NL8102004A - Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur. - Google Patents

Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur. Download PDF

Info

Publication number
NL8102004A
NL8102004A NL8102004A NL8102004A NL8102004A NL 8102004 A NL8102004 A NL 8102004A NL 8102004 A NL8102004 A NL 8102004A NL 8102004 A NL8102004 A NL 8102004A NL 8102004 A NL8102004 A NL 8102004A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
radical
products
represent
metal salts
hydrogen atom
Prior art date
Application number
NL8102004A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of NL8102004A publication Critical patent/NL8102004A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

------------------- " “ ' "...... * < « / ' - 1 -
Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo~2-hydroxy-butaanzuur.
De uitvinding heeft betrekking op de toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur met de algemene formule 1', waarin R voorstelt een waterstofatoom of een alkylrest met 1-5 5 koolstof atomen en Rj1 en R2', die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj ’ voorstelt een waterstofatoom en R2* een halogeenatoom, een nitrorest of een trifluormethylrest ofwel Rj’ en R2?,gedragen door twee aangren-10 zende koolstofatomen, een methyleendioxyrest, vormen, in de raeemische vormen en de optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkali-metaalzouten of amine-zouten van de produkten met de algemene formule 1*, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
15 De bovengenoemde produkten met de formule 1f in de raeemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 11, waarin R een waterstofatoom voorstelt, vertonen belangwekkende farmacologische 20 eigenschappen; zij vertonen in het bijzonder een belangwekkende anti-ulcer-activiteit. Bovendien heeft men bij het onderzoek op deze produkten een anti-maagsapafscheidingswerking aangetoond.
Deze eigenschappen rechtvaardigen de toepassing van deze produkten als therapeutische middelen.
25 De uitvinding heeft in het bijzonder be trekking op de toepassing als geneesmiddelen van de derivaten met de algemene formule 1*, die beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit en Rj en R2» die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een 30 alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een halogeenatoom, een nitrorest, een trifluormethylrest, 8102004 ‘ ‘ - 2 - i 3* Λ in de racemische vormen en de optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aard-alkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
5 De uitdrukking "alkyl met 1-5 koolstofatomen" kan bijvoorbeeld betekenen een methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl- en pentyl^-rest.
De uitdrukking "alkoxy met 1-3 koolstofatomen" kan betekenen een methode-, ethoxy-, n-propyloxy- en iso-10 propyloxy-rest.
De uitdrukking "halogeenatoom", kan bijvoorbeeld betekenen een chloor-, broom- of fluor-atoom.
De alkalimetaalzouten of aardalkalimetaal-zoutan van de produkten met de formule 1’, waarin R een waterstof-15 atoom voorstelt, kunnen bijvoorbeeld de natrium-, kalium-, lithium-of calcium-zouten zijn.
De amine-zouten van de produkten met de formule 1', waarin R een waterstofatoom voorstelt, zijn de gebruikelijke amine-zouten. Als gebruikelijke aminen kunnen wor-20 den genoemd de monoalkylaminen, zoals methylamine, ethylamine, propylamine, dialkylaminen, zoals dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, en de trialkylaminen, zoals triethylamine. Eveneens kunnen worden genoemd piperidine, morfoline, piperazine en pyrrolidine.
25 De uitvinding heeft in het bijzonder betrek king op de toepassing als geneesmiddelen van de produkten met de formule 3 als hierboven gedefinieerd, hierdoor gekenmerkt, dat Rj en R£, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 3-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen 30 een halogeenatoom ofwel Rj voorstèlt een waterstofatoom en R^ voorstelt een halogeenatoom of een nitrorest, waarbij, wanneer Rj een methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aan-35 vaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de genoemde produkten met de formule 3, waarin R een 81 0 2 0 0 4 - 3 - waters tof atoom voorstelt.
Van deze laatste produkten en zouten heeft de uitvinding in het bijzonder betrekking op de toepassing als geneesmiddelen van 5 de produkten met de formule 1, hierdoor ge kenmerkt, dat Rj en R£, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom of wel Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een halogeenatoom, waarbij, wanneer Rj een 10 methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkali-metaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van deze produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt, 15 en de produkten met de formule 1, hierdoor gekenmerkt, dat R^ en R2, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstof atomen, waarbij, wanneer Rj een methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan 20 voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de genoemde produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
25 Als zodanige produkten kunnen in het bijzon der worden genoemd 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxy- butaanzuur en 4-(3.5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaan- 30 zuur.
De bovengenoemde produkten met de formule 11 en de zouten daarvan kunnen worden bereid onder toepassing van een werkwijze, volgens welke men een verbinding met de formule 2, waarin R de boven aangegeven betekenissen bezit, in reactie brengt 35 met een acetofenon met de formule 3, waarin Rj1 en koven aangegeven betekenissen bezitten, onder vorming van een overeen- 81 0 2 0 0 4 * i - 4 - komstig produkt met de formule 1’, dat men desgewenst onder toepassing van gebruikelijke methodes omzet in een zout of verestert.
Onder vo orkeur s-uitvoerings oms tandigheden wordt de boven beschreven werkwijze op de volgende wijze uitge-5 voerd:
De condensatie.van het produkt met de formule 2 en het produkt met de formule 3 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen 60 en 120°C. Wanneer men echter gebruik maakt van het produkt met de formule 2, waarin R een waterstofatoom voor-10 stelt, kan men eveneens voordelig werken bij omgevingstemperatuur in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals een alkalisch middel (bijvoorbeeld natriumhydroxyde of kaliumhydroxyde).
Bij voorkeur gebruikt men een overmaat van het produkt met de formule 3.
15 Men kan eveneens werken in tegenwoordigheid van een oplosmiddel zoals een aromatische of alifatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen, tolueen of heptaan).
De bovengenoemde produkten met de formule 1', waarin R een waterstofatoom voorstelt, kunnen eveneens worden 20 bereid onder toepassing van een werkwijze, volgens welke men met water in zuur medium een produkt met de formule 4, waarin Rj ’ en R£* de boven aangegeven betekenissen bezitten, condenseert.
Onder voorkeursuitvoeringsoms tandigheden wordt deze laatste werkwijze op de volgende wijze uitgevoerd: 25 De hydratatie wordt uitgevoerd bij een tem peratuur vanaf 60°C tot de terugvloeitemperatuur van het reactie— medium.
Het gebruikte zuur kan bijvoorbeeld zijn chloorwaterstofzuur, zwavelzuur en fosforzuur.
30 De alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal- zouten of amine-zouten van de produkten met de formule 1' kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid door inwerking van de overeenkomstige basen op de genoemde produkten met de formule 11.
De hierboven gedefinieerde produkten met de 35 formule 1' volgens de uitvinding zijn in de menselijke therapie zeer bruikbare geneesmiddelen, in het bijzonder voor de behande- 8102004 - 5 - ling hyperchlorhydrieën, maagzweren, hiatale hernia (breuken) en maag-duodenale aandoeningen, gepaard gaande met een hyperacidi-teit van de maag.
De dosering, die varieert met het gebruikte 5 produkt en met de aandoening in kwestie, kan bijvoorbeeld liggen tussen 0,05 en 2 g per dag voor een volwassene bij orale toediening.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten, die als actief bestanddeel tenminste 10 één van de bovengenoemde geneesmiddelen bevatten. Deze preparaten worden op zodanige wijze bereid respectievelijk vervaardigd, dat zij via het spijsverteringskanaal of langs parenterale weg kunnen worden toegediend.
De preparaten kunnen vast of vloeibaar zijn 15 en aanwezig zijn in farmaceutische vormen, die gewoonlijk worden gebruikt in de menselijke geneeskunde, bijvoorbeeld in de vorm van eenvoudige of gedrageerde tabletten, zuigtabletten, korrels, zetpillen, en injecteerbare preparaten; zij kunnen onder toepassing van gebruikelijke methodes worden bereid.
20 Het actieve bestanddeel of de actieve bestand delen kunnen daarin worden opgenomen met excipiëntia, die gewoonlijk worden gebruikt in farmaceutische preparaten, zoals talk, arabische gom, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, cacaoboter, waterige of niet-waterige vehikels, vetaehtige stoffen van dier-25 lijke of plantaardige oorsprong, paraffine-derivaten, glycolen, verschillende bevochtigingsmiddelen, dispergeermiddelen of emulgeermiddelen, en conserveermiddelen.
De uitvinding wordt verder toegelicht maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.
30 Voorbeeld I
4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
Men verhit 22,2 g 50 gew.%'s glyoxylzuur in water onder verminderde druk totdat ongeveer 80 % van het aanwezige water is verwijderd en na de afkoeling brengt men vervolgens 35 in het reactiemengsel 54 g 3.4-dimethoxyacetofenon, dat wil zeggen een overmaat van 100 % van de theorie.
8102004 *9 v # -6.-
Men. verhit gedurende 150 minuten op 95°G onder verminderde druk onder gelijktijdige destillatie van het aanwezige resterende water.
Vervolgens voegt men, na de afkoeling van 3 3 5 het mengsel tot omgevingstemperatuur, 60 cm ether en 100 cm gedestilleerd water, bevattende 8,7 g zuiver en droog natrium-carbonaat, toe.
Men decanteert, wast de organische fase met ether en vervolgens zuurt men de gecombineerde waterige fasen 10 aan tot een pH van. 1 met behulp van 6N. chloorwaters tof zuur. Men extraheert vervolgens het gewenste produkt met ethylacetaat. Na de wassing, droging en de verwijdering in vacuo van het extractie-oplosmiddel isoleert men 37 g van het gewenste produkt in de vorm van een olie, die bij. afkoeling spontaan kristalliseert.
15 Na de herkristallisatie uit 1.2-dichloor- ethaan verkrijgt men 19,7 g 4-(3.4-dimethoxyf enyl)-4-oxo-2-hydro:xy-butaanzuur; smeltpunt = 107 _+ 3°C.
ei h %
Berekend: 56,69, 5,55 20 Gevonden: 56,5, 5,5 KMN-spectrum
Het produkt werd in oplossing in aceton D6 geanalyseerd met trimethylsilan als referentie.
Hieronder zijn aangegeven, de chemische ver-25 plaatsingen van de protonen van de groepen -CH^-CHCOH)- en -OCH^ S = 3,35 ppm, d, 2H, J ** 6 Hz S = 3,8 ppm, 2S, 6H S = 4,6 ppm, t, 1H, J = 6 Hz
Acidimètrie (uitgedrukt als percentage van de theorie) = 98,8 %.
30 Door inwerking van diazomethaan op het hierboven verkregen produkt, 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur, verkrijgt men het methy1-4-(3.4-dimethoxyfenyl)- 4-oxo-2-hydroxybutanoaat; smeltpunt = 303 1°C.
Analyse (C^HjgOg) 35 C % . H %
Berekend: 58,20 6,01
Gevonden: 58,1 6,3 8102004 - 7 -
Wanneer men te werk gaat op de in voorbeeld I beschreven wijze uitgaande van glyoxylzuur en van een aceto-fenon, op overeenkomstige wijze gesubstitueerd in de fenylkern, verkrijgt men de in onderstaande tabel aangegeven produkten.
8102004 ‘ ‘ ' - 8 -
Ni I r-t
Cd <U /-s y—s /—s y-S y*N y-\ y-N y“S y"N ^ ^ co «T3 cd _n cd o cd τΩ rO cd cd cd eg 0 ·Η ld S.X V-p' Vp^ ^ VpP' 'w' VH-/ ^ ' 'W'
<D r—J ·Η H 6 4-) 3 CO
§ » h u u u o α υ u u o u o ρ.·Μ P< O O o o oo o o o o o 4-J V4 o r"* vo i'» σι r- oo co co σι σι σι ni I n <r r-. -σ cm co ο ο co *-> *— Q} ΐ-1 ά) ·—· »—· ·*< *" «« ι·" ·“" r— *—ι 1 CU ·Η m ΐ jj Γ“ί H 4J <t <t co 5,j-vOi-^t-.i-.CNjCSCSCSCNCNJ^ CJ ΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ ο) ·η co co co «ο <N σι σ> -3- <t <(· cm r-ifecsivovor^^oocomininvo
OOCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
S M
CO
CD
r-t i μ <f <t _ o <f Ο O -st <1·
CM O CM CM O Sf VO CO VO VO vO O
O r-liHr-IMOOOOOO CO
4J o o u m S S st st st p* a σι co oo σν σι σ\ σν r*-1 *— _pi μ {33 SB ïxi ïö ïri M Pö Cö !=ö exj m ¢5 OOOOOOOCMcMCM·^ u" c~ u~ o~ ο υ u o α υ υ po ι ι ι ι 8 £ fc κ o μι o o o o * 3) cm μ μ μ μ I I l o
¢^1 | 31 3) 3) 3) Ο Ο Ο I
-C o cm >-, >> to >> R R R -cr I HlrCitiifitflOOOl' CM O O I I I I I I I /“v ι I jxjCMCMCMCMSfStsfr-i 0 mt ο ι ι I I I I I Po
Nil I 0000/^./"v/~vB
ΙιΗΙ 0 0 0 0 >»>>>><W
<t ^ I ι ι ι βμβμβμιπμ 1 3 r—) st st st <t <D3<U 3<U3>v3
/-N αίμΡομΐ I I I w 3 w 3 w P Λ S
r-4 cm 3 s 3 . r?S bS *iS
>, μ 3 3 3 H iH r-4 t-i RöXÖNIÖCDÖ 3 O N cm N >» >> >> >, o « 0 3 O « S3 <D o 3 μ 3 3 3 3 3 3 « 3 <i 3 3 fi rt
4J CM rH 3 O 3 CD CD CD 0) 4-)4-1 4-I4J-U-U04J
vj μ ,3 3 Ο 3 CM CM CM CM 0)30)30)333 3 ομ 04Jr-t4J g μ μμ ομ ομ 0 *α g ,£> 0 rQ ι-1 >43 'ö 0 3 ·Η 3 -3 3 03 03 μ 3 ^ 3 *d Ο Η 3 Άί '3^1 03 33 3 3 4J3- 'ΰΚ'ΟΜ'βΧ-μκ μ 3 ο Ι^ΙΡ^μΝΓ-ΙΝ-ι-ΙΝ-μΝ ΙΟ ΙΟ ΙΟ μο Ρ4 οβ >ίδ ·ϋΝ 3ί«Ηβ S 3 33<·μιημιημ -μμ | 3 -Ο -Ο | 3 1- «β 13 I 3 · 3) »3) · 33 13)
St 3 «ομ CM μ <r Ο St 3 C03 St 3 CM>»CM>,CO>v'4t>> '-'4Jv-'3)'-'3)'-,Wv^'Wv-'*JV-/W'-/rO'k-/tÜw3iv-'3i
13 I >> I >1 I 3 13 13 13 11 II II II
St -Ο <·,3 St ,3 St ,Ο St ,40 St ,Ο St ,Π St CM St CM STCM stCM
Ό
rH
0) 0) rO w μ H H w w O HM> O WHH>>>>HXXIxi > 81 0 2 0 0 4 - 9 - »« ae k 'O 'O VO VO ö |
* 11 II I! *H
^ ^ Η, Η, Ή U
• Λ <u g aj w ►J'fJ' ® § ~5 „ 33 PB m ·*-<
« ^ <N — fo H
35 - - r-t +J
" j, * - nj
. ^ W Ό W (3 4J
g te 2 S eg, ge & e · SS S S «e 5S .3 -S a ö m vr g ω ° w co <f 3 S Φ 01 π η M u m
11 11 II II JJ pi CU (U
pft rft Ü dl M
OT 03 cn ω ai 4-1 C
ft ·Η B
W 3 rj I Ό ÖO Λ I g O f3 ^ ii S S-l ·γΗ g
&<D S S H
.¾ ^ jfj <U O *H
3 fj « O r-l CO
cd
.2 ^ B-S 6-S 6-9 B* S-9 6-2 BC K K K N
Heidin co vo r- co o fll ö G) Λ Λ ft Λ * ft ΛΛ
g ·η ·η co σι o σ\ οοσν «J SSSS
.5 5-1 ον σ\ ο σι σ\ σι σι σ\ ο σι σν υ ο — ^ •Η Μ 2 rt
3·§ί J
CD
Τ) Ά ·|-1
S
C0 Ο Ö τ—i CÖ χ—- & d σ χ->. /—\ r-s \ /“ν /“>* '—- ^ '"ν Ο rCD Ο ΡίΓΐ'.ίΜοοσνσιΐηΐΛΐηιο ι u ρ g\ Ο Ο CO ΟΊ Γ"- Ι'' * 1/1 ΚΙ >ί è 0) g „ a η r. »> *> *1 «η « « ·* · Η i-ι Ί-> ri*i cn co co co <r co co wincnco p o rt r-i
v w w v V/ i.' V/ v_/v-xv_^ rtOrttN
m w r-ι p ,ö o —. o -cf coco o\ vo'itnm «ri ,£ <u p
rv η η «ι *ι «ι λ λλλλ ι—! Ο Ο D
ο) «ί- co co co <r co co in m m co η ·η s η £, Β-9 B«S Β>« Β-2 Bi Β-ϊ &? B-S 6-9 Β·9 Β-9 Ρ I £ι -ΰ
J-t Μ (Μ ΐ D
β 33 33 33 33 33 33 33 33WW33 ·£ * £ 8
g ........ P-<US
Cd Λ Λ/—Ν Λ/—ν Λ Λ Λ «Τ2* „ „ „ ι /-s f-^ /-s in /^\ in /-s /-s /-N /-n /"“n ^ ί-> II I! I» ο Π in IT) ON iTl on CO x-s ~ CM CM <T\ 0"\ C\ Q) j_j in λ vO λ vO * Q\ *>0 vO CM x—v CM /-v vO vO vO CO pd cfl ,π o μ * in λ vO λ vO λ cM λ λ vo λ vo * Λ ft Λ erl cM~ mCM m CM CO Λ vo oco oco VO VO VD O Si ♦jh lh %✓ <j- v*/ «<f 's—x sra»inm^m^mminm Λ N^/ V-X v_x- ν_χ· CM ^ w in ^ LO ^ ^ ^ ^ VO CO CO w ww _ vo λ in λ f»s« λ i—« r>* cm co r,-ino<f a m ftvo λ vo λ cm λ λ σ\ ·οο λ λ λ λ es) ^ in cm in cm -<f « vo ο λ ο λ '«ο νο ο m -cf <f m mm mm mm mm
6^ ^ CM
^ 6^ ^5 ^ 6^ ^ ^ OCJ O O OO opq o us o o o o *d
<D
<u
p H
O Μ Μ Μ H
β HSB>ge>3«SS
8102004 - 10 -
De chemische verplaatsingen van de protonen van de groep -CH2-CH(0H)- zijn aangegeven.
Voorbeeld XIII
4-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur.
5 Men hydrolyseert in oplossing in 80 volumina ongeveer 2N chloorwaterstofzuur gedurende 24 uren onder terug-vloeikoeling (E) 4-(2-nitrofenyl)-4-oxo-2-buteenzuur. Smeltpunt = 108°C (kristallisatie uit 1.2-dichloorethaan).
Analyse; .
10 C % Η % N %
Berekend: 50,22 3,79 5,86
Gevonden; 50,1 3,8 5,7
Acidimetrie: uitgedrukt als percentage van de theorie: 98,8 %. Voorbeeld XIV
15 4-(3.4-methyleendioxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur♦
Men verhit 29,6 g (0,2M) 50 gew.%’s glyoxyl-zuur in water onder verminderde druk totdat ongeveer 80 % van het aanwezige water is verwijderd en na de afkoeling brengt men in het reactiemengsel 65,6 g (0,4 M) 3’.4'-miethyleendioxy-acetofeuón.
20 Men verhit gedurende 3 uren op 95°C onder verminderde druk onder gelijktijdige destillatie van het nog aanwezige resterende water.
3
Na de afkoeling van het mengsel voegt men 200 cm chloroform en 3 400 cm water, bevattende 12 g ttatriumcarbonaat, toe.
Men decanteert, wast de waterige fase met 25 chloroform en zuurt vervolgens aan tot een pH van 1 met behulp van 6N. chloorwaterstofzuur. Na de filtratie en droging verkrijgt men 20,6 g van het gewenste produkt; smeltpunt = 159°C.
Analyse; C^H^Og = 238,2 Berekend: C % 55,47, H % 4,23 30 Gevonden: 55,6 4,3
Voorbeeld XV
Farmaceutische preparaten.
(a) Tabletten.
Men bereidt tabletten met de volgende samen- 35 stelling: 8102004 > it * - 11 - » > 4-(3.4-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxy— butaanzuur 100 mg
Excipiëns in een voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een tablet met een eindgewicht 5 van 300 mg (details met betrekking tot het excipiëns: lactose, tarve-zetmeel, behandelde zetmeel, rijst-zetmeel, magnesiumstearaat en talk).
(b) Zuigtabletten.
10 Men bereidt zuigtabletten met de volgende samenstelling: 4-(4-fluorfenyl)-4-oxo-2-hydroxybutaanzuur 100 mg
Excipiëns in een voldoende hoeveelheid ter verkrijging van een zuigtablet met een eindge-15 wicht van 300 mg (details met betrekking tot het excipiëns: talk, magnesiumstearaat en aerosil).
Farmacologisch onderzoek 20 1) Bepaling van de anti-ulcer-activiteit.
De toegepaste techniek is beschreven door Shay c.s. in Gastroenterology 5_, 43 (1945).
De techniek van Shay bestaat uit het induceren van ulcers bij ratten op het niveau van de maag door af-25 binden van de onderste maagopening (pylorus).
De dieren worden verdoofd net ether. Een longitudinale insnijding wordt gemaakt op ongeveer 1 cm beneden het borstbeen, het kliergedeelte van de maag en het duodenum worden bijgewerkt en een afbinding wordt aangebracht op enkele milli-30 meter beneden de pylorus. Het spiersysteem wordt onaangeroerd gelaten en de huid wordt aaneengehecht met twee haken.
De dieren ontvangen direct daarna het disper-geermiddel of de te onderzoeken stof langs buccale weg in een volume van 0,5 ml/100 g en worden zonder voer en zonder drenken gehouden 35 totdat zij worden opgeofferd door aderlating van de hoofdslagader, die ongeveer 16 uren na de behandeling plaats vindt.
81 02 0 04
vV « V
. * - 12 -
Alvorens de maag weg te nemen wordt een afbinding aangebracht boven de maagmond.
De maagvloeistof wordt verzameld teneinde de pH te meten.
5 De maag wordt vervolgens geopend volgens de grote kromming, gespoeld in fysiologisch serum en uitgespreid op millimeterpapier teneinde te worden onderzocht met een binoculaire loep.
Men bepaalde macroscopisch de ernst van de 10 lesies, die voor iedere maag wordt aangeduid met een getal van 0 tot 4.
Men bepaalde voor iedere groep van ratten de gemiddelde intensiteit van de ulcer-vorming en men berekende de bescherming als verhouding van de gemiddelde index van de be-15 handelde groep tot de gemiddelde index van de hlanco-groep.
Men bepaalde eveneens de pH-waarden van de maagvloeistof voor de behandelde dieren en de blanco-dieren.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.
20 t 81 0 2 0 0 4 ύ ‘ * - 13 - pH van de maag- Ulcer-
Produkt van Dosis vloeistof_ vormingen_ voorbeeld (mg/kg) Behandelde Blanco % bescherming dieren dieren t.o.v. de blanco’s 5 I 20 2,3 3,4 72 % 4 3,0 2,8 72 % _0^8_3j4_2,8 _27_%_ II 20 3,0 3,4 72 % 4 3,5 2,8 25 % 10 III 100 4,2 (2,3) 91 % 20 3,2 (2,8) 36 % IV 100 4,4 (2,3) 91 % 20 2,9 (2,8) 9 % V 100 3,4 2,3 95 % 15 20 3,1 3,4 40 % VIII 100 3,0 2,3 49 % XI 100 3,0 2,0 88 %
20 2,0 1,8 60 Z
4 2,0 2,6 50 % 20 1 1,9 2,2 53 % (2) Bepaling van de acute toxiciteit.
Men bepaalde de lethale dosis van de derivaten van zekere voorbeelden na toediening daarvan langs 25 orale weg aan de muis.
De verkregen resultaten zijn aangegeven in onderstaande tabel.
Produkt van voorbeeld ^50 I MÖÖÖ 30 II >1000 III >1000 IV >1000 V >1000 VIII >1000 35 XI >1000 XIII >1000 8102004

Claims (9)

1. De als geneesmiddelen toepasbare produkten met de algemene formule 1’, waarin R voorstelt een waterstof-5 atoom of een alkylrest met 1-5 koolstofatomen en Rj ’ en R2*, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj' voorstelt een waterstofatoom en R2* voorstelt een halogeenatoom, een nitrorest of een trifluormethylrest of-wel R}’ en 10 ^2'» gelagen door twee aangrenzende koolstof atomen, een methy- leendioxyrest vormen, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaal-zouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de algemene formule 1', waarin R een waterstofatoom voorstelt. 15
2. De als geneesmiddelen bruikbare produkten met de algemene formule 1’ volgens conclusie 1, die beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R de in conclusie 1 aangegeven betekenissen bezit en Rj en R^ beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeen-20 atoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een halogeenatoom, een nitrorest of een trifluormethylrest, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de produkten met de algemene formule 1, 25 waarin R een waterstofatoom voorstelt.
3. De als ..geneesmiddelen bruikbare produkten als gedefinieerd in conclusie 2, mét het kenmerk, dat in de formule 1 Rj en R2, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met -1-3 koolstofatomen ofwel beide voor-30 stellen een halogeenatoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een halogeenatoom of een nitrorest, waarbij, wanneer Rj een methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemische en optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aan-35 vaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of amine-zouten van de genoemde produkten met de formule 1, waarin R een 8102004 - 15- waters tof atoom voorstelt.
4. De als geneesmiddelen bruikbare produk-ten als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R2, die gelijk of verschillend zijn, beide 5 voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen ofwel beide voorstellen een halogeenatoom ofwel Rj voorstelt een waterstofatoom en R2 voorstelt een halogeenatoom, waarbij, wanneer Rj een methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemisch en optisch ac-10 tieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
5. De als geneesmiddelen bruikbare produkten 15 als gedefinieerd door de formule 1 van conclusie 2, met het kenmerk, dat Rj en R2, die gelijk of verschillend zijn, beide voorstellen een alkoxyrest met 1-3 koolstofatomen, waarbij, wanneer Rj een methoxyrest op de 2-plaats voorstelt, R2 niet kan voorstellen een methoxyrest op de 5-plaats, in de racemische en 20 optisch actieve vormen daarvan, zowel als de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten en amine-zouten van de produkten met de formule 1, waarin R een waterstofatoom voorstelt.
6. 4- (3.4-dimethoxyfeny 1) -4-oxo-2-hydroxy-25 butaanzuur in de hoedanigheid van geneesmiddel.
7. 4-(3.5-dimethoxyfenyl)-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur in de hoedanigheid van geneesmiddel.
8. Farmaceutische preparaten, die als actief bestanddeel tenminste één van de geneesmiddelen volgens 30 conclusies 1-7 bevatten.
9. Geneesmiddelen, farmaceutische preparaten en werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 8102004 β2--ς;ι^Ι— C — CHi — CH— COOR : 0 OH 1 Dj— C — CHj — CH— COOR T li I 1'
0 OH ' OHC — COOR 2 -<;-CH3 0 3 -½ JJ— C —CH=CH -COOH r2 ll 4 0 5QUSSEL UCLAF, Sociétë Anonyme volgens Frans recht, Frankrijk. : 8102004 ; V
NL8102004A 1980-04-24 1981-04-23 Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur. NL8102004A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8009215A FR2481270A1 (fr) 1980-04-24 1980-04-24 Nouveaux derives substitues de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-hydroxy butanoique, procede pour leur preparation et applications comme medicaments
FR8009215 1980-04-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102004A true NL8102004A (nl) 1981-11-16

Family

ID=9241313

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102004A NL8102004A (nl) 1980-04-24 1981-04-23 Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4402978A (nl)
JP (1) JPS56167636A (nl)
CH (1) CH649919A5 (nl)
DE (1) DE3116414A1 (nl)
FR (1) FR2481270A1 (nl)
GB (1) GB2074575B (nl)
IT (1) IT1170914B (nl)
NL (1) NL8102004A (nl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2481118A1 (fr) * 1980-04-24 1981-10-30 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique
FR2504004A1 (fr) * 1981-04-17 1982-10-22 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques
DE3271037D1 (en) * 1981-10-22 1986-06-12 Tanabe Seiyaku Co Salts of sulfodehydroabietic acid and treatment of gastro-intestinal diseases
IT1190340B (it) * 1986-06-06 1988-02-16 Roussel Maestretti Spa Derivati dell'acido 4-fenil 4-osso 2-butenoico,loro procedimento di preparazione e loro impiego come prodotti medicinali
DE3790958T1 (de) * 1987-05-29 1989-05-24 Inst Chimii Rastitelnych Vesce Arzneimittel mit oestrogener wirkung
US5216024A (en) * 1987-07-28 1993-06-01 Baylor College Of Medicine Cell growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB588108A (en) 1944-10-23 1947-05-14 Roche Products Ltd Manufacture of bacteriostatic substances
US2532579A (en) * 1946-08-06 1950-12-05 Du Pont Pest control compositions containing beta-acyl acrylates
US2562208A (en) * 1947-04-14 1951-07-31 Schering Corp Fungistatic composition
DE1282644B (de) * 1962-09-08 1968-11-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern
NL6717403A (nl) 1966-12-30 1968-07-01
GR37790B (el) 1966-12-30 1969-07-15 F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος.
DE2047806A1 (en) 1970-09-29 1972-04-06 Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs
DE2103749A1 (en) * 1971-01-27 1972-08-10 Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv)
DE2116293A1 (de) * 1971-04-02 1972-10-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3753997A (en) * 1971-06-07 1973-08-21 A Ash Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials
US4017517A (en) * 1971-09-13 1977-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof
BE788749A (fr) * 1971-09-13 1973-03-13 Takeda Chemical Industries Ltd Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation
BE795893A (fr) * 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
GB1392100A (en) * 1972-09-13 1975-04-23 Beecham Group Ltd Insecticides
CH591415A5 (en) 1972-09-13 1977-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder
FR2270856B1 (nl) 1974-01-17 1978-07-21 Screen
US3953463A (en) * 1974-03-06 1976-04-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
US3940404A (en) * 1974-03-06 1976-02-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines

Also Published As

Publication number Publication date
JPS56167636A (en) 1981-12-23
GB2074575A (en) 1981-11-04
FR2481270A1 (fr) 1981-10-30
IT1170914B (it) 1987-06-03
DE3116414C2 (nl) 1990-04-05
DE3116414A1 (de) 1982-04-01
IT8148335A1 (it) 1982-10-23
IT8148335A0 (it) 1981-04-23
FR2481270B1 (nl) 1984-08-31
GB2074575B (en) 1983-09-28
US4402978A (en) 1983-09-06
CH649919A5 (fr) 1985-06-28
JPH0227325B2 (nl) 1990-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5643959A (en) Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof
US5401774A (en) Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl idenyl acetic and propionic acids and esters to patients with lesions sensitive to such compounds
EP0144804B1 (en) New 2,5-diaryl tetrahydrofurans and analogs thereof as paf-antagonists
WO1992021669A1 (de) 2-phenylbenzo[b]furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische präparate
US20020107248A1 (en) Method for treating patients with neoplasia by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof
US4483868A (en) Gastro-protecting activity
US3855285A (en) Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
NL8102004A (nl) Toepassing als geneesmiddelen van gesubstitueerde derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-hydroxy-butaanzuur.
SE453493B (sv) Nya alifatiska fenylkarboxylsyror sett for framstellning derav, anvendning derav som lekemedel och kompositioner innehallande dem
CZ507089A3 (cs) Substituované beta-diketony, způsob jejich výroby a farmaceutický přípravek, který je obsahuje
US3882230A (en) Substituted benzoic acid hypolipemic agents
NL8204062A (nl) Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander.
FR2662442A1 (fr) Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant.
US4980371A (en) Antiretroviral furan ketones
JP4511172B2 (ja) 肥満症および肥満症に随伴する疾患および／または二次疾患の治療および／または予防におけるトリフルオロアセチルアルキル置換されたフェニル誘導体、フェノール誘導体およびベンゾイル誘導体の使用
US3856951A (en) Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
RU2619110C2 (ru) Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности
SE455420B (sv) Anvendning av 4-fenyl-4-oxo-butensyraderivat for framstellning av ett lekemedel for behandling av magakommor och gastroduodenala akommor i samband med hyperaciditet
WO2003099269A1 (en) Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease
FI90075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3,5-tritianderivat substituerat i position 2
EP0293895B1 (en) Phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
CA2062422C (en) Method for treating patients with precancerous lesions by administering substituted sulfonyl indenyl acetic and propionic acids and esters thereof
JPH0323526B2 (nl)
Ghate HL 752: A potent and long-acting antispasmodic agent
NZ199837A (en) Epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids and pharmaceutical compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed