IT8148367A1 - Acidi ed esteri amminociclopentan-alchenoici, procedimento per prepararli e composizione che li contiene - Google Patents

Acidi ed esteri amminociclopentan-alchenoici, procedimento per prepararli e composizione che li contiene

Info

Publication number
IT8148367A1
IT8148367A1 ITRM1981A048367A IT4836781A IT8148367A1 IT 8148367 A1 IT8148367 A1 IT 8148367A1 IT RM1981A048367 A ITRM1981A048367 A IT RM1981A048367A IT 4836781 A IT4836781 A IT 4836781A IT 8148367 A1 IT8148367 A1 IT 8148367A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
alkyl
phenyl
solution
diphenyl
morpholinyl
Prior art date
Application number
ITRM1981A048367A
Other languages
English (en)
Other versions
IT1170929B (it
IT8148367A0 (it
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of IT8148367A0 publication Critical patent/IT8148367A0/it
Publication of IT8148367A1 publication Critical patent/IT8148367A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1170929B publication Critical patent/IT1170929B/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • D—TEXTILES; PAPER
    • D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
    • D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
    • D01F6/00—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof
    • D01F6/58—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products
    • D01F6/62—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters
    • D01F6/625—Monocomponent artificial filaments or the like of synthetic polymers; Manufacture thereof from homopolycondensation products from polyesters derived from hydroxy-carboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Textile Engineering (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Shaping By String And By Release Of Stress In Plastics And The Like (AREA)
  • Artificial Filaments (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo "ACIDI ED ESTERI AmBTQCICI/)PEN?AN-AI?HENOXCI, PRO-CEDIMENTO PER PREPARARLI E COMPOSIZIONE CHE LI CON-TIENE"
RIASSUNTO
Vengono descritti i composti della formula
(CH2)2XRJ
(1)
(e loro sali ed idrati) in cui:
X ? eie oppure trans-CH=CH-;
R^*? C^_r,-alchile terminante con CQOR^ dove ? H, C^ g-alchile oppure C^_^Q-aralchile;
Y ? un ammino-gruppo eterociclico saturo avente da 5 ad 8 membri di anello; e
p
R ? CQ /|-alcanoile, C^ g-alchenile (eventualmente sostituito), C-^-^-alchile oppure Yenilalchile, tienilalchile , furanilalchile, difenilalchile o naft?lalchile sostituito o non sostituito.
Questi composti inibiscono X*aggregazione di piastrine dei sangue e broncocostrizione e possono venire formulati per l'uso come agenti antitrombotici ed anti-asmatici.
DESCRIZIONE
Gli endoperossidi proataglandine Gg ?d e trombossano A? sono metaboliti reattivi, che si rin vengono in natura, di acido arachidonico in piastii ne umane. Essi sono non soltanto potenti agenti di aggregazione ma sono anche costrittori di muscoli lisci vascolari e bronchiali e pertanto sostanze che *antagonizzano i loro effetti sono di considera vole interesse in medicina umana*
E* stato ora trovato un nuovo gruppo di composti che mostrano attivit? antagonista per endoperois sidi e trombossani, e sono pertanto interessanti nel trattamento di asma e malattie cardiovascolari. Questi composti possono venire descritti ampiamente cor
me acidi ed esteri ciclopentan-alchenoici in cui il doppio legame ? nella posizione 3* 4-in relazione all'anello di ciclopentano ed in cui l?anello ? sostituito da gruppi ammin?eter?ciclico4 osso ed alcanoilossi.oppure di etere (particolarmente aralcossi). ;
La presente invenzione fornisce pertant? eompo sti della formula generale (1)
(CH2)2XH1
(1)
in cui X ? cis oppure trans~CH=CH~;
H"*?? Cj^ -alchile dritto p ramificato portante co
:z '?
me un sostituente terminale COOR"' dove R ? un atomo di idrogeno, C-^g-alchile oppure C^^ Q-aralchile (per esempio benzile);
? rappresenta un amaino-gruppo etereciclico sa turo avente membri di anello e (a) contiene eventualmente nell?anello -0-, -S-, -f?(>2-, ~NR<1? (dove R^ ? un atomo di idrogeno, C^^-alcbile OJJ pure aralchile avente una porzione Cl-4?alchilica); e, oppure (b) ? eventualmente sostituito da uno o pi? gruppi CJI -alchilici;
o
R ? (i) C2>_^-alcanoil?; (ii) C^g-alcb?nile, eventual mente sostituito da fenile (il fenile essendo eventual mente sostituito da C^^-alchile, C^^-alcossi , aloge no, C^jp-cicloalchile oppure fenil~~(C1 )-alcitile), difenile (eventualmente sostituito da C^^-alchile ,
,;-alcosai oppure alogeno), oppure naftile; (iii) C^_^2-alchile ; (iv) C.,^^-alch?le sostituito da (a) fenile ?eventualmente sostituito da alogeno, idrossi, g-alchile, C^^-alcossi , /pidrossi-alcossi , trifluorometile, ciano, arilosiai (per esempio fenoesi), ^-cicloalchile , aralcossi (per esempio benzilossi), dimetilamminometile , carbossammido (-CONHg), tlocarbossammido (-CSNHg), C^_^-alcanoile, Wlr5fi6 ([dove R5' ed R6 sono uguali o differenti e s'ono ciascuno un atomo di idrogeno oppure C^^-alchile t oppure dove NRyR ? un smininogruppo eterociclico saturo come so pra definito per Y), C^^-alchiltio , C^^-alchilsolfinile, C-^j-alchilsolfonile, fenilalchile aven te una porzione C^_j-alchilica, amminosolfonile, C. z-alcadbilammino-solfonile, fenil?solfonile
(la porzione fenilica essefido eventualmente sostituita da C-j^ -alchile oppure C^_^-alcossi),nitro oppure tienile], (b) tienile o furanile C.i gruppi tienilico e furanilico essendo eventualmente sostituiti da C^g-alcbile , C^^-alcossi , arile (per esempio feni le) oppure fenile (C^^)-alchile oppure fenil-?C^^)-alcossi (il gruppo arilico o fenilico in ciascun ca so essendo eventualmente sostituito da C^_j-alchile, C^^-alcossi oppure alogeno), arilossi (per esempio fenossi), C^_y-cicloalcbile, alogeno, nitro oppure tienile! , (c) difenile (eventualmente sostituito da fenile od uno o due sostituenti C^_,t-alchile, alcossi oppure alogeno), oppure (d) naftile (eventualmente sostituito da ^-alchile? C^^-alcossi oppure alogeno);
ed i loro sali ed i solvati (per esempio idrati) fisio logicamente accettabili.
Le formule strutturali qui riportate vanno inte se comprendenti gli enantiomeri di ciascuno dei composti in questione nonch? miscugli degli enantiomeri, compresi racemati, anche se la struttura esatta come riportata si riferisce soltanto ad un enantiomero.
I gruppi alchilici citati sopra nella definizio ne dei composti di formula (1) possono essere diritti oppure ramificati.
La porzione alchilica del gruppo R1 pu? contenere ad esempio 1-5 atomi di carbonio in una catena dritta o ramificata ?d ? preferibilmente Esempi di adatti gruppi R^ sono C^^-alchile (per esempio meti. le) , ma B? ? preferibilmente un atomo di idrogeno-R?*?? pertanto preferibilmente -(CI^^COOH.
Quando S? ? un atomo di idrogeno, i composti so no capaci di formare sali con basi ed i composti ven gono preferibilmente impiegati sotto forma di tali sali. Esempi di sali adatti sono sali di metallo al^ esilino (per esempio sodio e potassio), metallo alcali no terroso (per esempio calcio o magnesio), ammonio, ammonio sostituito (per esempio trometammina oppure dimetilamminoetanolo) , pip?razina, RsN-dimetilpipera zina, morf?lina, piperidina ed amiaina terziaria (per esempio trietilammina). Vengono preferiti sali inorga . nici.
X ? preferibilmente un gruppo cis-CH=CH.
L ?a-5m no-gruppo Y eterociclico pu? avere ad esempio un anello a 5, 6 oppure 7 membri, per esempio pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, tia-morfolino , 1-diossotia-morfolino9 omo-morfolino ed esametilenimmino. Esempi degli eventuali sostituen ti che possono essere presenti su un secondo atomo di azoto nell?anello sono metile, etile e benzile. Crii atomi di carbonio degli anelli eterociclici possono essere ad esempio sostituiti da metile od etile. Y ? preferibilmente piperidino, morfolino, omo-morfolino, tia-morfolino oppure l-diosso-tia-morfolino e sono particolarmente preferiti composti in cui Y ? un grup po morfolino o piperidino.
L 'ammino-gruppo Y permette che i composti formi no sa?i con acidi organici, per esempio maleati.
p
R pu? essere ad esempio C^_^Q-alchile (per esempio pentile o decile); Cj_^-alehenile (per esem pio allile, eventualmente sostituito da fenile); op pure ^-alehile (per esempio metile o propile) so_ stituito da fenile [eventualmente sostituito da un gruppo y,-alchile (per esempio terz.butile), cicloalchile (per esempio cicloesile), y-alchiltio (per esempio metiltio), fenil? (C^ falchile (per esempio benzile) oppure tienile], furanile o tienile (eventualmente sostituito da un gruppo fenilico), di^ fenile [eventualmente sostituito da C^^-alchile (per esempio metile), C^^-alcossi (per esempio me tossi), alogeno (per esempio cloro) oppure fenile), oppure naftile.
E*'1 ? preferibilmente un gruppo fenilalchilico in cui la porzione alchilica contiene 1-3 atomi di carbonio ed il fenile ? sostituito con uno dei seguen
?I ..
ti gruppi: j-alehiltio, tienile o fenile eventual mente sostituito da C^_^~alchile, C^_^-alcossi; alo geno oppure fenile; oppure ? tienilalchile in cui la porzione alchilica contiene 1-3 atomi di carbonio ed il gruppo tienilico ? sostituito da un gruppo fenili. co; oppure cinnamile.
Gruppi R2 particolarmente preferiti sono gruppi fenilalchilici in cui la porzione alchilica ? una ca tena C?^ j-alchilenica ed il gruppo fenilico porta un sostituente fenile, preferibilmente nella pos?zio. ne para (il quale sostituente fenile ? eventualmente sostituito da un .0^ ^-alchile, C^^-alcossi oppure alogeno, questo sostituente addizionale essendo di preferenza nella posizione meta o pi? partico?armen te nella posizione para); oppure un gruppo tienilmetilico (particolarmente un gruppo 4-tienilmetilico) sostituito da un gruppo fenile, il quale sostituente ? preferibilmente nella posizione 2; oppure cinnamile.
Un sgruppo particolarmente preferito di composti ha la formula (1) in cui:
X ? cis-CH=CH, H
R1 ? CH2CH2C00H,
Y ? morfolino oppure piperidino ed
R^ ? fenil-(C^^)-alchile
in ciii il gruppo fenile ? sostituito da fenile (il qua le sostituente fenilico ? eventualmente sostituito da C^_^-alchile , ^-alcossi oppure alogenq); feniltienilmetile ; oppure cinnamile,
e loro sali e solvati (per esempio idrati) fisiologi camente accettabili.
Composti particolarmente importanti in questo ultimo gruppo sono quelli in cui Y ? morfolino ed
2
R ? 1,1'-difenilmetile; 1,11-difenilmetile sosti tuito nella posizione para da metile, metossi oppu re cloro o nella posizione meta da metossi; 1,1'-difenilpropile; 2-fenil-tien-4-il-metile; oppure cinnamile;
2
e quelli in cui Y ? piperidino ed R ? 1,1*-difenilmetile oppure 4'-metossi-l,1'-difenilmetile. Sono specialmente importanti: acido Ll?x(Z),2(3,5aJ-(-)-7-[ C L(1,1'-diien?l)-4-ilJ-metossi]-2-(4-morfolini?)-3-ossociclopentil J-4-eptenoico; e
acido l!lH--Cla(Z),2?,5?3'3??-)-*7-?5-??(1ji'-t?ifenil)-4-iij)-metossi 3-2-(4-morfc>?in??)-3-ossoeiGlopentilJ-4-eptenoieo; e gli idrati e sali di essi? particolar mente i sali di calcio?'piperidina? piperazina ed
NjN?-dimetil-piperazina. Bono particolarmente, impor tanti i sali di calcio.
In generale, vengono preferiti ? composti di
formula (1) in cui l'atomo di carbonio portante il
gruppo -(CiJ^^XR1 ? nella R-configurazi?ne (emiscugli Contenenti questo isomero).
Composti di formula (1) inibiscono 1'aggregazio^ ne di piastrine del sangue e bronco-costrizione. La
prova per la inibizione di aggregazione d? piastrine ? come descritta da G.V.Born in Nature 194, 927-929 (19?2) eccetto che invece di ADP acome-agente di prq-aggregazione viene impiegato collageno. La prova per la inibizione potenziale di bronco-costrizione ?v?ome descritta
da K.H. Luiich e coll, in British Journal of
Pharmacoiogy ^8} 71-79? (1976) eccetto che invece di polmone di gatto viene impiegato polmone di porcelini
no d'India.
I composti sono pertanto interessanti nel tratta mento di asma e come inibitori di aggregazione di pia strine e trombosi per l'uso in dialisi renale e tratti* mento e prevenzione di malattie vascolari occlusive C? me arteriosclerosi, aterosclerosi, malattie vascolari periferiche ,malattie vascolari cerebrali compresi a;t tacchi passeggeri da ischemia, onda di chiusura delle valvole, embolia polmonare, retinopatia diabetica, trombosi post-operat?ria,angina ed infarto miocardico. ?ssi possono venire formulati in maniera usuale per l'uso, con uno o pi? veicoli farmaceutici.
Per la somministrazione orale, la composizione farmaceutica pu? prendere ad esempio la forma di pa stiglie , capsule, polveri, soluzioni, sciroppi o s? spensioni preparati mediante mezzi usuali con eccipienti accettabili.
I composti possono venire formulati per la somministrazione parenterale mediante iniezioni di bolo od infusione continua. Le formulazioni per iniezioni possono venire presentate in forma di dosaggio unitario in fiale, oppure in contenitori a pi? dosi, con l'aggiunta di un conservante. Le composizioni possono prendere forme quali di sospensioni, soluzioni od emulsioni in veicoli oleosi oppure acquosi e possono contenere agenti di formulazione come agen ti sospendenti, stabilizzanti e, oppure disperdenti.
Oppure, l?ingrediente attivo pu? essere in forma di polvere per la ricostituzione prima dell?uso con un veicolo adatto, per esempio acqua sterile esente da sostanze pirogene.
Per la somministrazione mediante in?lazione, i composti vengono convenientemente erogati sotto forma di una presentazione per spruzzo aerosol da invo lucri pressurizzati oppure un nebulizzatore, oppure come cartuccia dalla quale la composizione in polvere pu? venire inalata con l'aiuto di un dispositivo adatto. Nel caso di un aerosol pressurizzato, l'uni t? di dosaggio pu? venire determinata fornendo una valvola per erogare una quantit? dosata.
Per l?uso come agenti anti-trombotici, i composti vengono di preferenza somministrati per via orale , per esemplo in quantit? di 0,05 fino a 10 mg/ kg di peso corporeo, 1 fino a 4 volte al giorno.
Per l'uso nel trattamento di asma, i composti possono anche venire somministrati per via orale in quantit? di 0,05 fino a 10 mg/kg di peso corporeo, 1 fino a 4 volte al giorno; preferibilmente, tuttavia, essi vengono somministrati mediante inalazione a dosi variabili fra 0,5 e 30 mg, 1 fino a 4 volte al giorno.
1 composti possono venire usati in combinazione con altri agenti antiassatici.
La dose esatta somministrata dipender? naturaci mente dalla et? e condizione del paziente.
Metodi adatti per preparare composti della for mula (1) sono descritti appresso.
Nella discussione che segue, i gruppi R1, fi2, X ed ? sono come definiti sopra eccetto quando indicato altrimenti.
(a) Composti di formula (1) possono venire prepara, ti ossidando un corrispondente idrossi-coniposto, per esempio un composto di formula (2)
(CH2)2XRla
(in cui R*a ? Cj._^-alchile sostituito da ^COOR^, -CH2QH oppure -CHO).
Metodi adatti di ossidazione comprendono l'impiego di un reattivo ossidante al CrVI in un solvente adatto, per esempio acido cromico in ace tone (per esempio reattivo di Jones, preferibilmen te usato in presenza di una silice di diatomee qua le celite) oppure CrO^ in piridina. Questi reagenti vengono usati ad esempio a temperature di -20? fino a temperatura ambiente.
Altri metodi importanti comprendono l1impiego di un reagente allo zolfo attivato, per esempio (i) complesso di N-clorosuccinimmide-dimetilsolfossido in un solvente adatto (per esempio toluolo o diclorometano) a temperature per esempio di -25 fino a 25?? preferibilmente a 0-5?, (ii) un dimetilsolfuro (per esempio dimetilsolfossido) attivato da un reagente elettrofilo adatto (quale ossalilcloruro, acetilbromu ro o tionilcloruro)'in un solvente adatto'(per esempio toluolo o dicioro-metano), per esempio ? -70 fino a -20??j come reagente elettrofilo pu? venire impiegata anche diciclo?silcarbo-diimmide (preferibilmente in presenza di CF^GOOH o suo sale di piridinio) ad esempio a -10? fino a temperatura ambiente? impieg? do i medesimi solventi, oppure (iii) complesso di pi ridina-SO in dimetilsolfossido, preferibilmente a 5
0? fino a temperatura ambiente.
Quando fi^ ? un atomo di idrogeno, si ottengono talvolta rese migliori mediante precedente protezione del gruppo carbossilico, ad esempio sotto for ma di un estere trialchilico (per esempio trimetilj. co, trietilico oppure dimetil-(l,l-dimetiletil)~ sil?lico.
Vengono generalmente preferiti agenti ossidanti al CrVI. La scelta del metodo di ossidazione* tuttavia, dipender? dalla natura del materiale di parten^ za di formula (2). Pertanto, quando R^a sia CEUjOH oppure CHO, verr? generalmente usato un agente ossidante al CrVI. Quando Y sia nella configurazione a, debbono venire scelte condizioni per effettuare la epimerizzazione , contemporaneamente o dopo la oss_i dazione.
Qualsiasi idrossido od ammino^gruppo presente nel materiale di partenza e richiesto nel prodotto finale deve venire opportunamente protetto in questa reazione.
(b) Composti di formula (1) in cui ? un gruppo alchilico od aralchilico possono venire preparati me diante esterificazione del corrispondente acido carbossilico in cui R^ ? un atomo di idrogeno, venendo preferita la reazione con un diazo-alcano.
Oppure, l'acido pu? venire convertito ad un derivato attivato (per esempio una corrispondente anidride mista) ad esempio mediante reazione con un alchilcloroformiato (per esempio isobutilclorofonaiato) in presenza di una base adatta, per esem pio trietilammina o piridina. Il derivato attivato pu? poi venire fatto reagire con un alcool appro* priato, ad esempio impiegando un solvente quale ace tone e temperature di -10? fino a temperatura ambiente.
p
(c)Composti di formula (1) ,in cui R ? fenalchile sosti tuito da animino possono venire preparati mediante ridu zione della corrispondente azide, ad esempio impiegan do zinco e diidrogeno-fosfato di sodio (per esempio in tetraidrofurano).
(d) Composti di formula (1) possono anche venire preparati mediante riduzione selettiva di un corrispondente composto di formula (1) in cui X ? un gruppo acetilenice. Questi intermedi sono anche composti nuovi. Metodi adatti di riduzione comprendono 1*impie, go di idrogeno in presenza di un catalizzatore,per esempio palladio su un supporto (per esempio CaCO^ oppure?BaSO^) ed avvelenato per esempio da . .* piombo o piridina. Solventi adatti comprendono etilacetato oppure metanolo.
(e) Quando si desiderino sali di composti di formula (1), questi sali possono venire ottenuti median te metodi usuali,per esempio trattando acidi di fqr mula (1) con basi appropriate. Sali possono anche venire formati con acidi.
I s?li possono venire formati in maniera usuale. Per esempio, sali di ammine vengono conveniente mente preparati aggiungendo 1*ammira ad una soluzic) ne di un acido :di formula (1) in un solvente quale etere. Sali d? basi inorganiche possono venire prepa rati aggiungendo la base ad una soluzione dell'acido in un solvente organico acquoso. Taluni sali possono anche venire preparati mediante scambio di catione; per esempio, sali di calcio possono venire preparati mediante addizione di un sale di calcio (per esempio il cloruro od acetato) ad una soluzione di un sale di un composto di formula (1), per esempio un sale di ammina oppure di metallo alcalino.
Gli intermedi principali richiesti per-le reazioni descritte sopra possono venire preparati mediante i seguenti metodi.
Si apprezzer? che le reazioni che seguono richiederanno frequentemente l'impiego di materiali di partenza, oppure verranno iconvenientemente applicati ad essi, aventi gruppi funzionali protetti. Si intende in generale che i riferimenti appresso a materiali di partenza specifici vanno intesi comprendenti riferimenti ai materiali corrispondenti aventi gruppi funzionali protetti.
Si apprezzer? inoltre che talune delle reazio
*? ?.
ni descritte appresso sono capaci di influenzare aJL tri gruppi nel materiale di partenza che sono desi derati nel prodotto finale, e bisogna tener conto di Ci? quando si effettuino reazioni a pi? stadi.
(f) Composti di funaula (3)
x
1 1 z (in cui R ? come sopra definito per R dove R^ ? un atomo di idrogeno) possono venire preparati facendo reagire un composto di formula (4)
OR2
f
I
CHO
'X/
W
HG
con un agente di Wittig appropriato?per esempio un fosforano di formula Rp?=CHR^ (dove R? ? ?l-6? alchile oppure -arile,per esempio arile monocicli^ co quale fenile) od un sale di esso? per esempio il sale di potassio* Solventi di reazione adatti comprendono idrocarburi (per esempio benzolo e toluolo), eteri (per esempio tetraidrofurano), dialchilsolfossidi (per eseaqpio dimetilsolfossido)? alcoli ed idrocarburi alogenati. La reazione pu? ve nire effettuata a qualsiasi temperatura adatta fra -70? e 50?C,preferibilmente a temperatura ambiente, La reazione ?'particolarmente adatta per la pre -paruzione di composti in cui R^ ? termi-naimente so-.strtuito da 6??? (in forma di sale?).?Qualsiasi idrossi-"'groppo?'presente-?"preferibilmente in uno stato protet_ to prima di questa reazione1; Adatti gruppi di prote_ ? :'z?onerdi ossidrile sono descritti appressov Qualsia -si'gruppo'Nf?^"presente dovrebbe anche esso venire pro~ *?tettoy?per esempio 'da terzs-burfc?ssi?carboni!e?^??Se???si?? ? desidera, la configurazione del gruppo X ed R1- ed R2 possono'poi?venire modificati per fornire altri?eom?? -posti*di formula (2), per esempio mediante metodi? (1) (o) appresso oppure (b) o (c) di-cui sopra.
? -limateriali di partenza di formula (4*) possono1 venire preparati mediante la seguente sequenza?:
O/ir A P"=? .OR8
14) Y
HO
16]
? ? Un lattolo il formula (t) viene trattato cori un -appropriato reagente di Wi*tt?g (per esempio Ri7P^CHOR8.y n Q
dove ?? ? come definito sopra ed R? ? y[-alchile) per dare l'etere vinilico (6). Le reazioni-possono venire .effettuate come descritto per il processo_{f).
L?etere vinilico (6) viene poi idrolizzato per dare l'ald?ide (4), per esempio impiegando un acido diluito quale acido cloridrico. Un solvente adatto ? acetone.
Lattoli della formula (7)
y
17)
possono venire preparati mediante il metodo descrit to nel brevetto inglese 2028805A impiegando matemali dx partenza contenenti l'appropriato gruppo R2.
Lattoli di formula (8)
V
le)
richiesti come materiali di partenza possono venire preparati mediante la seguente sequenza:
y
RhO
OH
9) HO] \
!8)
OR? OR 2 112] IH) (R*1 di cui sopra rappresenta un gruppo di protezione di ossidrile). Pertanto, il norbomanone (9) viene %
dapprima ridotto (per esempio con NaBH^) all'alcool p (IO) nel quale viene poi introdotto il gruppo R
2
(per esempio mediante reazione con R L, dove L ? un gruppo di distacco, per esempio alogeno o tosilato) per dare il composto (il). Il gruppo (R^) di prote zione viene poi allontanato e 1'idrossi-gruppo vie ne ossidato (per esempio come descritto per il pr? cedimento (a)Jper dare il norbomanone (12). Questo ultimo pu? poi venire convertito al lattolo (8) mediante l'ossidazione di Baeyer-Villiger seguita da riduzione (per esempio con idruro di alluminio diisobutile).
(g) Composti di formula (2) in cui i gruppi Y ed OH sono entrambi nella posizione ? possono venire preparati riducendo il corrispondente composto di formu la (1) ad esempio con boroidruro di litio-tri-sec,butile* (h) Composti di formula (2) in cui Hla contiene CHgOH possono venire preparati riducendo il corrispon dente acido od estere di formula (2) oppure (1),
per esempio con LiAlH^.
(j) Composti di formula (2) in cui Rla contiene CHO possono venire preparati nella medesima maniera generalmente descritta per il procedimento (f) facendo reagire un composto di formula (4) con fosforano di formula RpP=CHRla in cui Rla ? C^ -alchile sostitu? to da un gruppo formile protetto (per esempio acetale). La eliminazione del gruppo di protezione fornisce allora il richiesto intermedio foxmilico.
(k) Composti di formula (2) in cui Y ? nella configurazione a e 1'idrossi-gruppo dell?anello ? nella configurazione ? possono venire preparati epimerizzan do il corrispnndente composto in cui 1?idrossi-gruppo dell?anello ? nella posizione a. Questo pu? ad esempio venire effettuato con trifenil-fosfina in presen za di un acido (per esempio acido formico oppure benzoico) e (CpHj-OCC-H)^ ad una bassa tempe
T?tara. E* un solvente adatto il tetraidrofurano.
(l) Gli acetileni richiesti come materiali di partenza per il procedimento (d) possono venire preparati facendo reagire dapprima un composto di formu
n ?
la (7) con un reagente di Wittig (R^P^CBrB'1'), come descritto sopra per il procedimento (f). Il prodotto vie n? poi d?idrobromurato per formare il gruppo aeetilenico di catena secondaria e l?idross?-gruppo dell'anello viene poi ossidato? come descritto per il procedimento (a).
(m) Composti di formula (2) in cui X ? trans -CH*CH- possono venire preparati isomerizzando il corrispondente cis-composto. La isomerizzazione pu? venire effettuata ad esempio mediante trattamento? ad esempio, con acido p-toluol-solfinico in diossa no (per esempio al riflusso) oppure azo-bis-?sobutirronitrile e tiofenolo, impiegando ad esemplo un solvente idrocarburico (per esempio benzolo) e qualsiasi temperatura adatta fino al riflusso.
?*.1
(n) Composti d? formula (2) in cui ? fenalchile sostituito da CH^lKCHj^ possono venire preparati mediante trattamento del corrispondente composto for milico con dimetiiammina in presenza di un agente riducente, per esempio cianoboroidruro di sodio. I materiali d? partenza per questa reazione possono ve.
nire ottenuti mediante il metodo generale (f).
(o) Composti di formula (2) in cui R ? fenalchile sostituito da COMH^ oppure CSHH2 ed R^ ? idrogeno poj| sono venire preparati dal corrispondente cianocomposto mediante idrolisi od idrosolforazione, per esempio con zolfo in presenza di un agente riducente. (p) Composti di formula (2) in cui R ? fenalchile sostituito da alehilsolfinile oppure alchilsolfonile possono venire preparati mediante ossidazione del corrispondente alchiltiocomposto con \m per?qido per esempio acido peracetico a temperatura ambiente.
(q) Composti di formula (3) in cui OH^ ? un gruppo etereo ed Y ? nella configurazione ? possono veni re preparati mediante eterificazione del corrispondente idrossi-composto in cui R2 ? un atomo di idro geno. La reazione pu? venire ad esempio effettuata con un reagente appropriato RgL (L ? come definito sopra) ?per esempio mediante reazione a temperatura ambiente in presenza di una base adatta (per esempio idruro di sodio) in un solvente adatto (per esem pio dimetilformammide).
(r) Composti di formula (3) in cui R ? un gruppo alcanoilico ed Y ? nella configurazione ? possono venire preparati acilando il corrispondente idrossicomposto, per esempio con l'appropriato acido alcanoico od un'anidride od alogenuro di esso.
Qualsiasi altro idrossi-gruppo presente nel ma teriale di partenza usato nel procedimento (q) oppu re-(r) dovrebbe venire protetto in questa reazione, come dovrebbe fare il gruppo COOH in composti in cui R ? un atomo di idrogeno.
Materiali di partenza adatti di formula (16) per procedimenti (q) e (r) di cui sopra possono ve_ nire preparati mediante la seguente sequenza:
.OH OH
\ 8
RhQ'
fih0'' Y 1131 IH) OH OH CHO
Rh0' Rh0 Y
116 115)
Un lattolo di formula (15), in cui 0Rn ? un idrossi-gruppo protetto viene dapprima trattato con un reagente di Wittig per dare l?etere vinilico
(14-), che viene poi convertito all?aldeide (15) me diante trattamento con acetato mercurico. Questi stadi vengono effettuati nella medesima maniera genera le che per la preparazione di composti di formula (4). U composto di formula (16) pu? allora venire ottenuto dall?aldeide (15) mediante il metodo e procedimento (f).
La preparazione dei lettoli (15) ? descritta nel brevetto inglese n.2Q28805A.
Come altern ativa ala formazione del gruppo etereo mediante il procedimento (q)* esso pu? venire formato in imo stadio precedente, mediante eterificazione del composto di formula (14).
(s) Composti di formula (2) possono anche venire preparati modificando il corrispondente composto in cui ? ?
Questa reazione pu? venire effettuata .trattando il materiale di partenza con un composto della formula ZR? , dove Z ? un gruppo facilmente spostabile (quale alogeno,per esempio iodio, oppure idrocarbilsolfonilossi , per esempio p-toluolsolfonilossi) ed q
R ? l?appropriato gruppo bivalente (per esempio (CHp)^S(CH^)p). La reazione pu? venire effettuata in un solvente quale acetonitrile o metanolo al riflusso, in presenza di una base adatta, per esempio carbonato di potassio o bicarbonato di sodio.
Le ammine necessarie come materiali di partenza per il procedimento (s) possono venire preparate mediante riduzione della corrispondente azide,per esempio come descritto per il procedimento (c).
I materiatii di partenza azidici possono venire preparati mediante metodi analoghi a quelli per pre parare i composti di formula (3), impiegando reagen ti in cui Y ? un azido-gruppo. In particolare, la preparazione di .lettoli di formula (7) in cui Y ? azido ? descritta nel brevetto inglese n.2O28l?05A.
Se si desidera, la modificazionedei gruppo oppure la configurazione del doppio legame pu? veni re effettuata prima della formazione del gruppo Y mediante il procedimento (s). L'ammino-gruppo pu? dover venire protetto in tali trasformazioni.
Nella preparazione degli intermedi, l'idrossigrupp? dell'anello verr? spesso protetto e
la liberazione di questo (oppure di qualsiasi altro idrossi-gruppo presente) sar? frequentemente l'ultimo stadio della preparazione. Possono venire impiegati metodi usuali di protezione, essendo preferita la protezione sotto forma di gruppi dimetil-1,1-dimetiletilsililossi oppure tetraidropiranilossi. Questi gruppi possono venire separati mediante idrolisi con acido. Gli idrossi-gruppi possono anche venire protet ti sotto forma di alcanoilossi-gruppi aventi fino a 7 atomi di carbonio,per esempi^o acetossi-gruppi.
Questi gruppi possono venire eliminati mediante idro lisi alcalina.
Quando sia richiesto un enantiomero specifico di formula (1), dovrebbero venire usati nei procedimenti di cui sopra intermedi aventi la richiesta configurazione stereochimica. Per esempio, bromidri_ na enantiomera (17)
0
Br OH
?u? venire preparata mediante il metodo descritto da Newton e coll, in J.C.S. Chem. Comm., 1979, 90f?. Essa pu? poi venire convertita in un composto di formula (l) in cui l?atomo di carbonio portante il grup po CCHj^Xfi1 ? nella configurazione (R), tramite l'appropriato enantiomero del lattolo (7), impiegando i metodi sopra descritti.
Illustrano la presente invenzione gli esempi che seguono. "Reattivo li Jones" ? una soluzione di acido cromico ed acido solforico in acqua. Una soluzione 2,67M contiene CrO^ (26,7g) ed II^SO^ concentrato (25 mi) portata fino a 100 mi con acqua.
Le temperature sono in ?C. Vengono usate le seguenti abbreviazionii
TLC - cromatografia su strato sottile impiegando SiQ^; PE - etere di petrolio (che bolle a 40-60?C se non viene indicato altrimenti); DIBAL - idruro di alluminiodiisobut?le; THF - tetraidrofurano; BMP - dimetilfonaammide ; EH - etere; EA - etilacetato; DM30 - dimetil solfossido. La cromatografia viene effettuata impiegando gel di silice se non viene indicato altrimenti. "Essiccato" si riferisce ad essiccamento con MgSO^.
"Hyflo" ? un ausiliario di filtrazione.
Intermedio 1
(endo ,anti)-(-)-5-idrossi-7-(4-morfolinil)bieiclo-12 ,2,l]-eptan~2-one
Un miscuglio di (endo,anti)-5-acetil-7~(4-morfolinil)-biciclo[2,2,l3eptan~,?*one (164 g) e soluzione di HaOH 5B (750 mi) viene agitato per 5 ore e poi estratto con Cf^C^ (4 volte con 500 mi ogni volta). Gli strati organici essiccati vengono evaporati nel vuoto per dare un eemisolido. La triturazione con EH (500 mi) fornisce il composto del titolo (i?3 g) come prismi, punto di fusione 119-121?. Intermedio 2^
a) (endo,anti)-(?)-5~[?(1,1?-bifenil-4-il3metossi3-7-(4-morfolinil)bicicloC2?2,l3eptan~2-one.
Ad una soluzione di intermedio 1 (10,5 g), 1-(bromometil)-l ,1'-bifenile (15,6 g) e cloruro di benziltrietilammonio (1,14 g) inCH^C^ (200 mi) vie ne aggiunto NaOH 1?N (100 mi) ed il miscuglio viene agitato energicamente per 18 ore* Gli strati vengono separati e lo strato acquoso viene estratto con CH^Cl^ (5 volte con 100 mi ogni volta). Gli strati organici riuniti vengono lavati con acqua (200 mi), essiccati ed evaporati nel vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropil-acetato per dare il com posto del titolo (15 g) come prismi, punto di fusi? ne 149,5-151*5?? I composti che seguono vengono pr? parati mediante un procedimento simile.
b) (endosanti)"(+)-5~t4-metossi(fenilmetossi)]-7? (4-morfolinil)-bicicloC2,2,l3eptan-2-one ,
punto di fusione 109-111?, da intermedio 1 e bromuro di p-metossibenzile. Purificazione mediante cromatografia impiegando EH-PE 5*1 fino ad ER-metanolo 5?1? c) (?)-4-C(endo,endo,anti)-[C(1,1?-bifenil)-4-il3-metossi3-5-&tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi3-biciclot2 ,2,13eptan-7-il]-morfolina,
punto di fusione 109-110? da intermedio 27- Purifica zione mediante cromatografia impiegando EH-PE 7*5 come eluente.
d) (endo,anti)-(-)-5-Ct(l,l?-bifenil)-4-il]-metossi]-7-(l-piperidinil)biciclo-[2,2 ,l3eptan-2~one, punto di fusione 89-91? da intermedio 57? Purificazip ne mediante cromatografia impiegando PE-ER 3?2 come eluente.
Intermedio 3
a) (endo,anti)-(i)-6-[[(lil,~bifenil)-^-il]-metossi]-g_(4_morfolinil)-2-ossabiciclo-[3?2,l]ottan-3-one. Acido peracetico al 38% in acido acetico (20 mi) viene aggiunto a gocce entro 10 minuti ad una soluzio ne agitata di intermedio 2a (12,5g) in CH^C^ (60 mi) mantenuta a 12-15?. L?agitamento viene continuato a 15-20? per 24 ore, il miscuglio viene poi raffreddato fino a 5" e trattato con una soluzione di Ha^SQ^ (25 tl g) in acqua (125 mi) mentre si mantiene la tem peratura al di sotto di 20?.Viene aggiunto isopropilacetato (90 mi) e la fase acquosa viene separata. La fase organica viene estratta con NaOH IH ((50 mi) ed acqua (2 volte con 60 mi ogni volta), poi essiccata e ridotta di volume fino a circa 35 mi* Per raffreddamento fino a 20?, il composto del titolo cristallizza e viene raccolto ed essiccato (6,25 g), punto di fusione 137-139?.
Vengono preparati mediante un procedimento simile i composti che seguono:
b) (endo,anti)-(?)-6~L4-metossi(fenilmetossi)]-8-(4-morfolinil)-2-ossabiciclo [3*2,1]ottan-3-one, punto fusione 158-160?, da intermedio 2b. Purificazione da CH^Cl^-PE.
c) (endo,anti)-(-)-6-[[(l,1?-bifenil)-^-il3-metossi]-8-(l-piperidinil)-2-ossabicicloC3 ,2,l3ottan-3-one, punto fusione 88-90? da intermedio 2d.
d) (endo,anti)-(+)-6-decilossi-8-(4-morfolinil)-2-ossabiciclo Ej5,2,l3ottan-3-one,
punto fusione 59-61?, da intermedio 80. Purificazio ne da Pf?.
Intermedio 4
a) (1?,2?,3a,5a)-(-)-5-CC(1?1'-bifenil)-4~il]-metossi3-3-idrossi-2-(4-morfolinil )ciclopentanacetaldeide DIBAL in esano (1,4M; 6,9 mi) viene aggiunta a gocce ad una soluzione di intermedio (3&) (1,9 g) in CHgC^ secco (50 mi) sotto azoto a -70?. L'agitamento viene continuato per 2 ore a -70? quando viene aggiunto cautamente metanolo (50 mi) ed il miscuglio viene poi lasciato arrivare a temperatura ambiente ed agi tato per altre 3 ore. Il miscuglio viene filtrato at, traverso hyflo ed il filtrato viene evaporato nel vuoto. Il residuo viene ripreso in C^Clg (50 mi), essiccato, filtrato e concentrato per dare il composto del titolo come vetro (1,8 g)? I.R. (CHBr^)
?*.
3580, 1718 cm~x. Con un procedimento simile vengono preparati i composti che seguono:
b ) (1? ,2?,3?,5?-)-(-)-3-idrossi~5~[4-met?ssi(?sui1-metossi) 3-2-(4-mor?olinil)ciclopentanacetaldeide* da intermedio Jb. Purificazione mediante cromatografia impiegando cloroformio-metanolo 96:2 come eluente. TIC CHCl^-metanolo 95:5? Rf 0,8.
c) (1?,2?,3?,5?)-(~)-*5-??(1?l?-bifenil)-4-il3-metossi3-3-idrossi-2- (4-morfolinil)ciclopentanacetaldeide, punto fusione 136-13&0 da intermedio 30.
d) (3aa,4<x,5j3s6aa)-(?)-esaidro-5-?(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi 3-4-(4-tiomorfolinil)-2H-ciclopenta-(b)furaa-2-olo 4
da intermedio 55&.TIC benzolo-metanolo 9:1, Rf 0,23-e) (1?}2??3??5?)~(-)-5-??(1?l'-bifenil)-4-il3-metossi3-3-idrossi-2-(1-piperidinil )-ciclopentanacetaldeide* da intermedio 3c. TLC ER-metanolo 85:15? Bf 0,38.
f) (3aa,4a,5$?6aa)-(?)~esaidro-4-(esaidro-l,4-ossai zepin-4-il)-5 ?(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi3-2H-ciclopenta- (b)furan-2-olo
da intermedio 55b. TLC ER-metanolo 9:1? Rf? 0,31.
g) (1?,2?,3a ?5a)-(-)-5-decilossi-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-??-ciclopentanacetaldeide da
intermedio 3d. TLC (Si02) EA, Rf 0,21.
Intermedio 5
a) (la?2g3a,4a)-(-)~4-[[(1,1'-bifenil)-4~il3-metossi3-3-*3-metossi-2-propenil )-2-(4-morfolinil)-ciclopentan?lo.
Ad una soluzione agitata fredda (0?)di terz.butossido di potassio (1,55 g) in THP (secco (40 mi) sotto azo to viene aggiunto a dosi cloruro di (metossimetil)-trifenilfosfonio (4,72 g), La sospensione risultante viene agitata per 25 minuti dopo di che viene aggiunta a gocce una soluzione di intermedio 4a)
(1,82 g) in THF secco (15 mi). L'agitamento viene continuato a temperatura ambiente per 1,5 ore. Il mi scuglio di reazione viene versato in salamoia, il pH viene regolato a 6,5 ed il miscuglio viene estrat to con EA. Gli estratti essiccati vengono evaporati fino a lasciare un olio viscoso. Questo materiale grezzo viene cromatografato rapidamente su silice.
La eluizione con EA-metanolo 95*5 ?d il riciclo del le frazioni impure forniscono il composto del titolo come un olio (1,29 g). IH (CHBr^) 5*950 (ampio), 55^0, 1668 cm-1.
I composti che seguono vengono preparati in maniera simile.
b) (la,2a,3P,4<x)-(?)-2-(5-metossi-2-propenil)-4-[(tetraidro-2H-piran-2-il)ossi3-3-(4-tiomorfolinil)-ciclopentanolo ,
da intermedio 4d? . Purificazione mediante cromatografia impiegando etere come eluente. ???? EH Rf 0,28. c) (la,2a,33?4a)-(?)-2-(3-metossi-2-propenil)-3-(lpiperidinil)-4- C(tetraidro-2E-piran-2-il)-ossi3ciclopentanolo ,
da 0aa ,4a,53,6aa)-(+.)-esaidro-4-0~piperidinil)-5-[(tetraidro-2H~piran-2-il)-ossi]-2H-ciclopenta(b)-furan-2-olo) . TLC EA-metanolo 4il, Bf 0,22.
Intermedio 6
(1<X,23,3a,5a)-(?)-5-tC(l,X'-M renil)-4-il]-metossil-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentan-propanale, cloridrato.
L'intermedio 5a (1,835 g) viene sciolto in acetone/HgSO^ 0,5$ 1:1 (65 mi) e viene lasciato in riposo durante la notte a temperatura ambiente. L*acetone viene evaporato ed il residuo viene trattato con solu zione ad 8% di NaflCO^ ed estratto con ?A. Gli estrat ti essiccati vengono evaporati per dare una schiuma (1*73 g) che viene sciolta in etere e trattata con cloruro di idrogeno etereo. Il composto del titolo viene separato mediante filtrazione ed essiccato, punto di fusione 169-172?.
Intermedio 7 ^
a) (la,2a,3$,4a)-(-)-2-(3-metossi-2-propenil)-3-(4-morfolinil)-4- [(tetraidro-2H~piran-2-il)-ossi]-ciclopentanolo, acetato (estere).
M una soluzione agitata fredda (0?) di terz.-butossido di potassio (2,15 g) in THB secco (40 mi) sotto azoto viene aggiunto a dosicloruro di (metossimetil)-trifenilfosfonio (6,57 g)? La sospensione viene agitata per 15 minuti dopo di che viene aggiunta a gocce una soluzione di (3aa,4a,5P?6aa)-esaidro-4- (4-morfolinil)-5-(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi-2H-ciclopenta-(b)furan-2~olo (2 g)
in ??? secco (30 mi). L'agitamento viene continua to a temperatura ambiente per 1 ora dopo di che vie ne aggiunto metanolo (30 mi) seguito da evaporasi^ ne del miscuglio fino a secco. Il residuo viene trattato con anidride acetica (8 mi) e piridina
(10 mi) e lasciato in riposo per 40 ore. La evapora zione nel vuoto fornisce un residuo che viene tratta to con soluzione ad 8j& di Nai?CO^ (50 mi) ed estratto con CEjClg (3 volte con 20 mi ogni volta). Gli estrat. ti riuniti vengono lavati con salamoia (2 volte con 15 all ogni volta), essiccati e concentrati. La puri freazione del residuo, inizialmente mediante cromatografie impiegando ER-metanolo 4:1 come eluente e poi mediante triturazione con PE forniscono il composto del titolo come un olio (13*23 g). IK (puro) 1755 ? 1655 cnf1.
In maniera simile vengono preparati i composti che seguono:
b) (1?,2?,3P,4a)-(i)-2-(3-metossi-2-propenil)-4-C(tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi]-3-(4-tiomorfolinil)ciclopentanolo , acetato (estere), S-biossido, punto fusione 131-13^? da inteimedio 65. Purificazione inizialmente mediante cromatografia impiegando EA-PE 1:1 come eluente, seguito da cristallizzazione da isopropanolo-ER-isopentano.
c) (la,2as3P,4a)-(?)~5-(esaidro-l,4?ossazepin-^-lO-P-O-metossi-R-propeni^-A-?itetraidro-PH-piran-P-il^ossiD-ciclopentanolo, acetato (estere), da intermedio 4f. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando ER-metanolo 95**5 come eluente. TLC Efi-metanolo 19:1, Hf 0,65?
Interm?dio 8
(la ,2a,33,4?)-(?)-2-(3-metossi-2-propenil)-3-(4? morfolinil)-4- C(tetraidro-2H-piran*2-il)-ossi3-ciclopentanolo
Una soluzione di interm?dio 7? (0,3 g) in NaOH 0,5N (10 mi) viene lasciata in riposo per 10 minuti, poi estratta con ER (5 volte con 20 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati, fil trati ed evaporati per dare il composto del titolo come un olio (0,25 g). IR (vero) 3?4?50, 1.655 cm*?^?. Intermedio 9
a) (la,2?,3??5?)-(-)-4~[3-(2-naftalinilmetossi)-2-(3-metossi-2-propsnil)-5- t(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi]-ciclopentil-morfolina.
RaH (0,4B g, dispersione ad 80$ in olio) viene aggiunto ad una soluzione di intermedio 8 (2,2 g) e 2-(bromometil) -naftalina (5,56 g) in DMF secco (8 mi) a 0?. Dopo agitamento per 7 ore, la sospensione viene versata in soluzione satura di 1?? C1 (75 mi) ed estratta in ER (5 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati e concentrati ed il residuo viene cromatografato su silice impiegando ER come eluente per dare il composto del titolo come un olio (2,1 g). IH (vero) 1?16, 1655 cm-^. Hediante un procedimento simile vengono preparati i composti che seguono:
b ) (1?,2?,3?,5?)-(-)-4-[2-(3-metossi-2-propenil)-3- C4-(1,1-dimetiletil)-fenilmet?ssi3-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi3-ciclopentil3-morfolina da intermedio 3 e,4-(l,l-dimetileti?)-fenilmetilbromuro. Purificazione mediante cromatografia impie, gando ER come eluente. IR (vero) 1650, 1120 cm-^. c) (1?.,2?,3?,53)-(-)-4-[3-(4-cicloesilfenilmetossi)-2-(3-metossi-2-propenil )-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi 3-ciclopentil3-morfolina
da intermedio 8 e 4-cicloesilfenilmetil-ioduro. Pu rificazione mediante cromatografia impiegando ER come eluente.
d) (1?,2?,3?,5?)~(-)-4-[2>-(3-?????8??-2-???????1)~3(gentilossi )-5-C(tetraidro-2H-piraa-2-il)-ossi3-ciclopentil 3-iaorfolina,
da intermedio 8 ed N-pentil-tosilato. Purificazione mediante cromatograf?a impiegando EA come eluente. e) (1?,2?,3?,5?)-(-)-4?-[2-(3-???^83?-2-???????)-3~
[4?(fenilmetil)-fenilmetossi3-5-l(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi 3-ciclopentil3-morfolina
da intermedio 8 ed l~(bromometil)-4?(fenilmetil)-benzolo. Purificazione mediante cromatografia impie gando EH come eluente.
f) (la,2?,3?,5?)-(-)-4-[3-[[4-'-cloro-(1,1'-bifenil)-4-il3-metossi 3-2-(3-metossi-2-propenil)-5-t(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi 3-cielopentil3-morfolina da intermedi 8 e 68. IH (vero) 1650, 1120 CBT\
g) (la,2P,38,53)~(?)-4~[2-(3-metoasi-2-propenil)-3-(2-propenilossi)-5-C(tetraidr?-2H-piran-2<~il)-ossi3-ciclopentil 3-morfolina,
da intermedio 8 ed allilbromuro.
h) (la^ ,3p,5P)-(-)-4-t2-(3~metossi-2-propenil)-3-[4-metiltio^(fenilmetossi) ]-5-[(tetraidro-*2H-piraxi-2-il)-ossi 3-ciclopentil3-morfolina,
da intermedio 8 ed l-(bromometil)-4-(met?ltio)-benzolo. Purificazione mediante cromatografia impiegando ER come eluente. IH (vero) 1650, 1120 cnT^.
i) (1?,2?,3?,5?)~(-)-4?[2-(3-metossi-2-propenil)-5[(tetraidro-2H-piran-2-il)-ogsi3-3-t(4-tien-2-il)-fenilmetossi]-ciciopentil3-morfolina
da intermedi 8 e 24a. ..'Purificazione mediante cromatografia impiegando EH come eluente.
j) (la,2p,35,5P)-(-)-4-[2-(3-metose.i-2-propenil)-3-CC(1,1's4*^"-terfenxlJ-^-ilH-metossil^-tCtetraidro-2H-piran-2-il)-ossi3-ciclopentil3-morfolina, da intermedi 8 e 24-b. Purificazione mediante cromatografia impiegando ER come eluente. TIC EH Ef 0,18. k) (1?,2?,3?j5P)-(~)-4-[2-(3-metossi-2-propenil)-3-(4-feniltien-2-il)-metossi3-5-C(tetraidro-2H-piran-2.-il)-ossi3-ciclopentil3-morfolina
da intermedi 8 e 65* Purificazione mediante cromato^ grafia impiegando EA come eluente.
l) [1?,2??3?(?),5b]-(?)-4-C2-(3-metossi-2-propenil)-3- 1(3-fenil-2~propenil)-ossi3-5-C(tetraidro-2E-piran-2-il)~oasi 3-ciclopentil3-morfolina
da intermedio 8 e cinnamilbromuro. Purificazione diante cromatografia impiegando etere come eluente.
m) (1?,2?,3?*5?)~(-)-4-C3-Cf(lil?-bifeni1)-4-i13-metossi3-2-(3-metossi-2-propenil )-5-tCtetraidro-2H-piran-2-il )-oesi3-ciclopentil3-tiomorfolina
da intermedio 5*>ed l-Cbromometil)-!,!'-difenile.
Purificazione mediante cromatografia impiegando
ER-FE 3?2. TLC ER Rf 0,42.
n) (la,2?,3?,5?)-(-)-4-C3-C[41-metossi-(1,1'-difenil)-4-il]-metossi3-2-(3-metossi~2-propenil)-5-E(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi]-ciclopentil3-tiomorfolina, 5-biossido ,
da intermedio 59a e 4-(bromometil)-4*-metossi-(l,1?-difenile). Purificazione mediante cromatografia impie^ gando CHgGl seguito da ER come eluenti. TLC ER Rf 0,41. o) (1?,2?,3?,5P)-(-)-4-[2-(3-meto88i-2-propenil)-3-[[4'-metil~(l,1*-difenil-)-4-il3-metossi3-5-(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi3-ciclopentil3-tiomorfolina ,S-biossido ,
da intermedi 59a) e 66. Purificazione mediante cromatografia impiegando Cl^Clg seguito da ER-PE
4:1 come eluente.
p) (la,2$,33,53)-(-)-4-[2-(3~metossi-2-propenil)-3-[4-(fenilmetil)-fenilmetossi 3-5-E(tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi3-ciclopentil3-tioimofolina?
S-biossido ,
da intermedio 59a) ed l-(bromometil)~4-(fenilmetil)-benzolo. Purificazione mediante cromatografia impie gando <33.2^2 seguito da ER come eluenti. TLC EA
Rf 0,5-q) (1?,2?,3?,50)-(-)-4-[3-EC(1,1'-difenil)-4-il]-metossi3-2-(3-metossi-2-propenil )-5-[(tetraidro2H-piran-2~ii )-cssi3-ciclopentil3-tiomorfolina, S-biossido ,
da intermedio 59a) ed l-(bromometil)-l,1*-difenile. TIC ER-metanolo 95?5 0,7.
r) (1??2??3?,5?)-(?)-^ ?3-?(1?1??????1?)-4-? ]-?????83?]~ 2-(3-metossi-2-propenil)-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi 3-ciclopentil3-esaidro-l,4?ossazepina da intermedio 59b. TLC BR-metanelo 97:3 Rf 0,68.
e) (1?,2?,3?,5?)-(?)-1-.[3-?[4?^??08??-(1,1,~??????)-.
4-il3-metosai 3-2-(3-metossi-2~propenil)-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il) -ossi3-ciclopentil3-piperidina da intermedio 5c. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando CHgC^-metanolo 98:2 come eluente. t) (1?,2?,3?95?)-(-)-4~[3-[[(1,1,-??????1)-4~??3-propoesi 3-2-(3-metosai-2-propeni1)-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi3-ciclopentil3morf?lina da intermedi 8 e 60. Purificazione mediante cromato grafia impiegando EA come eluente.
u) (la^ ^ ,5P)-(~M -C3-i:[3*-metossi-(l,l?-difenil)-4~il)-metossi3-2-(3-metossi-2-propenil) -5-C(tetraidro-2H-piran-2~il)-oasi 3-ciclopentil3-morfolina da intermedi 8 e 24-c. Purificazione mediante cromatografia impiegando EA come eluente.
v) (1?,2?,3??5P)-(?)-4? C3-t[4*-metosei-(1,1*-difenil)-3-il3-met03si-2-(3-metossi-2-propenil )-5-[(tetraidro-2H-piran-2-il)~ossi3-ciclopentil3-morfolina da intermedio 8 e 3-(hromometil)-4,-iaetossi-(l,1'-difeni?e) . Purificazione mediante cromatografia impie gando EA come eluente.
Intermedio 10
a) (1?,2?,Ja?5a)-(-)~3-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-(2-naftalinilmetossi)-ciclopentanpropanale.
lina soluzione di intermedio 9a (2,lg) in acetone (10 mi) contenente acido cloridrico 2N (5 mi) viene lasciata riposare a temperatura ambiente per 1 ora- Dopo evaporazione nel vuoto, il residuo vie ne neutralizzato con soluzione ad 8% di NaHCQ, ed estratto con CHgC^ (3 volte con 30 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati, filtrati e concentrati per fornire il composto del titolo come olio viscoso (1,7 g). IH (vero) 3420, 1720 cm?1-Mediante un procedimento simile vengono preparati i composti che seguono:
b) (1?,2?,3?,5??-(-)-3-?<1???88?-5*-?4?(l*l-dinetiletil)-fenilaetossi 3-2-(4-morfolinil)-ciclopentanpropanale ,
da intermedio 9b. TIC EH-metanolo 4:1, Hf 0,32.
c) (la,23,3a,5a)-(-)-5-*(4-eicloe8ilfenilmetossi)-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentanpropanale, da intermedio 9c. TIC EH-metanolo 17?3? Hf 0,28d) (las2P,3a,3?)-(~)-3-idrossi-2~(4-jQorfolinil)-5-v. (pentilossi)-ciclopentanpropanale*
da intermedio 9d. TLC EA.-metanolo 95?5 Sf 0,08, e ) (1?,2?,Jet,5a)-(-)-3-idrossi-2-(4-moriolinil)-5-[4?(fenilmefcil)-fenilmetossi)-ciclopentanpropanale? da intermedio 9e. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando ER-metanolo 9:1 come eluente.
f) (1??2?t3a,5a)-C-)-5-? *-cloro-(l,1i-?iienil)-4-il3-metossi 3-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentan-propanale ?
da intermedio 9f. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando CHCl^ fino a CHCl^-metanolo 98:2 come eluente.
g) (1?,2?i3a?5a)-(~)-*3-idroasi~2-(4?morfolinil)-5-(2-propenil-ossi)-ciclopentanpropanale y
da intermedio 9g. Purificazione mediante cromatografia impiegando JSH-metanolo 4:1 come eluente. h) (1??2?,3a,5a)-(-)-3~idroBsi~5-C^-iaetiltio-(fenilmetossiJJ?2-(4-morfolinil)-c?clopentanpropanale, da intermedio 9&? Purificazione mediante cromato grafia impiegando EE-metanolo 85:3.5 come eluente.
TLC EH-metanolo 85:15? Hf 0,28.
i) (la,28,3ai?&)-(-)3-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-C(4-tien-2~il )-fenilmetossi3-cielopentanpropanale, da intermedio 9i. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando CdCl^ fino a CCl.^-met&nolo 98:2
come eluente. TLC CHCl^-metanolo 95:5? Kf 0,3?
j ) (1?,2?,3?,5a)-(?)-3-idrossi-2~(4-mo?folinil)-4-[[(1,11:41,1 "-terfenil)-4-il3-metossi3-ciclopentanpropanale ,
punto fusione 151-153? da intermedio 9j.
k) (1?,2?,3a,5a)-(-)-3-idrossi--2-(4-inorfolinil)-5-[(4-feniltien-2-il)-metossi3-ciclopentaapropanale, da intermedio 9k. Purificazione mediante cromatografia impiegando JER-metanolo 9:1 come eluente. IR (CHBr^) 3580-3540, 2720, 1718 cm"1.
l) [la,23,3a,5<x(E)3-(?)~3-idrossi-2-(4-morfQ?inil)-5-C(3-fenil~2-propenil) -ossi3-ciclopentanpropanale ,
da intermedio 91. IR (CHBr^) 3580? 3560, 1720 cm~\ m) (1? ,2?,5?,5&)-(-)-5*-?f(1>1'-difenil)~4-il]-metossi3-3-idrossi~2-(4-tiomorfolinil)-ciclopentanpropanale , punto fusione 109-110? da intermedio 9m. Purificazio ne mediante cromatografia impiegando ER come eluente. n) (1?,2?,3a,5oc)-(i)~3-idrossi-5-EE4'-metossi-(1,1'-difenil)-4-il 3-metossi3-2-(4-tiomorfolinil)-cielo~ pentanpropanale , B-diossido,
da intermedio 9n. IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720
o) (la,23,3a}5oO-(?)-3-idros8i-5-[[4,-metil-(l,lldifenil)-4-il 3-metossi3-2-(4-tiomorfolinil)
ciclopentan-propanale, S-diossido,
da intermedio 90. IR (CHBr*) 3580, 2725? 1720 cm?^. p) (la,2?,3a,5?)-(+.)-3-idrossi-5-C4-(fenilmetil)-fenilmetossiD-2~(4-ti?0orfolinil)-ciclopentanpropanale, S-diossido,
da intermedio 9p* IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720 cnT^. q) (1?,2?,3?,5?)-(-)-5-[[(1,l,-difenil)-4-il3-I?etossi]-3-idrossi-2-(4?tiomorfolinil)-ciclopentanpropanale, S-diossido ,
punto fusione 152,5-154? (decomposizione) da intermedio 9q?
r) (la,2P,3a,5a)-(-)-5-CC(l,l^d?ifenil)-4-il]-metossi3-2-(esaidro-l ,4-ossazepin-4-il)-3-idrossi~ciclo~ pentanpropanale ,
da intermedio 9r. IR (GHBr^) 3580, 2730, 1720 cnf^. s) (1?,2?,3a,5a)-(?)-3-idrossi-5-C?41-metossi-(l,1 difenil)-4~il3~metossi3-2-(l-piperidiail)-ciclopentanpropanale ,
da intermedio 9s. IR (CHBr^) 3520, 2730, 1720 cm?1. t) (1?,2?,5?,5?)~(-)-5-?3-((1,?'-difenil)-^-il3-propossi]-3-idrossi-2-(4-morfolinil )-ciclopentanpropanale ,
da intermedio 9t. IR (CHBr^) 3580, 2730, 1723 cm??1'. u) (la,2p,3a,5a)-(-)-C3-idrossi-5-(C3,-jaetossi-(l,15-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)3-cielo-
tr
\?
pentanpropanaleti
da intermedio 9u. IR (CHBr^) 3580, 2720, 1720 cnT^. v) (1?,2?,3a?5?)-(+)-C5-idrossi-5-ft^?5-metossi-(1,1'-difenil)-3-?il3-metossi3-2-(4-morfolinil).1-ciclopentan-propanale,
da intermedio 9v. IR (CHBr^) 5560? 2720, 1720 cm~^.
Intermedio 11
(1? ,2?,3?,5?)-(-)-3-i6ros3i-5-[4-metossi-(fenilmetossi)3-2- (4-morfolinil)-ciclopentan-propanale,
Preparato come un olio dall'intermedio 4P secon do i metodi descritti per gli intermedi 5 e 6. IR (vero) 3560 (ampio), 2720, 1720, 1116 cm
Intermedio 12
a) Acido [la(Z),26,5a,5a!l-(?)-7-(5?tt(l?lr-difenil)-4-il3~metossi3-3-idrossi-2- (4-morfolinil)-ciclopentil 3-4-eptenoico.
Ad un miscuglio intimo di terz.butossido di potassio (.1,29 g) e bromuro di (3-carbossipropil)-trifenilfosfonio (2,41 g) sotto azoto viene aggiunto
THF secco (50 mi). La sospensione formata viene agi tata per 30 minuti dopo di che .viene aggiunta a go? ce una soluzione della base libera di intermedio 6 (1,18 g) in TKF secco (50 mi). L'agitamento viene mantenuto per 1,5 ore dopo di che viene aggiunta a? qua e tutti i solventi organici vengono evaporati.
Il pH della sospensione rimanente viene regolato a
10 con soluzione di NaOH 2??e la sospensione viene
poi estratta con EA per separare contaminanti fosforati. Il pH viene poi regolato a circa 6,5 con tasi pone al fosfato per pH circa 6,5 ed il prodotto estratto dal la sospensione con EA;, Gli estratti essiccati vengono filtrati e concentrati per dare il composto del titolo come schiuma (0,95 s)? IR (CEBr^) 5460,
1710 caf1.'
Saie cloridrato
Ad una soluzione di intermedio 12a (0,25 g)
in EA (5 mi) viene aggiunto cloruro di idrogeno ete
reo finch? non si produce pi? torbidezza. I solven
ti vengono decantati e l'olio risultante viene lava
to ripetutamente con ER eecco per dare una polvere
(0,15 g), punto fusione 125,5-126,5??
Sale metanso!fonato
Ad una soluzione di intermedio I2a (0,044 g)
in EA (2 mi) viene aggiunto acido metansolfonico
(0,01 g) a 20? ed il miscuglio viene agitato per
1 ora. Il solido viene filtrato via, lavato con EA
ed essiccato. La ricristallizzazione da etanolo
fornisce materiale di punto di fusione 171-174?? Mediante un procedimento simile vengono preparati
i composti che seguono:
b) Acido Cla(Z),2p,3&?5a]-(-)-7-t5-idrossi-2-(4-morf olinil)-5-(2-naftalenilmetossi)-5-ciclopentii 3-4-eptenoico,
da intermedio ICa. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando ER-metanolo come eluente. IH (vero) 3.4-50-2.300 (ampio), 1715 cm"*\
c) Acido Cla(Z),2?,3oc,5<*3-(-)-7-?3-idrossi-5-C4? metossi~(fenilmetossi)-]-2-(4-morfolinil)-ciclo~ pentil 3-4-eptenoico,
da intermedio 11. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando CHCl^-metanolo 95:5 come eluente.
IH (CHBr3) 3580, 3500, 1?20, 1710 cm-1.
d) Acido Cloe (Z),20^a^ iM i^ -t^-idroesi-^-l^-il ,1-dimetiletil)-fenilmetosai3~2-(4-morfolinil)-oiclopentiI-4-eptenoico ,
da intermedio 10b. Purificazione mediante cromatografia impiegando EH-metanolo 9:1 come eluente. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 cn?1,
e) Acido [1?(?)52?,3??5?3-(-?)-7-?5-(4?cicloesilfenilmetossi)-3-idrossi-2- (4-morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoico, da intermedio 10c. IR (CHBr^) 5500, 1720, 170a cuT1.
f) Acido [la(Z),23,3et,5a3-(-)-7-[5-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-(pentilossi )-ciclopentil3-4-eptenoico, da intermedio lOd. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando acetone come eluente.
g) Acido Ela(Z),20,3?,5?3-(-)-7-?3-????8??-2-(4-morf olinil)-5-[4-(fenilmetil)-feniImetossi]-ciclopenti?]-4-eptenoico ,
da intermedio lOe; Purificazione mediante cromata grafia impiegando ER-metanolo 4:1 come eluente. h) Acido Cla(Z),2{3,3?,5?3-(-)-7-[5-??4*-?1???-(1 ,1'-difenil)-4-il]-metossi3-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentil]~4-eptenoico, . . . da intermedio lOf. Purificazione mediante cromatografia impiegando CHCl^ fino a CHCl3i-metanolo 96:4 come eluente. IR (CHBr^) 3300, 1710cnf^.
i) Acido [la(Z),23,2a,5a3-(-)-*7-??3~idroesi-2-(4-morfolini])-5-(2-propenilossi)-ciclopentil]-4-eptenoico,
da intermedio lOg. Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-metajjolo 9:1 come eluente.
IR (CHBr,) 3500, 1740-1710 (ampio) cnf1.
J) Acido [la(Z),2P,3a,5cx3*-(~)-7--C3-idrossi-5^C4-metiltio-(fenilmetossi) 3-2-(4-morfolinil)~ciclo~ pentil3-4-eptenoico ,
da intermedio lOh. Purificazione mediante cromato grafia impiegando ER-metanolo 9**1 come eluente.
IR (CHBr?) 3600-3400 (ampio) 1730 (spalla) 1710 cm"1. k) Acido tla(Z),2p,3a,5o3-(?)-7-C3-idrossi-2-(4morfolinil)-5-?(4~tien--2~il)-fenilmetos8i3--cxclopentil3-4-eptenoico ,
da intermedio lOi. Purificazione mediante cromata grafia impiegando CHCl^ fino a CHCl^-metanolo 94:6 come eluente. IH (CHBr^) 5500* 1758? 1710 cnf*.
l) Acido [la(Z),23,3a,5a3-(-)-7-[3-i<?ros8i-2-(4-?^:orfolinil)-5-?^l?l,:4,lM-terfenil)-4~il3~metossi3-ciclopentil3-4-eptenoico ?
da intermedio 10j. IH (CHBr^) 5500, 1?20 cm"^.
m) Acido Cla(Z),2?,3?,5?3-(?)-9-[5-??(1?1'-dif?nil)-A-il]-metossi]-5-id.rossi~2-(4-morfolinil)-ciclopentil3-6-nonenoico ,
da intermedio 6 e bromuro di (5-carbossipentil)-trifenilfosfonio. IH (CHBr5), 5510, 1750 (spalla) 1710 cmT1,
n) Acido Cla(Z),20,5a,5a?]-(?)-7~t5-idrossi--2-(A-morfolinil)-5-[(4~feniltien-2-il)-metos8i3-ciclopenti?3-4-eptenoico ?
da intermedio 10k.
o) Acido Cla(Z),23,5a?5?(E)3-(-)~7-C3-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-C(3-fenil-2~propenil )-ossi3-ciclopentil3-4-eptenoico ,
da intermedio 101. Purificazione mediante cromato, grafia impiegando etere-metanolo 9?1 come eluente.
IH (CHBr^) 550C, 1?20 caf1.
p) Acido Cla(Z),2?,3??5?3-(-)-7-?5~??(1>l8-difenil)-4-il3-metossi]-3-idrossi-2-(4~tiomorfolinil)-ciclQ-pentil~4?eptenoico;
da intermedio 10m. IR (CHBr*) 3500, 1730, 1710 cm~^. q) Acido Cla(2),2?,3?,7?3-C?)-7~C3-id?os?i-5-[t4?,-metossi-Cl ,l'-difenil)-4-il]-metossi]-2~(4-tiomorfolinil)-ciclop?ntil3-4-eptenoico, S-diossido, punto di fusione 113-115? da intermedio 10?. Purifica zione mediante cromatografia impiegandoER-metanolo 98:2, fino a 96:4 come eluente.
r) Acido tla(Z),2?,3c?,5o?3-(-)-7-t3-id?ossi-5-[t4,-metil-(l,l r-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-tiomorfolinil)-ciclopentil3-4-ep!?fenoico.,3S-diossido, punto di fusione 119,?5-121,5 da intermedio 10 o, s) Acido Cla(Z),25,3a,5>a3-(-)-7-C3-idros8i-5-t4? (fenilmetil)-fenilmetossi]-2-(4-tiomorfolinil)-ciclopentil3-4-epteaoico, S-diossido,
punto fusione 127,5-128,5? da intermedio lOp. Purifi cazione mediante cromatografia impiegando ER-metanolo 96:4 come eluente.
t) Acido [1?(?),2?,3?,5?3-(-)-7? C5-Cm *l'-difenil)-4-il3-metossi ]-3-idrossi-2-(4-tiomorfolinil)-ciclo~ pentii3-4-eptenoico , S-diossido,
.punto fusione 109,5-111,5? da intermedio lOq. Purifi, cazione mediante cromatografia impiegando ER-metanolo ?96;2 come eluente.
u) Acido Cla(Z),2P,3<x,5t3-(-)-7? - [5-CC(l?l*-difenil)-4-il]-metossi ]-2-(esaidro-l,4-ossazepinr.-4~il)-3-idrossiciclopentil 3-4-eptenoico,
da intermedio lOr. TLC (SiO^) ER-metanolo 3:1, Rf 0,29.
v) Acido Cla(Z),2?,3?,5?3-(?)-7-[3-???088?-5-??4*-metossi-(l ,1'-difenil)-4-il3-metos8i3-2-(l-piperidini])-ciclopentil3-4-eptenoico ,
composto con piperazina (2:1), punto fusione 106-112? da intermedio 10s. Il composto del titolo cristalli^ za da una soluzione dell'acido e piperazina in ??-ER 2:1.
w) Acido Cla(Z),2?,3?,5?3-(?)-7-?5-(3-((1?1?-difenil)-4-il3-propossi3-3-idroBsi-2-(4-morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoico,
da intermedio lOt. Purificazione mediante cromatogra fia impiegando EA-metanolo 5:1 come eluente. TI?
EA-metanolo 5:1? Rf 0,3-x) Acido Cla(Z)?2?,3?j5o3-(i)-7-t3-idrossi-5-CC3 metoss?-Cl,1$-difenil)-4-il3-metossi3~2-(4~
morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoico,
da intermedio lOu. IR (CHBr^) 3500, 1725 (spalla),
1710 CET1.
y) Acido tlcc(Z),2Pi3a,5a3-(-)-7-t5-idrossi-5-tC45
metossi-Cl .l'-difeniD-^-i^-metossi)-^ ^-morfolinil)-ciclopentil3-4-?ptenoico1
da intermedio lOv. IH (CHBr^) 5500, 1755 (spalla), 1710 cm""?1?.
z) Acido ???(?),2?,5?,5?3-(-)? 7~[5-decilossi-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentil3*-4-eptenoico, da intermedio l?d. IR (????^) 3500, 1725 (spalla), 1710 cnf1.
Intermedio 13
Acido [la,(Z),2?,5?,5?3-(?)-?-C5-CC(1,1'-difeni1>-4-il3-metossi3-3-idrossi~2~(4-morfolinil)-ciclopenti13-5-0^tenoico.
Preparato da intermedi? 6 (1 g) e bromuro di (4--carbossibutil)-trifeniifosfonio (3*17 g)* in maniera analoga a quella descritta per l'intermedio 12a. Il composto del titolo viene isolato come schiuma (0,92 g), IR (CHBr?) 3500, 1740, 1?05 caf1. Intermedio 14
[la (Z),2?,5?,5?3-(?)? metil-7-5-Ct(1,1'-difenil)-4-il-3-metossi3-3-idrossi~2-(4-morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoato.
Una soluzione di intermedio 12a (0,7 g) in metanolo-I^SO^, 9:1 (20 mi) viene agitata a tempera tura ambiente per 2 ore*Viene? aggiunto HaHCO^ soli do finch? il pH ? 7,5-8, seguito da acqua ed estra zione con EE. Gli estratti riuniti vengono essicca ti, filtrati ed evaporati per dare il composto del titolo come olio (0,54 g). IH (CHBr^) 3580-3510, 1730 cm"1.
Intermedio 15
(endo ,anti)-(-)-6-[[4*-metil-(1,11-difeni1)-4-il3-metossi3-8-(4-morfolinil)-2-ossabiciclo-[3 ?2,1]-ottan-3-one.
Bromuro di zinco (27 g) in THE secco (180 mi) viene agitato sotto azoto a 15-20?, durante 11aggiunta di bromuro di p-metilfenilmagnesio [preparato in etere (160 mi) da Mg (3,24 g) e 4-bromotoluolo (?0 ,52 g)3. Il miscuglio viene agitato a 20? per 2 ore.
Acetilacetonato di nickel (1,8 g) e trifenilfosfina (7,34 g) vengono ripresi in THF (40 mi) e agitati sotto azoto durante l'aggiunta di DIME (1 molare in esano, 7 mi). Dopo 5 minuti, viene ag giunto l'intermedio ?2 (4,75 g) in THE (65 mi) seguito, dopo altri 5 minuti, dal reagente zinco or gamico. Il miscuglio viene poi agitato a 22? per 30 ore, dopo di che vengono aggiunte soluzione satura di MH^C? (500 mi) ed EA (300 mi). La soluzione acquosa viene regolata a pH 5-6 con acido dori drieo 2H e gli strati, vengono separati. La soluzio ne acquosa viene estratta con EA e gli estratti riu niti vengono essiccati ed evaporati. Il residuo viene cromatografato su silice impiegando EA-PE 7?.3 fino a 9il (punto di ebollizione 60-80?) come eluente per dare il composto del titolo (5,1 g) come prismi,punto di fusione 141-144?.
Intermedio 16
(l?,2??5?15?)-(?)-3-id?os?i-5-Cf4,-metil-(l,l,-difenil)~4-il 3-metossi3-2-0-morfolinil )-ciclopentan-acetaldeide .
Una soluzione agitata di intermedio 15 (4,5 g) in CH?1? secco (75 mi) a -75? sotto azoto viene trattata con DIBAL (1,45 M in esano, 17,4 mi). L?agi tamento viene continuato per 1 ora dopo di che viene aggiunto accuratamente metanolo (75 mi) e la tempera tura viene lasciata salire fino a quella ambiente. Dopo 17 ore, il miscuglio viene filtrato ed il fil trato viene evaporato per dare il composto del tito lo come schiuma (4,65 g). EA-metanolo 9:1,
Hf 0,55.
Intermedio 17
a) (la,2|i,5a,5a}-(i)-3^i<iro'3si'~3-*U!4i-metil-(l,1'-difendi)-4-il]-metossi3-2- (4-morfolinil)-ciclopentanpropanale.
Ad una soluzione agitata di terz.butossido di potassio (3?89 g) in THP secco (110 mi) a -5? viene aggiunto cloruro di (metossimetil)-trifenilfosf? nife (11,89 g) a dosi entro 15 minuti. Dopo agita mento per 50 minuti a -5? fino a 0? viene aggiunta una soluzione di intermedio 16 (4,03 g) in THF secco (35 mi). Il miscuglio viene agitato a 5? per 15 minwti e poi a 20? per 1,75 ore, raffreddato con a? qua (7 mi) ed i solventi vengono eliminati nel vuoto. Il residuo viene poi trattato con acido cloridrico 2N (20 mi) in acetone (50 mi) a 20? per 3*5 ore. Vie ne aggiunto lis^CO^ acquoso per dare una soluzione di pH 8 che viene poi diluita con acqua (100 mi) ed estratta con EA (3 volte con 75 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati ed evaporati ed il residuo viene cromatografato su silice (400 g) impiegando EA-metanolo 97?3 fino a 9il come eluente per dare il composto del titolo come olio (4,33 g). IR (vero) 3400 (ampia), 1?20 cm**^,
Mediante un procedimento simile vengono preparati i composti che seguono:
b) (la,2?,3??5?)-(-)-5~CIO-,1'-difenil)-4-ilD-metossi)-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentanpropanale, punto di fusione 114-116? da intermedio 4c?
c) (1?,2??3??5?)-(-)-5-'???,lX-difenil)-4-il3
metoaBi3-3-ldro3ai-2-(l-piperidinil)-ciclopentanpropanale ,
da intermedio 4e. IR (CHBr^) 25QO-$H-QQ (ampia), 1718 en?1?
d) (la,2p,5a,5ot)-(-)-5~clecilossi-3~idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentan*propanale ,T
da intermedio 4g. Purificazione mediante cromatografia impiegando EA fino ad EA~metanolo 95-3 come eluenti. IR (vero) 3430, 1723 cm?^.
Intermedio 18
Acido Cla(Z),28,3a,5a3-(-)-7-^3-idrossi-5~tC4*-aetil-(1 ,1*-difeni?)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-ciclopentil 3-4-epteroico.
Bromuro di (3-carbossipropil)-trifenilfosfonio (12,9 g) viene aggiunto ad una soluzione di terz.-butossido di potassio (6,73 g) in IHF secco (170 mi) e la sospensione risultante viene agitata a 20? per 35 minuti- Viene aggiunta una soluzione di intermedio 17a (4,23 g) in THF (40 mi) e l'agitamento viene continuato a 20? per 2 ore- Viene poi aggiunta acqua (5 mi), il solvente viene eliminato nel vuoto ed il residuo viene ripreso in acqua (300 mi) e rego lato a pH 12 con NaOH 2R. Viene estratto materiale non acido con EA (2 volte con 100 mi ogni volta) e . la soluzione acquosa viene nuovamente regolata a ?? 6,5 con acido cloridrico 2M. Questa soluzione vie ne estratta con SA (3 volte con 100 mi ogni volta) e gli estratti riuniti vengono essiccati ed evaporati per dare il composto del titolo come olio (3,97 g). IH (CHBr^) 3?&0, 3500, 1?20, 1710 cuT1* Intermedio 19
(1<?,2?,3?,5?)-(-)-4~[3-[4*-metossi-(ljl'-difenil)-4-il3~metossi3-2-(3~metossi-2-propenil)-5-((tetraidro-2H~piran-2--il)-ossi3-ciclopentil3-fflorfolina* UaH (dispersione a 74% in olio, 316 mg) viene aggiunto ad una soluzione di intermedio 8 (1,11 g) e 4-(bromometil)-4I-aeto3si-(1,1*-difenile) (2,86 g) in DMF secco (15 mi) sotto azoto a 0?. Il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 2 ore dopo di che viene aggiunto NaH (74%, 52 mg) e l'agitamen to viene continuato per 1 ora. Il miscuglio viene versato in HH^Gl acquoso (150 mi) ed estratto con CEGlj (4 volte con 60 mi ogni volta). Gli estratti organici essiccati vengono evaporati ed il residuo viene cromatografato su silice (400 g) impiegando ER-PE 8;2 (punto ebollizione 60-80?) fino ad .ER come eluente per dare il composto del titolo come un olio (1,17 g). IR (CHBr^) 1675, 1245 csT1,
Intermedio 20
(la,2? ,3??5?0-(-)~?3-idrossi~5~?[4*-metossi-(1,1*difenil)-4-ilj-aetossi3-2-(4-morfolinil)-cielopentanpropanale.
Una soluzione di intermedio 19 (2,99 g)\in
acido cloridrico 2N (25 mi), acetone (50 mi) e
CHgC^ (7 al) viene agitata per 50 minuti- Il miscuglio viene eversato in soluzione! ad 8% di HaHCO^ (200 mi) ed estratto con CHLpC^ (5 volte con 85 mi ogni volta). Gli strati organici essiccati vengono evaporati ed il residuo viene cromatografato su si, lice (100 g) impiegando EB fino ad ERmetanolo 4:1 come eluente per dare il composto del titolo come un olio (2,09 g). IR (CHBr5) 5600-5500 (ampia), 2725, 1720 cm?1. Intermedio 21
Acido Cla(Z),23,5a,5oc3-(-)-7-t3~idrossi-5^C[4l-m8tossi-(1 ,1,-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-eiclopentil 3-4-eptenoico.
Bromuro di (4-carbossipropil)-trifenilfosfonio (5*9 g) e terz.butossido di potassio (2,04 g) in
THF secco (90 mi) vengono agitati a temperatura..am brente per 15 minuti. Viene aggiunta una soluzione di intermedio 20 (2 g) in ??? secco (40 mi) ed il miscuglid viene agitato per 2 ore. Viene aggiunta acqua (30 mi) ed il solvente viene evaporato- Il re siduo viene versato in HaOH 0,3N (150 mi) e lavato con EA. Lo strato basico viene neutralizzato median te aggiunta a gocce di acido cloridrico 5& ? poi estratto con CILpGlg (70 mi). Il pH viene regolato a 6,5 e lo strato acquoso viene riestratto con CH2CI2 (70 mi). Gli strati di CH2CI2 riuniti vengono essiccati ed evaporati per dare il composto del titolo come tana schiuma (1,66 g). IR (CHBr^) 5590, 3500, 1720 caf5*.
Intermedio 22
a) Metil-4-(tien)-2-il-benzoato
Il reattivo di Grignard da 2-bromo-tiofene
(17 ?5 g) ed Mg (2,7 g) in EH secco (200 mi) viene aggiunto ad una soluzione agitata di Zn&c^ anidro (22,5 g) in THF secco (200 mi) a 5?.
Simultaneamente, una soluzione di bicloruro di bis-(trifenilfosfina) palladio (II) (1 g)
in THF (200 mi) viene trattata con DIBAL in esano (1,4-3 M, 2 mi) a temperatura ambiente sotto azoto. Dopo 5 minuti, viene aggiunta una soluzione di metilp-bromobenzoato (5 g) EH (50 mi) seguita dopo altri 5 minuti dal reagente zinco-organico sopra descritto. Il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 18 ore e poi versato in soluzione di HH^Cl ed estratto con EA? Gli estratti riuniti vengono essic cati ed evaporati ed il residuo viene cromatografato su silice impiegando EA-PE 1:20 fino ad 1:1 come eluen te. Il composto del titolo viene ulteriormente puri ficato mediante cristallizzazione da PE (punto ebol? lizione 60-80?) (2,8 g)*punto fusione 141-142?.
In maniera simile viene preparato il seguente coa?posto:
b) HetiI-3t-metossi~(l,1g-difenil)-4-carbossilato, punto di fusione 52-5^? da 3-bromoanisolo e metilp-bromobenzoato impiegando il catalizzatore preparato da DIBAL, nickel -aceti1acetonato e trifenilfosfina. Il prodotto viene purificato mediante ero matografia impiegando EA-PE 1:4 (punto ebollizione 60-80?) come eluente.
Intermedio 23
a) 4-(tien-2-ii)-benzeu-metanolo
Ad \ina soluzione agitata di LiAlH^ (2,28g) in THF (200 mi) a temperatura ambiente viene aggiunta a gocce una soluzione di intermedio 22a)? (6,6 g) in THF (50 mi). Il miscuglio viene riscaldato a ricadere per 2 ore e poi agitato a temperatura ambiente per 16 ore. Viene aggiunto accuratamente EA (10 mi) seguito da acido cloridrico 2H (100 mi). Il THF viene eliminato nel vuoto ed il residuo vie ne estratto con ER. Gli estratti riuniti vengono e_s siccati, filtrati e concentrati^ La cristallizzazione del residuo da cicloesano fornisce il composto del titolo (4,5 g) come lamine, punto fusione 115?. In maniera simile vengono preparati i composti che seguono:
b) 3-C(I?I*-difenil)-4-il3-proT)anoloTpunto fusione 73-74? da acido 3-Ul,l,-difenil)-4-il3-propanoico c) C31-metossi-O.,1*-difenil)-4-il3-metanolo
da intermedio 22b. TI? EA.Hf 0,6.
Intermedio 24
a) 2-(4-bromometilfenil)-tiofene
Una soluzione di intermedio 23a (4,3 g) in CH2CI2 secco (80 mi) viene trattata con una soluzio ne di PBr^ ( 2,15 si) in C?^Clg (20 mi) ed il miacu glio viene agitato per 1 ora. Viene aggiunta soluzione al 1056 di NaHCO^ (100 mi), la fase organica viene separata e la fase acquosa viene estratta an oara con CH2CI2? La fase organica riunita viene essiccata, filtrata e concentrata per dare il composto del titolo (4,6 g) come solido, punto fusione 80-100?.
Mediante un procedimento simile vengono prepa rati i composti che seguono:
b) 4-bromometil-(l,1*?-4*,i?)-terferile, punto fusi? ne 213-215? da 4-[(l,11:4',l^)-terfenil3-metanolo. c) 4-bromometil-3*-metoasi-(1,11-difenile) da inter medio 23c. TLC ER Rf 0,58?
Intermedio 25
a) Acido Cla(E^23J3??5a3-(-)-7~C3-idrossi-5-C[A-,~ me txl-(1,1'-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfo linil)-ciclopentil3-4-ept?noico
Una soluzione di intermedio 18 (1*32 g) ed acido p-toluolsolf?nieo (0,63 g) in 1,4-diossano secco (60 mi) viene riscaldata a ricadere in atmosfera di azoto per 3,5 ore. Il miscuglio viene diluito con EA (80 mi), lavato con tampone al fosfa to per pH 6 (50 mi), essiccato ed evaporato. Il re siduo viene cromatografato su silice impiegando E?-metanolo 9:1 come eiuente per dare il composto del titolo come un olio, che per triturazione con ER cristallizza- (0,63 g),punto fusione 108-111?.
In maniera simile vengono preparati i composti che seguono:
b) Acido t[la(E),20,3a,5<*3-(+)-7-?5-?E(l?l*?difenil)-4-i1 3-metossi3-3-idrossi-2-(4-morfolirti1)-ciclopent il)-4?eptenoico da .
da intermedio 12a. Purificazione mediante cromatografia impiegando EA-metanolo 9:1 come eiuente* TLC (Si02) ER-metanolo 85:15,Hf', 0,24.
Intermedio 26
Cla(Z) ,20,3?,5a3-(-)-7-t5-L1(1,1'-difenil)-4~il3-metossi3-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentil 34~eptenolo.
Una soluzione di intermedio 12a (1 g) in THF secco (10 mi) viene aggiunta a gocce sotto azoto ad una sospensione agitata di LiAl H (0,16 g) in THF secco (10 mi) ed il miscuglio viene riscaldato a ricadere per 2 ore. Uopo raffreddamento viene aggiun ta acqua in THE 1:1 (10 mi) seguita da NaOH 5^ (10 mi) ed il miscuglio viene estratto con SA (3 volte con 20 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati, concentrati ed il residuo cromatografato su silice impiegando ER-metanolo 95;5 come eluente per dare un olio che lentamente cristallizza (0,71 g). La ricristallizzazione da ER-isopentano fornisce il composto del titolo di punto di fusione 70-71?? Intermedio 27
(anti,endo,endo)-(-)-7-(4-morfolinil)-5-?(tetraidro-2H-piran-2-il)-o8si3-biciclo [2,2,l3eptan-2-olo.
NaBH^ (2,2 g) viene aggiunto in porzioni ad una soluzione agitata di intermedio 69 (17 g) in metanolo secco (250 mi) a 0?. Dopo 50 minuti il miscuglio viene versato in soluzione satura di HH^Cl (350 mi) ed estratto con ER (3 volte con 20Q mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati, filtrati e concentrati per dare il composto del titolo come una schiuma (17,5 g)> IR (vero) 3440 (ampia) 1120 cm?^.
Intermedio 2?
(sin ,endo*endo}-(-)-5-L((l,l*-difenil)-4~il3-metossi!J-7-(4-mor?o?inil )-biciclo-[2,2,1]-eptan-2-olo.
Una soluzione di intermedio 2c (20,1 g) in HgSO^ concentrato al 10/6 in metanolo(60 mi) viene lasciata a temperatura ambiente per 1 ora? La solu zione viene neutralizzata con NaHCO* solido ed
-? " .J
estratta con CHpClp (3 volte con 200 mi ogni volta). Gli estratti riuniti ?vengono essiccati, filtrati e concentrati per dare il composto del titolo come un solido (1? g), punto fusione 1?.-1400?
Intermedio 29
(endo ?sin)-(?)-5-[[(lsl5-difenil)-4-il]-.metossi]-7-(4-morfolinil)-biciclo C2,2,x3eptan-2-one.
Un miscuglio di dimetilsolfossido secco
(13,5 sii) e CE^l^ secco (50 mi) viene aggiunto sot to azoto ad una soluzione di ossalil-clomxro (15,2 mi) in CHpClp secco (25 mi) a -78? ed il complesso attiva to risultante viene agitato per 15 minuti. Viene aggiunta a gocce una soluzione di intermedio 28 (15 g) in CHpClp secco (50 mi) e l?agitamento viene continuato per 5 ore. Viene aggiunta a gocce trietilammina (55,1 mi) in CHpClp secco (50 mi) ed il siscu glio Viene poi lasciato raggiungere la temperatura ambiente con ulteriore agitamento per 1,5 ore. Viene aggiunta acqua (350 mi) e la soluzione viene estratta con CILjClg (3 volte con 200 al ogni volta). Gli estrat^ ti riuniti vengono essiccati, filtrati e? evaporati ed il residuo viene cromatografato su silice impiegali do ER come eluente. Il composto del titolo viene otte; nuto come solido e viene ulteriormente purificato me diante cristallizzazione da EA-PE (punto ebollizione 60-80?) per dare un materiale (6,67 g) di punto fusione 164?165?.
Intermedio 30
(endo Jsin)-(-)-6-[[(l,l,-difenil)-4-il3^metossi3-8-(4?morfolinil)-2-ossabiciclo(3,2,13ottan-3-one.
Acido peracetico (4,33 mi.', 6,12 M) viene ag giunto a gocce ad un miscuglio di intermedio 29 (2 g), acetato di sodio (2,17 g)? acido acetico (20 mi) ed acqua (10 mi) a 0?. Dopo agitamento per 6 giorni, viene aggiunta un'ulteriore quantit? di acido peracetico (0,87 mi) e l'agitamento viene continuato per 24 ore. Viene aggiunto N.^SO^ per distruggere l?eccesso di agente ossidante ed il miscuglio viene poi evaporato fino a secco. Il residuo viene neutralizzato con soluzione ad 8% di NaHCO, ed estrat 3 ? to con EA (3 volte con 75 mi ogni volta). Gli estrat ti riuniti vengono essiccati, filtrati ed evaporati ed il residuo ;viene cromatografato su silice impi? gando EE-CE^Cl^ 1:1 come eluente per dare il comp? sto del titolo come un solido (1,5 g)?punto fusio ne 244?24??*
Intermedio 51
[??(?),2?,5a?5ot3-(-)-metil 7-15-C((1,1'-difenil)-4~il3-raetos8i3-3-idros8?-2-(4~iaorfolinil)-ciclopenti33'-4-eptenoato.
Preparato come un olio da intermedio 17a secondo i metodi descritti per gli intermedi 12a e 14? IH (vero) 5440 (ampia), 1750 cm"*^.
Intermedio $2
Cla(Z),2?,5?,5?3-(-)-metil 7-C3-(acetilossi)-5-[[(1,1*-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoato.
Una soluzione di intermedio 51,(1,2 g) ed anidride acetica (2 mi) in piridina (10 mi) viene riscaldata a 45? per 18 ore. Il miscuglio viene diluito con EH (5? mi) e poi lavato con soluzione ad 8% di NaHCO^ (150 mi). La soluzione acquosa viene riestratta con ER (100 mi) e la fase organica riun? ta viene essiccata e concentrata. Il residuo viene cromatografato su silice impiegando EH come eluente per dare il composto del titolo come un olio (0,85 g)? IH (CHBr^) 1742 caf1.
Intermedio 33
(a) Acido tla(Z),2?}3?,5?3-(-)-7~[5-[[(1,1'-difenil)-4-il)-metossi]-3-idrossi-2-(4-morfolinil)-ciclopentil3-4-ept?noico.
Una soluzione di intermedio 32 (0,83 g) in metanolo (30 mi) contenente NaOH.'2N (5 mi) viene lasciata riposare a temperatura ambiente per 2 giojc* ni? Viene aggiunto tampone per pH 6,5 (composto da KH2pO^:Na2HPO^ 2:3) (30 mi) e la soluzione viene estratta con CILjC^ ^ volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati e concentrati ed il residuo viene purificato da CI^Clg-EE (punto ebollizione 60-80?) per dare il composto del titolo (0,61 g), punto fusione 163-165%
In maniera simile viene preparato il composto che segue:
b) Acido Cla(Z),2a,3a,5a3-(?)-7-t5-CC(l,l'-difenil)-4-il]-meto3si3-3-idrossi-2-(l-piperidinil)-ciclopentil3-4~eptenoico ,
da intermedio 58. IH (CHBr^) 3500, 1700, 1598 cm?^. Intermedio 34-Acido Cla(Z),20,3?,5?3-(*)-7~C5-CC(l,1*-dif?nil)-4-ilD-metossi]-3-idrossi-2~(4-morfolinil)-ciclopentil3-4-eptenoico.
Una soluzione agitata di tri-sec.butilboroidruro di litio in THE (12 mi, 1M) sotto azoto a -28? viene trattata lentamente a gocce con una so luzione dell'esempio la) (0,6 g) in TH3? secco
(12 mi). Dopo 3 ore il miscuglio viene versato in H-SO,.2?? (20 mi) e tampone al fosfato per pH 6,5 K
(50 mi) e lavato con BR (1 volta con 150 mi', 1 volta con .50 ml)i. Lo strato acquoso viene rego lato a pE 6,5 con NaOH 2N ed estratto con EA (due volte con 100 mi ogni volta). Oli estratti riuniti vengono essiccati ed evaporati ed il residuo viene cromatografato su silice impiegando EA-metan?lo 4:1 come eluente per dare il composto del titolo come una schiuma (0,35 g). 3?LC (SiOg) acido aceticometanolo-EA 1:20:79, Rf 0,17.
Intermedi 35 e 36
(lS,endo)-r(+)-?icicloC3,2f.03ept-2-en-6-Glo (35) e (lR,es^-(-)-bic?clo[3 ,2,03ept-2-en-6-olo (36) Estratto di lievito (6 kg) e glucosio (2,5 kg) in acqua (24 litri) vengono agitati a 25? per 2 ore. Viene aggiunto a gocce (+)-bicicloC3,2,03-ept-2-en-6~one (120 g) entro 30 minuti. L?agitamen to viene mantenuto per 2,5 ore dopo di che viene aggiunta un?ulteriore quantit? di glucosio (3,5 kg) ed acqua (4 litri). Questa aggiunta viene ri, petuta dopo 20 ore e dopo 26 ore, aggiungendo in ciascuna occasione glucosio (4,5 kg) ed acqua (5 litri)*
Il miscuglio di reazione viene distillato a pressione atmosferica per dare circa 11 litri di etanolo acquoso contenente materiale di partenza ed un po' di prodotto-frazione A. Poi una distilla zione in corrente di vapore del miscuglio di reazione rimanente fornisce 36 litri di distillato acquoso che viene salificato (7*25 kg) ed estratto con OHgClg (3 volte con 10 litri ogni volta). Il CHrjClg viene distillato a pressione atmosferica attraverso una colonna riempita di eliche (93 x 5 cm) per lasciare un residuo (circa 400 mi) -frazione B. La frazione A viene concentrata distillando via la maggior parte del solvente attra verso una colonna riempita di eliche (50 x 3 cm). Il residuo viene salificato ed estratto in Ci^Cl^-frazione C. Le frazioni B e C vengono riunite, essiccate ed il solvente viene >separato a pressio ne atmosferica per lasciare un residuo (55 g) che viene distillato a 120?C e pressione di 15 mm di Hg per dare un olio (39,8 g). Questo materiale vie. ne cromatografato su silice impiegando etere ; isopentano 1 t 4 come eluente per dare il composto del titolo come soluzione eterea dopo l?eliminazio^ ne della maggior parte del solvente.
Intermedio 35
(26,8 g) 64-,5% peso/peso in etere."
(33 >4-g) .50*^% peso/peso in etere.
La massa del materiale viene usata come sopra per lo stadio successivo, tuttavia,porzioni da 2;mi delle soluzioni,vengono prese e distillate a pressione atmosferica in un microapparecchio di di stillazione per dare:
Intermedio 551
TLC PE-ER 4-;l Rf 0,5 La^II6= 46,1? (GHCl^) Intermedio 36t
TLC PE-ER M-a Rf 0,2 Ca]|26?= -75,9? (CHGl^).
Intermedio 37
ClR(eso >endo)3-(-)^-2-'bromo3~idrossi-Mciclo-r.3,P,03-eptan-6-one.
Ad una soluzione agitata di intermedio 55 (6,64-g) in acetone (220 mi) ed acqua (55 mi) si aggiungono acido acetico glaciale (0,65 mi) ed nbromo-succinimm?de (4-3.22 g) e l'agitamento viene mantenuto per 18 ore. Il miscuglio viene versato in soluzione di tiosolfato di sodio (250 mi) ed estrat to con EH (2 volte con 175 mi ogni volta). Lo strato organico viene lavato con soluzione ad 8% di NaHCO^ (150 mi), essiccato ?dLevaporato ed il res?duo vie ne eroraatografato su silice impiegando ER-PE 1:1 come eluente. Il composto del titolo viene ottenuto come solido che cristallizza da CCl^ sotto forma di aghi (4,16 g),punto fusione 90-92?. -60,8? (MeOH) .
Intermedio 41
ClR(endp ,anti)D~(+)-5-idrossi-7-*C4-morfolinil)'-biciclo- [2,2,13-sptan-2-one.
Una soluzione di intermedio 57 (8,82 g) in CH^Clg (85 mi) contenente morfolina (15 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 20 ore. Il pre^ cipitato viene filtrato via e lavato con CI^C^ (100.mi). I filtrati riuniti vengono lavati con soluzione di NaHCO^ ed acqua .(70 mi ciascuna), ejg siccati ed evaporati per dare un semisolido che vie. ne crornatografato su silice impiegando EA come eluen te. Il composto del titolo viene ottenuto come un e? lido che cristallizza da EA-PE 1:1 (punto ebollizione 60-80?)per dare^.un materiale (6,1 g) di punto di fusione 157-159?. [a]^0? 55,75? (MeOH).
Intermedio 4$
[1R(endo?anti)]-(^_5~[[(1,1*-difenil)-4-il3-metossi]-7-(4-morfolinil )-biciclo[2,2,1jeptan-2-one.
Un miscuglio di intermedio 41 (10,45 g), cloru ro di benziltrietilammonio (1,5 g) e bromuro di difenilraetile (15,5 g) ????,.??^ (50 mi) viene raf freddato fino a 0? mentre viene aggiunta HaOH (12 g) in acqua (20 mi). Le due fasi vengono agitate energicamente per 24-ore a 20?. Il miscuglio viene dilui to con acqua (120 mi) ed estratto con CH^G^ (5 volte con 100 mi ogni,volta)* Gli estratti riuniti vengono lavati con salamoia (2 volte con 50 mi ogni volta), essiccati ed evaporati ed il residuo viene triturato con ER (100 mi) per dare un solido (16 g). Il solido viene cristallizzato da isopropil-acetato (120 mi) per dare il composto del titolo (9,6 g) come piastri ne, punto di fusione 158-140?. [?3^?? 22,12? (CKCl^). Intermedio 44
[XR(endo,anti)3-(-)~6-Cl(1,1'-difenil)-4-il]-motosai3-8-(4-morfolinil)-2-ossabicicloC3 ,2,l]ottan-3-one..
Acido peraeetico (8,7 mi?6,12 H) viene aggiun to a gocce ;ad ima soluzione agitata di intermedio 43 (5 g) in GH4oZ.01ao- (25 mi) a 0?. Il miscuglio viene agitato per 24 ore mentre si lascia salire la temperatura fino a quella ambiente. Viene aggiunto a gocce RagSO^in acqua al 2% in peso/peso di (60 mi) a 0? ed il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 0,75 ore. Viene aggiunto isopropilacetato (25 mi) e gli strati vengono separati. Lo strato acquoso vie_
?"?
ne estratto don isopropilacetato-CH^Cl^
(1:1) (2 volte con 25 mi ogni volta) e gli strati or ganici vengono lavati con JfaOH IN (2 volte con 25 mi ogni volta) e salamoia (50 mi),poi essiccati ed evaporati fino a dare un solido (5*3 g). Il solido viene cristallizzato da ?A-PE 1;1 (80 mi) per dare il composto del titolo come prismi (6,9 g), punto fusione 147-148?. ta!ljj1*5* -26,44? (CHCl^).
Intermedio 45
1K-(la,2?,3a,5?)]-5-([(1*1*-difenil)-4-il]-metosei3-3-idrossi-2-(4?m?rfolinil)-ciclopentan-acetaldeide.
Una soluzi?ne di intermedio 44 (3 g) in CH^Clp secco (60 mi) viene raffreddata (-78?) ed agitata Botto azoto mentre viene aggiunta a gocce una soluzione di DIBAL in esano ( 10,7 mi, 143 fi)? Viene aggiunto a gocce metanolo (60 mi) a -78? ed il bagno di raffreddamento viene allontanato. Dopo agitamento a temperatura ambiente per 2 ore, il precipitato viene filtrato via e viene lavato bene con metanolo? II.filtrati riuniti vengono evaporati nel vuoto ed il residuo viene sciolto in CHpClp (100 mi), essiccato, filtrato ed evaporato per dare il composto del titolo come una schiuma (2,95 g)? IH (CHBr^) 3580, 1718 CE?1.
Intermedio 46
[1?(1?,2?,3?,5a>3-5-(C(1?I*-difenil)-4-il]-metossi33-idros3i-2-(4-aorfolinil)-ciclopentan-propanale.
Cloruro di (metossimetil) trifenilfosfonio
(7*15 g) viene aggiunto ad una soluzione agitata di terz.butossido di potassio (2,35 g) in THF secco
(40 mi), sotto azoto. Doppo 15 minuti viene aggiun ta a gocce una soluzione di intermedio 45 (2,75 g) in THF secco (20 mi) e V agitamento viene continua to per 30 minuti. Il miscuglio di reazione viene ver sato in acido cloridrico 2H (50 mi) a 0? e viene agi tato a 10-15? per 1,5 ore. Il miscuglio viene regola to a pH circa 10 con soluzione satura di KgCO^ ed estratto con CH^Cl^ (3 volte con 100 mi ogni volta). Gli estratti riimiti vengono lavati con salamoia
(100 mi), essiccati ed evaporati ed il residuo vie. ne cromatografato su silice impiegando EA-metanolo 9;1 come eluente per dare il composto del titolo co me una schiuma (2,47 g)- TIC EA-metanolo 9*1? Bf 0,3?'
Cloridrato di acido [??[??(??2?,3?,5?13-(+)-7-(5-[[(1,1*-difenil)-4-il1-metossi3-3**idrossi-2-(4-morf olinil)-ciclopentil3-4-eptenoico.
THF secco (90 mi) viene aggiunto ad un miscuglio agitato di terz.butossido di potassio (2,46 g e bromuro di 3-(carbossipropil)-triienilfoefonio (4& S> sotto azoto. Dopo circa 30 minuti viene aggiunto lo intermedio 46 (2,25 g) in THF aecco (50 mi) e l?agitamento viene continuato per 2,5 ore. Viene aggiunta (25 mi) e la maggior parte dello THF viene liainata nel vuoto. Il residuo in acqua(50 mi) ed HaOH 2N (20 mi) viene estratto con EA (2 volte con 50 mi ogni volta). Lo strato acquoso viene regolato a pH 6 con tampone (KEy!O^ 1M, 5 parti, 1M, 1 parte) e viene estratto con CHgC^ (5 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono la vati con salamoia, essiccati ed evaporati fino a dare ma schiuma (2,7 g). Questo materiale viene sciolto in EA (100 mi) e trattato con un eccesso di cloruro di idrogeno etereo. Dopo raffreddamento a 0? per 13 ore, il sale viene raccolto e lavato con ES-EA 1:1 (25 mi) seguito da EE (40 mi). La cristsd lizzazione da EA-metanolo 5:1 fornisce il composto del titolo (1,6 g) come prismi,punto di fusione 152-155?? = 54? (CHClj).
Intermedio 48
(1? ,2?,30,53)-(-)-4-C2-(3-metossi~.2-propenil)-3-[(2-feniltien-4-il)-metossi 3-5-?(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi]-ciclopentil3-morfoline.
HaH (0,925 g, 50% in olio) viene aggiunto ad una soluzione agitata di intermedio 76 (5*33 g) ed intermedio 8 (2,6 g) in DKF (15 mi) a 0?. L?agitamento a temperatura ambiente viene continuato per 2 ore dopo di che viene aggiunta soluzione satura di KH^Cl (50 mi) ed il miscuglio viene estratto con ER (3 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono lavati con acqua (2 volte con 100 mi ogni volta), salamoia (100 mi) e poi essiccati. La evaporazione fornisce un olio che viene cromato grufato su silice impiegando ER-metanolo 19:1 come eluente per dare il composto del titolo (2,87 g).
Analisi: trovato: C 68*1; H, 7*8; R, 2,7? CggH^NO^S richiede: C 68,0; H, 7,4?; H, 2,7%.
Intermedio 4-9
(la ,2?,5?,5?)-(-)-5-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-[(2-feniltien-4-?l)-met?ssi3-c?clopentanpropanale.
Una soluzione di intermedio 48 (2,75 g) in ?ce t?ne (20 mi) viene trattata con acido cloridrico .
2U (10 mi) p?r 2 ore. Viene poi aggiunta soluzione di Ha^CO^ 2H (10 mi) e l'acetone viene eliminato nel vuoto. La soluzione che rimane yiene resa basica me diante aggiunta di altra soluzione di Na^CO^ ed il miscuglio viene estratto con ER (5 volte con 50 mi ogni volta). Gli strati organici riuniti vengono lavati con salamoia (20 mi), essiccati e concentrati. Il residuo viene cromatografato su silice impiegando ER-metanolo 9:1 come eluente per dare il composto del t?tolo come una schiuma (2 g).
Analisi; trovato: C 66,5; H*7,0; H, 3,5.
^23^29^?-?> richiede: 0, 66,5; H, 7,0; W, 3,4*.
Intermedio 50
Acido [la(Z),2ps3a,5a3-(-)-7-[3-idrossi-2-(4-morfolinil)-5-E(2-feniltien-4-il )-metossi3-ciclopentil3-4-eptenoico.
Ad un miscuglio intimo di terz.butossido di potajs sio (1,89 g) e bromuro di (2-carbossipropil)-trifenilfosfonio (3i62'>g) sotto azoto viene aggiunto THJ? secco (5Qml). La sospensione formata viene agitata per
50 minuti dopo di che viene aggiunta in una sola porzione una soluzione di intermedio 49 (1,75 g) in THF secco (10 mi). L'agitamento viene mantenuto per 1 ora dopo di che vengono aggiunte acqua (40 mi) e soluzio^ ne di NaHCO^ (10 mi) ed il miscuglio viene estratto con .Kfi (5 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti vengono scartati e la fase acquosa viene acidificata fino a pH 6,5 con soluzione di ??^??^ ed estratta con ?H (3 volte con 75 mi ogni volta). Gli estratti eterei riuniti vengono lavati con acqua (50 mi), salamoia
(50 mi) e poi essiccati. Dopo la evaporazione, il residuo viene cromatografato su silice impiegando J?R-aetanolo 4:1 come eluente per dare il composto del titolo come una schiuma (1,15 g).
Analisi trovato: C 66,8; H 7J3; N 3,0.
richiede: C 66,85 H 7,3; N 2,9* Intermedio 51
(endotanti)-(-)-7-azido-5-idros8i-biciclo-t2,2 ,13-eptan-2-one.
Una soluzione di (eso,endo)-?)-3-acetossi-2-bromobiciclo[5,2,03eptan-6-one (50 g) e terz.butojs sido di potassio (27,25 g) in THF (1,5 litri) viene agitata a -75? per 1 ora. La soluzione viene lascia ta riscaldarsi fino a 0? e viene aggiunta una soluzio ne di sodio aside (16,45 g) in acqua (600 mi) e 11agi tamento viene continuato a 20? per Iti ore.
X due strati vengono separati ed etere viene ag giunto allo strato organico che viene lavato con acqua (-2 volte con 250 ?1 ogni,v?lta. Si estraggono gli?Strati acquosi riuniti,con KR (2 volte con 250 mi ogni voi. ta). Gli strati organici riuniti vengono essiccati ed evaporati fino a dare una gomma (2b,l g). Una solu zione della gomma in metanolo (225 si) viene agitata con (Ih ,57 s) per 5*5 ore a temperatura ambien te. Il miscuglio viene filtrato ed il filtrato viene evaporato nel vuoto per dare un solido che viene ripreso in IR (150 al) e lavato con acqua (150 mi). Lo strato acquoso viene estratto con KR (5 volte con
125 mi ogni volta) e gli strati organici riuniti ven gono essiccati ed evaporati per dare un olio (24,5 g) che viene cromatografato su silice. La eluizione con KR-PE 2:1 fornisce un olio (la,7 g) che viene triturato con EH per dare il composto del titolo come un solido (14-,6 g), punto fusione 72-74?.
Intermedio 52
(5aa ,4?,5?,6aa)-(?)-4-az;ido-e8aidro~5?idrossi-2liciclopenta-(b)-furan-2-one .
Acido peracetico a 40# (64,55 mi) viene aggiun to ad una soluzione agitata raffreddata (0?) di intermedio 51 (12,9 g) ed acetato di sodio (51>2 g) in acido acetico (155 mi) ed acqua (15*5 mi) e la soluzione risultante viene poi agitata a temperatura ambiente per 24 ore. Soluzione di ^2*30^ in eccesso viene aggiunta alla soluzione raffreddata e l'agitamen to viene continuato per 1 ora. Dopo l'evaporazione nel vuoto, il residuo viene sciolto in soluzione di NaOH 5N (400 mi) con raffreddamento e la soluzione viene agitata per 0,5 ore. Viene aggiunto, raffreddando, acido cloridrico concentrato (50 mi) e la soluzione viene estratta in maniera continua con CHgClg (600 mi) per 18 ore. Gli estratti organici vengono lavati con soluzione di UagCQ^ 2H (100 mi) e salamoia (100 mi), essiccati ed evaporati fino a dare un solido (5,5 g)? Una porzione (1 g) viene ricristallizzata da ER-PE (punto ebollizione 60-80?) per dare il composto del titolo (816 mg), punto fusione 73-74?.
Intermedio 53
(5acc,4$,5?,6aoc)-(?)-4-azido-esaidro-5-1(tetra!dro-2H-pir?n-2-il)-ossi]-2H-ciclopenta(b)?uran-2-!one.
Diidro-pirano (6,1 mi) viene aggiunto ad una so. luzione agitata fredda (-20?) di acido p-toluolsolfonico (0,6?5 g) ed intermedio 52 (6,65 g) in Cii2Cl2 (55 mi)? Dopo 2 ore a -20?, il miscuglio viene versato in soluzione di NaHCO^ ad 8# (500 mi). Lo strato organi co viene separato e lo strato acquoso viene estratto con CH2C12 (5 volte con 100 mi ogni volta). Gli estrat ti riuniti vengono lavati con salamoia (200 mi), essic cati ed evaporati nel vuoto per dare un olio (15,25 g) che viene purificato mediante cromatografia su silice. La eluizione con KR-PK 2:1 (punto ebollizione 60-80?) fornisce il composto del titolo come un olio (5,39 g). IR (vero) 2100, 1780 cm?^.
Intermedio 54
(5aa ,4?,5?,6axx)-(t)-4-amminoesaidro-5-C(tetraidiro-2H-piran-2-il)-ossi ]-2H-ciclopenta-(b)furan-2-one?
Una soluzione di intermedio 55 (28,4 g) in etano lo (175 mi) viene idrogenata a pressione atmosferica su IO# di ossido di palladio pre-ridotto su carbone (5,5 g) a 20? per 24 ore. Il miscuglio viene filtrato (hyflo) ed il filtrato viene evaporato per dare un olio (24,1 g). IR (CHBr^) 5570, 5500, 1762 cnT1.
Intermedio 55
a) (3aa,4a,5P,6aa)-(-)-esaidro-5-t(tetraidro~2H-piran-2-il)-ossi3-*4-(4-tiomorfolinil)-2H-ciclopenta(b)-furan-2-one .
Un miscuglio di intermedio 5^?(6 g), NaHCO^ ani dro (5,2 g), NaI (9*72 g) e bis-(2-cloroetil)-solfuro (5,15 g) in acetonitrile (250 mi) viene riscaldato a ricadere per 18 ore. Il solvente viene eliminato nel vuoto ed il residuo in acqua (200 mi) viene estratto con HA.(4 volte con 200 ogni volta). Gli estratti riuniti vengono lavati con salamoia (200 mi), essiccati ed evaporati per dare un olio (10,2 g) che vi? ne purificato mediante cromatografia su silice. La eluizione con ER e poi con metanolo-ER 3*97 fornisce un solido (4,8 g). Una porzione viene cristadiizzata da ER-PE per dare il composto del titolo, punto fusione 83-84?.
Viene preparato in maniera simile il composto che segue:
b) (3aa,4a,5P,6>aa)-(?)-4-(esaidro~l,4-ossazepin-4-il)-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il )-ossi]-2H-ciclopenta-(b)?uran-2-one ,
punto fusione 68,5-72,5? da inteimedio 5^? Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-metaholo 85^15 come eluente.
Intermedio 36
(anti ,endo)-(X)-7m -piperidinil)-5~[(tetraidro-2H~ piran-2-il )-ossi3-biciclo-?2,2,13-eptan-2-one.
Piperidina (64,1 mi) viene aggiunta a gocce ad una soluzione (eso, endo)-*(-)-2-bromo-3-[(tetraidro-2H-piran^2-il)-ossiD-biciclo(3 ?2,Q]eptan-6-;one (75 s) acetone di elevata purezza (250 mi) a 0?. Il miscuglio viene agitato al buio per 24 ore e poi filtrato. Il filtrato viene lavato con acqua (2 volte con 150 mi ogni volta) e la soluzione acquosa viene estratta con EK (5 volte con 200 mi ogni volta). Gli strati organici riuniti vengono essiccati, filtrati ed evaporati per dare il composto del titolo come un olio (77}2 g). TIC Efi-PE 7*?1? SI 0,18-Intermedio 57
(endo ,anti)-(?)-5-idrossi-7-(l-piperidinil)i-biciclo-C2,2,l]-eptan-2-one ? cloridrato.
Cloruro di idrogeno etereo (20 mi) viene aggina to a gocce ad una soluzione di intermedio 56 (77*2 g) in metanolo (500 mi) a 0?. Dopo agitamento per 1,5 ore a temperatura ambiente, il solvente viene elimi nato nel vuoto ed il residuo viene triturato con isopropanolo per dare il composto del titolo come un solido (52 g), punto fusione 246-248?.
Intermedio 58
[loc(Z),2^*30,5a3-(-)-metil 7-C5-CC(l,l-d-ifenil)-4-il3-aetossi]-3-idrossi-2-(l-piperidinil)-cicXopentil3-4-eptenoato.
Preparato come un olio da intermedio l?c secondo i metodi descritti per gli intermedi 12a e 14. Purifi cazione mediante cromatografia impiegando E?-metanolo 9:1 come eluente. IH (CHBr^) 3520, 1725 cm?\ Intermedio 59
(a) (la,2,a,33?4a)-(-)-2-(3-metossi-2-propenil)-4~
C(tetraidro-2H~piran-2-il )-ossi3-3-(4-tiomorfolinil)-ciclopentanolo , S-diossido.
Una soluzione di intermedio 7b (12,1 g) in meta nolo (80 mi) contenente NaOH IN (60 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 5 ore- II miscuglio viene versato in salamoia (650 al) ed estratto con Ct^Clg (5 volte con 150 al ogni volta). Gli estratti riuniti vengono essiccati, filtrati e concentrati per 4&re un olio che viene cromatografato su silice impiegando EA-PE 13^7 (punto ebollizione 60-80?) fino ad EA come eluente per dare il composto del titolo come un olio (? ,39 g). IR (vero) 3510 (ampio), 1650 cm"1.
Il composto che segue viene preparato mediante un procedimento simile:
b) (la,2a,33,4a)-(-)-3-(esaidro-l,4-ossazepin-4~ii)2-(3-meto89i-2-propenil)-4-C(tetraidro-2H~piran-2-il )-ossi)-ciclopentanolo
da intermedio 7c. IH (CJHBr) 3500, 1655 ???^.
Intermedio 60
3-C(l ,1'-difenil)-4-il)-propanol-4-metilbenzensolfonato.
Una soluzione agitata di intermedio 23b (4-,2# g) in piridina (40 mi) a 0? viene trattata a porzioni con p-toluolsolfonil-cloruro (7,71 g) per 1 ora. < L'agitamento viene continuato a 0? per 7 ore dopo di che viene aggiunta acqua (20 mi) ed il miscuglio viene lasciato riscaldarsi fino a temperatura ambien te, agitando, per un'altra ora. Il miscuglio viene ri partito fra H^SO^ 2N (250 mi) ed EH (250 mi), gli atra ti vengono separati e la fase organica viene lavata con un'ulteriore quantit? di H^SO^ 2N (2 volte con
250 mi ogni volta). La fase organica viene,poi lavata con NaOli 2N (3 volte con .100 mi ogni volta), acqua (2 volte con 100 mi ogni volta) ed essiccata. L'ava porazione del solvente fornisce il composto del titolo come un solido (4,95 g)? punto fusione 86-87?? Intermedio 61
Cloridrato di (3aa,4a,5P,6aa)-(?)-esaidro-5~idrossi-4-(4~tiomorfolinil)-2H-ciclopenta-(b)furan-2-one , S~ diossido.
Una soluzione di (endo,anti)-(?)~6-(feni?metossi )-8-(4-tiomorfolinil)-2-ossabiciclo-[3*2,1]-ottan-3-one, S-diossido (10 g) in etanolo (60 mi)
ed acqua (40 mi) contenente acido cloridrico concen_ trato (40 mi) viene idrogenata su 10# di ossido di palladio preridotto su carbone (5 g ? dispersione
al 50$ in acqua),in etanolo (40 mi)? Il miscuglio
viene filtrato ed il filtrato viene evaporato nel
vu?to per dare il composto del titolo come un soli
do (8,55 g)* punto fusione superiore a 230? (decqm posizione) (da acqua-etanolo)?
Intermedio 62
(3aa ,4?,5?,6aa)-(?)-esaidro-5-C(tetraidro-2H-piran-2-il)-ossi]-4-(4-tiomorfolinil)-2H-ciclopenta(b)-furan-2-one * S-diossido.
Diidropirano (3*1 mi) viene aggiunto ad una soluzione.aitata della base libera di intermedio
61 (1,56 g) ed acido ?-toluolsolfonico monoidrato
(1,17 g) in DHF secco (30 mi) a -10?. Il miscuglio
viene .'lasciato raggiungere la temperatura ambiente
e 1*agitamento viene continuato per 18 ore dopo di
che viene versato in soluzione acquosa satura di NaHCO
5 (50 mi)^estratto con EA (4 volte con 1? mi ogni volta), lava to con acqua, essiccato, filtrato e concentrato. Il residuo viene cromatografato impiegando ER-metanolo 19il co
me eluente per dare il composto del titolo come un. olio viscoso (1,89 g)? IR (CEBr?) 1762 cnf^.
Interaedio 63
(3a?,4? ,5?,6aa)-(i)-esaidro-5-[tetraidro-2H-piran~ 2-il)~ossi]-4-(4-tiomorfolinii)-2H-ciclopenta(b)-furan-2-olo, S-diossido.
Una soluzione di intermedio 62 (1 g) in CHgCl^ (25 mi) a -70? sotto azoto secco viene agita ta durante l?aggiunta di DIBAL (1K in esano, 8,7 mi). Dopo 1,5 ore a 0? ,viene aggiunto accuratamente metanolo (25 mi) ed il miscuglio viene poi lasciato arrivare alla temperatura ambiente dopo di che 1?agi tamento viene continuato per 18 ore. Il miscuglio viene filtrato attraverso ,!hyflo!'ed il filtrato vie ne evaporato per dare il composto del titolo come un olio (0,95 g)*
Analisi trovato: C 53,2$ H 7,6; N 3,5? Cl6H?(???06S richiede: C 53,2; H 7,5;N 3,9%.
Intermedio 64
4-fenil-2-tiofenmetanolo .
Una sospensione agitata di 4-fenil-2-tiofencarbossaldeide (4,32 g) in etanolo assoluto (85 mi) viene raffreddata in Un bagno di ghiaccio e tratta ta con NaB? (1,06 g). Dopo 20 minuti il miscuglio viene lasciato raggiungere la temperatura ambiente dopo di che 1'agitamento viene continuato per 6 ore* Viene poi aggiunto accuratamente NH^Cl acquoso saturo (30 mi) al miscuglio agitato energiamente e la sospensione risultante viene estratta con EH (2 volte con 200 mi ogni volta)* Gli estratti riuniti vengono essiccati (Na^SO^/?^CO^), filtrati ed evaporati per dare il composto del titolo (4,2 g) come cristaj. li, punto fusione 112-113?.
Intermedio 63
2-(hromometil)-4-feniltiofene .
Una sospensione agitata, raffreddata, di intermedio 64 (3*86 g) in Ci^Cl^ secco (60 mi) viene trat tata a gocce con una soluzione di PBr^ (1,27 mi) in CHgC^ secco (20 mi), e l'agitamento viene continuato per 30 minuti. Il miscuglio viene trattato con NaHCO^ acqu?so all'S% (100 mi), agitato per 20 minuti, estrat to con ER (1 volta con 150 mi, 1 volta con 50 mi), e gli estratti vengono essiccati (MgSO^), filtrati ed evaporati per dare il composto del titolo (5,01 g) come solido, punto fusione 87~88,5??
Intermedio 66
[4 '-aetil-(l,1'-difenil)-4-i]j-metanolo
Acido 4-metil-(ljl^-difenilJ-h-carhossilico, estere metilico (1,43 g) in ER (25 mi) e THE (25 mi) viene aggiunto entro 5 minuti ad LiAlH^ (420 mg) in i EH (25 mi)* Il miscuglio viene agitato a temperatura ?. ambiente per 1 ora e poi raffreddato in ghiaccio. V?e
ne aggiunto NaOH acquoso (1M, 2,1 mi) e dopo agitamento
(15 minuti) viene aggiunto Ba^SO^ anidro in eccesso.
Il miscuglio viene filtrato ed il filtrato viene evapo
rato per dare un solido. La cristallizzazione da ciclo
esano-metanolo fornisce il composto del titolo (1,04 g) punto fusione 128-151?.
Intermedio 6?
4-bromometil-4 '-metil~(l,1*-difenile)
. Ad una soluzione fredda (0?) di intermedio 66
(0*917 g) in CHo01o secco (14 mi) viene aggiunto
PBr^ (0,29 mi). Dopo agitamento per 1 ora a 0?, vie
ne aggiunta soluzione ad 8% di HaHCO^ (50 mi) e gli
strati vengono separati. Lo strato acquoso viene
estratto con CH^Cl^ (2 volte con .50 mi ogni volta), essiccato ed evaporato per dare un solido (0,99 g).
La cristallizzazione da PE (punto ebollizione 60-80?) fornisce il composto d?i.titolo (0,91 g), punto
fusione 100-102?.
Intermedio 68
4-bromo?metil-4 1-cloro~l,1*-difertile
4,-cloro-(l*l,-difenil)-4-mefcanolo (5,8 g) vie.
ne convertito al composto del titolo (6,8 g), punto
fusione 64-66? mediante il metodo per la preparazione
di intermedio 67*
(t)-7~anti-(4-morfolinil)-5-endo-[tetraidro-2H~piran-2-il)-ossi 3-biciclo-[2,2S13~eptan-2-one.
Morfolina (76 mi) viene aggiunta a gocce entro 15 minuti ad una soluzione agitata di 2-eso-bromo-5-exido-((tetraidro~2H-piran-2-il)-ossi]-biciclo[5,2,0]~ eptan-6-one (100,8 g) in acetone,,(500 mi) a 0?. Dopo 2 ore a 5? il miscuglio viene agitato a 20? per 18 ore e poi filtrato. La evaporazione del filtrato for nisce un olio che viene ripreso in ER (550 mi), filtrato e lavato (acqua, 2 volte con 100 mi ogni volta). La soluzione eterea viene essiccata, filtrata ed evaporata per dare il composto del titolo come un solido. La depurazione da PL fornisce materiale (l>5j5 g) di punto di fusione 86-88?.
Intermedio 70
(+^)-5-endo-idrossi-7-snti-(4-morfolinil)-biciclo-[2,2 ,l3-eptan-2-one, cloridrato.
jid una soluzione agitata di intermedio 69
(96 ,4-g) in metanolo (600 mi) viene aggiunta una soluzione eterea di HC1 (240 mi) ed il miscuglio viene agitato a 20? per 2,5 ore (pH 1,5-2). La filtrazione seguita da evaporazione del filtrato fornisce tua olio che solidifica per triturazione con LA (2 volte con 200 mi ogni volta). Le impurezze colorate vengono eliminate mediante estrazione con isopropanolo bollente per lasciare il composto del titolo come un solido (70,6 g), punto fusione 1U1-1U20, Intermedio 71
(?)~5-endo-(4-bromoferiiImet?ssi)-7-anti-?(4)-imorfoliniLi.)-bicicloL2 ,2,1]eptan-2-one.
soluzione acquosa di LaOH (10 il; 200 mi) viene aggiunta ad una soluzione della base libera di inter medio 70 (21,1 g), cloruro di benziltrietilammonio
(4 g) e 4-bromoberizil-bromuro (27,5 g) in Ci^Cl^
(400 mi) ed il miscuglio viene agitato energicamente per 4 ore. Viene poi aggiunta un'altra porzione di
4-bromobenzil-bromuro (9 g) e 1?agitamento viene con tinuato per 6ti ore. Viene aggiunta acqua (200 mi) e gli strati vengono separati. Lo strato acquoso viene estratto con La (2 volte con 75 mi ogni volta), lava to con acqua, essiccato ed evaporato per dare un
olio (4d g) che solidifica nel riposo. L'agente alchilante in eccesso viene eliminato mediante triturazione con PL (punto ebollizione 60-00?) e cristal lizzazione da Ln-PL (punto ebollizione 60-00?) poi fornisce il composto del titolo (54,1 g) come un so lido, punto fusione 150-151??
Intermedio 72
(i)-6.-endo-(4-bromofenilinetossi)-ii-anti-(4-morfolinil)-2-ossabicicloC5 ,2,i]ottan-^-one.
Intermedio 71 (15,2 g) in acido acetico (110 mi) ed acqua (55 mi) contenente CH^CQOl!fa-^i^O (25,7 g) viene raffreddato (circa 5-10?) ed agitato durante la aggiunta a gocce di acido peracetico (6,1 M; 2l>s5 mi). La soluzione risultante viene agitata a 20? per
4d ore dopo di che viene aggiunta soluzione al 10>b di (200 mi), mantenendo la temperatura del mi scuglio a 10-15?. Dopo 1?5 ore i solventi vengono eliminati nel vuoto a 55?? il residuo viene ripreso in acqua (150 mi) e reso basico fino a pH 9 con soluzione di iia2C0^. La estrazione con ?A (5 volte con 200 mi ogni volta) seguita da essiccamento ed evaporazione fornisce un solido che cristallizza da HA per dare il composto del titolo (5,49 g), punto fusione 154-156?.
Intermedio 73
4-(l ,5-diossolan-2-il)~2-feniltiofene.
Una soluzione di 5-bromo-5-tiofen-carbossal: deide (52,5 g) in benzolo (500 mi) viene trattata con acido p-toluolsolfonico monoidrato (0,525 g) ed etilenglidole (21,1 g) ed il miscuglio viene ri scaldato a ricadere in un apprecchio di Dean e t?tark finch? ? stato eliminato il volume teorico di acqua.
Dopo il raffreddamento, il miscuglio viene lavato con acqua, poi con salamoia (2 volte), essiccato, filtrato e concentrato ed il residuo viene distilla to (punto ebollizione !i96-100c a 0,4 mm) per dare il composto del titolo come un olio (24 g).
Analisi trovato: C 35t&; H 3,0;
C^H^drOgt? richiede: C 35,7; H 2,0?.
Intermedio 74
5-fenil-2-tiofencarbossaldeide.
Una soluzione di cloruro di magnesio fenile in THF (u2,94 mi, 2,29il) viene aggiunta ad una solu zione agitata di Zniir^ (44,6 g) in THF secco (550 ffll) sotto azoto. Il miscuglio viene agitato a temperata ra ambiente per 15 minuti.
Dibai (9,91 mi, 1M) in soluzione in esano vie ne aggiunto a gocce ad un miscuglio agitato di trif?nilfosfina L(10,59 g) ed acetoacetonato di nickel (2,55 g) in THF secco (160 mi) sotto azoto. Viene aggiunta una soluzione di intermedio 73 (23,3 g) in THF secco (150 mi) dopo 10 minuti. Viene poi aggiun ta a gocce la soluzione contenente il reagente zinco organico ed il miscuglio viene agitato per 1 ora. Viene aggiunto acido cloridrico 2lf (400 mi) a 0? ed il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 0,5 ore. I due strati vengono separati e lo strato acquoso viene estratto con EH (2 volte con 400 mi ogni volta), lavato con soluzione di NaHCO^ e salamoia e poi essiccato. La eliminazione del solven te nel vuoto fornisce un solido (32,8 g) che viene cromatografato impiegando PE (punto ebollizione 60-80?)-EA 9:1 come eluente per dare il composto del titolo (13,35 g), punto fusione 64-65? (da PE (punto ebollizione 60-80?)).
Intermedio 75
5-rlfenil-3-tiofen-saetanolo
Una soluzione agitata di intermedio 74 (12 g) in metanolo (120 mi) viene trattata con NaBH^ (1,82 g) a temperatura ambiente per 15 minuti. Il miscuglio viene raffreddato fino a 0? e trattato.con soluzione di NH^Cl (200 mi), seguita da acqua (200 mi) ed EH (400 mi). L'estratto di EH viene separato e la fase acquosa viene estratta ancora con ER (400 mi), lava ta con salamoia, essiccata, filtrata ed evaporata per fornire il composto del titolo come un solido (11,5 g), punto fusione 92-93?.
Intermedio 76
4-(bromometil)-2-feniltiofene .
L'intermedio 75*viene convertito al composto del titolo mediante il metodo per la preparazione dell'intermedio 65. TLC (ER) Hf 0,58.
Intermedio 77
Acido Cla(Z/E),2?,3a,5aD-((-)-7-15?C[(1,11-difenil)-4-il]-metossi3-3???idrossi-2-(4-mo?folinil)-ciclopentil]-? 4-bromo-4-eptenoico .
Ad una soluzione agitata di terz.butassido di potassio (6,06 g) in TUF secco (140 mi) a -70? vie ne aggiunto bromuro di (4-carbetossipropil)-trifenilfosfonio (22,16 g). Dopo 0,3 ore a -70? viene aggiun ta a gocce una soluzione di bromo in CH^C^ (25# volume/volume, 6,7 mi) e l?agitamento viene mantenuto per 0,9 ore. Viene poi aggiunta una soluzione di intermedio 6 (4,09 g) in THF (30 mi) e, dopo
0,5 ore, la temperatura del miscuglio viene lascisi ta salire a 0? per 1 ora. Vengono aggiunti iTaOH 2N (60 mi) e metanolo (60 mi) e l'agitamento viene con tinuato a 20? per 4 ore. Dopo l'evaporazione nel vuo to , il residuo viene ripreso in acqua (200 mi) e re^ golato a pH 12 con NaOH 2N. Materiale non acido vi? ne separato mediante estrazione con EA (1 volta con 100 mi, 2 volte con 50 mi ogni volta) e la fase ac quosa viene nuovamente regolata a pH6 con acido ci? ridrico 2N. La estrazione con EA (4 volte con 60 mi ogni volta), 1'essiccamento e la concentrazione forniscono il composto del titolo come una schiuma (5,23 g). IR (CHBry) 3-500, 1725, 1710 cm^1.
Interm?dio 7B
Cloridrato di acido (1?,2?,3??5?)-(-)7-[5-?[(1,?'-difenil)-4-il3-met?ssi-3-5-idros8i-2~(4-morfolinil)-ciclopenti1]~4-eptinoico.
Ad una soluzione agitata di intermedio 77 (2 g) in THE (15 mi) a 0Q viene aggiunto terz.butossido di potassio (2,4 g) in DMSO (15 mi)* XI miscuglio viene agitato a 0? per 0,5 ore ed a 20? per 1,5 ore dopo di che viene aggiunta acqua (200 mi) ed il miscuglio viene estratto con EA (1 con 50 mi)? La solu zione acquosa viene regolata a pH6 con acido cloridrico 2H ed estratta con EA (5 volte con 60 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono lavati con ac. qua (5 volte con 60 mi ogni volta), essiccati ed evaporati per dare un olio che viene purificato me diante cromatografia su silice (120 g) impiegando EA-metanolo 4:1 come eluente per dare una schiuma (0,65 g). Un campione viene trattato con cloruro di idrogeno etereo per dare il composto del titolo. La cristallizzazione da EA fornisce materiale di punto di fusione 162-163?5?-Intermedio 79
Acido (la,2p,5a)-(-)-C5?E((l,l'-difenil)-4-i1limetossi]-2-(4-morfolinil )-2-osso-ciclop.entil3-4-eptinoico.
Preparato dalla base libera di intermedio secondo il procedimento descritto per l'esempio 3a. Purificazione mediante cromatografia impiegando EH fino ad ER-metanolo 98;2 come eluente. Cristallizzazione da ER-PE (punto ebollizione 60-80?) fornisce materiale di punto di fusione 90-95?.
Intermedio 80
(endo ?anti)-(-)-5-decilossi-7-*(4-morfolinil)-biciclo [2,21]eptan-2-one.
Idruro di sodio (dispersione al 46jfc in olio, 0,522 g) viene aggiunto a dosi entro 10 minuti ad una soluzione agitata di intermedio 1 (1,06 g) e deciltosilato (2,34 g) in DMP (10 mi) sotto azoto secco a temperatura ambiente. Il miscuglio viene agi tato per 5 ore, versato in acqua (50 mi) ed estratto con ER (50 mi;,(due volte con 25 mi ogni volta).
Gli estratti riuniti vengono lavati con acqua (25 mi), essiccati e concentrati per dare un solido. La cristal lizzazione da PE fornisce il composto del titolo (0,59 g), punto fusione 64-65?.
Esempio 1
a) Acido ila(Z),28,5a]-(?)-7-C5-[[(l,l,~difenil)~4-?l]-meto3si]-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil ]-4-eptenoico.
Metodo X
Ad una soluzione agitata (-11?) di intermedio I2a) (920 mg) e trietilammina (2,14 mi) in CHgC^ (10 mi) e DMSO (10 mi) viene aggiunto complesso di piridinatriossido di zolfo (915 mg) in DMSO (10 mi). L?agitamento viene mantenuto a 25? per 5 ore dopo di che vie. ne aggiunta acqua (10 mi) e lo CH^Cl^ viene evaporato. Alla sospensione risultante viene aggiunta una soluzione di acido citrico (1,0? g) in acqua (10 mi). Il miscuglio viene estratto con EA, gli estratti riuniti vengono essiccati e concentrati. L?olio residuo viene cromatografato su silice impiegando ER come eluente per dare il composto del titolo come un olio che cristallizza lentamente (0,57 g)? La ricristallizzazione di un campione da ER~ieopentano a 0? forni sce materiale di punto di fusione 77,5-80?, SR (Nujol) 5550-2400 (ampio)?, 175591705 cm"^; mentre invece la ricristallizzazione al di sotto di 5? fornisce una forma poliformica differente di punto di fusione 98-100 ,5?9 IR (Nujol) 5400-2500 (ampio), 1755, 1?02, 1250, 1005 cm
Analisi trovato: C 72,9; H, 7,4; li, 2,9.
C29H55K05 richied?: c 72,9; 7,4; N, 2,9%.
Metodo 2
Reattivo di Jones 00,54 mi, 2,67 M) viene ag^ giunto ad un miscuglio di intermedio 26 (0,2.6 e) e HHyfloM(lg) in.acetone (10 mi) ed agitate per l'ora* Viene aggiunto isopropanolo (1 mi), il miscuglio viene filtrato ed il filtrato viene lavato con tampone per pH 5 (2 volte con 10 mi ogni volta). Dopo l'essiccamento e la evaporazione, il residuo viene purificato mediante cromatografia su silice impiegando ER come eluente per dare il composto del titolo (0,024 g).
M?todo 3
Da intermedio 33a) mediante il procedimento de scritto sotto il metodo 2?
Metodo 4
Da intermedio 34-mediante il procedimento descritto sotto metodo 2.
Metodo 5
Una sospensione di 5# di Pd su CaCO^ avvelena to con piombo (70 mg) in EA (5 mi) contenente trietilammina (0,2 mi) viene idrogenata a 21? a pressione atmosferica per 0,5 ore? Viene aggiunta una soluzione di intermedio 79 (36 mg) in EA (4 mi) e la idrogenazione viene continuata per 2 ore. Il mi scuglio viene filtrato, diluito con ER (20 mi) e la vato con soluzione di tampone al fosfato per pH 6 (30 mi). La evaporazione della soluzione eterea for
- 93 -
nisce un solido (35 mg) che cristallizza da ER-PE (punto ebollizione 60-80?) per dare il composto del titolo (23 mg), punto fusione 95-98?.
I composti che seguono vengono preparati mediante il procedimento descritto per il metodo 1. b) Acido Lla(Z),23,5a3-?)-8-t5-[t(l,l'~difenil)-4-il]-metossi3-2- (4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-5-ottenoico ,
punto fusione 118-120? da intermedio 13?
Analisi trovato: C 73,6; H 7,7; N 2,9.
richiede: C 73,3; H 7,6; N 2,9%? c) Acido Cla(Z),20,5a3-(-)-7-t2-(4-]|iorfolinil)-5-(2-naftal?nilmetossi)-3-ossociclopentil3-4-epteroico v
da intermedio 12b). Purificazione mediante cromatogra fia impiegando ER come eluente.
IR (CHBr^) 3600-2300 (ampio), 1735, 1702 cin*1 Analisi, trovato: C 71,1; H 7,5? R 3,2 C27H351TO5 richiede: C 71,8; H 7,4; H 3tl%
d) Acido [la(Z),20,5aj-(i)-7-C5-[z*?(l,l-dimetiletil)-fenilmetossi3-2-(4-morfolinil )-3-ossociclopentil3-4-eptenoico ,
da intermedio 12d). Purificazione mediante cromatografia impiegando EH come eluente.
IR (CHBrj) 3500, 1738, 1705 cm-1.
- ??? -
TLC ER-metanolo 95:5s Bf 0,53?
e) Acido Cla(Z),23,5a]-(-)-7-?5-E^metiltio-(fe;aiX?'? metossi )3-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopantil3-4-eptenoico ,
composto con piperazina (2:1), da intermedio 12J)? L'acido viene purificato mediante cromatogra fia impiegando ER come eluente. Il composto del ti tolo (106 mg) cristallizza da una soluzione dello acido (168 mg) e piperazina (25 mg) in EE (5 mi) per dare materiale di punto di fusione 75-76?5?* IR (CHBr^) 1735, 1590 CHT1.
f) Acido tloc(Z),2?,5?3-(-)-7-?5-??(1,1'-difendi)-4~ il3-metossi ]-3-osso~2-(4-tiomorfolinil)-ciclopentii]-4-eptenoico ,
da intermedio 12 p). Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-isopentano 7:3 come eluente. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1705 cnf*1, TLC ER Hf 0,45. g) Acido [la(Z),23,5a]-(?)-7~t5-tC4,-metossi-(l8lfdifenil)-3-il3-metossi]-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-4-eptenoico ,
da intermedio 12y). Purificazione mediante cromatografia impiegando EA-PE 4:1 (punto ebollizione 60-80?) come eluente. IR (CHBr^) 3500, 1740, 1710 csf1. TLC EA-PE 4:1 (punto ebollizione 60-80?) Rf 0,44.
ESEMPIO 2
Cla(2)}23?5a]-(?)-meUl-7-C5-n:(lil,-difenil)-4*.il3-metossi 3-2-(4~morfolinil)-3-ossociclopentil3-4-eptenoato.
Ad una soluzione agitata fredda (-60?) di ossalilcloruro (0,144 al) in CHgClg secco (20 al) viene aggiuhto DMSO (0,133 mi). La soluzione viene agitata per 15 minuti, dopo di che viene aggiunta una soluzione di intermedio 14 (0,37 g) in CHgCl^ secco (20 mi).
Dopo agitamento per 2 ore, viene aggiunta trietilammina (1,04 mi) in CH2CI2 secco (5 mi) e la tempe ratura viene poi lasciata salire fino a quella ambien te per 0,75 ora. Viene poi aggiunto ER ed il miscuglio viene lavato con soluzione ad Ufo di RaHCO^* La fase organica viene separato',essiccata e concentrata ed il residuo viene cromatografato su silice. La eluizione con ER-isopentano 3:1 fornisce il composto del titolo come un olio (0,23 g). IR (CHBr^) 1730 cnT^. Analisi trovato: C 75il? H 7*0; H 2,8.
C^gH^NO^ richiede: C 75?5; H 7*6; li 2,??.
ESEMPIO ?
a) Acido Cla(Z),23,5a3-(-)-7-C5?E4-metossi-(fenilmetossi)-3-2-(4-morfolinil)-3~ossocielopentil 3-4-eptenoico, composto con cloroformio (3 ?: 1)
Ad una soluzione di intermedio 12c) (0,18 g) in acetone (10 mi) a -5? viene aggiunto "Hyflo"
(0,7 g) seguito dal reattivo di Jones (2,67K,0,56 mi)* La temperatura viene lasciata salire fino a 5? durante 45 minuti dopo di che viene aggiunto isopropanolo (1 mi)? Dopo 5 minuti, il miscuglio viene filtrato ed il solido viene lavato a fondo con EH.
Gli strati organici riuniti vengono lavati con tampone al fosfato per pH 6,5 (2 volte con 20 mi ogni volta) , essiccati e concentrati. La purificazione mediante cromatografia impiegando CHCl^-metanolo
98:2 come eluente fornisce il composto del titolo come un olio (0*06 g). IR (CHBr^) 5500* 1740, 1710 cnf1. TLC CHCl^metanolo 98:2, Rf 0,4.
I composti che seguono vengono preparati impiegando un procedimento simile:
b) Acido Qa(2),25,5a]-(-)-7-?5-Et4,-cloro-(l,1?-difenil)*i-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-5-ossocielopenti1 3-4-eptenoico
da intermedio 12h. Purificazione mediante cromatografia impiegando CHC1^-metanolo 99:1 come eluente.
IR (CHBr^) 5490, 1740, 1705 esf1
Analisi trovato: C 67,7, H 6,6; H 2,8.
?29H54C1M05 richiede:C 68,0; H 6,7; E 2,8%.
c) Acido Cla(Z),2p,5ct3-(-)-7~(2-(4-morfolinil)-5-osso-5-*(2-propenilossi)-ciclopentil3-4-eptenoico,
da intermedio 12i). Purificazione mediante cromato grafia impiegando ER-PE 4:1 (punto ebollizione 60-80?) come eluente. IR (CHBr^) 3500, 1735? 1705 cm"1. TLC ER-PE 4?:! (punto ebollizione 60-80?), Rf 0,28 d) Acido [1?(?),2?,5?3-(-)-7-?2-(^??<>???1????)-3-0380-5- t(4-tien-2-il)-fenilmetossi3-ciclopentill? .4-eptenoico, composto con piperazina (2:1), da intermedio 12k)* L'acido viene purificato median te cromatografia impiegando metanolo-CHCl^ 1:99 co. me eluente? Il composto del titolo (140 mg) precipita da una soluzione dell'acido (200 mg) e piperazina (100 mg) in ER. La cristallizzazione da EA for nisce materiale di punto di fusione 115? (decomposizione)? IR (CHBrj) 1740 cnf1. TLC EH Hf 0,7*
e) Acido Cla(Z),2P,5a3-(+.)-7-?2-(4-morfolinil)-3-OSSO-5-EC(1?1? :4'?1"? ?H;erfenil)-4-il)-metossi]-ciclopentil 3-4-epteno?co,
punto fusione 105? (decomposizione) da intermedio 12l). Purificazione inizialmente mediante cromatografia impiegando etere come eluente e poi mediante cristallizzazione da ER-isopentano a 0?, TLC ER-metan<^lo 9:1, Rf 0,23?
f) Acido [la(E),2P,5a3-(t)-7-.[5-[[4'-metil-^l,lidifenil)-4-il3-metossi3-2-(4~morfolinil)-3fossociclopentil ]-4-eptenoico,
punto fusione 80'85? da intermedio 25a). Purificazio ne inizialmente mediante cromatografia impiegando EH, come eluente e poi mediante cristallizzazione da ER-isopentano a *-20?.
Analisi trovato: C 73*1? H 7,7? N 2,8* 050?5??0? richiede: C 73,3; H 7,6, N 2,9%*
g) Acido ?1?(?),2?,5<x3-(-)-7-f5-CC(1,1*-difenil}-4-il3-aetossi]-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3> 4-eptenoico ,
punto fusione 103-105? da intermedio 25"b)? Purificazione inizialmente mediante cromatografia impiegali do ER come eluente e poi mediante cristallizzazione da EH a -20?.
Analisi trovato: C 72,85 H 7,7;N 3A ?29?5N?5 richiede: C 72,9; H 7,4-; N 2,9%.
h) Acido ClaCZ),2p,5a3-(?)-9-C5-C?(l,l,-difenil)-i}-il3-metossi 3-2-(4-morfolinil)-3-ossoc?clopentil3-6-nonenoico ,
punto fusione .83-84? da intermedio 12m). Purifica zione inizialmente mediante cromatografia impiegando EH come eluente e poi mediante cristallizzazione da ER-isopentano .
Analisi trovato: C 73,3; H 7,7; N 2,8.
C^iH^gNO^ richiede: C 73,6; H 7,?; H 2,8%.
i) Acido Cla(2i),2p,5a(Ej|3-(?)-7-[2-(4-morfolinil)3-osso-5- ?(3~fenil-2~propenil)-oss?O-ciclopentil3-4-eptenoico ,
punto fusione 74,5-76? da intermedio 12?). Purifica zione mediante cromatografia impiegando ER come eluente? Analisi trovato: C 70*3?H 7,9; N 3*3-?25?3?05 richiede : C 70,2; H 7,8} H 3,??.
?) Acido [la(Z),2p,5a]-(?)-7*C5-C[4i-metil-Cliltdifenil)-4-il 3-metossi3-3-osso-2-(4-tiomorfolinil)-cicl?pentii3-4-eptenoico S-biossido
da intermedio 12r). Purificazione mediante cromata grafia impiegando ER-metanolo 98:2 cerne eluente.
IR (CHBr5) 3500, 1740, 1710 cnf1.
Analisi trovato: C 66*5 ; H 7*1? H 2,2.
C^QH^yNO^S richiede: C 66,8 ; H 6,9; N 2,6%.
k) Acido [la(Z)t2315a3-(-)-7~C3-oeso-5-t4-(fenilmetil)-fenilmetossi3-2-(4-tiomorfolinil)-ciclo~ pentil3-4-eptenoico, S-biossido,
punto fusione 126,5-128? (decomposizione) da intermedio 12e). Purificazione mediante cromatografia impiegando ER come eluenteTLC ER-metanolo 95:5 Rf 0,46. l) Acido Ila(Z)s23,5a3-(?)-7-C5-C[(l,lf-difenil)-4-il3-metossi]-3-osso-2-(4-tiamorfolinil)-ciclopentil3*-4-eptenoico, S-biossido,
da intermedio 12t). Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-metanolo 98:2 come ?luente. IR "(CHBr3) 5^80, 1745, 1710 da'*1.
Analisi trovato: C 66,0; H 6,7; N 2,6.
C^H^NO^S richiede? C 66,3;H 6,7;H 2,7%.
m) Acido Cla(Z)?23,5a3-(t)-7-C5-EC(lil'-difenil)-4~il3-aetossi3?2-(esaidro-l,4-ossazepin-4-il-3-ossociclopentil3-4-eptenoico,
da intermedio 12u. Purificazione mediante cromatografia impiegando ES come eluente. IH (vero) 5500-2500 (ampio), 1740, 1710 csf1. TLC EH Rf 0,47-n) Acido Ela(Z),23,5a3-(i)-7-C5-C5-E(l,l,-difenil)-4-il3-propossi3-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil)-4-eptenoico ,
da intermedio 12w. Purificazione mediante cromatografia impiegando EH come eluente* IH (vero) 3700-220 (ampio), 1740, 1712 cuT1, TLC EH Rf 0,25.
o) Cla(Z),20,5a3~(-)-7-E5-CC3*-metossi-(l,ll-difenil)-4-il3-metossi3-2?(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-4-eptenoico ,
da intermedio 12 x). Purificazione mediante cromato grafia impiegando EH come eluente.
IH (CHBr,) 3500, 1740, 1710 cm?1. TLC EH Bf 0,2. p) Acido Clot(Z),23,5a3-(i)-7-t5-deciIossi-2-(4-morfolinil)-3-oseociclopentil 3-4-eptenoico, da intermedio 12z. Purificazione mediante cromatografia impiegando ER-PE 4:1 come eluente.
IS (CHBr^) 3500, 1740, 1710 cnf1. TIC (SiOg) ER-KE 4:1, Rf 0,21.
ESEMPIO 4
a) Acido;[??(?),2?,5a3-(-)-7-E5-(4-cicloeBil*feni;?--metossi)-?-(4-morfolinil)-3-ossociclopent?l3-4-eptenoieo.
Una soluzione agitata di ossalilcloruro (0,612 mi) in toluolo secco (5 mi) sotto azoto a -*60? vi? ne trattata a gocce con una soluzione di DMSO 'sec, co (0,5 ?1) in toluolo s?cco (5 mi) ed il miscuglio viene agitato per 10 minuti. Simultaneamente clorotrimetilsilano (0,^4 mi) viene aggiunto a gocce ad una soluzione di intermedio I2e (0,84 g) e trietilammina (0,264 mi) in toluolo secco (10 mi) sotto azoto. Questo miscuglio viene agitato vorticosamente per 5 minuti prima di venire aggiunto al miscuglio di reazione di cui sopra. La soluzione risultante viene agitata a -60? per 15 minuti e poi raffredda ta con trietilammina (2,8 mi). Il miscuglio viene lasciato riscaldarsi fino a 0?,versato in ?? **?? acquoso (3,5 g in 200 mi di acqua) ed estratto con EA (41.vol-te con .50)mi).'? Gli estratti organici riuniti vengono lavati con tampone al fosfato per pH 6,5
(2 volte con 20 mi ogni volta), essiccati e concen trati. Il residuo viene purificato mediante cromata grafia su silice impiegando EE-PE $:1 come eluente per dare il composto del titolo come gomma (56 mg). IH (CHBr 5500? 17*0, 1710 cnf1. TLC ER-acido acetico 80:1, Ef 0,J9.
I composti che seguono vengono preparati impie gando un procedimento simile:
h) Acido tla(Z),2p,5a]-(t)^7-[2-(4-morfolinil)-5-? 0830-5- (pentilo8si)-ciclopentil]-*-eptenoico, composto con piperazina (2:1), da intermedio I2f. Purificazione dell'acido mediante cromatografia im piegando ER come eluente. Il composto del t?tolo (212 mg) cristallizza da una soluzione dell'acido (271 mg) e piperazina (*5 mg) in ER (10 sii) per dare un materiale di punto di fusione 99-102,5? (decomposizione) .
Analisi trovato: C 64,9; H 9,5; N 6,8.
?25?0?!?5? r?c^-e{^e: C 65,1; U 9,5; E 6,6%.
c) Acido [??(?),2?,5a]-(?)-7-C2-(4?morfolinil)-5??? osso-5- (*-(fenilmetil)-fenilmetossi]-ciclopentil-*-eptenoico ,
composto con piperazina (2:1), punto fusione 107-108? da intermedio 12g).
Analisi trovato: C 71,6; H 7,9; N 5,2.
C32H42N205 richiede: C 71,9; H 7,9; N 5,2%.
d) Acido Cla(Z),2?,5a3-(-)-7-C2-(*-morfolinil)-3osso-5- C(4-feniltien-2-il)-metossi3-ciclopentil3-4-eptenoico,
punto fusione 86-88? da intermedio 12n).
Analisi trovato; C 66,8; H 6,8; E 2,8,
C27H35H05S ricl?iede: C 67,1; H 6,9; H 2,9%.
e) Acido Cla(Z),2?,5<*3-(?)-7-?5-??(1,l'-difenil)-4~
il3-metossi 3-3-OSSO-2-(1-piperidinijL)-ciclopentil]~4-eptenoico ,
composto con piperazina (2:1),punto fusione 91-94? (decomposizione) da intermedio 33'b? IH (CHBr^)
1738 cm"1.
f) Acido Ela(Z),2g,5a3-(-)-7?t5-[t^,-2ietossi-(l,l'-difenil)^ 4-il ]-metossi3-3-03SO-2-(4-tiomorfoliali)-ciclopentil3-4-eptenoico , S-biossido
da intermedio 12q). Purificazione, mediante cromatografia impiegando ES-metanolo 98:2 come eluente*
TLC EH metanolo 95^5 Rf 0,46. IH (CHBr^) 3480, 1740, 1710 eia"1.!
g) Acido Ela(Z),2?,5?3-l:~)-7-E5-*[[4,-metossi-(l,l,-difenil)-4-,il3-metossi3-3-osao-2-(1-piperidinil)-ciclopentil3-4-eptenoico ,
composto con piperazina (2:1),punto fusione 68-76? (decomposizione) da intermedio 12v). IH (CHBr^) 1740 cm?^, ESEMPIO .3
Acido Cla(Z),2P,5a3-(-)-7-t5-EC4,-metilr-(l,1?di?enil)-4-il]-mstossl3-2-(4^morfolinil)~3-ossiciclopentil3-4-eptenoico .
Una soluzione di intermedio 18 (928 mg^) in acetone (50 mi) viene agitata con reattivo di Jones
??
(2,67H; 1,5 mi) a -5? fino a -3? per 40 minuti. Viene aggiunto isopropenolo (1-5 mi) e dopo agitamento per 5 minuti, il miscuglio viene versato in tampone al fosfato per pH 6 (100 mi) ed estratto con ER
(3 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riun?, ti vengono evaporati ed il residuo viene ripreso in EH ed essiccato; la evaporazione di questa soluzione eterea fornisce una schiuma (840 mg) che viene purificata mediante cromatografia su gel di silice lavato con acido (85 &) impiegando EH come eluente* La cristallizzazione da ER-ieopentano a 0? fornisce il composto del titolo (0,26 g) di punto fusione 98-102?. IR (????^) 3500, 1740, 1710 cnf1.
Analisi trovato; C 72,9; H, 7,6;R 2,9.
0?????,?0? richiede; C 73,3; H, 7,6; H 2,9%.
ESEMPIO 6
Acido Cla(Z)^ ^ -(?^ -Cj-CO?-metossi-U,!'-difenil)-4-il]-metossi3-2-(4~uiorfolinil)-3-osso-ciclopentil ]-4-eptenoico,
composto con piperazina (2:1).
Reattivo di Jones (0,883 mi? 2,7 M) viene ag giunto ad intermedio 21 (600 mg) in acetone (25 mi) a -10? ed agitato per 4-5 minuti a 10?, Il miscuglio viene neutralizzato mediante .aggiunta a gocce (25 mi) di NapCO^ acquoso 2N e poi versato in soluzione di tampone Ha^HPO^/KHgPO^ (pH 6). Il miscuglio viene estratto con CHgCl^ (3 volte con 50 mi ogni volta) e gli estratti riuniti vengono essiccati, filtrati ed evaporati* Il residuo viene cromatografato su silice lavata con acido impiegando ER-PE 1:1 fino a 3?? (plinto ebollizione 60^80?)ieome eluente per dare un olio che viene sciolto in EH e trattato con un eccesso di piperazina in ER per dare il composto del titolo co'm .?un solido (0,12 g),punto fusione 116-117? (decomposizione).
Analisi trovato: C 69,7; H 7*6; N 5*2.
riolliede: c 69,8;H 7,7; N 5,1%.
ESEMPIO 7
Acido Cla(Z),25,5a3-(?)-7?C5-CC(l,l'-difenil)-4-il3-metossi 3-2-(4^morfolinil)-3-ossiciclopentil3-4-eptenoico, composto con piperazina (2:1), emiidrato.
Ad una soluzione dellfesei?)io la) (0,57 g) in
EH secco (20 mi) viene ajgjiunta piperazina (0,057 g) in ER secco (4 il). Lo EH viene separato per decantazione ed il residuo cristallizzato da is?p?htano per dare il composto del titolo (0,2 g) punto fusione 113-114?.
Analisi trovato; C 70,9; H 7,7, & 5,4-.
C^H^ gO.-.lA H?0 richiedei C 70,9;H 7,7; H 5,4%.
ESEMPIO 8
Acido ???(?)92?,5?3-(?)-7-?5-?[(1*1*-??????1)-4-il3~metossi3-2-(4-morfolinil)-3-osscciclopentil3-4?eptenoico, calcio (2+) (2:1),monoidrato.
NaOH acquoso 0,2 N (2 mi) viene aggiunto a
gocce agitando ad una soluzione dell'esempio la)
(0,25 g) in acetone acquoso (Iti), (10 mi) a temperatura ambiente finch? il pH raggiunge il valore
di 7,8. Viene poi aggiunto CaCL?, al 7,2% peso/
volume (Imi) seguito da acqua (10 mi) ? 1*agitameli to viene continuato per 2 ore- Il solido viene filtrato via, lavato con acqua (5 mi) seguita da ER
(10 mi) ed essiccato (35?/0*05 mm di Hg/7 ore) per fornire il composto del titolo (0,163 g), punto
fusione 132-134??.
Analisi trovato: C 69,1; H 6,8; B 2,6; Ca 3*9.
richiede: C 68,9; H 7,0; N 2,8; Ca 4,0%. ESEMPIO 9
Acido Cla(Z),2P,5a3-(-)-7-C5-C[(lil,-difenil)-4-il]-metossi ]-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-4-eptenoico, calcio (2+) (2:1), triidrato.
boluzione acquosa di acetato di calcio (0,17 g
in 12 mi) viene aggiunta a gocce agitando ad una s? luzione dell?esempio la) (0,6 g) ed NaiiCO^ (0,106 g) in etanolo acquoso (1:1, 24 mi). Il miscuglio viene agitato per 20 minuti dopo di che il solido viene filtrato via, lavato con acqua (10 mi) seguita da
ER (5 al) ed essiccato (455/200 mm di Hg/4 ore) per fornire il composto del titolo (0,56 g),punto fusi? ne 125? (decomposizione).
Analisi trovato: G 66 ,2; H 6,9; ?? 2,6; Ca 2*6? C5t?ii6i?? ^10^a*^?^ ric^ ec^?: C 66,5; H 6,9; N 2,7; Ca 2*8/?? ESEMPIO IO
?cido [la(Z),23,5a3-(?)-7-C5-CC(l,l,-difenil)-^-il3-metossi 3-2-(4-morfolinil)-2-ossoCiclopentil3-4-eptenoico, composto con N,N~dim?til-piperazina (2:1).
Una soluzione dell'esempio la) (0,25 g) in KR
(25 mi) viene trattata con una soluzione di N,?idimetil-piperazina (0,084 g) in ER (5 mi) ed il mi scuglio viene lasciato riposare al freddo. Il compo
sto del titolo viene filtrato via ed essiccato (0,22 g), punto fusione 106-108?.
Analisi trovato C 71*9; H 7*9; N 5*1*
C22?-2??5 ridiede: c 71*9; H 7,9; M 5*2^.
E3ETCPX011
a) Acido [??-???(?),23,5a33-(-)-7-[5-tUl il'-difenil)4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)~5-OSSOCiclopentil3-4-eptenoico .
Reagente di Jones (1,55 mi, 2,6?M) viene aggiunto ad un miscuglio agitato di T,Hyflo" (4,8 g) e la base libera di intermedio 4?a) (1,2 g) in acetjo ne (40 mi) a 5? e l'agitamento viene continuato per 40 minuti. Viene aggiunto isopropanolo a gocce (1,8 mi) e dopo 10 minuti lo Hyflo viene separato median_ te filtrazione e viene lavato con acetone (50 mi) e tampone per pH 5 (50 mi, KHgP?^ ed Na2HP0^ in acqua). I filtrati riuniti vengono evaporati nel vuoto a 10? 15? per eliminare la maggior parte dell'acetone. Il residuo viene diluitoi con tampone per pH 5 (25 mi) ed estratto con EH (4 volte con 50 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono lavati con tampone per pH 5 (20 mi) e salamoia (20 mi), poi essiccati ed evaporati per dare un olio. L'olio viene cromato grafato su silice impiegando ER come eluente per dare un solido (0,58 g) che viene ricristall?zzato da ER-isopentano 2:1 (15 mi) per dare il composto del titolo (0,484 g),punto fusione 86-88?. [oc]^ 5^--15,66? (CHCl^).
Analisi trovato: C 72,5; H 7,5; R 2,7-C29H55N05 richiede: 072,9; 117,4; N 2,95*.
,' Il composto che segue viene preparato partendo dall*intermedio 35, in maniera simile alla preparazione del composto IR.
b) Acido [lS[la(Z)s20}5a3D-(+)-7?t5-CC(l,l,-difenil)-4~il 3-metossi]-2-(4?morfolinil)-3-ossociclopentil?-4-eptenoico ,
punto fusione 81-84-?.
Analisi trovato: C 72*8; H 7*3; N 2,7.
C29H35^?05 ric?lie(ie: 072,9; H 7,4; N 2,9#.
?ESEKPIO 12
Acido Clcc(&),2P,5a3-(-)-7-C2-(4-morfolinil)-3-*osso-5-[(2-feniltien-4-i;il)-metossi3-ciclopentil]-4-eptenoico.
Una soluzione di DMSO in toluolo secco (1,46 mi , 141H) viene aggiunta a gocce ad una soluzione di ossalilcloruro in toluolo secco (1,8 mi, 1,15 M) a -70? sotto azoto ed il miscuglio viene agitato per 15 minuti. Simultaneamente, una soluzione di intermedio 50 (0,4 g) in toluolo secco (4 mi) vie ne trattata con una soluzione di trietilammina in toluolo secco (1,13 mi., 0,8 ?) seguita da una solu zione di trimetilsilxlcloruro in toluolo secco (1,0? mi, 0,085M). Dopo agitamento a temperatura am biente per 10 minuti, il miscuglio viene aggiunto alla soluzione preparata sopra di DUSO attivato e l?agitamento viene continuato per JO minuti. Viene aggiunta trietilammina (2 mi) in toluolo (5 mi) e dopo altri 30 minuti il miscuglio viene trattato
con ??,???^ acquoso lfl (20 mi) ed estratto con etere (3 volte con 20 mi ogni volta). Gli estratti riuniti vengono lavati con acqua (50 mi), salamoia (30 mi) e poi essiccati. Dopo evaporazione nel vuoto, il residuo viene cromatograf?to su silice impiegando ??-?? 2:1 (punto ebollizione 60-80?) come eluente per dare il composto del titolo come un solido (0,27 g)? La cristallizzazione da ER-isopentano a -10? fornisce 'materiale di punto di fusione 52-55?? IH (CHBr^) 3500, 1755, 1703 cm"1.
ESEMPIO 13
Acido Clfi-Cla(Z),2$,5?33-(-)-7-?5-?& ,1?-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-4-eptenoico, calcio (2+) (2:1) biidrato.
Soluzione acquosa di acetato di calcio (0,083 g in 4,8 mi) viene aggiunta a gocce, agitando, ad una soluzione dell?esempio 11 (0,25 g) ed HaHC0? (40 mg) in etanolo acquoso (1:1, 9,6 mi). Il miscuglio viene :
agitato a temperatura ambiente per 2 ore dopo di che il solido viene filtrato via, lavato con acqua ed essiccato (20?/0,l mm di Hg/20 ore) per fornire il composto del titolo (0,23 g), punto fusione 129-131?.
-28,47? (CHCl^).
Analisi trovato: C 6?,4; H 6,8; H 2,7; Ca 5,5? C58H68K2?10Ca?2H2? richiede: c ^7,7; H 7,0; H 2,7, Ca 5,9?. Esempi farmaceutici
Pastiglie
Queste possono venire preparate mediante compressione diretta o granulazione ad umido. Il metodo di compressione diretta ? preferito ma pu? non essere adatto in tutti i casi poich? dipende,dal livello di dosaggio e dalle caratteristiche fisiche dell'ingrediente attivo.
A. Compressione diretta mg/pastiglia Ingrediente attivo 100;0
Cellulosa microcristailina B.P.C. 298,0
Stearato di magnesio 2,0
Peso di compressione 400,0.
L'ingrediente attivo viene vagliato attraver
so un vaglio da 250 m?^, mescolato con gli eccipien
ti e pressato impiegando un punzone da 10,0 mm. Pastiglie di altre concentrazioni possono venire preparate cambiando il peso di compressione ed impiegando punzoni adatti.
B. Granulazione ad umido mg/pastiglia Ingrediente attivo 100,0
Lattosio Farmacopea Britannica 258,00
Amido Farmacopea Britannica 40,00
Amido di granoturco pregelatiaizzato, Farmacopea Britannica 20,00 Stearato di magnesio Farmacopea.Britannica 2,00 Peso allo stato compresso 400,00 L'ingrediente attivo viene vagliato attraverso un vaglio da 250 nf^ e mescolato con il lattosio, 1*amido e l'amido pregelatinizzato, le po,lV? ri miste vengono inumidite con acqua purificata, vengono prodotti granuli, essiccati, vagliati e mescolati con stearato di magnesio. I granuli lubrificati vengono pressati fino a pastiglie come descritto per la formula di compressione diretta.
Le pastiglie possono essere ricoperte con pel licola impiegando materiali formatori di pellicola adatti, per esempio metil-cellulosa od idrossipropilmetilcellulosa usando procedimenti standard. Oppure le pastiglie possono essere ricoperte di zucchero.
Capsule, . rag/capsula Ingrediente attivo 100,00 ? ?A-RX 1500 99,00 Stearato di magnesio Farmacopea
Britannica 1,QQ Peso di riempimento 200,0 mg ? Una forma di amido direttamente comprimibile forni ta da Colorcorn Ltd., Orpington, Kent.
L?ingrediente attivo viene vagliato attraverso un vaglio da 250 nT e mescolato con gli altri mate, riali. Il miscuglio viene introdotto in capsule di gelatina dure n.2 impiegando un'adatta macchina di riempimento. Altre dosi possono venire preparate cambiando il peso di riempimento e se necessario cambiando in misura adatta la grandezza della capsula.
Cartucce da inalazione mg/cartuccia Ingrediente attivo (micronizzato) 5 mg Lattosio Farmacopea Britannica fino a 25 mg L'ingrediente attivo viene micronizzato in modo che la maggior parte delle particelle sia compresa fra 1 m?*6 e 5 m?"6 nelle dimensioni massime e nessu na sia superiore a 10 m?*\ L'ingrediente attivo viene poi mescolato con il lattosio ed il miscuglio viene introdotto in capsule di gelatina dure n.5 impiegando un'adatta macchina di riempimento.
Sospensioni mg/5 mi di dose Ingrediente attivo 100,0 Monostearato di alluminio 75,0 Saccarosio (polverizzato) 125,0 Aroma ) come Colore) richiesto Olio di cocco frazionato fino a 5,00mi Il aonestearato di alluminio viene disperso in circa 9C?? dell?olio di cocco frazionato- La sospensione risultante viene riscaldata fino a 115? mentre si agita e poi raffreddata. Vengono aggiunti
\
l'aroma ed il colore e l'ingrediente attivo ed il saccarosio vengono . dispersi opportunamente. La sospensione viene portata fino a volume con l'olio di cocco frazionato rimanente e mescolata, ? Iniezione per la somministrazione endovenosa Ingrediente attivo 50 mg Veicolo adatto fino a 5 mi Una presentazione sterile dell'ingrediente atti vo in un flacone o fiala insieme con un flacone contenente un adatto veicolo. Il primo pu? venire prepa rato (a) introducendo materiale sterile in fiale in condizioni asettiche, (b) essiccando mediante conge lamento una soluzione sterile dell'ingrediente atti, vo in condizioni asettiche.
Il veicolo pu? essere (a) acqua per iniezioni; della Farmacopea Britannica; (b) acqua per iniezione della Farmacopea Britannica contenente: (1) cloruro di sodio per regolare la tonicit??,della soluzione e, oppure (2) sali tamponi od acido od alcali diluito per facilitare la soluzione dell'ingrediente attivo.
Il veicolo viene preparato, chiarificato ed in trodotto in flaconi di grandezza appropriata sigilla ti mediante fusione del vetro. Il veicolo viene sten lizzato mediante riscaldamento in un'autoclave impija gando uno dei cicli accettabili.

Claims (12)

RIVENDICAZIONI
1. Composti della formula generale (1)
1/2
OR2
,JCH 2]2Xfi1
o ... ?
m cui:
X ? cis o trans -CH^CH-;
? C^^-alchile dritto o ramificato portante come sostituente terminale COOR5 dove R3 ? un atomo di idrogeno, C^ ^-aichile oppure Cr,_^Q-aralchile;
Y rappresenta un ammino-gruppo eterociclico saturo avente da 5 ad 8 membri di anello e (a) contiene eventualmente nell?anello -0-, -S-, -SOp-, -NR (dove R^ ? un atomo di idrogeno, C-^_^-alchile oppure aralchile avente una porzione C^ ;)-alchilica? e , oppure (b) ? eventualmente sostituito da uno o pi? gruppi C^_^-alchilici;
R' ? (i) Cp ;|-alcanoile; (ii) C^_^-alchenile, eventualmente sostituito da fenile (il fenile essendo eventualmente sostituito da C^_^-alchile, C^ alcossi , alogeno, C^^-cicloalchile oppure fenil (C]-4)-alchile), difenile (eventualmente sostituito da C^^-alchile ,C^^-alcossi oppure alogeno), o? pure naftile; (?ii) Cl-12-alchile; (iv) C^_^-alchile sostituito da (a) fenile [eventualmente sostituito da alogeno, idrossi,Cl-6-alchile , C^_g-alcossi , C^^-idrossialcossi , trifluorometile, ciano , arilossi,C^_r,-cicloalchile, aralcossi, dimetilamminometile , carbossammido (CQNHg), tiocarbossammido (GSffi^), -alcangile ,RR?^ (dove R^ ed Risono uguali oppure differenti e sono ciascuno un atemo di idrogeno oppure
c /r
alchile, oppure dove-RR^R ? un amminogruppo eterociclico saturo come definito sopra per T), alchiltio, C^_j-alchilsolfinile, C^_^-alchilsolfonile, fenilalchile avente una porzione C,i-p alchiliea, amminosolfonile, ^-alcanoilamminosolfonile, fenil-solfonile (la porzione fenilica essendo eventualmente sostituita da C1,-3,-alchile oppure C^^-alcoss?), nitro oppure tienile], (b) tienile oppure furanile (i gruppi tienilico e fura nilieo essendo eventualmente sostituiti da C^_^-alchile, C^^-alcossi, arile 0 fenil-?C^^)-alchile oppure fenil-(C^^)-alcossi (il gruppo arilico o fe_ nilieo in ciascun caso essendo eventualmente sosti tuito da C^^-alchile , C^_^-alcossi oppure alogeno), arilossi,^ C^^-cicloalchile , alogeno, nitro oppure tienile^ (c) difenile eventualmente sostituito da fenile od uno o due sostituenti -alchile, C^_^-alcossi , alogeno) oppure (d) naftile (eventual mente sostituito da C^^-alchile , ?f|-alcossi oppure alogeno)?
e loro sali e solvati fisiologicamente accettabili.
2. Composti secondo la rivendicazione lt.in cui Y ? morfolino,diossotiamorfolino , omomorfolino, tiaaorfolino oppure piperidino.
3* Composti secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui X ? cis-CH*CH-.
4. Composti secondo qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R*-?CCH^gCOOR^ dove R^ ? un atomo di idrogeno oppure C-,_^-alchile.
5- Composti secondo qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui R* ? fenil(C^__3,)-alchile in cui il gruppo fenilico ? sostituito da C^^-alcbiltio * tienile oppure fenile (eventualmente sostituito da C-^ -alchile,C^^-alcossi , alogeno oppure fenile); feniltienil-(C1^)-alchile; oppure cinnamile.
6. Composti secondo la rivendicazione 5? in cui 2
S ? fenil-CC^jO-alchile in cui il gruppo fenile ? sostituito da fenile, C1n-3,-alchilfenile, Cl,-?.? alcossifenile oppure alogenofenile; feniltienil-(C^^)-alctiile; oppure,cinnamile.
7. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui: X ? cis-CH=CH-;
R1 ?<CH2)2C00H;
Y ? moriolino oppure piperidino;
R ? fenil-(C^_^)-alchile in cui il gruppo fenilico ? sostituito da fenile, C^^-alchilf eaile* C^_jalcossifenile oppure alogenofenile; feniltienil-(C^_j)~alchile?, oppure cinnamile}
e loro sali e solv&ti fisiologicamente accettabili?
8. Composti secondo qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui l'atomo di carbonio portan te il gruppo ? nella configurazione R?
9- Composti secondo la rivendicazione 1, i detti composti essendo acido Cla(Z)*2?,5?3-(-)-7-[5-??(1 ?1*-difenil)-4-il3-metossi3-2-(4-morfolinil)-3-ossociclopentil3-4?eptenoico e suoi sali e solvati fisiologicamente accettabili.
10. Composti secondo la rivendicazione 1, i quali composti sono acido ClREla(Z),2?,5?33-(-)-7-E5-EU 1*1*-difenti)-4-il3-metossi3-2-(4-aorfo linil)-5-osBoeiclopentil3-4-eptenoico ed i suoi sali e solvati fisiologicamente accettabili?
11.Sali di calcio dei composti secondo le rivendicazioni 9 e 10.
12. Composizione farmaceutica comprendente un composto secondo qualsiasi delle rivendicazioni pre_ cedenti insieme con uno o pi? veicoli farmaceutici-13. Procedimento per la preparazione di un com posto secondo la rivendicazione 1 comprendente le operazioni di: (a) ossidare un composto di formula (2)
JC^ XR10
in cui Rla ? un gruppo alchilico dritto o ramificato sostituito da -COOR^, oppure -CHO;
(b) nella preparazione di un composto in cui R3 ? alchile od aralchile, esterificare il corrisponden te composto in cui R^ ? un atomo di idrogeno;
(c) ridurre un corrispondente composto in cui X ? un gruppo acetilenico; oppure
(d) nella preparazione di un sale, trattare un com posto secondo la rivendicazione 1 con un acido op_ pure (quando R^ ? un atomo di idrogeno) con una base oppure convertire un sale ad un altro mediante scam bio di catione.
IT48367/81A 1980-04-30 1981-04-29 Acidi ed esteri amminociclopentanalchenoici procedimento per prepararli e composizione che li contiene IT1170929B (it)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8014256 1980-04-30
GB8100326 1981-01-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
IT8148367A0 IT8148367A0 (it) 1981-04-29
IT8148367A1 true IT8148367A1 (it) 1982-10-29
IT1170929B IT1170929B (it) 1987-06-03

Family

ID=26275368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT48367/81A IT1170929B (it) 1980-04-30 1981-04-29 Acidi ed esteri amminociclopentanalchenoici procedimento per prepararli e composizione che li contiene

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4327092A (it)
JP (2) JPS5718671A (it)
KR (1) KR850000214B1 (it)
AT (1) ATA191781A (it)
AU (1) AU540147B2 (it)
BE (1) BE888645A (it)
CH (1) CH646965A5 (it)
DE (1) DE3117087A1 (it)
DK (1) DK189881A (it)
ES (2) ES8207498A1 (it)
FI (1) FI78293C (it)
FR (1) FR2481703B1 (it)
GB (1) GB2075503B (it)
IE (1) IE51241B1 (it)
IL (1) IL62734A (it)
IT (1) IT1170929B (it)
NL (1) NL8102116A (it)
NO (1) NO811470L (it)
NZ (1) NZ196966A (it)
PT (1) PT72951B (it)
SE (1) SE8102731L (it)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7905375A (nl) * 1978-07-11 1980-01-15 Glaxo Group Ltd Prostanoiden, werkwijze voor het bereiden daarvan, en daarop gebaseerde farmaceutische preparaten.
ZA81114B (en) 1980-01-09 1982-01-27 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formalation
US4438111A (en) 1980-01-09 1984-03-20 Glaxo Group Limited Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
ES515761A0 (es) * 1981-09-16 1983-10-01 Glaxo Group Ltd "un procedimiento para la preparacion de esteres de aminociclopentano".
US4410521A (en) * 1981-09-16 1983-10-18 Glaxo Group Limited Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
GR77727B (it) * 1981-10-29 1984-09-25 Glaxo Group Ltd
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4837234A (en) * 1981-12-23 1989-06-06 National Research Development Corporation Prostaglandins
US4628061A (en) * 1981-12-23 1986-12-09 National Research Development Corporation Prostaglandins
AU576476B2 (en) * 1982-09-16 1988-09-01 Glaxo Group Limited Piperidinylcyclopentanol heptenoic acid salt
GB2127406B (en) * 1982-09-16 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt
FR2535322B1 (fr) * 1982-10-28 1987-01-30 Glaxo Group Ltd Preparation d'acides aminocyclopentaniques
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
SE8404456L (sv) * 1983-09-06 1985-03-07 Glaxo Group Ltd Aminocyklopentaner, deras framstellning och farmaceutika beredningar derav
GB2167404A (en) * 1984-10-26 1986-05-29 Glaxo Group Ltd Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process
GB9720270D0 (en) * 1997-09-25 1997-11-26 Pharmagene Lab Limited Medicaments for the treatment of migraine
GB2330307A (en) * 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
ES2225199T3 (es) 1999-08-10 2005-03-16 Glaxo Group Limited Uso de ligandos del receptor ep4 en el tratamiento del dolor neuropatico.
GB0124124D0 (en) * 2001-10-08 2001-11-28 Medical Res Council Methods of treatment
GB0208785D0 (en) * 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
US20060166872A1 (en) * 2002-04-17 2006-07-27 Jabbour Henry N Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia
WO2004071508A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Medical Research Council Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions
RU2244651C1 (ru) * 2003-05-14 2005-01-20 Федеральное государственное унитарное предприятие Всероссийский научно-исследовательский и конструкторско-технологический институт подвижного состава Министерства путей сообщения Российской Федерации (ФГУП ВНИКТИ МПС России) Соединение рамы с буксой тележки железнодорожного экипажа
CA2618089A1 (en) 2005-08-08 2007-02-15 Argenta Discovery Ltd. Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
JP2008193940A (ja) * 2007-02-13 2008-08-28 Honda Motor Co Ltd ポリヒドロキシ酪酸精製方法
US9523045B2 (en) 2013-01-30 2016-12-20 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
DK3286175T3 (da) 2015-04-22 2021-01-04 Ecolab Usa Inc Udvikling af højtemperaturstabil scavenger til fjernelse af hydrogensulfid
WO2017044248A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Ecolab Usa Inc. Hydrogen sulfide scavengers
AU2016320678B2 (en) 2015-09-08 2021-07-29 Ecolab Usa Inc. Hydrocarbon soluble/dispersible hemiformals as hydrogen sulfide scavengers
BR112019000714B1 (pt) 2016-07-29 2022-05-31 Ecolab Usa Inc Composição, e, método
EP3652274A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 Ecolab USA, Inc. Method of removing a sulfur containing compound by adding a composition
CA3127439A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Championx Usa Inc. Complete removal of solids during hydrogen sulfide scavenging operations using a scavenger and a michael acceptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1553293A (en) * 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
GB2028805B (en) * 1978-07-11 1982-11-03 Glaxo Group Ltd Prostanoid compounds
NL7905375A (nl) * 1978-07-11 1980-01-15 Glaxo Group Ltd Prostanoiden, werkwijze voor het bereiden daarvan, en daarop gebaseerde farmaceutische preparaten.
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
NL8102116A (nl) 1981-11-16
PT72951B (en) 1983-06-15
FR2481703B1 (fr) 1985-08-02
IE810957L (en) 1981-10-30
KR850000214B1 (ko) 1985-03-06
JPS5882723A (ja) 1983-05-18
ES501740A0 (es) 1982-09-16
ES510838A0 (es) 1983-02-01
IL62734A (en) 1985-10-31
CH646965A5 (en) 1984-12-28
ES8303386A1 (es) 1983-02-01
FI78293B (fi) 1989-03-31
JPS5718671A (en) 1982-01-30
AU6995781A (en) 1981-11-05
GB2075503B (en) 1984-03-28
ES8207498A1 (es) 1982-09-16
JPH0263054B2 (it) 1990-12-27
DK189881A (da) 1981-10-31
FI811350L (fi) 1981-10-31
IL62734A0 (en) 1981-06-29
SE8102731L (sv) 1981-12-21
NZ196966A (en) 1984-05-31
AU540147B2 (en) 1984-11-01
FI78293C (fi) 1989-07-10
IT1170929B (it) 1987-06-03
US4342756A (en) 1982-08-03
IT8148367A0 (it) 1981-04-29
FR2481703A1 (fr) 1981-11-06
GB2075503A (en) 1981-11-18
DE3117087A1 (de) 1982-03-11
BE888645A (fr) 1981-10-30
ATA191781A (de) 1985-11-15
US4327092A (en) 1982-04-27
PT72951A (en) 1981-05-01
NO811470L (no) 1981-11-02
JPH0314028B2 (it) 1991-02-25
IE51241B1 (en) 1986-11-12
KR830005187A (ko) 1983-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IT8148367A1 (it) Acidi ed esteri amminociclopentan-alchenoici, procedimento per prepararli e composizione che li contiene
US4880800A (en) Aminocyclopentyl ethers and pharmaceutical formulation
GB2097397A (en) Aminocyclopentanol acids and esters as prostaglandin analogues and their preparation and pharmaceutical formulation
US4837363A (en) Cyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
NO753935L (it)
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
CA1190926A (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4371530A (en) Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical formulation
US4530925A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4482549A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulation
US4613597A (en) Aminocyclopentanes and their preparation and pharmaceutical formulation
CA1191134A (en) Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
US4410521A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4438111A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
CA1173830A (en) Aminocyclopentane alkenoic acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
US5039673A (en) Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
DE3127343A1 (de) Aminocyclopentanonamide und ihre herstellung sowie pharmazeutische formulierungen
NO160848B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt aminocyklopentanol-heptensyre-derivat.