meri naturali e semi sintetici derivano per esempio da polisaccaridi con i pi? diversi costituenti di carboidrati, come cellulose, amidi, adragante, gomma arabica, agar-agar , gelatina, acido alginiee e suoi sali, per esempio alginato di sodio, e loro derivati come ?nf.alchilcellulose, per esempio metil- oppure etil-eelluloae, earbossi- impure idrossi-inf.alchilcellulose, per esempio carbossimetil- oppure idrossietil-cellulosa . I costituenti di macromolecole sintetiche, formanti gel, sono per esempio composti allietici insaturi corrispondentemente sostituiti, come alcool vinilico, vin?lpirrolidina, acido acr?lico oppure metaerilico. Cotao esempi di tali polimeri siano da nominare derida ti di alcool pol?v?niliso cose Polyv?ol, polivinile pirrolidine corno Kolli?cn, poliacrilati o rispetti? vamenfce polimetacrilati come Kohagit 5 oppure Eudispert. Ai geli possono venire aggiunti usuali additivi come sostanze conservanti od odor?se.
Paste sono creme e pomate con costitu?nti polve ralenti assorbenti secrezioni, come ossidi metallici, per esempio ossido di titanio oppure ossido di zinco, inoltre talco e, oppure silicati di alluminio, i quali hanno il compito di legare umidit? presente o secrezioni.
Schiuso vengono erogate per esemplo da contenitori sotto pressione e sono emulsioni fluide olio in acqua, presenti sotto forma di aerosol, nel qual caso come propellenti vengono' impiegati idre carburi alogenati come clorofluoro-inf.alcani,. per esempio diclorodifluoro-metano e d?elorotetrafluoroetano. Come fase oleosa s? impiegano fra l'al tro idrocarburi, per esempio olio d? paraffina, al coll grassi per esempio alcool cetilico, estari di acidi grassi per esempio isoprepil-miristato e, oppure altre cere. Come emulsionatori si adoperano fra l' altre miscele d? quelli Con propriet? prevalentemente idrofilo, come esteri di acidi grassi di peliossietilensorbitano (Tweens) e quelli con propriet? prevalentemente lipofile, come esteri di acidi grassi di sorbitane (Spana). Vi si aggiungono gli usuali additivi cose conservanti ecc.
Tinture e soluzioni presentano per lo pi? un fondamento etanolico a cui viene aggiunta eventilai mente acqua ed al quale s? aggiungono fra l' altro polialcoli, per esempio glicerina, glicoli e, oppuu re polietilenglicole a guisa d?. agenti di trattenuta di umidit? per diminuire la evapora z iene, e aostgn za reingrassanti, come esteri di acidi grassi con poliet?lenglicoli inferiori, cio? sostanze lipofile, solubili nella miscela acquosa, come sostitutivo per le sostanze grasse asportate dalla pelle con 1, etanolo e, se necessario, altri ausiliari ed ad dltivi.
La produzione dei preparati farmaceutici adope rabili in modo topico ha luogo in maniera di per se nota? per esempio mediante scioglimento o Sospensione della sostanza attiva nel sostrato od in una parto di esso, se necessario. Nella sommidetrazione della sostanza attiva sotto forma di soluzione, essa viene sciolta di regola ;in una delle due fasi prima dell s emulsionamentoi nella somministrazione sotto forma di sospensi?ne essa viene mescolata con una parte del sostrato, dopo lo emulsioaamento, e poi aggiunta al rimanente della formulazione?
L?intenzione comprende parimenti 1 9 impiego dei nuoti rompesti della formula 1 a guisa di aniiinfiammato ri e, oppiare analgesici adoperabili per via pereutanea, preferibilmente sotto forma di corrisponde ti preparati farmaceutici.
Gli esempi che seguono illustrano l ' invenzione sopra descritta. Essi tuttavia non debbono limitar la in alcun modo nel suo ambito.
Le temperature vengono indicate in ?C.
Esempio 1
Ad una soluzione di 2 g di acido 2- (2,6-41-. cioroanilino)-fenilacetico in 40 mi di etere si aggiungono 2 ml di dietilassaina . Lo soluzione vie ne riscaldata a riflusso per 10 minuti, viene raf freddata e concentrata a pressione ridotta, col
che si separa per cristallizzazione il 2- (2,6-dicloroanllino)-fenilacetato di dietilaia?dnlo? I cristalli incolori vengono separati per filtrazione (punte di fusione 110-115? decomposi zio
ne) ed essiccati a temperatura ambiente sotto
alto vuoto.
In maniera analoga si ottengono, partendo da dietilammina e da acido 2-(6-metossi-2~naftil)propioni co il [2-(6-metossi-2-naftil)]-propionato di dietilammonio, punto di fusione 72-83? (decomposizione) e, partendo da dietilammina e da acido [l-(p-clorobenzoil )-5-metossi-2~metil-3-indolil] -acetico, il [l-(p-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-3-indolil]-acetato di dietilammonio, punto di fusione 98-125? (decomposizione) .
Esempio 2
Ad una soluzione di 10 g di acido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetico in 230 ml di estere eti lico di acido acetico si aggiungono a gocce a temperatura ambiente e con forte agitamento entro 10 minu ti 4,53 g di tris-(idrossimetil)-metilammina sciolti in 10 ml di acqua. Con ci? precipita immediata mente un sale. Successivamente si agita ancora per mezz?ora a temperatura ambiente e si allontana il solvente sul Rotavap. Il residuo bianco cristal lino viene sciolto in 1 litro di acetone/acqua (1:1) a circa 50?. La soluzione calda viene concentrata sul Rotavap finch? precipitano i primi cristalli. Poi si lascia cristallizzare a 0?. I cristalli bian chi fioccosi precipitati vengono filtrati por aspirazione ed essiccati sotto alto vuoto. Il 2-(2?6-dicloroanilina)-fenilacetato di tris- ( idrossimetti ) -metilamsonio cos? pttennte ha un posato d? fusione di 202-204?.
Esempio 3
Ad una soluzione di 10 g di acido 2- (2 .6-dicloroanilino)-fenilacetico in 230 ml di estere etilico di acido acetico si aggiungono a gocce a temperata ra ambiente e con forte agitamento entro 10 minuti 5,52 g di trietanolamina scipiti in 50 ml di estere etilico di acide acetico . In tal caso precipita immediatamente un sale. Successivamente si agita ancora per mezz?ora a temperatura ambiente ed il solvente viene allontanato sul Rotavap. Il residuo cristallino bianco viene sciolto in poco etanolo caldo e cristallizzato a 0?. I cristalli bianchi vengono filtrati per aspirazione ed essiccati s?t to alto vuoto. Il 2- (2 , 6-dicIaroanilino)-f eni!-acetato di trietanolammonio fonde a 137-138?
Esempio 4
Ad una soluzione di 10 g di ?cido 2-(2,6~d?cloroanilino)-fenilacetico in 230 ml di estere etili co di acido acetico si aggiungono a gocce a temperatura ambiente e cosa forte agitamento entro 10 minati 3,89 g d? d?etanolama?na sospesi in 50 ml di estere etilico di acide acetico. In tal caso il sale formato precipita immediatamente. Successivament -te si agita ancora per mezz'ora a temperatura ambien te ed il solvente viene allontanato sul Botavap.
Il residuo cristallino giallastro viene sciolto in poco etanolo bollente. La soluzione viene lasciata ia riposo a 0? per cui si separa per cristallizza zione il 2- (2 ,6-dicloroanil?no)-fenilacetato di dietanolamaonio, il quale presente un punto di fu sione di 150-132? .
Ad una soluzione di 10 g di acido 2- (2 , 6-dielorosnilino)-fenilacetlco in 230 ml di estere et?lico di acido acetico vengono aggiunti a gocce a temperatura ambiente e con forte agitamento entro 10 minuti 3,22 g di morfolina in 30 al d? estere eti lice di acido acetico. Circa 10 minuti dopo l? aggioga ta di morf oline precipita un sale. Poi si sgita anco ra per 1 ora a temperatura ambiente ed il solvente viene allontanato sul Botavap. Successivamente il residuo cristallino bianco viene sciolte in etanolo boll ente. A 0? si separa per eri stalli stazione il 2- (2 , 6~dieloroanilino)-fenilacetato di morfolinio, il quale fonde a 162-165?.
In maniera analoga si ottengono, a partir da morfolina e da acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico e rispettivamente da acido il- (p-clorobenzoil )-5-metossi-2-metil-3-indolil]- acetico, il [2- (6-metossi-2--naftil )]-propionato di morfolinio ed il
[1-(p-clorobensoil)-5-metossi-2-metil- - indolil]-acetato di sorf odialo.
Esempio 3
Ad una soluzione di 10 g di acido 2- 2,6~dicloroanilino)-fenilacet?co in 230 ml di estere etilico di acido acetico si aggiungono a gocce a temperatura ambiente e con forte agitamento entro
5 minuti, 4, 92 g di diisopropilammina in 30 ml di estere etilico di acido acetico. Dopo breve tempo precipita un sale. Si agita ancora per 1 ora, si allontana il solvente sul Rotavap e si scioglie
il res?duo cristallino bianco in poco etanolo bollente? le soluzione viene lasciata in ripeso a 0% col che si separa per cristallizzazione il 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di diisopropanolammonio con un punto di fissione di 185-170? .
Esempio 7
Una sospensione di 6? 64 g di N-metil-D-glucammina in 100 ml, di etanolo insieme con 10 g di acido 2~(2,6~dieloroaniXino)-fenilacetico in 230 ml di estere etilico d? acido acetico viene agitata a temperatura ambiente per una notte sotto azoto.
Dopo 2 ore precipitano cristalli fini, bianchi. Poi il solvente viene allontanato sul Rotavap ed il residno appiccicoso bianco viene sciolto in poca acqua calda. Successivamente la soluzione limpida viene lasciata raffreddare lentamente a 0? e lasciata in riposo per una notte a 0?. Precipita una massa oleo sa, semicristallina, che viene separata per filtra zig, ne per due giorni attraverso un filtro di (Jelite e di stoffa. Il materiale sul filtro viene essiccato per ima settimana a 60?/100 mm di Mg e successivamente ridotto in polvere. Il 2-(2,e-dicloroaail?no)-fen?lacetato di N-met?l-D-glueammonio fonde a
127-130?.
Esempio 8
Una pomata, contenente 5% di 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacetato di dietilammonio viene preparata come segue;
La sostanza attiva viene sciolta in una misge la di glicerina e di propilenglicole e gli altri componenti vengono fusi, insieme. Successivamente la soluzione di sostanza attiva viene introdotta per emulsionamento nella fase grassa? Dopo agitamento a freddo, se si desidera, si aggiunge sostan za odorosa (0,1%)?
In maniera analoga si ottiene una pomata cont nente 0,5% oppure 2% di sostanza attiva? Esempio 9
Un idrogel trasparente, contenente 5% di 2~ (2 , 6-cicloroanilino)-fenilacetato d? diotilammonio, viene preparato come segue:
La idrossipropilset?l-cellulosa viene rigonfiata in acqua. La sostanza attiva viene sciolta in una miscela di isopropanolo e di propilenglico le. Successivamente la soluzione di sostanza atti va viene mescolata con il derivato di cellulosa rigonfiato e, se lo si desidera, si aggiungono so stanze odorose (0,1%).
In maniera analoga si ottiene un gel contenente 0,5% oppure 2% della sostanza attiva.
Esempio 10
Un idrogel trasparente, contenente 5% di 2-(2,6~dicloroanilino)-fen?lacetato di dietilaramo nio, viene preparato come segue:
Polimero di acido acrilico ed acqua vengono dispersi e neutralizzati con trietanolammina. La sostanza attiva viene sciolta in una miscela di iso propendo e di propileng??co?e? Successivamente la soluzione di sostanza attiva viene mescolata con il gel mentre, se si desidera, pu? venire aggiunta sostanza odorosa (0,1%).
In maniera analoga si ottengono geli contenenti 0,5% oppure 2% della sostanza attiva?
Esempio 11
Una microemulsione trasparente, contenente 5% di 2-(2?6~dicloroanilino}-fenilacetato di dietilammonio? viene preparata come segue:
Alcool ceti?stearilieo ed estere poliolico di acido grasso vengono riscaldati a 95? ed in essi si scioglie la sostanza attiva. Vi si aggiunge una miscela, riscaldata a 95? , di acqua e di glicerina e, se desiderato, di conservante (0,2%). La microemulsione risultante viene raffreddata .agitan do ed eventualmente addizionata di sostanza odorosa (0,1$)?
In maniera analoga si ottengono microemulsioni trasparenti , contenenti 0 ,5% oppure 2% della sostan za attiva.
Esempio 12
Una lozione? contenente 5% di 2~(2,6-dicloroanilino )-fenilacetato di dietilammonio, viene pre parata c?me segue:
La sostanza attiva ed i parabeni vengono sciol ti in acqua e propilenglicole. Poi alla soluzione di sostanza attiva si aggiunge etere pol?ossi?tilencetil stearilico. Estere decilico di acido oleico ed i gliceridi degli acidi grassi con stearato d? potassio vengono fusi insieme ed introdotti per emulsionamento nella fase acquosa. La lozione vie ne agitata a. freddo ed eventualmente addizionata di sostanze odorose (0,1%).
Una soluzione, contenente 5% di 2-(2,6-diclorcaniline )-fenilacetato di dietilammonio, viene preparata come segue:
La sostanza attiva viene sciolta in etanolo e l'estere di acido grasso di poliossietilensorbitaao viene sciolto in trigliceride liquido. Le due soluzioni vengono mescolate. Se lo si desidera, vengono aggiunte addizionalmente sostanze odorose (0,1%)?
In maniera analoga si ottengono soluzioni con tenenti 0,5# o rispettivamente 2%. della sostanza attiva.
Esempio 14
Una pomata, contenente 5 % di 2-(2,6-d?cloroan?lino)-fenilacetato di dietilammonio, viene pre parata come segue:
La sostanza attiva viene sciolta in propilenglicoie ed acqua. Mono- e digliceridi di acidi gras si saturi superiori con stearato di potassio vengono fusi insieme con estere decilico di acido oleico.
Successivamente la fase acquosa viene introdotta nel la fase grassa e si emulsiona e, se lo si desidera, si aggiungono sostanze odorose (0,1%).
In maniera; analoga si ottiene una pomata conte n?nte 0,5% o 2% della sostanza attiva.
Esempio, 15
Una pomata, contenente 5% di 2- (2 ,6-dicloroanilino)^fenilacetato di dietilammonio, viene pre parata nel modo seguente;
La sostanza attive viene sciolta in propilenglicole ed acqua. I costituenti grassi vaselina, cera, non che estere di acido grasso di sorbitano vengono fusi insieme . Successivamente la soluzione di sostanza attiva viene immessa per emulsionamento nella fase grassa e, se desiderato, si aggiungono sostai ze odorose (0,1%) ,
In maniera analoga si ottiene una pomata conte nenie 0,5% o 2% della sostanza attiva,
Una lozione, contenente 2% di 2- (2 , 6-dicloroanilino)-fenilacetato di dietilammonio, viene prepa rata come segue:
La sostanza attiva viene sciolta in pol?alchilenglicole ed acqua, Triglicer?de, olio di paraffina ed estere di acido grasso di glieer?na-sorbitano vengono fusi insieme. Successivamente ila fase acquosa viene emulsionata nella fase grassa. Se si desidera, vengono aggiunte sostanze odorose (0,1%),
Claims (45)
1. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico, contenenti composti della formula
(I)
in cui R1 rappresenta un gruppo della formula
(Ia)
nella quale X1 ed X2 indicano idrogeno ed X3 indica isobutile, oppure X1 ed X2 rappresentano idrogeno ed X2 rappresenta benzoile, oppure X1 indica idrogeno, X2 indica cloro ed X3 indica 3-pirrolin-l-ile, oppure X1 rappresenta idrogeno, rappresenta un gruppo della formula
insieme con X4 rappresenta un legame, ed R2 indica ogni volta metile, oppure X2 ed X3 rappresentano
idrogeno ed X1 rappresenta 2,6-dicloro-anilino, ed
R2 indica idrogeno, oppure R1 indica un gruppo del
la formula
(Ib)
nella quale X5 rappresenta il.legame in comune eoa
il gruppo metinico della formula I, X6 ed X7 indica
no idrogeno, X8 rappresenta p-metilbenzo?le, Y ? un
atomo di azoto ed X9 indica un gruppo metilico, op-pure X5 ? un gruppo metilico, X6 rappresenta un legame in comune con il gruppo metinico nella formula
I, Xp indica un gruppo della formula
X8 insieme con X10 rappresenta un legame, I ? un ato.
mo d? azoto, ed indica p-clorobenzoile, oppure X5
? un gruppo metilico, X6 rappresenta il legame in coma ne con il gruppo metinico nella formula X, X7 indica
un gruppo della formula X8 insie
me con X11 indica un legame, I ? un atomo di G, ed rappresenta (p-iaetansolfinilfenil)-met?lene, ed
R2 indica ogni volta idrogeno, ed R3 ed ed R5 indipendentemente uno dall'altro rappresentano idra
geno, un radicale alifatico, oppure due dei radicali R4 ed R5 rappresentano insieme un radicale alifatico bivalente, insostituito oppure sostituito o interrotto tramite aza, ossa oppure tia, con la condizione che almeno uno dei radicali R3, R4 ed R5 sia diverso da idrogeno, eventualmente sotto forma di un isomero, accanto agli ausiliari e, oppure additivi usuali per l?applicazione topica.
2. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti un composto della formula I,in cui R1 ed R2 hanno i significati indicati all?inizio, R3, R4 ed R5 indi pendentemente l?uno dall'altro rappresentano idrogeno, un radicale inf.alchilico insostituito oppure sostituito mediante ammino, mediante un gruppo della formula
oppure mediante ossidrile, oppure?due dei radicali R3, R4 ed R5 indicano inf.alchilene a 4 fino a 7 membri oppure inf.alchilene a 4 fino a 7 membri interrotto tramite azay eventualmente contenente inf.alchile, o tramite ossa oppure tia, con la con dizione che almeno uno dei radicali R3, R4 ed R5 sia diverso da idrogeno, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l'applicazione topica?
3. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti un composto della formula I, in cui R1 ed R2 hanno 1 significati indicati all?inizio, ed R3, R4 ed R5 indipendentemente l?uno dall'altro indicano inf.-alchile con fino a 4 incluso atoml di C, come moti le od etile, oppure idrossi-inf.alchile con fino a 4 incluso atoml di C oppure i&rossi-inf.alchile
con fino a 4 incluso atoml di C, oppure uno dei ra dicali R3, R4 ed R5 indica idrogeno e gli altri, indipendentemente l?uno dall?altro, indicano inf.-alchile con fino a 4 incluso atoml di C, idrossiinf.alchile con fino a 4 incluso atomi d? C, oppu re insieme inf.alchileno a 4 fino a 7 membri? azaeventualmente N-inf.alchilato oppure ossa- oppure t?a-inf .alchilene a 4 fino a 7 membri, oppure uno degli altri indica inf?alchile con fino a 4 incluso atoml di C ed il terzo indica oligo-idrossi-inf alchile, oppure due dai radicali R3, R4 ed R5 rap presenta idrogeno e l?altro rappresenta inf.-alohile con fino a 4 incluso atoml di C, idross?inf.alchile con fino a 4 incluso,atoml di C, oligoidrossi-inf. alchile eon fino a 4 incluso atoml di C, ammino-inf.alchile con fino a 4 incluso atosi di C oppure un gruppo della formula
nella quale alk indica.inf.alchilene con fino a 4 incluso atoml di C, accanto agli ausiliari ed addi tivi usuali per lapplicazione topica.
4. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazi?ne 1, contenenti un composto della formula I, in cui R1 indica un gruppo della formula Ila nella quale X1 rappresenta idrogeno, X2 rappresenta un gruppo della formula
ed X2 insieme con X4 rappre?
senta un legame, ed R2 ? metile, oppure in cui ?ndica un gruppo della formula He, nella quale X1 ? 2,6-dicloroanilino, X2 ed rappresentano idrogeno, ed R2 ? idrogeno, oppure in cui indica un gruppo delia formula IIb nella quale X5 ? un gruppo metilico, X6 rappresenta il legame in comune con il gruppo metinieo della formula (X), X7 indica un gruppo della formula
X8 insieme con X10 rap~
presenta un legame, I ? un atomo di azoto ed indica p-elorobenzoile, ed ? ? idrogeno,ed R3, ed R5 hanno i significati imedietamente precedenti, accanto agli ausiliari ed additivi usuali por l'applicazione topica.
5. Preparati farmaceutici applicabili in aodo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti un composto deliafOrmala I? in cui ed Bg hanno i significati immediatamente precedenti, ed ed nonch? indicano idrossi-inf.alchile con fino a 4 incluso atonti di C, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5 indica idrogeno e gli altri indicano inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C, idrosc?inf .alchile con fino a 4 incluso atomi di C oppure ssainf. alchilene a 4 fino a 7 membri, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l?applicazione topica.
6. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione.1, contenenti un composto della formula -I? in cui: R1 indica un grup po della formula Ila nella quale rappresenta
2,6-dicloroanilino, ed X2 ed X3 rappresentano idre geno, ed R2 ? idrogeno? ed R3, R4 ed R5 hanno il significato indicato in precedenza, accanto agli ausiliari ed additivi uguali per l'applicazione topica.
7. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenti un com posto della formula I, in cui R1 ed R2 hanno i significati nominati immediatamente in precedenza, ed uno dei radicali R3, R4 ed R5 indica idrogeno e gli altri rappresentano ?nf.alchile con fino a 4 incluso atoml di C oppure 3-ossa-inf.alchilene a 4 fino a 7 membri, accanto agli ausiliari ed additivi usuali
per l'applicazione topica.
8. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti
2?(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di dietilammonio,accanto agli ausiliari ed additivi usua
li per l'applicazione topica.
9. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti
[2-(6-metossi-2-naf til)3-propionato di dietilammonio, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l?applicazione topica,
10. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo Za rivendicazione 1, contenenti
[1-(p-clorobenzoil)-5*metossi-2-metil~5-1tpdolil3 -acetato di dietilammonio,aeeanto agli ausiliari
ed additivi usuali per l?applicazione topica.
11. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2?
(2 , 6-dicloroanil?no)-fenilacetato di tris- (idross?metil)-metilammonio , accanto agli ausiliari ad addi tivi usuali per l' applicazione topica.
12. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2- (2 , 6~dicloroanilino)-fenilacetato d? fcrietanolammonio, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l ' applicazione topica.
13 . Preparati farmaceutici .applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilaeetate di dietanolammonio, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l'applicatione topica?
14. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2-(2,6-dicloroanil?no)-fen?lacetato di morfclinio, accanto agli ausiliari ed additivi usuali per la applicazione topica?
15. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti [2~(6-metossi-2~naftil)3? propionato di morfo linio , accanto agli ausiliari ed additivi usuali per la applicazione topica?
16. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti
[1-(p-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-3-indolil]-acetato ?i morfolinio,accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l'applicazione topica.
17 Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di diisopropa noiammonio,accanto agli ausiliari ed additivi usua li per l'applicazione topica.
18. Preparati farmaceutici applicabili in modo topico secondo la rivendicazione 1, contenenti 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di N-metil-D-glucammonio,accanto agli ausiliari ed additivi usuali per l'applicazione topica.
19. Procedimento per la produzione di preparati farmaceutici applicabili in modo topico, caratterizzato da ci? che un composto della formula
(I)
in cui R1 rappresenta un gruppo della formula
(Ila)
nella nuale X1 ed indicano idrogeno ed X3 indica isobutile, oppure X1 ed rappresentano idrogeno ed Xg rappresenta benzoile, oppure X1 indica idrogeno, indico cloro ed X3 indica 3-pirrolin-l-ile, oppure X1 rappresenta idrogeno, X2 rappresenta un gruppo della formula
insieme con X4 rappresenta un legame, ed indica
ogni, volta metile, oppure ed X3 rappresentano
idrogeno ed X1 rappresenta 2,6-dicloro-anilino, ed
R2 indica idrogeno,o in cui R1 indica un gruppo del
la formula
(IIb)
nella quale rappresenta il legame in comune con
il gruppo metinico della formula I, X6- ed X7 indica
no idr geno, X8 rappresenta p-metilbenzoile, Y ? un
atomo di azoto ed X9 indica un gruppo metilico, o nella qua le X5 ? un gruppo metilico, X6 rappresenta un legame in comune con il gruppo metinico della formula
I, X7 indica un gruppo della formula
?8 insieme con X10 rappresenta un legame, Y ? un ato
mo di azoto, ed X9 indica p-clorobenzoile, o nellaiquale X5 ? un gruppo metilico, X6 rappresenta il legame in comu ne con il gruppo metinico della formula I, X7 indica
un gruppo della formula X8 insie
me con indica un legame, Y ? un atomo di C, ed
X9 rappresenta (p-metansolfinilfenil)-metilene, ed
R2 indica ogni volta idrogeno, ed in cui R3, R4 ed R5 indipendentemente uno dall'altro rappresentano idro_ geno, un radicale alifatico, oppure due dei radicali R3, R4 ed R5 rappresentano insieme un radicale alifatico bivalente, insostituito oppure sostitui. to o interrotto tramite aza, ossa oppure tia, con la condizione che almeno uno dei radicali R3, R4 ed R5 sia diverso da...idrogeno, eventualmente sotto forma di un isomero, viene mescolato con ausiliari ed additivi usuali per l'applicazione topica.
20. Composti della formula I, in cui R1 rappre senta un gruppo della formula IIa nella quale X1 indica idrogeno, X2 rappresenta Un gruppo della formula ed X3 insieme con X4 indica un legame, ? metile, ed R3, R4 nonch?
R5 rappresentano etile oppure 2-idrossi-etile, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, 2-idrossietile oppure 3-ossa-l,5-pentilene, od in cui R1 ? un gruppo della formula Ila nella quale X1 indica 2,6-dicloroanilino e X^ indicano idrogeno, R2 ? idrogeno e uno dei radicali R3,R4 nonch? R5 rappre_ senta idrogeno e gli altri rappresentano etile, o indicano idrogeno, R4 metile e R5 D-pentaidrossietile derivante da l-glucammina, o i radicali R3, R4 ed R5 indicano ogni volta 2-idrossi-etile, oppure in cui
R1 ? un gruppo della formula Ilb nella quale X5
indica metile? rappresenta un legai? in comune eoa il gruppo metinieo della formula I? L? ? u? gruppo della formula insieme oca X10 indica un legame, Y ? un atomo di azoto ed X9 rappresenta p-clorobensoile, R2 indica idrogeno, ed R3, R4 nonch? R5 indicano idross?-inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di G oppure etile, oppu re due dei radicali R3, R4 ed rappresentano idrossi-inf .alchile con fino a 4 incluso atoml di 0 oppure etile,e l'altro ? idrogeno, oppure uno dei radicali R3, R4 ed R5? idrossi-inf.alchile con fino a 4 incluso atomi di C oppure etile, e gli altri indicano idrogeno, od un isomero di essi.
21. Composti della formula 1 secondo la rivendicazione 20, in cui R1indica un gruppo della formula Ila nella quale X1 indica idrogeno, X2 rappresenta un grappo della forauIa ed
X3 insieme con indica un legame, R2 ? metile, ed R3 R4 nonch? R5 rappresentano etile oppure
2-ldrossi-etile,eppure ubo dei radicali R3 R4ed R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, 2-idrossi-etile oppure 3-ossa-1,5-Pentilene.
22. Composti della formula I secondo la rivren dieazione 20 in cui R1 ? un gruppo della formula Ila nella quale X1 indica 2,6-dioloroanilina, X2 ed X3 indicano idrogeno, R ? idrogeno, ed uno dei radicali R3 R4 nonch? R5 rappresenta idrogeno e gli altri rappresentano etile, oppure i radicali R3, R4 ed R5 indicano ciascuno idresalatile.
23. Composti della formula I secondo la r?rea dieazione 20, in cui rappresenta un gruppo della formule llb nella quale X5 indica metile, X6 rappresenta un legame in comune con il gruppo me tisico della formula I, Xy ? m gruppo della formu la X8 insieme con X10 indica un legame, Y ? un atomo di azoto ed rappresenta p-elorobenzoile, B2 indica idrogeno, ed R3 R4 nonch? R5 indicano idrossi-inf?aXehile con fino a 4 incluso atoml di C oppure etile, oppure due dei 3?a dicali R3, R4 ed R5 rappresentano idrossi-inf.-alchile con fino a 4 incluso atoml di C oppure etile, e l'altro ? idrogeno, oppure uno dei radi cali R3, R4 ed R5 ? idross?-inf.alchile con fino a 4 Incluso atomi di C oppure etile, e gli altri indicano idrogeno.
24 . 2~ (2 , 6-dieloroaGiXino)~fenilacetato di dietilammon?o?
25. [2-(6-metossi-2-naftil)]-propionato di dietilansaonio od un suo isomaro.
26. [1-(p-clorobenzoil)-5-metossi -metil3-indolil ] -acetato di dictilammonio.
27. 2-(2,6-dicloroanilino )-fenilacetato di trietanolammonio*
28. 2- (2, 6-dicloroanilino )-fenilacetato di dieianclsimaoni o *
29. 2-?(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di aorfol?nio*
30. 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetato di N-metil-D-glucamminio .
31. Preparati farmaceutici contenenti come so stanza attiva un composto della formula I secondo una delle rivendicazioni 20 fino a 30, accanto ad ausiliari e, oppure materiali di supporto farmaceu tici.
32. Preparati farmaceutici secondo la rivendicazione 31, per l'applicaalone topica,?
33. Preparati farmaceutici secciaio qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a .13 nonch? 31 e 32, con tenenti circa 0,5 fino a circa 5% in peso della.so stanza attiva,accanto ad usuali ausiliari e materiali di supporto farmaceutici.
34. Composto secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 30 per l'impiego in un procedimento per il trattamento terapeutico del corpo umano od animale.
35. Composto secondo qualsiasi dalle rivendicazioni da 20 a30 per l'impiego secondo la r?vendio azione cose antiinfiamma torio e, oppure analgesico.
36. Procedimento per la produzione di composti della formula I secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 30, caratterizzato da ci? che un acicarboss?lico organico della formula
(IIIa)
oppure un suo sale basico differente,da un sale di la formula I viene fatto reagire con una quantit? almeno equimolare dell'ammina della formula
(IIIb)
o con un suo sale di addizione con acido e, sa desiderate, un composto della formula I ottenibile secondo ilprocedimento igiene trasformato in un al tre composto della formula I e, oppure un miscuglio di isomeri ottenibili secondo il procedimento visne separato nei suoi componenti.
37. Procedimento secondo la rivendicazione 36, caratterizzato da ci? che le sostanze di partenza vengono preparato in sito oppure una sostanza d? partenza viene ricavata nelle condizioni di reazio ne da un derivato e, oppure viene impiegata sotto .orma di un miscuglio di isomeri e sotto forma di un isomero puro e, oppure di un sale.
38. Impiego di.composti della formula I secon do qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 30, per la produzione di preparati farmaceutici.
39. impiego-secondo la rivendicazione 38, per la produzione di preparati farmaceutici applicabili in mode topico.
40. Impiego di composti della formula I secon do qualsiasi delle rivendicazioni da 20 a 30 a gui sa di antiinfiammatori e, oppure analgesici.
41 . I composti descr?tti negli esempi 1 fino
o 7.
42. Il procedimento degli esempi 1 fino a 7,
43. Le formulazioni descritta negli esempi 8 fino a 16.
44. I procedimenti descritti negli esempi 8 fino a 16 per la produzione di preparati famaceutici applicabili in modo topico.
45. Proc edimento per la produzione di preparati farmaceutici applicabili in modo topico,, caratteriz zato da ci? che un composto della formule I secondo quslsiasi delle rivendicazioni da 20 a 30 viene mescolato con ausiliari e materiali di supporto usuali per l'applicazione topica.
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In maniera analoga si ottengono, partendo da dietilammina e da acido 2-(6-metossi-2-naftil)propion.i co il [2-(6-metossi-2-naftil)]-propionato di dietilammonio, punto di fusione 72-83? (decomposizione) e, partendo da dietilammina e da acido [l-(p-clorobenzoil )-5-metossi-2-metil-3-indolil]-acetico , il [l-(p-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-3-indolil]-acetato di dietilammonio, punto di fusione 98-125? (decbmposizione) .
Esempio 2
Ad una soluzione di 10 g di acido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetico in 230 ml di estere eti lico di acido acetico si aggiungono a gocce a temperatura ambiente e con forte agitamento entro 10 minu ti 4-,53 g di tris-(idrossimetil)-metilammina sciolti in 10 ml di acqua. Con ci? precipita immediata mente un sale. Successivamente si agita ancora per mezz?ora a temperatura .ambiente e si allontana il solvente sul Eotavap. Il residuo bianco cristal lino viene sciolto in 1 litro di acetone/acqua (1:1) a circa 50?? La soluzione calda viene concentrata
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT47902/81A IT1195318B (it) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparati farmaceutici topici contenenti sali di acidi alcan-carbossilici nonche' nuovi sali di acidi carbossicili e procedimento per produrli |
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| IT47902/81A IT1195318B (it) | 1981-02-27 | 1981-02-27 | Preparati farmaceutici topici contenenti sali di acidi alcan-carbossilici nonche' nuovi sali di acidi carbossicili e procedimento per produrli |
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| IT8147902A0 IT8147902A0 (it) | 1981-02-27 |
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| IT1195318B IT1195318B (it) | 1988-10-12 |
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