IT8149656A1 - Composti benzoeterociclici e procedimento per prepararli - Google Patents

Composti benzoeterociclici e procedimento per prepararli

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IT8149656A1 ITRM1981A049656A IT4965681A IT8149656A1 IT 8149656 A1 IT8149656 A1 IT 8149656A1 IT RM1981A049656 A ITRM1981A049656 A IT RM1981A049656A IT 4965681 A IT4965681 A IT 4965681A IT 8149656 A1 IT8149656 A1 IT 8149656A1
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Description

DOCUMENTAZIONE
RI LEGATA
? _ o _
DESCRIZIONE
La pre'sente invenzione ai riferisce a taluni composti benzo-eterociclici ed a loro sali farmaceuticamente accettabili che sono utili come agenti antimicrobici, a procedimenti per pre w pararli ed a composizioni farmaceutiche che contengono il composto benzo-eterociclico o
suo sale.
E1 noto che taluni tipi di composti polieterociclici mostrano attivit? antiiidcrobiche. Per esem-' pio, il brevetto U.S.A. 5-917-609 riferisce derivati sostituiti di l,2-'diidro-6-osso-6H-pirrol-?3 ,2,1-ijEchinolina che sono utili come agenti antimicrobici oppure come intermedi per la preparazione di agenti antimicrobici.
inoltre, i brevetti U.3.A. 3-8S6.131* 3*935-882, 3-969.463? 4.001.24-3 e 4.014.877? il brevetto Gran Bretagna ?-2057440 e la domanda di brevetto giapponese (???) n. 50964/81 riferiscono derivati di 6,7-diidro-l-osso-lH,5H~benzoCi^3chinolizina aventi atti vit? antimicrobica.
Inoltre , il brevetto Gran Bretagna A-2020279 descrive derivati di acido 6?7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCi^3chinolizin-2-iCarbossilico e derivati di acido 1,2-diidro-6-osso-6H-pirrolC3,2,1-ij]chinolin3-carbossilico aventi attivit? antibatteriche e deri vati di acido l,2-diidro-6-osso-6H-pirrolC3?2,l-ij3-chinolin-5-carbossilico aventi attivit? antimicrobiche .
Tuttavia, i composti benzo-eterociclici della presente invenzione sono strutturalmente dif ferenti da tali composti di chinolina e chinolizina.
Quindi, costituisce uno scopo della presente in venzione fornire congesti piperazinll-benzoeterocicli ci aventi attivit? antimicrobiche e bassa tossicit?.
E' un altro scopo della presenti invenzione for nire un agente antimicrobico che sia efficace contro batteri che sono resistenti ad antibiotici usuali quali penicillina, ampicillina, streptomicina, ecc.
E* un altro scopo della presente invenzione fo? nire una composizione farmaceutica contenente 1*agente antimicrobico di cui sopra oppure un suo sale farmaceuticamente accettabile in una quantit? antimicrobicamente efficace.
E* ancora un altro scopo della presente invenzione fornire un procedimento per preparare un composto benzo-eterocicllco.
Quindi, la presente invenzione fornisce un com posto benzoeterociclico rappresentato dalla formula (I)
R2
COOH
CD R
L ' 11 ^ R1
1 ?
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alchilico; R rappresenta un atomo di
3
idrogeno od un atomo di alogeno; R rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilico che pu? essere sosti^ tuito con un gruppo idrossi-metilico, un gruppo 1 ,2,5,6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un osso-gruppo od un gruppo inf.alogeno-alchilico, od un gruppo del la formula
N Z
?il
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ini.alchilico, un gruppo inf.alcossi, un i.drossi-gruppo, un gruppo fenil-inf.alchilico, un gruppo inf.alcanoilossi, un ammino-gruppo che pu? esse7"e sostituito con un gruppo inf.alchilico od un gruppo inf.alcanoilico, un osso-gruppo od un gruppo carbammoilico; Z rappresenta un atomo di ossigeno, un atomo di zolfo od un gruppo ^etilenico; t?i oppure 2;
ed n ? un intero del valore di 1 oppure 2, con la condizione che quando n ? 2, non dovrebbe essere
un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un gruppo inf alogenoalchilico e suoi sali farmaceuticamente accettabili.
In un altro aspetto, la presente invenzione for nisce una composizione farmaceutica contenente un composto secondo la formula (I) od un suo sale farmaceuticamente accettabile in una quantit? antim?cro binamente efficace.
Inoltre, la presente invenzione fornisce proce, dimenti per preparare i composti della formula (I) e loro saii farmaceuticamente accettabili.
Il termine ?inf.alchile? come qui usato si rifa risce ad un gruppo alchilico a catena dritta o ramificata avente da 1 ? 6 atomi di carbonio quale un
gruppo metilico, un gruppo etilico, un gruppo propilico, un gruppo iso-propilico, un gruppo butilico,
un gruppo terz.butilico, un gruppo pentilico? un gruj> po esilico e simili.
Il termine ?alogeno" come qui usato comprende
un atomo di fluoro,un atomo di cloro, un atomo di bro mo ed un atomo di iodio.
Il temine "fenil-inf-alchile" coma qui usato si riferisce ad un gruppo fenilalchilico avente da 1 a 6 atomi di carbonio nella parte alchilica. La parte alchilica pu? essere di catena dritta o catena ra mificata. Esempi del gruppo fenil-alchilico comprendono un gruppo benzilico, un gruppo 1-feniletilico? un gruppo 2-feniletilico, un gruppo 1-fenilpropilico, un gruppo 2-fenilpropilico, un gruppo 3-fenilpropilico, un gruppo 1-fenil-butilico, un gruppo
2-fenil-butilico, un gruppo 5-fenilbutilico, un grup po 4?fenil-butilico, un gruppo 1,1-dimetil-2-feniletilico, un gruppo 5-fenil-pentilico, un gruppo 6-fenilesilico , un gruppo 2-metil-3-fenilpropilico e simili.
Il termine "inf.alcanoilossi" come qui usato si riferisce a gruppi alcanoilossi a catena dritta o ra mificata aventi da 1 a 6 atomi di carbonio quali un' gruppo forniiossi, un gruppo acetilossi, un gruppo propionilossi , un gruppo butirrilossi, un gruppo isobutirrilossi, un gruppo valerilossi, un gruppo esanoilossi e simili.
Il termine "inf.alcanoile" come qui usato si riferisce ad un gruppo alcanilico dritto o ramificato avente da 1 a 6 atomi di carbonio quale un gruppo formilico, un gruppo acetilico, un gruppo propionilico, un gruppo butirrilico, un gruppo isobutirrilico , un gruppo valerilico, un gruppo esanoilico e simili.
Il t?rmine "animino-gruppo che pu? essere sostitu? to con un gruppo inf.alchilico od un gruppo inf alcanilico" come qui usato si riferisce ad un aaimi.nogruppo che pu? essere sostituito con uno o due gruppi alchilici a catena dritta o ramificata aventi ciascuno da 1 a 6 atomi di carbonio oppure con un gruppo alcanoilico a catena dritta o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio quale un ammino-gruppo?un gruppo N-metilamainico? un gruppo N-etilamminico? un gruppo N-propilaaminico, un gruppo N-isopropilamminico, un gruppo N-fcutilaaminico?un gruppo N?N-dimetilamminico ? un gruppo H?N-dietil?~amminico? un gruppo N-metil-N-etilaimninico? un gruppo li,N-dipropilamminico , un gruppo H,N-diisopropilsusminico? un gruppo ?,?-dibutilamminico, un gruppo N-metil-N-terz.butilamminico, un gruppo formilamminico, un gruppo acetilamminico, un gruppo propionilamminico, un gruppo butirrilamminico, un gruppo isobutirrilamminico, un gruppo valerilamminico, un gruppo esanoilamminico e simili.
11 termine "inf.alogenoalchile " come qui usato si riferisce ad un gruppo alogeno-alchilico a catena dritta o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio qual? un gruppo trif luorometilico , un grappo triclorometilico, un grappo diclorometilico ? un grup. po tribromometilico , un grappo 2 ,2 ,2-trif luoroetilico , un grappo 2 ,2 ,2-tricloroetilico , un grappo 2-cloroetilico, un grappo 1 ,2-dicloroetilico , un grappo 3,3?5-tricloropropilico , un gruppo 3-f luoropropilico ? un grappo 4-clorobutilico , un grappo 3-f luoropropilico , un grappo pentaf luoroetilico e simili.
Il termine "gruppo 1-piperazinilico sostituito con un oseo-grappo od un grappo inf .alogenoalchilico" come qui usato si riferisce ad un gruppo 1-piperazi^ ni li co sostituito con un osso-gruppo oppure alogenoai dille a catena dritta o ramificata avente da 1 a 6 atomi di carbonio, quale un gruppo 3-osso-l-pipera zinilico, un grappo 4? trif luorometil-l-piperazinilico, un grappo 4-triclorometil-l-piperazinilico, un gruppo 4-tribroaometil-l-piperazinilico, un gruppo 4-(2,2,2-trif luoroetil )-l-piperazinilico , un gruppo 4-(2,2,2-tricloroetil )-l-piperazinilico , un gruppo 4-(2,2,2-tribromoetil)-l-piperazinilicov un grappo 4-(l,2-dicloroetil)-l-piperazinilico e simili.
Esempi di "grappo l-pi^rrolidinilieo che pu? ess? re sostituito con un grappo idrossi-aetilico" come qui usato comprende un grappo 1-pirrolidinilico, un grappo 2-idrossimet il -1-pirrolidinilico ed un grappo 3-idrossimetil-l~pirrol?dinilico.
Esempi del gruppo rappresentato dalla formula
/ \
M Z
V J
(B*)a
come qui usata comprendono un gruppo 1-piperidilico, un gruppo 4-idrossi-1-piperidilico, un gruppo 3-idrossi-l-piperidilico , un gruppo 2-idrossi-lpiperidilico , un gruppo 3,4-diidrossi-l-piperidilico, un gruppo g,3*-diidrossi-l-piperidilioo? un gruppo
3 ,5-diidrossi-1-piperidilico, un gruppo 4-metil-lpiperidilico , un gruppo 3,5-<?iaetil-l-piperidilico, un gruppo 2^netil-l-piperidilico, un gruppo 3-metil-l-piperidilico, un gruppo 4-butil-1-piperidilico, un gruppo 4-metossi-1-piperidilico, un gruppo 3-metossi-l-piperidilico , un gruppo 2-metossi-l-piperidilico, un gruppo 3,4-dimetosei-l-piperidilico, un gruppo
4-butossi-1-piperidilico , un gruppo 4-benzil-lpiperidilico , un gruppo 3-benzil-1-piperidilico,
un gruppo 4-(4-fenilbutil)-/l-piperidilico, un gruppo
4-carbanmoil-1-piperidilico , un gruppo 2-carbammoil-1-piperidilieo, un gruppo 5-carbammoil-l-piperidilico, un gruppo 4-acetilossi4-l-piperidilico, un gruppo 3acetiloss?-l-piperidilico , un gruppo 2-acetilossi-1-piperidilico , un gruppo 4-butirrilossi-piperidi Ileo, un gruppo 4--N ^H-dimetilammino-l-piperidilico, un gruppo 2-N,N-dibutilannnino-l-piperidilico, un gruppo 4-acetilammino-l~piperidilieo, un gruppo* 2-acetilammino-l-piperidilico , un gruppo 3-acetilaiBaiiiiol-piperidilico , un gruppo 4?butirrilamaiino-lpiperidilico , un gruppo 4-ammino-l-piperidilico, un gruppo 2-amaino-l-*piperidilico, un gruppo 3-animino-1-piperidilico , un gruppo *4?osso-l-piperidilico, un gruppo 2-osso-l-piperidilico, un gruppo 3-osao-lpiperidilico , un gruppo 3-idrossiaorfolino, un gruppo? orfolino , un gruppo 3-idrosa?-tiomorfolino, un gruppo tio-morfolino, un gruppo 3-acetiIosaimorfolino? un gruppo 2-idros8?-morfolino, un gruppo 3-metossimorfolino , ed un gruppo 3-carbasmeil-morfolino. Per quanto riguarda i gruppi,rappresentati da viene preferito un gruppo inf-alchilico, Fra i grappi alchilici vengono preferiti un gruppo metilico ed un gruppo etilico con maggior preferenza per un gruppo metilico.
Per quanto riguarda i sostituenti rappresenta
p
ti da R viene preferito un atomo di alogeno. Fra gli atomi di alogeno vengono preferiti atomi di cl? ro e fluoro con grande preferenza per il fluoro.
/ b&. poetziom mi Inanello bertzo--e?erecieXicG al p
quale il sostituente rcppr?&ent&to da E ? attaccato ? 'preferibilmente la posizione 3 quando n ? 1 e la posizione 9 quando n e 2, rispettivamente.
D?altro canto, la posizione nell'anello benzoeterociclico al quale il sostituente rappresentato da F ? attacco ? preferibilmente la posizione 9 quan do n ? 1 e la posizione 3 quando n ? 2.
Preferibilmente, n? 2.
Seenni preferiti dei sostituenti rappresentati da comprendono un gruppo 1-piperidilico, un grup po raorfolino ed un gruppo tio-morfolino, ciascuno dei quali pu? essere sostituito con uno o due fra un idrossi-gruppo ed un gruppo ?nf.aleatoriossi, con un gruppo 4-idrossi-l-piperidilico, un gruppo 5-idrossi-l-piperidilico , un gruppo 2-idrossi-lpiperidilico , un gruppo moriolino, un gruppo tiomorf olino ed un gruppo 4-acetilossi-l-piperidilieo essendo di gran lunga preferiti.
I composti della presente invenzione rappreseli tati dalla formula (I) possono venire preparati mediante vari procedimenti alternativi. Per esempio, un procedimento comprende far reagire un composto benzoeterociclico della formula (II)
COOH
CII) -
R1
in cui R1, R2 ed n hanno il medesimo significato definito sopra ed rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo inf.alcansolfonilossi od un gruppo arilsolfonilossi ; con un composto rappresentato dalla formula (III)
(III)
3
m cui R ha il medesimo significato definito sopra.
Il termine "inf.alcansolfonilossi" come qui usa to si riferisce ad un gruppo alcan-solfonilossi drit_ to o ramificato avente da 1 a 4 atomi di carbonio qua le un gruppo metan-solfonilossi, un gruppo etansolfonilossi , un gruppo propan-solfonilossi, un grup p? isopropan-solfonilossi, un gruppo butansolfonilossi, un gruppo terz.butan-solfonilossi e simili.
Il termine "arilsolfonilossi " come qui usato comprende un gruppo benzensolfonilossi, un gruppo naftalinsolfonilossi e simili. L'anello arilico compreso nel gruppo arensolfonilossi pu? essere sostituito con uno o pi? fra un atomo di alogeno, un gruppo inf.alchilico, un idrossi-gruppo, un nitro-gruppo e simili.
Pi? particolarmente, la reazione dei composto della formula (II) con il composto della formula (III), la proporzione del composto della formula (III) al composto della formula (II) non ? particolarmente limitata e possono venire variata ampiamente. Usualmente la reazione pu? venire effettuata impiegando al meno una -quantit? equimolare e, preferibilmente, da 1 a 6 moli del composto della formula (III) per mole del composto della formula (II).
La reazione pu? venire effettuata in un solvente inerte. Esempi di adatto solvente inerte comprendono acqua, alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo, butanolo, alcool amilico, alcool isoamilico, ecc.j idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo, ecc.; eteri come tetraidrofurano, diossano, diglime (etere dimetilico di dietilenglicole), ecc.; dimetilsolfossido, dimetilformammide, triammide esametilfosforica e simili; con larga preferenza per dimetilsolfossido, dimetilformammide e triammide esametilfosforica.
La reazione di cui sopra pu? venire effettuata in presenza di un accettore di acido in una quantit? di almeno una quantit? approssimativamente equimolare e preferibilmente di 1 fino a 2 moli dell?accet-la?
tore di acido per mole del composto della formula (II). Esempi di adatto accettore di acido comprendono idrossidi di metalli alcalini come idrossido di sodio, idrossido di potassio, ecc.; carbonati inoje ganici come carbonato di sodio, carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di potassio, idrogenocarbonato di sodio, ecc,; animine terziarie come piri dina, chinolina, ii-metilpirrolidone, trietilammina, ecc.
La reazione di cui sopra pu? venire effettuata in un solvente inerte, desiderabilmente in condizijo ni pressurizzate, cio? ad una pressione da circa 1 a 20 atmosfere e preferibilmente da 1 a 10 atmosfere, ad una temperatura da circa 100 a 250?C e preferibilmente da 140 a 200?C, per un periodi di circa 5 fino a circa 20 ore, preparando in tal modo i composti della presente invenzione rappresen tati dalla formula (I).
I composti benzoeterociclici della formula (II) che possono venire usati come materiali di partenza per preparare i composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (I) sono coog)osti noti, come descritto nei brevetti U.S.?.
3.917*609, 3-896.131, 3-985.882, 3-969.463, 4.001.243 e 4.?14.877,
D'altro canto? i composti della formula (III)? un altro materiale di,partenza dei composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (I), sono noti e disponibili in commercio.
Fra i composti rappresentati dalla formula (T)? quelli in cui H rappresenta un gruppo inf.alcanoilossi od un ammino-gruppo sostituito con un gruppo inf.-alcanoilico possono venire preparati acilando un corrispondente composto della formula (I) in cui
R4-rappresenta un idrossi-gruppo od un animinogruppo con un agente acilante.
Esempi di adatto agente acilante comprendono acidi inf.alcanoici come acido acetico, acido propionico? acido butirrico, acido isobutirrico, ecc-; le loro anidridi come anidride acetica od i loro alogenuri di acido come acetilcloruro, propionilbromuro, butirrii-bromuro, isobutirrilbromuro, ecc. Quando si impieghino anidridi di acidi inf.alcanoici ed alogenuri di acidi come agente alchilante, la reazione di aci1azione viene effettuata in presenza di un composto basico.
Composti basici utili comprendono, ad esempio, metalli alcalini come sodio, potassio e simili; loro idrossidi, carbonati e bicarbonati quali idrossi do di sodio? idrossido di potassio, carbonato di so dio, carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di sodio e simili, animine aromatiche come piridina, pi peridina e simili. Fra questi viene preferito carho nato di potassio.
La reazione di cui sopra pu? procedere in assenza di solvente oppure in presenza di un solvente? Usualmente la reazione viene effettuata in presenza di un solvente adatto. Esempi di solventi adatti che possono venire usati comprendono chetoni come acetone, metiletilchetone e simili; eteri come etere dietilico, diossano e simili; idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo e simili; ed acqua.
Fra questi vengono preferiti acetone ed acqua.
Una quantit? adatta dell'agente acilante ? una quantit? equimolare fino ad una grande quantit? in eccesso, usualmente 5 fino a IO moli per mole del composto di partenza.
La reazione pu? venire effettuata ad una tempe ratura di circa 0? fino a circa 150?C, preferibilmen te di 0 fino ad 80?C e completata usualmente in circa 1 fino a circa 20 ore. Quando si impieghino come agente acilante acidi alcanoici inferiori, la reazione di acilazione pu? venire eseguita vantaggiosamente aggiungendo un acido minerale quale acido solforico, acido cloridrico e simili oppure un acido solfonico quale acido p-toluolsolfonico, acido benzensolfonico, acido etansolfonico e simili come agente disidratante al sistema di reazione e mantenendo la temperatura di reazione preferibilmente a 50 fino a 120?C.
Fra i composti della formula (I) quelli in cui R rappresenta un idrossi-giuppo od un amminogruppo possono anche venire preparati idrolizzando un corrispondente composto della formula (I) in cui n.
R rappresenta un gruppo inf.alcanoilossi od un ammino-gruppo Sostituito con un gruppo inf.alcanoilico.
La idrolisi pu? venire effettuata in un solvente adatto in presenza di un acido oppure di un composto basico. Esempi di adatti solventi comprendono acqua, alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo e simili, eteri come diossano, tetraidrofurano e simi li e loro miscugli. Come acido possono venire usati acidi minerali come acido cloridrico, acido solforico, acido bromidrico e simili. Come composto basico posse) no venire usati idrossidi di metalli come idrossido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di calcio e simili.
? reazione di cui sopra pu? procedere usualmen te a temperatura ambiente fino a 15??C, preferibilmente 80 fino a 120?C ed essere completa generalmente V
\
in circa 1 fino a 15 ore.
fra i composti della presente invenzione, quelli
li in cui R?' rappresenta un gruppo 1-piperazinilico
sostituito con un gruppo alogeno-alchilico possono
venire preparati preparando un composto della formula (IV)
COOH
/ \
HN N ' (IV)
in cui RI ed R2 hanno i medesimi significati definiti
sopra, secondo il procedimento sopra descritto e poi
facendo reagire il composto della formula (IV) con un
inf.alogeno-alcano . Nella reazione di cui sopra, pu?
venire usata una usuale reazione di deidroalogenazione
Pi? particolarmente, la reazione di cui sopra pu? ve
ilire effettuata in un solvente quale acqua, alcoli
I
inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo e simili, chetoni come acetone, metiletilchetone e simili,
eteri come etere dietilico, diossano e simili ed idro
carburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo e simili in presenza di un adatto agente deid.roalogenante
quale idrossLdo di sodio, idrossido di potassio, carv.
I \
\
donato di potassio, carbonato di sodio, metallo sodio, metallo potassio, piridina, piperidina e simili. La quantit? dell?inf.alogeno-alcano da usare ? 1 mole fi no ad una quantit? in eccesso, preferibilmente 1 fino a 3 moli, per mole del composto della formula (IV).
La reazione pu? procedere a temperatura ambiente fino a 150?C, preferibilmente a 50 fino a 120?C ed essere completata generalmente in circa 1 fino a 12 ore.
I composti della formula (I) della presente invenzione possono anche venire preparati secondo lo schema di reazione 1 appresso.
Schema di reazione - 1
H2<n ni
R8OCH=- NM
R?
R9OCH*=C (COOR10) .
evi) (V)
evi 13
R3
^R1 R4
I
et (IX) CH-C (COOR10) 2
R6 1) Ciclizzazione (Vi li)
2) Idrolisi Ciclizzazione
R? ? COOH
R1
I
Nelle formule di cui aopra, R1, R2, Ir? ed n
g hanno i medesimi significati definiti sopra ed fi , ri o Q i Q
fi?, fi , R7 ed fi rappresentano ciascuno un gruppo inf-alchilico .
La reazione fra il composto della formula (V) ed il composto della forgila (VI) pu? venire effettuata in assenza di.solventi oppure in un.solvente adatto. Esempi di adatti solventi comprendono alcoli come me tanolo, etanolo, isopropanolo e simili; idrocarburi aromatici,come benzolo., to2.uo.lo o simili; acetonitri le, dimoiilforanrasdd? ,dimotilsolfossido, triammide esa^ metil-fosforica ? sdraili.. Si proferisco ohe la re&sio ne vanga effettuata in assenza di solventi! La quantit? dal composto della formula (VX) da usare ? usualmente almeno 1 molo,preferibilmente 1 fino ad 1,{? moli por mole dal composto do7.la formala (7). La tempo ratuna di.reazione ? usualmente la temperatura ambien te fino a circa 150?0fpreferibilmente 60 fino a 120?C e la reazione pu? venire completata usualmente in cir ca 03j? fino a 6 ore:iformando cosi facilmente i.l composto della formula (VIII).-La reazione fra il composto della formula (V) ed i.l composto della formula (VII) pu? venire effettuata in maniera analoga a quella fra 1 composti della formula (V) ed il composto della formula (VI) formando cos? facilmente il congiosto della formula (IX).
La reazione di ciclizzazione del composto della formula (Vili) oppure (IX) pu? venire effettuata impiegando varie reazioni usuali di ciclizzazione come ciclizzazione mediante riscaldamento, ciclizzazio. ne con una sostanza acida quale ossicloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, tricloruro di fosforo, tionilcloruro, acido solforico concentrato, acido polifosforico e simili. Quando la ciclizzazione venga effettuata mediante riscaldamento, la reazione pu? pr? cedere in un solvente conte idrocarburi ed eteri aventi entrambi un elevato plinto di ebollizione, per esem pio tetralina, etere difenilico, dietilenglico, etere dimetilico e simili ad una temperatura ueualmenter di 100 fino a 250?C, preferibilmente di 150 fino a 200?G. Quando la ciclizzazione venga effettuata con una sostanza acida, la reazione pu? venire eseguita in presenza di 1 mole fino ad una quantit? in eccesso, preferibilmente di 10 fino a 20 moli della sostanza acida per mole del composto della formula (Vili) oppure (IX) ad una temperatura usualmente di 100 fino a 150?C per circa 0,5 fino a 6 ore.
Quando come composto di partenza venga impiega to un composto della formula (II), il coaq>osto in oggetto della formula (I) pu? venire ottenuto secon \
do la reazione di ciclizzazione di cui sopra.
Inoltre , quando come composto di partenza venga impiegato un composto della formula (IX), un composto della formula (X)
(X)
(??)n
in cui ed M hanno i medesimi significai definiti sopra pu? venire ottenuto secondo la reazione di ciclizzazione di cui sopra ed il composto della formula (X) pu? venire sottoposto, con o senza isolamento, alla successiva reazione di idrolisi.
La reazione di idrolisi del composto della formu la (X) pu? venire eseguita mediante metodi usuali, per esempio in presenza di un catalizzatore convenzionale quale un composto basico, per esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di bario e simili-, un acido minerale, per esempio acido solforico , acido cloridrico, acido nitrico od un aci do organico, per esempio acido acetico, acido solfonico aromatico e simili.
La reazione pu? venire effettuata in generale in un solvente usuale quale acqua, metanolo, etanolo, \
isopropanolo , diossano, etilenglico, acetone,
metile!ilchetone , acido acetico e simili. La temperatura di reazione ? usualmente la temperatura ambien
te fino a 200?C, preferibilmente 50 fino a 150?C. In
tal modo pili venire preparato il composto della formu
la (IV
I composti della formula (V) usati nella presen
te invenzione sono composti nuovi e possono venire
preparati secondo gli schemi di reazione 2, 5 i ^ e 5
appresso .
Schema di reazione - 2
Ri
R?
NH- N-
R7
(XI) (XI I)
N i t; ra ziono
Rc
N XR7
N02
(XI I I)
r
(???)
??
???
??
TSTIOJPX 1aTioj.p1
(???) (3??)
?*
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suoTzeuaSoiY 3U0TZBU1 ILUiBOQ;
(QAX)
??? ?
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(*??) ?0?
?? \
? (III) ???
9?' <?
7??
V Nelle formule di cui sopra? R^ rappreseuta un atomo ?i idrogeno. R7 rappresenta un gruppo inf.-/- n
alcanoilico oppure R? ed R , insieme con l'atomo di azoto al quale sono attaccati? pu? formare un gruppo della formula
R rappresenta un atomo di idrogeno od un atomo dialogeno, X ed XI rappresentano ciascuno un atomo di alogeno ed R2 ed R^3 hanno i medesini significati definiti sopra.
Nello schema di reazione 2 di cui sopra-, la rea zione per convertire un derivato di anilina della formula (XI) ad un derivato di anilina della forma la (XII) pu? venire eseguita facendo reagire il cqm posto della formula (XI) con un'anidride di acido od un alogenuro di acido in un solvente* Esempi di adatti solventi che possono venire usati comprendo no alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopro panolo e simili; eteri come diossano, THF e simili: acido acetico? piridina, DMF, PtfSO,tri?mmide esaraetilfosforica e simili, come anidride di acido si pu? usare ad esempio anidride acetica, anidride ftalica e simili come alo
genuro di acido pu? vanir? usato? ad esempio, acetilcloruro, propionilcloruro, butirri1-bromuro e simili. La quantit? dell'anidride d? acido o dell'alogenuro dia cido da usare ? almeno circa 1 mole, preferibilmente 1 fino a 3 moli, per mole del derivato di anili na (XX). La reazione pu? venire effettuata ad una tem peratura usualmente fra la temperatura ambiente e cir ca 200?C, preferibilmente la temperatura ambiente e 160?C ? completata in generale in 0,5 fino a 5 ore.
La nitrazione del composto della formula (XII) pu? venire effettuata impiegando qualsiasi agente di nitrazione usuale, ad esempio acido solforico fumante, acido nitrico concentrato, acidi misti (un miscuglio d? acido nitrico con acido solforico, acido solforico fumante, acido fosforico od anidride acetica), nitratidi metalli alcalini come nitrato di po t?ssio,nitrato di sodio e simili ed acido solforico. La quantit? dell'agente nitrente da usare ? usualmente almeno circa 1 mole, preferibilmente 1 fino ad 1,5 moli, per mole del composto della formula (XII). La reazione pu? venire effettuata ? una temperatura usuala mente di -20 fino a 50?C, preferibilmente -10?C fino alla temperatura ambiente e completata in generale in circa 1 fino a 7 ore.
La reazione fra il coagposto della formula .(XIII) ed il composto della formula (III) pu? venire effettuata in presenza di un solvente. Esempi di sol vente adatto comprendono idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, xilolo e simili, alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo e simili, eteri come diossano, THE, etere dimetilico di etilenglicole, etere dietilico e simili; solventi polari come K-metilpirrolidone, DMF, BUSO, triammide esametilfosforica e simili. La reazione di cui sopra pu? procedere pi? vantaggiosamente in presenza di un composto basico come accettore di acido. Esempi di adatt?,composto basico comprendono carbonato di sodio, idrossido di sodio, idrogeno-carbonato di so dio, sodio amzaide, idruro di sodio, animine terzia rie come tristilamaina, tripropilammina e simili, piridina, chinolina, ecc. La quantit? del composto della formula (111) da usare ? usualmente 1 fino . a 10 moli,preferibilmente 3 fino a 7 moli per mole del composto (XIII). La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura usualmente di 50 fino a 150?C,preferibilmente 50 fino a 100?C e completa ta in generale in circa 1,5 fino a 10 ore.
Nella riduzione dei composti della formula (XVa) pu? venire ustata convenzionalmente una reazio ne di riduzione di nitro-gruppi. Per esempio possono venire impiegati (1) un.procedimento in cui la ridu sione viene effettuata cataliticamente in un solven te quale acqua, metanolo, etanolo, isopropanolo, THF, etere dietilico e simili impiegando ossido d? platino, nero di palladio, palladio su carbone o si mili come catalizzatore di riduzione in tua'atmosfera di gas idrogeno ad una pressione usualmente d? 1 fino a 10 atmosfere, preferibilmente di 1 fino a '3 atmo efefe ad una temperatura generalmente di -30?C fino al punto di ebollizione del solvente usato, preferibilmente circa 0?C fino a temperatura ambiente, (2) un procedimento in cui la riduzione venga effettuata in un solvente anidro quale etere dietili co, THF e simili impiegando idruro di litioalluminio come agente riducente oppure (3) un procedimento in cui la riduzione venga effettuata in un solvente quale acqua, etanolo, metanolo, acido acetico e simili impiegando un composto di metallo quale ferro, zinco, stagno, cloruro stamioso ed un acido quale acido cloridrico, acido acetico e simili. Fra i procedimenti di cui sopra viene preferito il procedimento (3)?
La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura usualmente da 0 a 100?C, preferibilmente da 10 a 50?C e completata in generale in circa 30 minuti fino a 3 ore. La quantit? del composto di metallo da usare ? usualmente almeno circa 1 mole, preferi bilmente 2 fino a 3 moli per mole del composto della formula (XYa).
La reazione di deamminazione del composto della formula (XVb) pu? venire effettuata in un solvente qua le acqua e simili convertendo il composto della formula (XVb) ad un corrispondente sale di diazonio impiegando un acido quale acido solforico, acido dori, drico, acido bromidrico,? acido fluoborico e simili e nitrito di sodio e poi facendo reagire il sale di diazonio con un agente di idrogenazione come alcoli, per esempio etanolo, ecc.; aldeidi, per esempio for maldeide alcalina, ecc*; metalli, per esempio zinco, rame ecc. oppure acido ipofosforoso, ecc. La quantit? di nitrito di sodio da usare ? usualmente 1 fino a 2 moli, preferibilmente 1 fino ad 1,5 moli per ino le del composto della formula (XVb). D'altro canto, la quantit? dell'agente idrogenante da usare S usuai mente una grande quantit? in eccesso, preferibilmente 5 fino a 15 moli per mole del composto della formula (XVb). La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura usualmente di -20?C fino a temperatura ambiente, preferibilmente -5 fino a 5?C e completata in generale in circa 5 fino a 24 ore.
La reazione di alogen??ione del composto della formula (XVb) pu? venire effettuata convertendo il composto della formula (XVb) al corrispondente sale di diazonio in un solvente quale acqua impiegando un acido quale acido solforico, acido cloridrico, acido bromidrico? acido fluoborico e simili e nitri to di sodio e poi, facendo reagire il risultante sa le di diazonio con polvere di rame od un alogenuro di rame (per esempio bromuro rameoso, cloruro rameoso, cloruro rameico, ecc.) in presenza di un acido idroalogenico (per esempio acido bromidrico, acido cloridrico ecc.) oppure facendo? reagire il sale di diazonio con ioduro di potassio in presenza od assenza di polvere di rame. Si preferisce che la rea zi?ne ? venga effettuata facendo reagire il composto della formula (XVb) con polvere di rame in presenza ? di un acido idroalogenico.
La quantit? di nitrito di sodio da usare ? usuai mente 1 fino a 2 moli, preferibilmente 1 finoa d 1,5 moli per mole del composto della formula (XVb).
D'altro canto, la quantit? della polvere di rame da usare ? usualmente 1 fino a 3 moli, preferibilmente 1 fino a 2 moli, per mole del composto (XVb). La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura usualmente di -20?C fino a circa la temperatura am- pi ?
giente , preferibilmente -5 fino a 5?C e completata in generale in circa 10 minuti fino a 5 ore.
Inoltre, il composto della formula (XV&)
pu? anche venire preparato facendo reagire il composto della formula (XVc) con un alogenuro quale ? un cloruro, bromuro, ecc.
La reazione fra il composto della formula (XVc) ed un alogenuro pu? venire effettuata in un solvente, per esempio un idrocarburo alogenato quale dicloro metano, cloroformio, tetracloruro di carbonio, ecc., acido acetico, acido solforico concentrato e simili, in presenza di un acido di Lewis quale cloruro di alluminio , cloruro di zinco, cloruro di ferro, cloruro di stagno, tribromuro di boro, trifluoruro di boro, acido solforico concentrato, ecc., oppure di un catalizzatore quale solfato di argento, iodio ecc., a circa la temperatura ambiente fino a 100?C per cir ca 0,5 fino a 5 ore. La quantit? dell'alogenuro da usare ? usualmente almeno 1 mole, preferibilmente 1 fino a 5 moli, dell'alogenuro per mole del composto della formula (XVc). D'altro canto, la quantit? del catalizzatore da usare ? usualmente almeno 1 mole, preferibilmente 1 fino a 3 moli, del catalizzatore per mole del composto della formula (XVc).
La reazione di idrolisi dei conqposti della formu \
la (XVc^i oppure (XVd'' pu? venire effettuata in un adatto solvente Ln presenza di un composto basico. Esempi di solvente adatto che possono venire usati comprendono acqua, metanolo, etanolo, isopropanolo e simili. Esempi di adatto composto basico compren dono idrossido di potassio, idrossido di sodio, car boriato di potassio, carbonato di sodio, idrogenocarb? nato di sodio e simili. La quantit? del composto basico da usare ? usualmente una grande quantit? in ecesso, preferibilmente di 4-fino ad 8 moli per mo le del composto della formula (XVc) oppure (XVd). La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura di usualmente circa la temperatura ambiente fino a 150?c, preferibilmente 50 fino a 100?C e completata in generale in circa 10 minuti fino a 5 ore.
Schema di reazione - 5
R3
R2
R1CH=CHCH0
(XVII)
NH2
(XVIa) (XVIII}
R2
Ei.duzione
?Q"
H
(Va)
Nelle formule di cui sopra, E1, R2 ed 3 hanno i medesimi significati definiti sopra.
La reazione fra il composto della formula (XVIa) ed il composto della formula (XVII) pu? venire effet. tuata in presenza di un agente condensante senza un solvente. Esempi dell'agente condensante che pu? venire usato comprendono acidi fosforici come pentossido di fosforo, acido polifosforico e simili, acidi minerali come acido solforico e simili, composti di fosforo come ossicloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, tricloruro di fosforo e simili. La quantit? di tale agente condensante ? usualmente una grande quantit? in eccesso rispetto alla quantit? del composto della formula (XVIa). La proporzione del conposto della formula (XVII) al composto della formula (XVIa) ? usualmente almeno circa 1 mole, preferibile mente 1 fino ad 1,5 moli del prim? per mole del secondo . La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura usualmente di 70 fino a 150?C e completa ta in generale in parecchi minuti fino a circa 1 ora.
Nella reazione di riduzione del composto della formula (XVIII) pu? venire usata una riduzione cata litica convenzionale. Esempi del catalizzatore di ri. duzione che possono venire usati nella reazione comprendono ossido di platino, platino-carbone, nero di \
\
palladio, palladio-carbone, nickel Rauey e simili.
Esempi di solvente che pu? venire usato comprendono acqua, alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo e simili, eteri come THF , etere dietilico e simili, acido acetico, anidride acetica, ecc. La reazione pu? venire effettuata in un'amotsfera di gas idrogeno ad una pressione usualmente di'1 fino a 10 atmosfere, preferibilmente di 2 fino a 5 atmosfere ad una temperatura generalmente di -30?C fino al punto di ebollizione del solvente usato, preferibilmente circa 0?G fino alla temperatura ambiente. La quantit? del catalizzatore di riduzione ? usualmente 5 fino a 15% i-n peso, preferibilmente 5 fino a 1-0% in peso in base al peso del composto della formula (XVII-I).
Schema di reazione - 4
r R2 R8 ' N -Agente alogenante
^ R H-X1
(XVIb.) XIX
SR9 RkoCHgSR9 (XX) ^
(XXI)
R3
N ? Xol
N X
(xxi i) R8 ? H II)
R3
Rz -
(Vb)
Nelle formale di cui sopra, R 1 , R2 ed R^ 5 hanno 8' >? i medesimi significati definiti sopra, R ed X rappresentano ciascuno un atomo di alogeno, ed R9 rappresenta un gruppo inf.alchilico.
La reazione fra il derivato di anilina della formula (XVIb) ed un agente alogenante pu? venire effettuata in un solvente adatto. Pu? venire usato qualsiasi solvente convenzionale che non produca un effetto sfavorevole sulla reazione. Esempi di solven_ te adatto comprendono idrocarburi alogenati come cloroformio, cloruro di metilene e simili, eteri
quali diossano, etere dietilico, THF, idrocarburi aromati ci quali benzolo, toluolo...xilolo e simili,alcoli inferi^ ri quali metanolo, etanolo, isopropanolo e simili,solventi polari quali dimet?lsolfossido, triammide esamqtilfogforice acetonitrile e simili. Come agente alogenante possono venire;impiegati vari composti che possono venire usati in Reazioni di alogenazione usuali. Esempi rappresenta tiv? di essi comprendono if-bromosuccinimmide, N-clorosuccinimmide, ipobromito di sodio, ipoclorito di sodio, polvere sbiancante, tionil-cloruro, terz.butilipoclorito e simili. La quantit? dell'agente alogenan te da usare ? usualmente almeno 1 mole, preferibilmente 1 fino ad 1,5 moli, per mole del composto di partenza. La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura generalmente di -78 fino a 0?C, preferibilmente -60 fino a -10?C e pu? venire completata usualmente in parecchi minuti.
Cos?, pu? venire ottenuto un composto intermedio della formula (XIX). Il composto della formula (XIX) pu? venire isolato dal sistema di reazione e so_t toposto a successivi stadi di reazione. Oppure, esso pu? venire sottoposto a successiva reazione con il tio-composto della formula (XX) senza isolamento dal sistema di reazione.
La reazione fra il composto intermedio della for mula (XIX) ed il tiD-compo3to della formula (XX) pu? venire effettuata usualmente in presenza di un compo sto basico nel medesimo solvente come descritto sopra nelle medesime condizioni di temperature come descritte sopra. Esempi di composto basico adatto che pu? venire usato, comprendono composti basici inorga nici come carbonato di potassio, carbonato di sodio, idrossido di sodio, idrogeno-carbonato di sodio, sodioammide, idruro di sodio e simili e composti basici inorganici come animine terziarie, per esempio trietilammina, tripropilammina, piridina, chinolina e simili. La proporzione del composto della formula (XIX) al composto della formula (XX) ? in generale almeno 1 mole, preferibilmente 1 fino ad 1,5 moli del primo per mole del secondo? La reazione pu? ve nire completata usualmente in circa 1 fino a 5 ore. Pu? venire ottenuto cos? il derivato di indolo della formula (XXI) della presente invenzione.
La reazione di desolforazione del composto della formula (XXI) pu? venire effettuata in un solvente in presenza di un catalizzatore adatto. Esempi di catalizzatore adatto comprendono amalgama di alluminio, litio-inf .alchilammina, nickel Raney, cobalto Raney, trietilfosfito, trifenilfosfina e simili, con preferenza per nickel Raney* Esempi del solvente compren dono alcoli come metanolo, etanolo, isopropanolo e si^ mili, eteri come diossano, {DHI?, etere dietilico e simili. La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura di circa 0 fino a 200?C, preferibilmente circa la teny)eratura ambiente e completata in circa 1 fino a 5 ore. La quantit? del catalizzatore da usare ? usualmente circa 1 fino a 10 parti in peso per parte in peso del derivato di indolo della formula (XXI).
La reazione di dealogenazione del composto della f?rmula (XXIII) cos? ottenuto pu? venire effettua to in maniera analoga ad un'usuale dealogenazione. Per esempio, pu? venire impiegato un procedimento in cui polvere di zinco viene usata in acido acetico oppure un procedimento di riduzione catalitica. Il primo procedimento pu? venire eseguito usualmente ad una temperatura di circa 50 fino a 150?C per circa 2 fino a 5 ore. La quantit? della polvere di zinco da usare ? usualmente circa 2 fino a 5 moli per mole del composto della formula (XXIII). D'altro cautoy? il procedimento di riduzione catalitica pu? venire effettuato vantaggiosameznte in un solvente adatto come alcoli, per esempio metanolo, etanolo, isopropanolo e simili; eteri, per esempio etere dietilico, diossano, tetraidrofurano e simili; acido acetico, ecc. impiegando un catalizzatore quale palladio-cartone, nero di palladio e simili. La reazione pu? venire effettuata ad una temperatura di circa 0?C fino alla temperatura ambiente sotto una pressione di circa 1 fino a 3 atmosfere,per cir ca 0,3 fino a 3 ore. La quantit? del catalizzatore da usare ? come quella impiegata ordinariamente, per esempio circa 1/10 fino ad 1/20 parti in peso per parte in peso del composto della formula (XXIIX). E* anche possibile aggiungere ? 1 , acetilato di sodio e simili durante la riduzione catalitica di cui sopra.
Inoltre, il composto della formula (XXII) pu? anche venire preparato direttamente dal derivato di indolo della formula (XXI). Questa reazione pu? venire effettuata usualmente in un solvente adatto impiegando un catalizzatore. Pu? venire impiegato qualsiasi solvente che sia stato esenplificato per la reazione di desolforazione di cui sopra. Come catalizzatore possjo no venire usati trietilfosfito, trifenilfosfina, nickel Haney e simili, con preferenza per nickel Raney. La temperatura di reazione ? usualmente
0 fino a 200?C, preferibilmente 50 fino a 100?C.
Altre condizioni sono le medesime che per la reazione di desolforazione di cui sopra.
La riduzione del composto della formula (XXII) cos? ottenuto pu? venire eseguita cataliticamente in un adatto solvente inerte. .Esempi di solvente inerte adatto comprendono alcoli come metanolo, et? nolo, isopropanolo e simili; eteri quali diossano, tetraidrofurano , etere dietilico e simili; acido ace tico , acqua, ecc. Esempi di catalizzatore di riduzijo ne comprendono platino, nickel Haney, nero di palladio, cromato di rame, platino-carbone, palladiocarbone, radio-carbone, rutenio-carbone e simili. La reazione di riduzione pu? venire effettuata vantag giosamente a 0 fino a 200?C sotto una pressione di 1 fino a 250 atmosfere per circa 0,5 fino a 10 ore. La quantit? del catalizzatore ? usualmente circa 1/10 fino ad 1/20 parti in peso per parte in peso del com posto della formila (XXII).
\
Schema di reazione - 5
Nitrazie*.e
N^^ R1
(XXIV) NO 2
(XXV)
R3H (III)
R1
(XXVI)
R3
Riduzione Deamminazione
H- v-- >
NH2 (XVIII)
(XXVII)
R3
Al?genazione
- - - *- >
iT "R1
(XXVIII)
Riduzione.
(Va)
' Nelle formule d? cui sopra, X,ZI. ed hanno i medesimi significati come detto sopra.
La reazione di nitrazione del derivato di chi nolina della formula (XXiy) pu? venire effettuata in maniera analoga alla reazione di nitrazione del derivato di anilina della formula (XII). La reazio ne fra il derivato di chinolina della formula (XXV) ed il composto della formula (III) pu? venire effettuata in maniera analoga alla reazione fra il derivato di anilina della formula (XIII) ed il composto della formula (III)?. La riduzione del nitro-gruppo del com posto della formula (XXVI) pu? venire effettuata in maniera analoga alla riduzione del nitro-gruppo del composto della formula (XVa). La reazione di deamn? nazione del derivato di chinolina della formula (XXVII) pu? venire effettuata in maniera analoga alla deamminazione del composto della formula (XVb). La reazione di alogenazione del derivato di chinolina della formula (XXVII) pu? venire effettuata in maniera analoga a quella del derivato di anilina della formula (XVb). La riduzione del composto della formula (XXVIII) pu? venire effettuata in maniera analoga a quella del de. rivato di chinolina della formula (XVIII).
Inoltre, il composto della formula (I) pu? veni, re preparato secondo lo schema di reazione 6 appresso.
Schema di reazione - 6 f
COCH
Ri2 (Ila)
(??
VRJ
? R5H(III)
11
co?H
12 (la)
Composto eterociclico aromatico contenente un atomo di azoto terziario oppure una trialchilammina, ed un composto donatore di anione
\
COC-Y? . ??
12
CIb)
(CH2)
Idrolisi
S '
COOH
(13
R3
(CH2?
Nelle formule di cui sopra, R^, R^, R^, ed H hanno i medesimi significati come detto sopra, R^ ed 12
R rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alchilico, Y rappresenta un anello eterociclico aromatico contenente un atomo di azoto terziario attraverso il quale esso ? collegato od un gruppo trialchilamminico e Z rappresenta unoione anionico .
?
Il composto della formala (Ila) che pu? venire usato nella reazione di cui sopra come composto di partenza ? un composto noto.
La reazione fra il composto della formula (Ila) ed il composto dellaformula (III) pu? venire effettuata in condizioni analoghe a quelle usate nella reazione fra il composto della formula (II) e la pirrolidina che pu? essere sostituita con un gruppo idrossi -metilico, una 1,2,5,6-tetraidropiridina, una piperazina sostituita con un osso-gruppo od un gruppo inf.alogeno-alchilico oppure il composto della formula (III).
La preparazione dei composti della formula
(I ) dal composto della formula (la) pu? venire effettuata facendo reagire il composto della formi la (la) con un composto eterociclico aromatico con tenente un atomo di azoto terziario od una trialchilammina ed un composto donatore di anioni in un appro priato solvente inerte per ottenere un composto della formula (Ib) ed idrolizzando il composto della formula (Ib) cos? ottenuto dopo isolamento o senza suo isolamento per ottenere il composto della formula (I).
Nella reazione di cui sopra, esempi di adatto conqposto eterociclico aromatico contenente atomo di *r tO?4 ?
azoto terziario comprendono piridina non sostituita e composti di piridina alchilsostotuita come picoline, lutidine, ecc., chinolina e chinoline alchilsostituite come chinaldina, lepidina ecc.
Esempi di adatta trialchi1ammina comprendono trialchilammine aventi da 1 a 6 atomi di carbonio in ciascuna parte alchilica come trimetilammina, trietilammina, tripropiiammina, triisopropilammina, ecc.
Esempi di adatto composto donatore di anioni comprendono quei composti che possono donare uno ione alogeno quale uno ione iodio, uno ione bromo, uno ione cloro, ecc. per esempio iodio, bromo, cloro oppure quei composti.' che possono donare un radicale solfato, un radicale fosfato, un radicale perdonato, ecc., per esempio acido solforico, acido fosforico, acido perclorico ecc.
Esenti di adatto solvente inerte che pu? venire usato nella reazione d? cui sopra comprendono alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo, ecc.; idrocarburi aromatici come benzolo, toluolo, ecc.; eteri quali tetraidrofurano, diossano, diglime, ecc.; dimetilsolf ossido, dimetilformaramide, tr?ammide esametilfosforica, piridina, ecc.
Il composto eterociclico aromatico contenente azoto terziario oppureetrialchilaamina e composto donatore di anioni possono venire usati in^quantit? in eccesso dispetto alla quantit? equimolare relativa ai composti della formula (la), preferibilmente in una quantit? di 1 fino a 2 poli p?r mol? della formula (le).
La reazione pu? venire usualmente effettuata a temperatura ambiente fino acirca 120?C, preferibilmente 50 fino a 100?C per 30 minuti fino a 6 ore. La idrolisi del composto della formula (la) cos? ottenuto pu? av venire in un solvente appropriato in assenza o presenza di un agente idrolizzante acido oppure di un agente idrolizzante alcalino, preferibilmente in presenza di un tale agente.
Esempi di adatto agente idrolizzante alcalino che pu? venire usato nella reazione di idrolisi di cui sopra comprendono idrossidi di metalli alcalini come idrossido di sodio, idrossido di potassio, ecc.; idrossidi di metalli alcalino-terrosi come idrossido di calcio, ecc. idrossido di ammonio e carbonati di questi metalli ed ammonio.
La idrolisi del composto della formula (lb) pu? anche venire effettuata in un ambiente acquoso in presenza di una trialchilammina quale una inf.-trialchilammina, per esempio trimetilammina, trietilammina , ecc.
Esempi di solvente adatto che pu? venire usato comprendono alcoli inferiori come metanolo, etanolo, isopropanolo ecc.; idrocarhuri aromatici come benzo lo, toluolo, eco.; eteri come tetraidrofurano, diossano, dislime, ecc.; acqua, piridina, dimetilsolfos sido, dimetilfoxmammide, triammide esametilfosforice ecc.
La idrolisi pu? usualmente venire effettuata a circa 20 fino a circa 150?C, preferibilmente 80 fino a 120?C per 30 mm?n ? fino a 6 ore. La idrolisi di cui sopra pu? venire accelerata mediante 1 *aggiunta di un alcool inferiore.
I composti della presente invenzione rappresen tati dalla formula (I) preparati come sopra descrit to possono formare sali farmaceuticamente accettabili con acidi e questa invenzione comprende anche nel suo campo questi sali farmaceuticamente accettabili. Gli acidi farmaceuticamente accettabili che possono veni re usati per la formazione di sali possono essere vari acidi organici od inorganici, ad esempio acido cloridri co, acido solforico, acido nitrico, acido bromidrico, acido fosforico, acido acetico, acido ossalico, acido maionico, acido i.succinico, acido maleico, acido fuma rico, acido malico, acido benzoico, acido mandelico, acido etansolfonico, acido p-toluolsolfonico e eimili. I composti benzoeterociclici della formula (I). possono venire convertiti ad un corrispondente carbos^ silato facendo reagire l?acido carbossilico con un composto basico formaceuticamente accettabile. Esempi di composti basici sono composti basici inorganici come idrossido di sodio, idrossido di potassio, idros sido di calcio, idrossido di alluminio, bicarbonato di sodio e simili e composti basici organici come mor folina, piperazina, piridina, piperidina, etilammina, dimetilammina, trietilammina, anilina e simili.
I composti della formula (I) e loro sali ottenuti come descritto sopra possono venire isolati dai mi scugli di reazione rispettivi per completamento e purificati mediante procedimenti usuali, ad esempio mediante estrazione con solventi, diluizione, precipitazione, ricristallizzazione, cromatografia in colon na, cromatografia in strato sottile preparativa e simili.
I composti della presente invenzione della for mula (I) e loro sali sono caratterizzati da eccellente attivit? antimicrobica in senso ampio sia su batteri gram-positivi che gram-negativi a basse concentrazioni, bassa tossicit? ed effetti secondari molto deboli. Essi sono utili non soltanto come medicina per la t? rapia di malattia in esseri umani, animali e pesci prodotte da vari batteri ma anche come sterilizzanti od antisettici per ?pplicazione esterna per utensili e dispositivi medici e simili.
Essi sono composti utili che mostrano un'attivi t? antibatterioca particolarmente potente su batte ri gram-positivi come stafilococchi e batteri anerobici ed hanno eccellente attivit? antibatterica su quei batteri che sono resistenti od hanno acquistato resistenza ad antibiotici usuali come penicillina, cefalosporina, ecc.
Inoltre, i composti della presente invenzione possono venire eliminati con facilit? nella bile e pertanto la loro tossicit? ? bassa e la loro atti, vit? dura per un lungo periodo di tempo.
Nell 'impiegare i composti della presente invenzione della formula (I) e loro sali come agenti terapeutici, questi composti possono venire formulati in composizioni farmaceutiche insieme con ordinari veicoli farmaceuticamente accettabili. Veicoli adatti che possono venire usati sono, ad esempio, diluenti od eccipienti quali riempitivi, allungatori, leganti, agenti bagnanti, disintegranti, agenti tensioattivi e lubrificanti che vengono usualmente impiegati per preparare questi farmaci a seconda del tipo di forme di dosaggio.
Varie forme di dosaggio degli agenti terapeutici come agente antimicrobi o possono venire scelte a seconda dello scopo della terapia. Forme di dosaggio tipiche che possono venire usate sono: pastiglie, pillole, polveri, preparati liquidi, sospensioni, emulsioni', granuli, capsule, supposte e preparati iniettabili (soluzioni, sospensioni', ecc.)?
Kel modellare una composizione farmaceutica contenente i composti della formula (I) o loro sale farmaceuticamente accettabile come ingrediente attivo in forma di pastiglia, pu? venire usato un grande canpo di veicoli noti nella tecnica... Esempi di adatti veicoli comprendono eccipienti come lettoeio, zucchero bianco, cloruro di sodio, soluzio ne di glucosio, urea, amido, carbonato di calcio, cac> lino, cellulosa cristallina ed acido silico; leganti come acqua, etanolo, propanolo, sciroppo sesplice, gip, cosio, soluzione di amido, soluzione di gelatina, carboesimetilcellulosa, gomma-lacca, metilcellulosa, fosfato >di potassio,?e;polivinilpirrolidone; disiate, granti come amido essiccato, alginato di sodio, polve, re di Agar, polvere di laminaria, idrogeno-carbonato di sodio, carbonato di calcioJTween (estere di acido grasso di poliossietilensorbitano, prodotto da Atlas Fowder, Co.), laurilsolfato di sodio, monogliceride di acido stearico, amido e lattosio; inibitori di disintegrazione come zucchero bianco, estere gliceri lico di acido stearico, burro di cacao ed olii idroge nati, promot?ri di assorbimento conte basi ammoniche quaternarie e laurilsolfato di sodio, umettanti come glicerolo ed amido, assorbenti come amido, lattosio, caolino, bentonite ed acido silico colloidale e lubr^L ficanti come talco purificato, sali di acido stearico, polvere di acido borico, Macrogol (nome di commercio per un polietilenglicole prodotto da Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) e polietilenglicole solido.
La pastiglie, se si desidera, possono venire ricoperte e trasformate in pastiglie ricoperte di zucchero, pastiglie ricoperte di gelatina, pastiglie cheratinizzate , pastiglie ricoperte di pellicola o pastiglie comprendenti due o pi? strati.
Nel modellare la composizione farmaceutica in pillole, pu? venire impiegata una grande quantit? di veicoli usuali noti nella tecnica. Esempi di adatti veicoli sono eccipienti come glucosio, lattosio, arai do , burro di cacao, olii vegetali induriti, caolino e talco, leganti come polvere di gomma arabica, polvere di adragante, gelatina ed ?taholo e disintegranti come laminaria ed agar.
Nel modellare la composizione farmaceutica in forma di supposte pu? venire impiegata una grande variet? di veicoli noti nella tecnica. Esempi di veicoli adatti comprendono polietilenglicole, burro di cacao, alcoli superiori, esteri di alcoli superiori, gelatina egLiceridi semisintetici.
Quando la composizione farmaceutica venga formula ta in un preparato iniettabile, la soluzione e sospensione risultanti vengono preferibilmente sterilizzate e rese isotoniche rispetto al sangue. Nel formulare la composizione farmaceutica in forma di una soluzione o sospensione, possono venire impiegati tutti i diluen ti usati ordinariamente nella tecnica. Esempi di adat ti diluenti sono acqua,,alcool etilico,propilenglicole, alcool isostearilico etossilato, poliossietilensorbitolo, ed esteri di sorbitano. Cloruro di sodio, glucosio o glicerolo possono venire incorporati in un agente terapeutico, per esempio un agente di trattamento di nefrite in una quantit? sufficiente a preparare soluzi? ni isotoniche. La composizione farmaceutica antimicrobjL ca pu? contenere inoltre ordinari ausiliari di scioglimento, tamponi, agenti che alleviano il dolore e conservanti ed eventualmente agenti coloranti, profumi, aromi, edulcoranti ed altri farmaci.
La quantit? del composto della formula (I) e suoi sali farmaceuticamente accettabili della presente invenzione come ingredienti attivi da incorpo rare in una composizione farmaceutica utile come agen te antimiorobico non ? particolarmente limitata e pu? variare entro un ampio campo. Una quantit? efficace adatta del composto della formula (I) e suoi sali fax maceuticamente accettabili della presente invenzione ? usualmente fra circa 1% e 70% in peso e preferibile mente fra 5 ? 50% in peso, in base al peso dell?intera composizione.
Non esiste particolare limitazione alla maniera di impiego dell?agente terapeutico e l'agente terapeutico pu? venire somministrato mediante vie .adatte per le particolari forme dell?agente terapeutico.
Per esempio, le pastiglie, pillole^ preparati liquidi, sospensioni, emulsioni, granuli e capsule vengono som ministrati per via orale. 'I preparati iniettabili vengono somministrati per via endovenosa da soli oppure insieme con ordinari agenti ausiliari come glucosio ed ammino^acidi. Inoltre, come richiesto, l?agen te terapeutico pu? venire somministrato singolarmente per via intramuscolare, intracutanea, sottocutanea od intraperitoneale'. La supposta viene somministrata per via rettale e l?unguento viene applicato sull? pelle.
Il dosaggio dell'agente antimicrobico viene scel to opportunamente a seconda dello scopo di uso, sintomi ecc. Usualmente, un dosaggio preferito del composto della presente invenzione ? circa 0,2 mg fino a 100 mg/kg di peso corporeo/giorno in tre o quattro dosi/ giorno.
I, Attivit? antimicrobica
1. Metodo di prova
L?attivit? antimicrobica dei seguenti composti in prova su vari organismi in prova elencati appresso viene determinata mediante il metodo di diluiziq ne in serie su piatto di agar (agar infuso di cuore prodotto da Difco Co?) (vedasi CHEMOTBERAFY 22, pagg.
1126-1128 (1974))? e le concentrazioni minime ottenu te (mcg/ml) sono mostrate nelle tabelle 1, 2 e 3 appresso.
Un campione di ciascun organismo in prova viene preparato in modo che la popolazione degli org?
Q
nismi sia 1 x 10 cellule/ml (O.D. 660 ??? = 0,07 fi. no a 0,16) ed 1 x 10^ cellule/ml (che viene ottenuto diluendo 100 volte il preparato di 1 x 10? cellule/ml).
2. Organismi in prova
No.l Escherichia Coli NII1G JC-2 (IFO 12734) No.2 Klebsiella pneumom ae
No.3 Proteus rettgeri Nili 96
No.4 Pseudomonas aeruginosa E-2
No.5 Pseudomonas putida 12996
No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
No .7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) No .8 Shigella sonnei EW 33
No.9 Serratia marcescens IFO 12648
No.10 Staphylococcus aureus FDA 209 P
No.11 Streptococcus pyogenes III) S-23
No. 12 Bacillus subtilis PCI 219
No. 13 Bacillus anthracis
No. 14 Bacillus cereus ATCC 11778
No .?5 Bacillus cereus IFO 3001
No. 16 Bacillus cereus IFO 3446
No. 17 Bacillus pumilus IFO 3813
No. 18 Bacillus circuluns ATCC 8241
No. 19 Staphylococcus aureus ATCC 12692 No. 20 Staphylococcus aureus Nev/mann
No. 21 Staphylococcus aureus Smith
No. 22 Staphylococcus aureus IFO 3761
No.23 Staphylococcus aureus IFO 3060
No.24 Staphylococcus aureus No. 80
No.25 Staphylococcus aureus E-46
No.26 Staphylococcus aureus B-70
No.27 Staphylococcus aureus B-5
-No.28 Staphylococcus aureus 7447
No.29 Staphylococcus aureus No.286
No.30 Staphylococcus aureus 90124
No. 31 Staphylococcus aureus 50774
No .32 Staphylococcus epiclermidis ATCC 12228 No. 33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762
No. 34 Micrococcus luteus ATCC 4698
No. 35 Micrococcus lysodeikticus IAM 1313
No .36 Micrococcus flavus ATCC 10240a No. 37 Sarcina lutea PCI 1001
No. 38 Corynebacterium diphteriae
No .39 Pseudomonas aeruginosa NCTC 10490
No. 40 Peptococcus asaccharolyticus VAL 3218
No. 41 Bacteroides thetaiotaomicron VAL 2926
3. Composti in prova
Composto 1: acido 9-fluoro-e-(4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo-?ijlchinolizin-2-carbossilico
Composto 2: acido 9-fluoro-8-morfolino-5-naetil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo[ i,iIchinolin-2-carbossilico
Composto 3: acido 9-fluoro-8-(4-acetilossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbossilico
Composto 4?; Acido 9-*fluoro-8-(l-piperidil)~5--&etil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo C i J 3-chinolizin-?2-.carbossilico
Composto 5? acido 9-f luoro-8-(4? dimetilammiiio-1-piperidil )-.5-metil-6 ,7-diidro-l-ossoifi ,^?-'????? l i j 3-cbinolizjLa-2-carbossilico Composto 6: acido 9-( l-pirrolidinil)-8-f luoro-2-metil X ,2-diidro-6-osso^pirrol-C3 ,2 ,1-i;} 3-chinolin-5-carboSBilico
Composto 7- acido 9-morf olino-8-f luoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-pirrolt 3 *2 , 1-i j ]-chinolin-5-carbossilico
Composto 8: cloridrato di acido 9-(4? trifluorometill~piperazinil)-8~fXuoro-2~metil->l ,2-diidro-6-osso-pirrolC3 *2 ,l-i^3chinolin-5-carbossilico
Composto 9i acido 1-etil-l ,4? diidro-7-3*etil-4-TOSSO-di confronto 1 ?8-naf tirxdin-3-carbossilico
\
Tabella 1
Concentrazione -inibitrice minima (ug/ml)
Composto in prova
Organismo Composto 1 _ Composto 9
in prova ?
?' _ No. 1 x IO8 ? x IO6 1 x IO8 1 X 10^
1 0 . 39 0,39 3.13 3,13
2 0.39 0,39 1 . I 56 1,56
3 0.2 0,1, 1 , 56 1 , 56
4 6,25 6,25 - >100 >100
5 6,2 5 6,25 >100 >100
6 3,13 3,13 >100 >100
7 V 0,05 3.13 3r 13
8 0,2 0,2 3.13 3.13
9 1 , 56 0 , 78 3,13 3.I13
10 <0.05 <0,025 50 50
11 0 , 78 0 , 39 >100 >100
12 0,024 0,024
13 0 ,05 0. i05
14 0,10 0. I10
15 0,10 0 . I 10
16 0 ,10 0,10
17 0,024 0,024
18 0,024 0,024
19 0 ,05 0,05
Continua tabella 1
Concentrazione inibitrice minima (ug/ml) Composto in prova
Organismo Composto 1 Composto 9 in prova
No. 8
1 x 10 1 x 10 1 x 108
1 x 10
20 0,05 0,024
21 0,05 0,05
22 0,10 0,024
23 0,10 0,05
24 0,05 0,024
25 0,05 0.05
26 0,05 0,024
27 0 :024 0,024
28 0,05 0,05
29 0,10 0,05
30 0,10 0,10
31 0,05 0,05
32 0,05 0,05
33 0,39 0,20
34 0,20 0,10
35 0,20 0,10
36 0,39 0,20
37 0,39 0 ,39
38 0;05 0?05
40 1,56 0,78
41 6,25 1,56
raoeiia a.
Concentrazione inibitrice minima (?,?/ml)
Composto 2 Composto 3 Composto 4 C?mposto 5
1-smo in
prova
No . X 1 x 10 x 10 1 X 10 x 10 1 X 10 X 1 x 10
0.2 0.1 0,39 0?39 1,56 1.56 0,2 0.2
0.2 0.2 n 0.39 1,56 1.56 0.2 0.1 cr ! t?' 0.1 0,05 0,2 0.2 1.56 1.56 0.39 0.2
6.25 3.13 6,25 6,25 25 12 .5 6 25 6,25
6,25 113 6.25 6,25 25 25 6,25 6.25
3,13 3.13 6,25 3,13 12.5 1 2,5 6.25 3
0.1 0.05 0.1 0.1 0 39 0 .39 0.2 0,2
0,1 0.1 0.2 0.2 0.78 0 .78 0,2 0.2
0,78 0,39 3.13 1.56 12.5 6 .25 1,56 0 ,78
10 0,05 0.025 0.05 0,05 0.05 0,05 0,05 0,05
11 0,78 0,78 0,78 0,78 1,56 0 .78 0.78 0.39
\
Tabella ?
Concentrazione minima inibitrice (??/???
Organismo
in prova
No. Composto 6 Composto 7 Composto 8
1 x IO8 0,39 * 0,20 0,05
1 x IO6 0,20 0,20 0,024
1 x IO8 0,20 0,20 0,05
1 x IO6 0,20 0,10 0,012
1 x IO8 0,10 0,05 0,012
1 x IO6 0.05 0.05 <0,006
1 x IO8 1.56 1,56 0 , 39
1 x IO6 1,56 1 ,56 0,39
1 X IO8 1,56 1,56 0,39
1 x IO6 1.56 1,56 0 , 39
1 x IO8 0,10 0 ;024 < 0,006
1 x IO6 0,10 0,024 ?0,006
1 x io8 0,05 0,024 0,012
1 x io6 0,024 0,024 ?0,006
1 x io8 . 0,78 0,39 0,2
1 x io6 0,39 0 ,20 0,1.
1 X io8 0,024 0,024 0,05
10
1 x io6 0,024 0,024 0,024
1 X io8 0.78 0,78 0,78 i 11
i x io6 V 0.73 0,39
1 x io8 1,56 1 ,56 0,39
39
1 x io6 1,56 1,56 0.39
ili La presente invenzione verr? descritta in maggior dettaglio con riferimento agli esempi di riferimento ? esempi ed esempi di preparazione.
Esempio di riferimento 1
Anidride acetica (70,2 g) viene aggiunta a dosi ad una soluzione di 50 g di 5-cloro*-4-fluoroanilina in 150 mi di acido acetico. Dopo agitamento a tempe ratura ambiente per 30 minuti, il miscuglio di reazione viene versato in acqua per precipitare solidi che vengono poi raccolti mediante filtrazione. I so lidi vengono lavati con acqua e sciolti in etilaceta to. Lo strato di etilacetato viene lavato con una soluzione acquosa diluita di carbonato di potassio ed essiccato su solfato di magnesio. La eliminazione del solvente mediante distillazione fornisce 62 g di 3-cloro-4-fluoroacetammide. Punto di fusione 116 117?C.
Esempio di riferimento 2
5-cloro-4-fluoroanilina (10 g) ed anidride fta lica (10,2 g) vengono sciolte in 30 mi di DHF e la soluzione viene riscaldata a ricadere per 2 ore. A_c qua viene aggiunta al miscuglio di reazione per pre cipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione. I cristalli vengono sciolti in etilacetato e la soluzione risultante viene lavata con una soluzione acquosa di idrogeno-carbonato di sodio ed essiccata su solfato d? magnesio per dare 14,4 g di N-(3-*cloro-4-fluoro-l-fenil)-ftalimmide. Punto fusione 192-19??C.
Esempio di riferimento 5
Una soluzione di 6,56 di nitrato di potassio in 25 mi di acido solforico concentrato viene aggiun ta a gocce ad una soluzione di 10 g di 3-cloro-4-fluoroacetanilide in 35 mi di acido solforico concen trato entro 30 minuti a 0?C. Dopo completata l'aggiunta, il miscuglio risultante viene agitato a 0?C per 1,5 ore. Il miscuglio di reazione viene versato in 400 mi di acqua ghiaccia per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua ed essiccati per dare 12,3 g dalla 2-nitro-4-fluoro-5-cloro-acetanilide. Plinto fusione 111-112?C.
Esempio di riferimento 4 Mantenendo la temperatura a 15-20?C, 14 g di K-(3-cloro-4-fluoro-l-fenil )-ftaliBBaide vengono sciolti in 75 mi di acido solforico concentrato e viene aggiunta a gocce una soluzione di 5?6 g di nitrato d? potassio in 20 mi di acido solforico concentrato entro 30 minuti a -5?C. Dopo agitamento a -5? fino a 0?C per 1 ora, il miscuglio di reazione viene versato in 1,5 litri di acqua ghiaccia per precipitare cristalli che vengono raccolti mediante filtrazione. Dopo lavaggio con acqua, i cristalli vengono sciolti in diclorometano ed essiccati su solfato di magnesioi la evaporazione del solvente fornisce 15? g di K-(2-nitrO?4-fluoro-5-cloro-l? fenil)-ftaliTiroide, punto fusione 22r2-224?G.
Esempio di riferimento 5
2-nitro-4-fluoro-5~cloroacetanilide (12 g) e 4-idrossi-piperidina (25*8 g) vengono sciolti in 120 mi di DHF e la soluzione viene agitata a 70?C per 2 ore. 4-idrossi-piperidina in eccesso e DMF ven gono distillati via sotto pressione ridotta ed al residuo vengono aggiunti 50 mi di acqua per precipitare cristalli che vengono raccolti mediante filtrazio ne e lavati con acqua. La ricristallizzazione da metanolo-acqua e successivamente da isopropanolo forni sce 14,2 g di 2-nitro-4-fluoro-5-(4-idrossi-lpiperidil)-acetanilide .
Analisi elementare per
0 H N
Calcolato: 52,52 5,43 14,14 Trovato: 52,40 5,56 14,03
Esempio di riferimento 6
Una soluzione di 10 g di 2-nitro-4-fluoro-5(4-idrossi-l-piperidil)-acetanilide e 9,5 g di idrossido d? potassio in 3 mi di acqua viene seiol. ta in 100 mi di metanolo e la soluzione viene trat tata a ricadere per 30 minuti. Dopo il raffreddameli to, al miscuglio di reazione vengono aggiunti 50 mi di acqua per precipitare solidi. Dopo lavaggio con acqua, i solidi vengono ricristallizzati da isopropa nolo per dare 7,8 g di 2-nitro-4-fluoro-5-(4-idrossi-1-piperidil )-anilina.
Analisi elementare per
C H N
Calcolato: 51*76 5*53 16,46
Trovato: 51,68 5,64 16,58
Esempio di riferimento 7
Ad una soluzione di 25 g di 2-nitro-4-fluoro-5-(4-idro8Si-l-piperidil)-acetanilide in 250 mi di acido cloridrico concentrato viene aggiunta in una volta una soluzione di 57,2 g di cloridrato stannoso biidrato acido
in 250 mi di/cloridric concentrato. Durante 1*aggiun. ta si osserva che la temperatura di reazione si ? innalzata a 40?C. Dopo aver lasciato raffreddare agitando per 1 ora, solidi che precipitano vengono raccolti mediante filtrazione e sciolti in una piccola quantit? di acqua. Raffreddando con ghiaccio, la soluzione vi? ne resa alcalina con una soluzione acquosa di idrossi^ do di sodio ed estratta con diclorometano. Dopo essiccamento su carbonato di potassio, il solvent viene distillato via ed al residuo viene aggiunto n-esano per formare cristalli. I cristalli vengono raccolti me diante filtrazione ed essiccati per dare 15>6 g di 2-ammino-4-fluoro-5-(4-idross?-l-pipe ridii)-acetoanilide.
Analisi elementare per
C H H
Calcolato: 58*41 6,79 15,72
Trovato: 5&,63 6,92 15*93
Esempio di riferimento 8
Una soluzione acquosa di nitrito di sodio preparata sciogliendo 0,77 S di nitrito di sodio in 5 mi di acqua viene aggiunta a gocce ad una soluzione di 5,0 g di 2-ammino-4-fluoro-5-(4-idrossi-l-piperidil)-acetoanilide in 10 mi di acqua e 30 mi di acido cloridrico a 0?C ed il miscuglio viene agitato per 2 minuti. P?i vengono aggiunt? in una volta 2 gocce d? n-ottanolo e 0,96 g di polvere di rame. Dopo agitamento per 30 minuti, il miscuglio di reazione viene versato in acqua, reso alcalino con idrossido di sodio acquoso ed estratto con diclorometano. L?estratto viene essiccato su solfato di magnesio e dopo aver distillato via il solvente, il residuo viene purificato tramite cromatografia in colonna di gel di silice (cloroformiomietanolo ? 4il) per dare 0,87 g di 5-(4-idrossi-l-piperidil)-4-fluoroacetoanilide.
Analisi elementare per
C H K
Calcolato: 61,89 6,79 11,11
trovato: 61,76 6,90 11,00
Esempio di riferimento 9
3-(4- idrossi-1-piperidi1)-4-fluoroacetanilide (0,80 g) viene aggiunta ad una soluzione di 0,60 g di solfato d'argento in 10 mi di acido solforico concentrato, agitando* Poi al miscuglio vengono aggiunti 0,61 g di trono seguiti da agitamento ad una temperatura interna di 30 fino a 40?C per 1 ora* Il miscuglio di reazione viene versato in acqua e le sostanze insolubili vengono separate mediante filtrazio ne* Il filtrato viene reso alcalino mediante aggiunta di una soluzione acquosa di ?drossido di sodio ed estratto con diclorometano* Dopo la concentrazione, l'estratto viene purificato mediante cromatografia in colonna di gel d? silice (cloroformioimetanolo = 8:1) per dare 0,16 g di 2-bromo-4?fluoro^-C^-idrossi-lpiperidil)-acetoanilide .
Analisi elementare per C^H^gE^C^FBr
C H N
Calcolato: 47,15 4,87 8,46
Trovato: 47,05 4,94 8,57
Esempio di riferimento 10
2-bromo-4-fluoro-5-(4-idrossi~l-piperidil)-acetoanilide (0,10 g) viene aggiunta a ^ mi di acido bromidrico a 47% ed il miscuglio viene trattato a ricadere per 1 ora. Dopo aver distillato via acido bro. midrico a 47%, il residuo viene sreso alcalino mediante aggiunta di una soluzione acquosa di idrossido di sodio per precipitare solidi bianchi che vengono rac. colti mediante filtrazione ed essiccati per dare 0,07 g di 2-broao-4-fluoro-(4-~idrossi-l-piperidi3.)?anilina. Analisi elementare per C^H^NgOFBr
C H N
Calcolato: 45,69 4,88 9,69
Trovato: 45,55 4*92 9,78
Esempio di riferimento 11
Una soluzione di 11,5 g di nitrato di potassio in 30 mi .di acido solforico concentrato viene aggiunta a gocce a 21,0 g di 5-bromo-6-fluorochinaldina in 177 al di acido solforico concentrato a-5?C. Uopo agitamento a temperatura ambiente per 5 ore, il miscuglio di reazione viene versato in 2 litri di acqua ghiaccia per precipitare solidi che vengono poi raccolti mediante filtrazione. Il filtrato viene reso alcalino per formare una piccola quantj. t? di solidi che, insieme con i primi solidi, verino no sciolti in diclorometano. Dopo che la soluzione ? stata essiccata su solfato di sodio, il solvente viene distillato via .La.ricristallizzazione del re siduo da isopropan?lo fornisce 22,9 g di 5-bromo-6-fluoro-8-nitrochinaldina. Punto di fusione 135-137?C.
Analisi elementare per C^QH^NpO^Br
C H N
Calcolato: 42,13 2,12 9,83
Trovato : 42 ,01 2 ,07 9,'65
Esempio di riferimento 12
5-hremo-6-c1oro chinaldina (40 g) viene sciita in 220 mi di acido solforico concentrato. Dopo raffreddamento fino a 0?, viene aggiunta a gocce .alla soluzione risultante, entro 30 minuti, una soluzione di 20,5 S di nitrato di potassio in 60 mi di acido solforico concentrato seguita da agitamento a tempe. ratura ambiente per 2,5 ore. Il miscuglio di reazio ne viene versato in 1,5 litri di acqua ghiaccia e cristalli che si formano vengono raccolti mediante filtrazione. Il filtrato viene reso alcalino per dare una piccola quantit? di solidi che insieme con i primi solidi vengono ricristallizzati da isopropa nolo per dare 42,3 g di 5-bromo-6-cloro-8-nitrochinaldina. Punto fusione 141-142?C.
Analisi elementare per C^QH^I-l-jC^f?rCl
C H N
Calcolato : 39,33 2,00 9,29
Trovato ; 39 ,97 1 ,92 9 ,14
Esempio di riferimento 13
2-nitro-4-fluoro-5-(4-idrossi-l-piperidil)-anilina (20 g) viene aggiunta ad acido solforico al 6070 preparato da 4-0 mi di acido solforico concentra to e 48 mi di acqua ed al miscuglio vengono aggiunti 13,2 g di m-nitrobenzensolfonato di sodio. Il miscuglio risultante viene sciolto mediante riscaldamento fino a 110?C e alla soluzione vengono aggiunti a go? ce, in 10 minuti, 6,6 g di crotonaldeide. Dopo 5 Minuti, il miscuglio di reazione viene versato in 30 mi di acqua ghiaccia per dare 5-f*?idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-B-nitrochinaldina alla quale, senza isolamento, viene aggiunta una soluzione di 71 g di cloruro stannoso biidrato in 140 mi di acido cloridrico concentra to ed il miscuglio viene agitato per 30 minuti. Dopo trattamento con carbone attivato, il miscuglio di rea zione viene reso alcalino con una soluzione acquosa di idrossido di sodio per formare precipitati che ven gono estratti con dicioroiaetano. Dopo aver distillato via il solvente, al residuo viene aggiunto propanolo per portarlo in soluzione. Alla soluzione viene aggiunto acido cloridrico concentrato per formare il sale di acido cloridrico che viene lavato bene con acetone e sciolto in acqua. La soluzione acquosa viene resa alcalina con una soluzione acquosa di idrossido di sodio per precipitare solidi che vengono rac colti mediante filtrazione
.... >per dare 3,5 g di 5-(4?idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-8-amminochinaldina .
analisi elementare per C^H.,8W3?F
C H 1?
Calcolato: 65,44- 6,59 15I26
Trovato: 65,58 6,75 15,12
Esempio di riferimento 14
Ad 1,5 g di 5-(4-idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-8~amminochinaldina vengono 10 mi di acido cloridrico concentrato e 5 mi di acqua ed al miscuglio vengono aggiunti a -2?C 2 mi di una soluzione acquosa di 0,39 g di nitrito di sodio. Dopo 3 minuti viene aggiunta al miscuglio una goccia di n-ottanolo (agen te antischiuma). Poi vengono aggiunti a gocce al miscuglio a -2?C 5,7 g di acido ipofosforoso (soluzione acquosa al 50??) gi? raffreddato fino a 0?C. Poi l'agitamento viene continuato a 0-5?C per 7 oi?e.
Il miscuglio di reazione viene versato in acqua, re
so alcalino con una soluzione acquosa di idrossido
di sodio ed estratto con diclorometano. L'estratto
viene essiccato su solfato di sodio ed il solvente
viene distillato via. Ricristallizzazione del r?
siduo da n-esano per dare 0,68 g di 5-(4?idrossil-piperidil)-6-fluorochinaldina
Analisi elementare per
C H U
Calcolato: 69,21 6,53 10,76
Trovato: 69,10 6,39 10,92
Esempio di riferimento 15
5-(z*?idrossi-l-piperidil)-6~fluoro-3-ammino-chinaldin& (2,0g) viene sciolta in 7ml d'acqua e 20 mi di acido clori}-drico concentrato alla soluzione si aggiungono a gocce 0,53 g di nitrito di sodio in 37ml diuna soluzione acquosa,a 0??.??? po 5 minuti vengono aggiuntial miscuglio in una voltaima goccia di n-ottanolo (agqnte antischiuma) e poi 0,46 g di polvere di rame. Si osserva imlmediatamente schiumeggiamento. Dopo cessato .lo schiumeggiamento il miscuglio di reazione viene agitato per altri 3 minuti a.Q-5?C..11 miscuglio di reazione viene diluito con acqua e reso alcalino con una solu
alone acquosa di idrossido di sodio per precipitare
solidi che vengono poi raccolti mediante filtrazione
e sciolti in solvente misto di metanolo-cloroformio per eliminare sostanze insolubili. Dopo la concentrazione , il residuo viene purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (cloroformio : metanolo = 5 ? 1) pei?dare 1,62 g di 5-(4-idrossi-1-piperidi1 )-6-fluoro-8-clorochinaldina.
Analisi elementare per C^t-H^gNgOCLF
C H N
Calcolato: 61,12 5*4? 9,50
Trovato: 61,55 5,49 9,42
Esempio di riferimento 16
5-bromo-6-fluoro-8-nitrochinaldina (9,0 g) e morfolina (15,7 g) vengono sciolte in 90 mi di Di? e la soluzione viene agitata ad una temperatura interna di 70?C per 6,5 ore. La morfolina e L-i'iF.in .ec cesso vengono distillati via sotto pressione ridot ta ed al residuo viene aggiunto .n-esano seguito da sufficiente agitamento. Poi alla soluzione viene aggiunto isopropanolo per precipitare solidi che ven gono poi raccolti mediante filtrazione. I solidi ven gono sciolti in acqua e la soluzione acquosa viene resa alcalina .con una soluzione acquosa di idrossido di sodio per precipitare solidi che vengono raccolti mediante filtrazione per dare 5,5 g di 5
morfolino-6-fluoro-8~nitro chinaldina.
Analisi elementare per C^H-^N^O^F
C H H
Calcolato : 57*73 4,84 14,43
Trovato : 57*62 4,98 14,29
Esempio di riferimento 17
Cloruro stamioso biidrato (5,7 g) viene aggiun to ad una soluzione di 1,8 g di 5'-?o**folino-6-fluoro-8-nitrocMnalcLina in 30 mi di acido acetico ed al miscuglio vengono aggiunti a gocce, agitando? 20 mi di acido cloridrico concentrato. Dopo completata 11aggiuji ta, il miscuglio viene agitato a temperatura ambiente per 1 ora, diluito con acqua e reso alcalino con una soluzione acquosa di idrossido di sodio per formare precipitati che vengono poi estratti con diclorometanoj dopo essiccamento su solfato.di magnesio,, il solvente viene distillato via per dare 1,50 g d? 5-morfolino-6-fluoro-8-amainochinaldina.
Analisi elementare per C^H^gl?^OF
C H H
Calcolato: 64,35 6,17 16,08 Trovato: 64,51 6,03 16,89
Esempio di riferimento 18
5-(4-idrossi-1-piperidil )-6-fluorochinaldina (3,7 g) viene sciolta in un solvente misto costituito da 100 mi di acido acetico e 10 mi di etilacetato ed -al miscuglio, che viene poi posto in uni*auto clave vetrificata, viene aggiunto 1 g di 5% palladiocarbone. Il miscuglio di reazione viene agitato a temperatura ambiente sotto pressione di gas idrogeno
2
di 5 kg/cm per 5 ore. Dopo eliminazione del gas idro geno, il miscuglio di reazione viene tolto via. Dopo eliminazione del catalizzatore, il contenuto viene concentrato fino a secco, sciolto in 100 mi di cloro formio e neutralizzato con 50 mi di una soluzione acquosa al 5% d'?drossido di sodio. Dopo separazione
e lavaggio con 100 mi di acqua
per due volte, Io strato cloroformico viene essiccato e concentrato fino a secco. Al residuo vengono aggiunti 20 mi di esano e 0,5 g di carbone attivato ed il miscuglio viene riscaldato per portarlo in soluzione. Dopo separazione del carbone attivato mediante filtrazione, lo strato di esano viene raffred dato per precipitare cristalli che vengono poi raccol_ ti per dare 5*4-g di 5-(4-idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-lv2 ,5,4?tetraidrochinaldina.
Analisi elementare per C14? A0F
C H N
Calcolato: 66,64 8,59 11,10
(Provato: 66,?8 8,51 11,02
Esempio di riferimento 19
In maniera analoga all?esempio di riferimento
18, 5-morfolino-6-fluoro-1,2,3,4-tetraidrochinaldina viene preparata da 5-norfolino-6-fluoro~8-cloro-1,2,3,4-tetraidrochinaldina.
Analisi elementare per
C H N
Calcolato: 67,18 '7,63 11,19
Trovato: 67,32 7,78 11,27
Esempio di riferimento 20
Una soluzione di 145 g di 2-bromo-4-fluoro-5-morfolino-anilina viene preparata in 1 litro di ci? iuro di metilene e la soluzione viene raffreddata fi no ad una temperatura non superiore a -50?C su un bagno di ghiaccio secco-acetone. Alla medesima tempe ratura di cui sopra, 60 g di terz.butil-ipoclorito vengono aggiunti a gocce alla soluzione e durante tale ope razione il sistema di reazione cambia da miscuglio eterogeneo a soluzione omogenea. Poi alla soluzione vengono aggiunti a gocce 67 g di metiltib-2-propanone ed il miscuglio viene fatto reagire alla medesima temperatura di cui sopra per 2 ore con successiva aggiunta a gocce di 30 mi di trietilammina. Dopo completata la aggiunta, la temperatura del miscuglio viene innalzata lentamente fino alla temperatura ambiente. Dopo
che ? stata raggiunta la temperatura ambiente, viene aggiunto 1 litro di acqua per separare s lo strato di cloruro di metilene che viene poi essiccato su solfato di sodio e concentrato sotto pressione ridotta per dare 150 S di 2-metil-3-nLetiltio-5-fluoro-4-morfolino-7-bromoindoio .
Analisi elementare per C-^H^gN^QSFBr
C H E
Calcolato: 46,81 4,49 7*80
Trovato: 46,97 4,34 7*72
Esempio di riferimento 21
Una soluzione di 800 g di 2-broao-4-fluoro-5-morfolino-anilina in.4 litri di cloruro di metilene secco viene raffreddata fino a -60?C e ad essa vengo, no aggiunte a gocce una soluzione di 350 g di terz.-butil-ipoelori to in 5Q0 mi di cloruro di metilene e poi una soluzione di 680 g di etil-tio-2-propanone in 1 litro di diciorometano alla medesima temperatu ra di cui sopra. Dopo completata l'aggiunta, il miscuglio viene lasciato reagire alla medesima temperatura di cui sopra per 2 ore e poi al miscuglio di reazione viene aggiunta a gocce una soluzione di 325 g di trietilammina in 1 litro di cloruro di metilene. Dopo completata l'aggiunta, la temperatura del miscuglio di reazione viene innalzata lentamente fino alla temperatura ambiente dopo di che al miscuglio di reazione vengono aggiunti 5 litri di acqua per separare lo strato di cloruro di metilene che viene essiccato su solfato di magnesio. Dopo concentrazione sotto pressione ridotta, si ottengono 0,95 kg di 2^metil-3-etiltio-4?morfolino-5-fluoro-7-bromoindolo.
Analisi elementare per C^H^gJ^OSFBr
C H N
Calcolato: 48,26 4,86 7*50
Trovato: 48,^8 4,75 7*56
Esempio di riferimento 22
Nichel Haney (1,5 kg) viene aggiunto ad una soluzione di 214 g di 2-metil-5-metiltio-4-morfolino-5-fluoro-7-bromo-indolo in 5 litri di etanolo ed il miscu gito viene fatto rifluire per 5 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene raffredda to e nickel Haney viene separato mediante filtrazione. La concentrazione del filtrato fornisce 101 g di
2-metil-4-morfolino-5~fluoro-?ndolo.
Analisi elementare per C^H^NgOF
C H N
Calcolato: 66,65 6,45 11,96
Trovato: 66,55 6,55 11*85
Esempio di riferimento 23
Nickel Raney (400 g) viene aggiunto ad una s<> luzione di 5$ g di 2~metil-3-metiltio-4-morfolino-5~fluoro-7-bromo-indolo in 1 litro di diossano ed il miscuglio viene lasciato reagire a temperatura ambiente per 4 ore. Dopo completata la reazione, nickel Raney viene eliminato mediante filtrazione ed il filtrato viene concentrato sotto pressione ri. dotta. Si ottengono 33 g di 2-metil-4-morfolino-5-fluoro-7-bromoindolo .
Analisi elementare per C13? N20FBr
0 H N
Calcolato: 49,86 4,51 8*95 Trovato: 49,92 4,63 8,82
Esempio di riferimento 24
Ad una soluzione di 24 g di 2-metil-4-morfolino-5-fluoro-7-bromoindolo in 200 mi di etanolovengono aggiunti 1 g d? palladio-carbone e poi 15 mi di una soluzione acquosa al 20% di idrossido di sodio. Il ni scuglio viene sottoposto a riduzione catalitica a tem peratura ambiente ed a pressione atmosferica. La reazione viene interrotta quando ? stata assorbita una quantit? teorica (circa 1,7 litri) di idrogeno ed il catalizzatore viene separato mediante filtrazione seguita da concentrazione. Il residuo viene purificato mediante cromatografia in colonna di gel di silice (wako gel C-200; eluente: cloroformio/n~esano = 5 :1) per dare 11,8 g di 2-metil~4-morfolino-5-fluoroindolo.
Analisi elementare per C13? B2?
C H N
Calcolato : 66,65 6*4-5 11,96 Trovato : 66,55 6,38 11,78
Esempio di riferimento 25
2-metil-5-fluoro-4~morfolinoindolo (138 g) viene sciolto in 1,5 litri di acido acetico. A questa soluzione vengono aggiunti 200 g di stagno metallico ed il miscuglio viene trattato sotto riflusso di acido acetico. Durante il riflusso, 1,5 litri di acido cloridrico concentrato vengono aggiun ti a gocce entro 1 ora. Dopo completata l?aggiunta, il miscuglio viene lasciato reagire per 2 ore alla medesima temperatura di cui sopra. Dopo completata la reazione, il solvente viene distillato via sotto pressione ridotta. Al residuo viene aggiunto 1 litro di acqua e la soluzione viene regolata a pH 13 con una soluzione acquosa al 20% di idrossido di sodio seguita dall?aggiunta di 1 litro di etere. Dopo lo agitamento, le sostanze insolubili vengono eliminate mediante filtrazione. Uno strato etero viene frazionato dal filtrato ed essiccato su cartonato di potaj? sio anidro. Lreliminazione di etere mediante distilla zione fornisce 75 g di 2-metil-4?morfoiino-^-fltoroindoliaa.
Analisi elementare nei-C j,-p 1 s *
C H N
Calcolato: 66,08 7*25 11,86
(trovato: 66,13 7?4S 11,71
V^i'-KTnlS'W? A '! V'O ?*??*<?.>??'???.?^???|1w"/V?r ?**??
Piperid?na anidi-a (u g) viene aggiunta a 5,5 g di 6-cioro-9-fluoro-5~iaetil-2-aeetil-6,7-diidro-l-osso-Ifi,5H-benzoCijjcM nolizina. Ad essi vengono aggiunti 70 mi di triammide esametilfosforiea ed il miscuglio viene lasciato.reagire a I40?C su un bagno di olio per 6 ore. Dopo completata la reazione, qualsiasi solvente in eccesso e piperazina vengono separati mediante distillazione sotto pressione ridotta e al residuo vengono aggiunti 100 mi di etilacetato per precipitare cristalli giallo-chiaro. ? cristalli cosi ottenuti vengono separati mediante filtrazione e ad essi vengono aggiunti 500 ini di acqua seguiti dalla regolazione della soluzione risultante ad un pH di 2 pon acido cloridrico I N. La soluzione viene riscaldata e filtrata, il filtrato viene concentrato fino a 30 mi e reso alcalino con una sola-Se?
zione acquosa al 10 io di idrossido di sodio per ottenere 3,0 g di 8-(l-piperidil)-9-fluoro-5-metil-2-acetil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij3chinolizina. Analisi elementare per C20? N20F
C H N
Calcolato: 73,14 7,6? 8,53
Trovato: 73?36 7,76 8,41
Esempio di riferimento 27
2-ammino-4-fiuoro-5-(4-idrossi-l-piperazinil)-acetanilide (1,94 g) viene sciolta in 7 nd di acqua e 20 mi di acido bromidrico. Alla soluzione vengono aggiunti a gocce 0,53 S di nitrito di sodio in 3 mi di soluzione acquosa a O^?C. Dopo 5 minuti, al miscuglio viene aggiunta una goccia di n-ottanolo (antischiuma) e successivamente 0,46 g di povere di rame in una sola volta. Si verifica immediatamente schiumeggiamento. Dopo cessato lo schiumeggiamento, il miscuglio'di reazione viene agitato per altri 3 minuti a 0 fino a 5?C. Il miscuglio di reazione viene diluito con acqua e reso alcalino con soluzione acquosa di idrossido di sodio per precipitare cristalli, che vengono raccolti median te filtrazione e sciolti in un solvente misto costituito da metanolo e cloroformio per eliminare impurezze. Dopo la concentrazione, il residuo viene sottoposto a cromatografia su colonna di gel di silice a scopo d? purificazione. Si ottengono cos? 1,6 g di 2-bromo-4-fluoro-5-(4-idrossi-l-piperazinil)-acetanilide.
Punto di fusione 126-127?C.
Esempio 1
In un pallone da 100 mi vengono posti 7,5 g
di acido 9-fluoro-8-bromo-5~metil-6i7-<iiidro-l-ossolH,5H-benso[ij3chinolizin-2-carbossilico, 9,5 g di
4-idrossipiperidina e 60 mi di N-metilpirrolidone,
ed il miscuglio viene,agitato a 150?C in un'atmosfe^ ra di gas azoto. Dopo 6,5 ore.? la scomparsa d?i materiali di partenza viene confermata mediante cromatografia in strato sottile ed N-metilpirrolidone e'4-idrossi-piperidina vengono separati impiegando un aspiratore ad ma temperatura di bagno di 140 fino
a 150?G. Al residuo vengono aggiunti dimetilf?rmammide etanolo e acqua lasciando poi riposare il miscuglio durante la notte. Il giorno successivo si ottengono 1,6 g di cristalli che vengono ricristallizzati due volte ogni volta da etanolo-?-acqua per dare 1,05 g di acido 9-fluoro-8-(4~idrossi-l-piperidil)-5~-iaetil-6,7-diidro-l-osso-?? ,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico. p..f.:244~247?C. Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%) 63,32 5,87 7,78
Trovato (%) 63,23 5,76 7,89
Esempio 2
In un pallone da 100 mi vengono posti 7 g di ^cido 9-fluoro-8-bramo-5-metil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico , 10,2 g di 4-metilpiperidina e 60 mi di triamm?de esametilfosforice ed il miscuglio viene agitato a 160?C in atmo. sfera di gas. azoto. Dopo 6,5 ore, la scomparsa dei materiali di partenza viene confermata mediante cromatografia in strato sottile e triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a vuoto. Al residuo vengono aggiunte parecchie gocce di acido cloridrico concentrato e -.poi etilacetato per separare sostanze oleose da cristalli. I cristalli vengono raccolti mediante filtrazione e fieristalliz zati da dimetilformammide-acqua per dare 200 mg di acido 9-fluoro-8-(4-metil-l-piperidil)-5'-iaetil-5,7-diidro-l-osso~lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico. p.f. 266-268?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare per ^20? 3^2?5^
C H N
Calcolato (%) 67 ,02 6 ,47 7 ?2
Trovato (%) 66,95 6 ,41 7,91
Esempio 5
Ih un'autoclave da 200 mi vengono posti 5 S di acido 9~fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-osso
IH ,5E-benzoCij]chir?olizin-2-carbossilico, 5g di piperidina e 4-5 al di triaamide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C. Dopo 5?5 ore, la temperatura viene abbassata fino alla temperatura ambiente e la scomparsa dei materiali di partenza viene confermata mediante cromatografia in strato sottile seguita da eliminazione di triammide esametilfosforica impiegando una pompa a vuoto (120?C/ 2 ni di Hg). Al residuo vengono aggiunte parecchie . gocce di acido clor?drico secco concentrato e poi etilacetato. I cristalli che si formano vengono ra? colti mediante filtrazione e lavati con etilacetato. I cristalli cos? ottenuti vengono ricristallizzati da dimetilformammide-acqua ed ai cristalli risultar ti vengono aggiunti idrossido di sodio ed acqua cos? da ottenere una soluzione acquosa di pH 13 che viene poi trattata con carbone attivato e filtrata. II filtrato viene regolato a pH 7 con acido acetico per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione e ricristallizzati da dimetilformammide-acqua per dare 5?0 mg di ?cido 9-fluoro-8-(l-piperidil)-5-metil~6,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzod j]-chinolizin-2-carbossilico.
Punto?di fusione 258-261?CJ, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare per
C H
Calcolato (%)J 65 ,26 6 ,15 3,14 Trovato (?>): 66,51 6,02 8,25
Esempio 4
In un pallone da 100 mi vengono posti 5 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-iQetil-6,7-diidro-l-QssolH^B-benzoCijlchinolizin^-carbossilico, 6,8 g di 4-metossi-l-piperidina e 45 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C. Dopo 6,5 ore, la scomparsa dei materiali di partenza viene confermata mediante cromatografia in strato sottile e triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a vuoto (160?C/ 2 am d? Hg). Al residuo vengono aggiunte 5 gocce di acido cloridrico concentrato e poi etilacetato. I cristalli che si formano vengono raccolti mediante filtrazione e lavati con etilacetato. I cristalli cos? ottenuti vengono ricristallizzati da dimetilformammide-acqua ed i cristalli risultanti vengono sciolti in una soluzione acquosa di idrossido di so dio cos? da ottenere una soluzione acquosa di pH 15 che viene poi trattata con carbone attivato e filtra ta. Il filtrato viene regolato a pH 7 con acido ace tico per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione. Poich? viene confermata con cromatografia in strato sottile la scomparsa del materiale di partenza, i cristalli vengono sciolti in una soluzione acquosa di idrossido di sodio per ottenere una soluzione di pH 13 che viene poi regolato a pH 7 con acido acetico. La ricristallizzazione da dimetilformammide-acqua fornisce 1,5 g di acido 9-fluoro-8-(4-metossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-1H ,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 249-251?C cristalli rombici bianchi
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 64,16 6,19 7,48
Trovato (%)j 64,01 6,23 7,31
Esempio 5
In un pallone da 50 mi vengono posti 2,5 g di acido 9-fluoro-8~bromo-5-metil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico, 6,4 g di
4-benzilpiperidina e 25 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C in atmosfera di argo per 7 ore. Dopo che la scomparsa dei materiali di partenza ? stata confermata median te cromatografia in strato sottile, triammide esametil-fosforica viene separata impiegando un pompa a vuoto seguita da raffreddamento fino a temperatura ambiente. Al residuotengono aggiunti etilacetato e poi parecchie gocce di acido cloridrico concentra to ed il miscuglio viene lasciato in riposo in un refrigeratore per 1 giorno. I cristalli ceh s? sono formati vengono raccolti mediante filtrazione e ricristallizzati da dimetilformatamiide per dare 0,45 g di acido 9-fluoro-8-(4-benzil-l-piperdUlil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo[i^]-chin?lizin-2~ carbossilieoi
p.f. 230-2j2?C, cristalli rombici bianchi Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 71,87 6,26 6,45 Trovato (%): 71,68 6,45 6,32
Esempio 6
In un pallone da 100 mi vengono posti 5 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-Jfletil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbossilico , 9,4 g di nipecotammina e 45 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio.viene agitato a 160?C in un'atmosfe^ ra di gas argo per 7 ore. Dopo che la scomparsa dei materiali di partenza ? stata confermata mediante cromatografia in strato sottile, triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a vuo to seguita da abbassamento della temperatura fino a temperatura ambiente. Al residuo vengono aggiunti etilacetato e poi parecchie gocce di acido cloridri co concentrato ed il miscuglio viene lasciato riposare per 1 giorno. I precipitati del tipo di cristalli vengono lavati con acido acetico e raccolti mediante filtrazione. La ricristallizzazione da dimetilformammide fornisce 0,87 g di acido 9-fluoro-8-(3*carbammoil-l~piperidil)-5-metil~6,7-diidro-losso~lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico. p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 62,00 5,73 10,85
Trovato (%): 61,90 ?,78 10,76
Esempio 7
In un pallone da 25 mi vengono posti 0,43 g di acido 9-fluoro-3-(4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico, 0,2 g di acido acetico e 5 mi di diclorometano ed il miscuglio viene trattato a ricadere dopo l?aggiunta d? 5 gocce di .acido solforico concentrato. Durante la reazione appare una sostanza oleosa sul fondo del pallone. Dopo 5 ore la reazione viene interrotta, diclorometano viene allontanato ed acqua viene aggiunta al prodotto con successiva filtrazione* I cristalli cos? ottenuti vengono lavati < con metanolo per dare 150 mg di 9-fluoro-8-(4~~ acetossi-l-piperidil)-5-metil-6,7-diidro-l-osso-1H,5H-benzoCi,j3chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 250-253?C, cristalli rombici giallo pallido.
Analisi elementare per C21? /2?5F
C H N
Calcolato (fi) : 62,6? 5,76 6,96
Trovato (>b): 62,53 5,67 6,87
Esempio 8
In un?autoclave di acciaio inossidabile da 200 mi vengono posti 10 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzofi,j3chinolizin-2-carboi3 silico, 12,8 g di morfolina ed 80 mi di triammide esametilfosforiea ed il miscuglio viene fatto reagi re a 160?C su.un bagno di olio. Dopo 7 ore, la tempe ratura dell?autoclave viene abbassata fino alla temperatura ambiente e la scomparsa dei materiali di par tenza viene confermata mediante cromatografia in stri* to sottile. Poi, il miscuglio di reazione viene trasferito dall?autoclave ad un pallone di Erlenmeyer da 300 mi al quale viene aggiunto etilacetato ed il miscuglio risultante viene lanciato riposare per 1 gior no. X cristalli che si formano vengono raccolti median te filtrazione e ricristallizzati da dimetilformammide per dare 4 g di acido 9-f?uoro-8-morfolino-5-ioetil-6 ,7~diidro-l~osso-lH,5H-benzo[i?3chinolizin-2-c&rboss?lico.
p.f. 279-230?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare per Cl8H19N2j?04
C H Li Calcolato (/?) : 62 ,42 5 ,53 8,09 Trovato {?>) : 62,25 5 ,68 8,05
Esempio 9
In un pallone da 100 mi vengono posti 6,1 g di acido 8-cloro-5-metil-6?7-d.iidro-l-osso-lH,5H-benzo-Ci^jjChinolizin-2-carbossilico, 9,5 S di 4-idrossi-piperidina e 60 mi di Itf-metilpirrolidone ed il miscuglio viene agitato a 150?C in un'atmosfe ra di gas argo. Dopo 6 ore, N-metilpirrolidone e 4-idrossipiperidina in eccesso vengono separati sotto pressione ridotta. ni residuo vengono aggiunti dimetti formammide , etanolo ed acqua e lasciati riposare durante la notte per dare 2,3 g di cristalli grezzi che vengono ricristallizzati da etanolo-acqua per dare 1,8 g di acido 8-(4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5h-benzoCij]chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 238-240?C.
Analisi elementare per ciq? 2^2^4
C H H
Calcolato (/?) : 66 ,65 6 ,48 8 ,18 Trovato (??>.) : 66,7^ 6,50 8,15
Esempio 10
In maniera analoga all'esempio 9, 1,5 g di aci do 10-eloro-8-(4-idrossi-l-piperidil)-6,7-diidrol>*osso-lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico vengo no preparati da 6,6 g di acido 8,?O-dicloro-6,7-diidro-l-oaso-lH ,5H-benao[ij3chinolizin-2-carbossilico, 9 ,56 di 4-idrossi-piperidina e 5 mi di N-metilpirrolidone .
p.f. 253-256?C
Analisi elementare per C^gLi^O^I^Cl
C H N
Calcolato (*>) *? 59,59 5,23 7 ,72
Trovato (/<?) : 59,4-2 5 ,12 ? ,84
Esempio 11
In un?autoclave da 200 mi vengono posti 4,6 g di acido 3,9-dicloro-5-isetil-6,7-diidro-l-osso-lH,5H-benaoCi,j]chinolizin-2-carbossilico, 5 g di piperidina e 50 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene fatto reagire a 160?C su un bagno di olio per 5 ore. Dopo il completamento della reazione, triammide esametilfosforica e piperidina vengono distillate via sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etilacetato cristallizzando poi. La ricristallizza zione da dimetilforaamm?de-acqua fornisce 1,^ g di acido 9-?1???-?-(1?????????? )-5-????1~6,7-?????-1-osso-lH ^U-benaoii,]3chinolizin-2-carbossilico. p.f. 246-243?C .
Analisi elementare per 019?2105??201
C H N
Calcolato (/o): 63,24 5,87 7,76 Trovato (*>): 63,12 5,95 7,63
Lsempio 12
Un miscuglio di 7 g di 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6 ,7-diidro-l-rOsso-lH,5H-benzoCijIchinolizin-2-carbossilico , 12 g di 4-dimetilamminopiperidina e 50 mi di triammide esametilfosforica viene riscaldato a 150?C su un bagno di olio per 5 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etilacetato per formare cristalli. I cristalli vengono sospesi in 50 mi di acqua e ad essi viene aggiunto acido bromi drico acquoso a 47/oper regolare il pH a 3 con successivo riscaldamento. Poi le sostanze insolubili vengono eliminate mediante filtrazione. Il filtrato viene concentrato ed il residuo viene ricristallizzato da etanolo-acqua. I cristalli che si formano vengono sciolti in una soluzione acquosa al 10 yb di idrossido di sodio e la soluzione risultante vi? ne regolata a pH 8 con acido cloridrico diluito per precipitare cristalli bianchi che vengono poi essiccati per dare 2,4 g di acido 9-fluoro-8-(4-dimetil????????-1-????????1)-5-?????1--6,7-?????-1;?)3??-1?,5?-benzofio]chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 259-261?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare per ^21E26?3^F
C H ' N
Calcolato (>): 65,10 6,76 10,85 Trovato (yfe): 64,97 6,88 10,72
Esempio lg
Un miscuglio di 5,5 g di 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij]chinolizin-2-carbossilico , 6 g di 4-acetilamminopiperidina e -50 mi di triammide esametilfosforica viene riscaldato a 150?C per 4 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosferica viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizza to da dimetilformammide-acqua. I cristalli che si formano vengono ricristallizzati di puovo da dimetilfonnammide per dare 0,82 g di acido 9-fluoro~8-(4-acetilammino-l-piperidil)-5-iaetil-6,7-diidro-l-osso-1H ,5E-benzoCij3chinolizin-2-carbossilieo.
Punto fusione 274~277?0, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare per C2^H2^0^N^P
C H U
Calcolato (%): 62,83 6,03 10,47 Trovato (%): 62,78 6,15 10,42
Esempio 14
Un miscuglio di 2 g di acido 9-fluoro-8-(4-acetilammino-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-losso-lH ,5H-benzorijlchinolizin-2-carbossilico e
50 ,mi di una soluzione acquosa al 10% di idros. sido di sodio viene riscaldato per 10 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene raffreddato e regolato a pH 4 con acido cip ridrico diluito (10%) per formare precipitati che vengono poi ricristallizzati da etanolo-acqua per dare 0,7 g di clor?drato di acido 9-fluoro-3-(4-ammino-l-piperidil )-5-metil-6,7-diidro-l-osso-1H ,5H-benzoCijDchinolizin-2~carbossilico.
p.f. non inferiore a 300?0, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare per C^ip20^^F^U.Cl
C H N
Calcolato (%) : 57 ,65 5,S6 10,61
Trovato (%) : 57,46 5,97 10,52
Esempio 15
Un miscuglio di 3 S di acido 9-fluoro-8-bromo5-metil?6 ,7^iidro-l~osso-lH ,5H-benzoCij]chinolizin-2-carbossilico , 5 g di 4-etilendiossipiperidina e 30 mi di triammide esametilfosforica viene riscal^ data a 160?C su un bagno di olio per 6 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etilacetato per precipitare cristalli che vengono poi ricristallizzati da dimetilformammide contenente una piccola quantit? di acido cloridrico diluito per dare 0,87 g di acido 9-fluoro-8-(4-osso-l-piperidil )-5-metil-6,7-diidro-l-osso-1H ,5H-benzoCij]chinolizin-2-carbossilico.
p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 63 ,68 5,34 7,82 Trovato (%): 63,62 5,45 7,73
Esempio 16
Un miscuglio di 3,4 g di acido 9-fluoro-8-brorao-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,3H-benzoCijDchinolizin-2-carbossilico , 5 S di 3,!5-dimetili>iper?dina e 30 mi di triammide esametilfosforica viene riscaldato a 150?C su un bagno di olio per 3 ore. Dopo completata la reazione, triammidejesametilfosforica viene distil^ lata via sotto pressione ridotta. Dopo essere stato x-icristallizzato da dimetilformammde , il residuo viene sciolto in una soluzione acquosa al 10% di idross?do d? sodio e la soluzione risultante viene regolata a pH 7 con 10% di acido cloridrico diluito per precipitare acido 9-fluoro-8-(3,5-d:metil-lpiperidil )-5-metil-l-osso-lH,5H'~benzoCijJchinolizin-2-carbossilico. questo viene essiccato a 70?0 per 12 ore per dare 1,2 g di cristalli rombici bianchi. p.f. 214-216?C
Analisi elementare per ^21^25^2^ 3
C H N
Calcolato (%) : 67,72 6,77 7,52
1-rOvato (%) : 67 ,68 6 ,82 7,43
Esempio 17
Un'autoclave.contenente un miscuglio di 3 g di acido 9-fluoro-S-cloro-5-metil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzoCi33ch?nolizin-2-carbossilico, 8 g di mor folina e 30 mi di triammide esametilfosforica viene immersa :in un bagno di olio a 190?C e la reazione viene continuata per 3 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene raffreddato per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione. I cristalli cos? ottenuti vengo no ricristallizzati da dimetilformammide per dare 0,77 S di acido 9-morfolino-8-cloro-5-metil-6,7diidro-l-OSSo-lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbo_B silico.
Punto fusione 271-274?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 59,59 5,23 7,72 Trovato (%): 59,53 5,35 7,61
Esempio 18
Un miscuglio di 56 g di acido 9~cloro-8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-pirrol [3,2,1-ijDchinolin-5-carbossilico , 71 g di pirrolidina e 60 mi di triammide esametilfosforica in un'autoclave di acciaio inossidabile viene .fatto reagire a 150?C per 8 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via ,sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizzato ripetuta mente da dimetilformammide per dare 25 g di acido 9-(l-pirrolidinil)-8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-6 ? pirroir3,2,l-i33chinolin-5-carbossilico. p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici giallo pallido .
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%): 64,55 5,42 8,86 Trovato (%): 64,23 5,57 8,?2
- ICO
Esempio 19
In maniera analoga all?esempio 1, viene prepara to il seguente composto: acido 9-(l,2,5,6-tetraidro-1-piridil)-8-fluoro-2-raet?I-l,2-diidro~6~osso-pirrol-^3*2,1-1 ^chinolin-5-carbossilico.
p.f. 243-245?C, cristalli rombici giallo pallido. Analisi elementare per giL^F?i^Oj
H N
Calcolato (%): 65,35 5,22 8,55 Trovato (%): 65,63 5,34 8,41
In maniera analoga all?esempio 1, viene prepa to il composto seguente: acido 9-(4-idrossi~lpiperidil)-8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-ossopirrolCp ,2,l-ij]chinolin-5-carhossilico.
p.f. 228-231?C, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (Sfc): 62,42 5,53 8,09 Trovato (%): 62,25 5,6? 7,92
Esempio 21
Un miscuglio di 23 g di acido 9-cloro-B-fluoro-2-metil-l ,2~diidro-6-osso-pirrol[3,2,1-ij]chinolin-5-carbossilico , 5 S di tiomorfolina e 30 mi di triammide esameti'lfosiorica in un?autoclave di acciaio inossidabile viene fatto reagire a 150?C per 7 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizzato da dimetilformamm.de per dare 1,5 g di acido 9-tiomorfolino-3-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-pirrolC5*2,1-i chinolin-5-carbossilico.
p.f. non inferiore a JOO^C, cristalli rombici leggermente gialli.
Analisi elementare per C^r^t^FNgOjS
C H N
Calcolato : 58*61 4-, 92 8,04 Trovato (%); 58,52 5,11 7*92
Esempio 22
In maniera analoga all'esen?pio 21 viene prepa rato il composto che segue: acido 9-morfolino~8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-? ;-pirrol[3,2,l*-ij]-chinolin-5-carbossilico.
p.f. 277-230OC, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (#): 61,44 5,16 8,43
Trovato (%) : 61 ,23 5,29 8,32
Esempio 23
Un miscuglio di 6 g di acido 9-cloro-8-fluoro2~metil-l,2-diidro-6-ossa-??^-pirrol[3,2,1-ijjchinolin-5?Carbossilieo, 8,6 g di 2-i-ossopiperaaina e 60 mi di triammide esametilfosforica viene fatto reagire a 140-150?C su un bagno di olio per 6 ore*r Dopo completata la reazione, triammide esametilfosf? rica viene distillata via ed al residuo viene aggiun to etilacetato per formare cristalli,1.che vengono poi raccolti mediante filtrazione, X cristalli cos? ot_ tenuti vengono ricriatallizzati per due volte ogni volta da dimetilformaainiide per dare 2,4 g d? acido 9-(3-*osso-'l-piperazinil)~8~fluoro-2-metil-l,2-diidro-6-osso>~-r??pirrolC3 ,1-ij3chinolin-5-carbossilico.
p.f. non inferiore a 500eC, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare per C^yH^FN^O^
C, H N
Calcolato (%) 59,13 4,67 12,17 Trovato : 59,01 4,69 12,02
Esempio 24
Ad un miscuglio di 3,3 g di acido 9-(lpiperazinil)-8-fluoro-2-metil-1 ,2-diidro-6-ossopirrolC3,2,l-ij3chinolin~5-carbossilic? e 20 mi di dimetilforsnammide vengono aggiunti 20 mi di una so luzione in dimetilformammide di trifluorometilioduro contenente 10 g di trifluorometilioduro ed il miscuglio risultante viene fatto reagire in una autoclave di acciaio inossidabile su un bagno di olio a 110 fino a 120?C per 5 ore. Dopo completata la reazione, dimetilformammide viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene aggiunto ad una soluzione acquosa al IO yo di idrossido di sodio cos? da ottenere una soluzione di pH 13? I?s sostanze insolubili vengono eliminate mediante fil trazione ed il filtrato viene regolato a pH 3 con acido cloridrico concentrato con successiva concentrazione. La ricristallizzazione del residuo da etanolo-acqua fornisce 1,8 g di cloridrato di acido 9-(4-trifluorometil-l-piperazinil)-B-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso~pirrolof3,2,1-ij]-chinolin-5-carbossilico .
p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (y?): 4-9,61 4?,16 9,63 Trovato (yo): 4-9,75 4-,32 9,4-2
Esempi 25 fino a 27
In maniera analoga all?esempio 24,.vengono preparati composti che seguono:
Esempio 23
Cloridrato di acido 9-(4-trifluorometil-lpiperazinil )~3-fluoro-2-etil-l,2-diidro-6~ossopirrolCi ,2,l~ij1chinolin-5~carbossilico.
p.f. non inferiore a 300?G* cristalli bianchi.
Analisi elementare per c,An??>A
C H N
Calcolato (>a): 50*72 4,45 9,34 Trovato (?/?): 50,5? 4,63 9,22 Esempio 26
Cloridrato di acido 9-f4-(2,2,2-trifluoroetil)-i-piperazinil ]-3-'fl?ioro-2-metil-l,2-diidro-6-ossopirroli??,2,l-i;j]chlnolin-5-carbossilico.
p.f. non inferiore a 300oC? cristalli bianchi.
Analisi elementare per
C H li Calcolato (i?); 50*72 4,45 9,34 Trovato (yo) : 50,62 4,71 9,21 Esempio 2?
Cloridrato di acido 9~(4-trifluprometiI-lpiperazinil)-3-fluoro-l ,2-diidro-6-osso-pirrol-[3,2 ,l~ij3chinolin-5-carbossilico.
p.f. non inferiore a 5GG~G, cristalli bianchi.
Analisi elementare per O^H-^CiJP^Xi^O^
C H N
Calcolato (%): 4-8,40 5,80 9,96
Trovato (%) : 48 ,27 3,93 9,51
Esempio 28
Acido 8,9-difluoro-2-metil-l,2-diidro-6-ossopirrol[3 ,2,l~ij3chinolin-5-carbossilico (5 g) ed una soluzione di 7*5 g di 3-idrossi-piperidina in 50 mi di triammide esametilfosforica vengono fatti reagire, riscaldando a 120 fino a 130?C, per 7 ore agitando Dopo completamento della reazione, triammide esametilfosforica e 5-idrossi-piperidina che non ha reagito vengono distillate via sotto pressione ridot. ta. La ricristallizzazione del residuo da dimetilformammide fornisce 2,5 g di acido 8-fluoro-9-(3-?drossi-l-piperidil )-2-metil-l,2-diidro-6-ossopirrolC3 ,2,1-ij]chinolin-5-carbossilico.
p.f* 251 ^ 253?C..
Analisi elementare per ^ 3^21?^3^
C H N
Calcolato (j?): 65,05 6,37 8,43 Trovato (>?): 65,16 6,50.. 8,21
Esempi 29 fino a 31
In maniera analoga all "esempio 28 vengono preparati i composti che seguono:
Esempio 29
Acido 9-(2-idrossi-metil-l-pirrolidinil)-8~ fluoro-2-metil-l,2~diidro-6-osso-pirrol[3,2,1?i?3? chinolin-5-carbossilico.
p.f. 235-257?G, cristalli rombici bianchi (DHF) Analisi elementare per C^gH^N^O^?
C H H
Calcolato (?): 62.42 5,53 8,09
Trovato (i): 62,27 5,36 8,16
Esempio 30
Acido 9-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil3-8-fluoro-2-metil-l,2-diidro-6-osso-pirrol[3,2,1-ij3-chinolin-5-carbossilico.
p.f. 287? 289?C, cristalli rombici giallo pallido.(DKF) Analisi elementare per C^,
Calcolatoci): C 55,21; H 4,63; M 10,17 Trovato (%): C 55,18; H 4,?8; N 10,26 Esempio 31
Acido 9-morfolino-8-fluoro-2-etil-l,2-diidro-6-orro-pirroli3 ,2,l-ij3chinolin-5-carbossilico,
p.f.275-278?C, cristalli rombici giallo pallido (DHF).
Esempio 32
(a) 4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-piperazinil3-5-fluoro-2-metilindolina (12 g) ed isopropilidenmetossi-metilenmalonato (8 g) vengono mescolati
a temperatura ambiente e poi riscaldati a 100?C, per 30 minuti, agitando, durante la quale operazione il miscuglio si solidifica. Si ottengono 13 g di isopropilidenil-If-|~4-C4-(2 ,2 ,2-trifluoroetil)-lpiperazinil]-5-f luoro-2-metil-l-indoliniljj-aaminometileruaalonato ciclico.
Analisi elementare per C22^25li3?4^'
C H N
Calcolato (fa): 63,76 6,08 10,14
Trovato (fa): 63,83 6S17 10,32
(b) 50 g di acido polifosforico preparato da
25 g di pentossido di fosforo e 25 g di acido f? sforico e 13,0 g di isopropilidenil-N-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-piperazinil3-5-fluoro-2-metil-lindolinil -asnninometilerunalonato ciclico ottenuto ?n a) Sopra vengono riscaldati a 100?C per 1 ora, con agitamento- Dopo raffreddamento fino ad 80?C vengono aggiunti 60 al di acqua per portare in soluzione il .prodotto e la soluzione risultante viene neutralizzata con una soluzione acquosa al 20fa di idrossi, do di sodio con successiva estrazione con 200 mi di cloroformio per due volte. Lo strato cloroforraico viene essiccato su solfato di magnesio anidro e concentrato fino a secco.?icristalli che si fornano vengono aggiunti 40 mi di DHF e 0,5 g di carbone attivato ed il miscuglio viene riscaldato a scopo di scioglimento. Dopo eliminazione del carbone attivato il miscuglio viene raffreddato per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione. Si ottengono cos? 54-0 B? di acido 9-C4-(2,2,2-trifluoroetil)-l-piperazinil]-8-fluoro-2-metil-1 ,2-diidro-6-osso-pirrolL3,2,1-ij3cbinolin-5-carbossilico. Pun
p.f. 237-289?C, cristalli rombici giallo pallido.
Esempi ft3 fino a 4-6
In maniera analoga all'esempio 32 vengono preparati i medesimi composti ottenuti negli esempi 18 fino a 31? rispettivamente, impiegando appropriati materiali di partenza.
Esempio 47
(a) Un misclugio di 9,3 g di 4-[4-(2,2,2-trifluoroetil-l-piperazinil]-5~f?uoro-2-metilindolina e 9 g di dietiletossimetilenmalonato v?e ne riscaldato a 160?C per 30 minuti, durante la qua le operazione il miscuglio si solidifica. La cristallizzazione da DMF del solido cos? formato for nisce 13 g di dietil-N-|4-f4-(2,2,2-trifluoroetil)-1-piperazinil 3-5-fluoro-2-metil-l-indolinil^-amminometi1enmalonato .
Analisi elementare per
Calcolato (5fc): C 63*76 , H 6,08; N 10,14 Trovato (%) : C 63,89; H 6,19; N 10,02
(b) 70 g di acido polifosforico preparato da 556 di pentossido idi fosforo e 556 di acido fosforico e 15,0 g di dietil-Ii-(4?[4~(2,2,2-trifluoroetil)-lpiperaz?nil]-5-'fluoro-2-inetil-l-indolinilj-anmiinometilen-malonato ottenuto in (a) di cui sopra vengono riscaldati a 140-150?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 200 g di acqua ghiaccia e regolato a pH 6-7 con soluzione acquosa 10N di idrossido di sodio. Precipitati che si formano vengono raccolti mediante fil trazione ed aggiunti a 60 mi di acido cloridrico con centrato e successivamente fatti reagire mediante ri scaldamento a ricadere per 1 ora. Dopo il riscaldamento vengono aggiunti al miscuglio di reazione
100 mi di acqua per precipitare i cristalli
che vengono poi raccolti mediente filtrazione, lavati con acqua ?d essiccati. La ricristallizzazione dei cristalli fornisce 55^ mg di acido 9-t4-(2,2,2-trifluoroetil )-1-piperazinil]-8-fluoro-2-meti?-1 ,2-diidro-6-osso-pirroir5,2,1-ijDchinolin-5-carbossilico .
p.f. 237-239, cristalli rombici giallo pallido.
Esempi 43 fino a 61
In maniera analoga all?esempio 47, vengono pre parati i medesimi composti,di cui sopra ottenuti negli esempi:,1S fino a 51 rispettivamente impiegando materiali di partenza appropriati.
Esempio 62
Un miscuglio di 7S2 g di 4-[4-(2,2,2-trifluoroetil-l-piperazini?]~5-fluoro-2-metilindolina e 6,0 g di dietiletossimetilenm&lonato viene fatto reagire riscaldando a 160?C per 50 minuti. Poi, 48 g di acido polifosforico preparato da 24 g di pentossido di fosforo e 24 g di acido fosforico veng<3 no aggiunti ad essi ed il miscuglio risultante viene fatto reagire riscaldando a 150-16Q?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 150 g di acqua ghiaccio. I precipitati che si formano vengohn raccolti median te filtrazione, lavati con acqua ed essiccati. Ai cristalli cos? ottenuti vengonoa ggiunti 70 mi di soluzione acquosa al IO# di idrossido di sodio ed il miscuglio viene fatto reagire 100-110?C per 1 ora. Dopo il raffreddamento il miscuglio di reazione viene reso acido con acido cloridrico concentrato per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua e ricristalliz zati da Dffl? ?, per dare 440 mg di acido 9-[4-(2 ,2,2-trifluoroetil)-l-piperazinil3-8-fluoro-2-metil-1 ,2-diidro-6osso-pirrolC5,2,1-ijDchinolin5-carbossilico .
p.f. 262-263?Cj cristalli rombici giallo pallido.
Esempi 63 fino a 76
la maniera analoga all?esempio 62s vengono pre parati i medesimi composti quali ottenuti negli esem pi 18 fino a 31? rispettivamente^1impiegando materiali di partenza appropriati.
Esempio 77
(a) Iodio (3 g) e 20 mi di piridina vengono aggiunti a 2,9 g di 8-(l-piperidil)-9-fluoro-5-metil~ 2-acetil-6,7?diidro-l-osso? 6H-benzofij]chinolizina ed il miscuglio viene riscaldato a 100?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, i cristalli precipitati vengono separati mediante filtrazione e lavati con 10 mi di piridina fredda e 10 mi di metanolo per ottenere ioduro di 8-(l-piperidil)-9-fluoro-5-nietil-6,7-di?dro-l-osso-lH,5H-benzo[ij ]chinolizin-2~carbonilmetilpiridinio.
(b) Il prodotto ottenuto in (a) di cui sopra vij? ne addizionato di 50 mi di metanolo e ad esso vengo- , no aggiunti 50 mi di una soluzione acquosa al IO# di idrossido di sodio ed il miscuglio viene trattato a ricadere per 1 ora. Dopo completata la reazione, metanolo viene eliminato mediante distillazione so_t to pressione ridotta seguita da regolazione del con centrato a pH 7 con acido cloridrico 1 :N per ottenere 1,5 g di acido 8-(l-piperidil)-9-fluoro-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,511-benzotijDchinolizin-2-carbossilico -p.f. 253-261?C, cristalli rombici bianchi.
Esempi 78 fino a 94-In maniera analoga all?esempio 77? vengono preparati i medesimi composti di quelli ottenuti negli esempi 1 fino a 17, rispettivamente, impiegando appropriati materiali di partenza.
Esempio 95
(a) Iodio (5 g) e 20 mi di pirid?na vengono aggiunti a 2,78 g di 9-(l-piperidil)-8-fluoro-2-metil-5-acetil-l ,2-diidro-6-ossorr? pirrol[3,2?l-ij3-chinolina ed il miscuglio viene riscaldato a 100?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, i cristalli precipitati vengono separati mediante filtrazione e lavati con 10 mi di piridina fredda e 10 mi di meta nolo per ottenere ioduro di 9-(l-piperidil)-8-fluoro-2-metil-1 ,2-diidro-6-osso-pirrolC5,2,1-ij3chinolin-5~carbonilmetilpiridinio .
(b) Il prodotto ottenuto in (a) di cui sopra vie_ ne addizionato di 50 mi di metanolo e ad esso vengono aggiunti 50 mi di idrossido di sodio acquoso al 10 ya ed il miscuglio viene trattato a ricadere per
1 ora. Dopo completata la reazione, metanolo viene eliminato dmediante distillazione sotto pressione ridotta seguita da regolazione del concentrato a pH 7 con acido cloridrico IN per ottenere 1,8 g di acido 9-(l-piperidil)-8-fluoro-2-metil-l,2-diidro-6-osso-pirrol[3 ,2,l-i<j3chinolin-5-carbossilico. p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici giallo pallido.
Esempi 96 fino a 109
In maniera analoga all1esempio 95, vengono pr<3 parati i medesimi composti di quelli ottenuti negli esempi 18 fino a 51 rispettivamente impiegando appro priati'materiali di partenza.
Esempio 110
(a) 5-(4-idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-2-metil-1 2,3 ,4-tetraidrochinaldina (10 g) ed isopropilidenilmetossimetilen-malonato (8g)vengono mescolati a tempe??-ratura ambiente e poi riscaldati a 100?C per 30 minuti agitando, durante la quale operazione il miscuglio si solidifica. La ricristallizzazione del solido fornisce 14-*5 g d? isopropilidenil-N-[5-(4~idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-l ,2,3,4-tetraidro-l-chinaldinil3-amzainometilenmalonato ciclico.
Analisi elementare per 022^27^2^5'
C H N
Calcolato (??): 63*15 6*50 6,70
Trovato (*>): 63,23 6,63 6,57
(b) 50 S di acido polifosforico preparato da 25 g di pentossido di fosforo e 25 g di acido fosforico e 14,0 g di isopropilidenil-ii-[5-(4-idro8si-lpiperidil)-6-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetraidro-lchinaldinil^-amminometilen-malonato ciclico ottenu to in (a) di cui sopra vengono riscaldati a 100?C per 1 ora con agitamento. Dopo il raffreddamento ?i no ad 80?C, vengono aggiunti 60 mi di acqua per scio gliere il prodotto e la soluzione risultante viene neutralizzata con una soluzione acquosa al 20 ,o di idrossido di sodio seguita da estrazione con 200 mi di cloroformio per due volte. Lo strato clorofoimico viene essiccato su solfato di magnesio anidro e con centrato fino a secco. I cristalli che si formano vengono addizionati di 40 mi di etanolo-acqua e 0,5 g di carbone attivato ed il miscuglio viene riscaldato per portarlo in soluzione. Dopo aver separato il carbone attivato, il miscuglio viene raffreddato per precipitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione. Si ottengono cos? 600 mg di acido 8-(4-metil-l-piperidil)-9-fluoro-5-idrossi-6 ,7-diidro-l-osso-lH,511-benzo[ij!]chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 244-247 ?C
Analisi elementare per
C H N
Calcolato G?): 63,52 5,87 7,78
Trovato (?): 63,23 5,79 7,90
Esempi 111 fino a 127
In maniera analoga all'esempio 110 vengono preparati i medesimi composti di quelli ottenuti negli esempi 1 fino a 7? rispettivamente, impiegando materiali di partenza appropriati.
Esempio 128
(a) 5-(4-idrossi-l-piperidil )-6-fluoro-2-metil-1 ,2,3,4-tetraidroehinaldina (7,6 g) e dietiletossimetilenmalonato (9 g) vengono mescolati ed il miscu glio viene riscaldato a 160?C per 30 minuti durante la quale operazione il miscuglio si solidifica. La ricristallizzazione fornisce 11,3 g di dietil-N-C5-(4-idrossi-l-piperidil)-6-fluoro-2-metil-l ,2,3,4-tetraidro-l-ehinaldinil 3-amminometilen-rnalonato. Analisi elementare per C22H31K2?5F
C H N
Calcolato (%): 63,58 6,19 6,45 Trovato (%}: 63,6? 6,25 6,58
(b) 65 g di acido polifosforico preparato da 2 ,5 g di pentossido di fosforo e 32,5 S di acido fosforico ed 11*3 g di dietil-N-[5-(4-idrossi-lpiperidil)-6-fluoro-2-metil-l ,2,3?4-tetraidro-lchinaldinil 3-amminometilen-iaalonato ottenuto in (a) di cui sopra vengono riscaldati a 140-150?C per 1 ora. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene versato in 200 g di acqua ghiacciaie regolato a pH 6-7 con soluzione acquosa 10 N di idrossido di sodio. Precipitati che si for mano vengono raccolti mediante filtrazione ed aggiunti a 60 mi1di acido cloridrico concentrato seguiti da reazione mediante riscaldamento a ricadere per 1 ora. Dopo riscaldamento al miscuglio di reazione vengono aggiunti 100 mi di acqua per preci_ pitare cristalli che vengono poi raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua ed essiccati. La ricristallizzazione da etanolo-acqua fornisce 480 mg di acido 8-(4-idrossi-l-piperidil)-9-fluoro-5-metil-6,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo[i?Ichinolizin-2-carbossilico .
p.f. 244-247?C
Analisi elementare per Ci9?lW
C H N
Calcolato (%): 63,32 5,87 7,78 Trovato (#?): 63,26 5,75 7,91
Esempi 12? fino a 145
In maniera analoga all*esempio 123 vengono pre. parati i medesimi composti ottenuti negli esempi 1 fino,a 171 rispettivamente, impiegando materiali di partenza appropriati.
Esempio 146
Un miscuglio di 6,6 g di 5-(4-id?ossi-l-piperidil)-6-fluoro-2-metil-l ,2,3^4-tetraidrochinaldina e 6,0 g di dietiletoss?metilen-malonato viene fatto reagire riscaldando a 160?C per 30 minuti. Poi ad esso vengo_ noa ggiunti 48 g di acido polifosforico preparato da 24 g di pentossido di fosforo e 24 g di acido fosfori co ed il miscuglio risultante viene fatto reagire ri^ scaldando a 15Q?-160?C per 1 ora. Dopo completata la reazione il miscuglio di reazione viene versato in 150 g di acqua ghiaccia. Precipitati che si formano vengono raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua ed essiccati. I cristalli cos? ottenuti vengono addizionati di 70 al di una soluzione acquosa al 10 io di idrossido di sodio ed il miscuglio viene fatto reagire a 100-110?C per 1 ora. Dopo il raffreddameli to , il miscuglio di reazione viene reso acido con acido cloridrico concentrato per precipitare cristal^ l? che vengono poi raccolti mediante filtrazione, la vati con acqua e ricristallizzati da etanolp-aequ? _ per fornire 440 mg di acido 8-(4-idrossi-l-piperidil)-9-fluoro-5-metil-6 ,7?diidro-?-osso-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbossil?ca .
p.f. 244-247?C
Analisi elementare per
C H N
Calcolato (%)i 65,52 5,87 7,78
Trovato (%): 65,27 5,77 7,92
.Esempi 147 fino a 165
In maniera analoga all'esempio 144 vengono pre_ parati i medesimi composti ottenuti negli esempi 1 fino a 17, rispettivamente, impiegando appropriati materiali di partenza.
Esempio 164
In maniera analoga all'esempio 2, acido 9-fluoro-8-tiomorfolino-5-metil-6 ,7-<?ii<iro-l-osso-lH,5H-benzo~ Cij3chinolisin-2-carbos3ilico viene preparato da acido 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-osso-lH,5H-benfcoCij]chinolin-2-carbossilico e tioaorfolina. p.f. 292-294; cristalli rombici bianchi (DMF)
Esempio 165
In maniera analoga all'esempio 2, acido 9-fluor-o-8-(l-pirrolidinil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H~ benzo[ij]chinolizin-2-earbossilico viene preparato da 9~fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-osso-lH,5BbenzoCi?j3chinolin-2-carbossilico e pirrolidina. p.f. 24S-250?Ct cristalli bianchi rombici (DM3?).
Esempio 166
In maniera analoga all'esempio 2, ?cido 9-cloro-8-morfolino-5-metil-6 ,7-diidro~l-osso-lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico viene preparato da acido 9-cloro-8-bromo-5-metil-6>7-diidro-l-osso-1H ,5H-benzotij3chin?lin-2-carbossilico.e morf?lina. p.f. 279-230?0, cristalli rombici giallo pallido (DM3?).
Esempio di preparazione 1
9-fluoro-8- (4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 j7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo-?ij 3chinolizin-2-carbossilato di sodio 200 mg Glucosio 250 mg Acqua distillata per iniezioni quanto basta a fare 5 mi Il composto attivo ed il glucosio vengono sciolti in acqua distillata per iniezioni e la soluzione viene versata in fiale da 5 mi. L'aria vie* ne spostata con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizzata a 121?C per 15 minuti per ottenere un preparato iniettabile.
Esempio di preparazione 2
9-fluoro-8-(4-idrossi-l-piperidil)- 100 g 5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo-[ij3cbinolizin-2-carbossilato di sodio
Avicsl (nome di commercio per un prodotto di
Asani Kassi Kogjo Ka'bushiki Kaisha) 40 g Amido di granoturco 50 g Stearato di magnesio 2 g 2C-5 (nome di commercio per idrossipropilmetilcellulosa prodotta da Shinetsu
Chemical Xndustry Co., Ltd. 10 g Polietilenglicole -i6000 (peso molecolare:
6000) 5 g Olio di ricino 40 g Metanolo 40 g Il composto attivo, Avicel, amido di granoturco e stearato di magnesio vengono mescolati e macinati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastigliatrice usuale per ricoprimenti con zucchero (prodotta da Kikusui Seisakusho Co-, Ltd.). Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimela to in pellicola costituito da TC-5>?polietilenglic? le-6000, olio di ricino e metanolo per produrre pastiglie ricoperte da pellicola.
Esempio di preparazione 5
9-fluoro-S-(4-idrossi~l-piperidil)-5--iaetil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,??-benaoCij]chinolizin-2-carbossilato di sodio 2 g Lanolina idrata purificata 5 g Cera del Giappone 5 g Vaselina bianca 38 g La cera del Giappone viene riscaldata finch? ? fusa e ad essa/vengono aggiunti il composto attivo, lanolina idrata purificata e vaselina bianca con succes siva fusione a caldo. Il miscuglio viene agitato fin che comincia a solidificare per preparare un unguento.
Esempio 4 di preparazione
9-fluoro-8-(morfolino-*p-metil-l-osso-lH,5E-benzo[ij]chinolizin-2-carbossilato 100 g Avicel (nome di commercio per un prodotto
di Asahi Kasei Kbgyo Kabushiki Kaisha) 40 g Amido di granoturco 30 g Stearato di magnesio 2 g TC-5 (nome di commercio per idrossipropilmetilcellulosa, prodotto da Shinetsu
Chemical Industry, Co., Ltd.) 10 s Polietilenglicole-6000 (peso molecola,
re: 6000)
, Olio di ricino 40 g Metanolo 40 g Il composto attivo, Avicel, amido di granotuj? co e stearato di magnesio vengono mescolati e maci nati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastiglia trice usuale (E 10 ma) per ricoprimenti con zucchero^(prodotto da Ei?cusui Seisakusho Co., Ltd.).
Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimento in pellicola costituito da
TC-5, polietilenglicole-6000, olio di ricino e metanolo per produrre pastiglie ricoperte di pellicola.
Esempio di preparazione 5
9-f ?uoro~(3 ,5~<iiia?til~l-pipera2inil)-5-2ietil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ^H-henzo [ i j ]chinolizin-2~carhossilato 100 g Avicel (nome di commercio per un prodotto
di Asahi Kasei Kogyo K?bushiki Kais?ia) 40 g Amido di granoturco 30 g Stearato di magnesio 2 g TC-5 (nome di commercio per idrossipropilmetilcellulosa , prodotta Shinetsu Chamical
Xndustry Co., Ltdi) 10 g Polietilenglicole-6000 (peso molecolare:
6000) 3 g Olio di ricino 40 g Metanolo 40 g Il composto attivo, Avicel, amido di granotur co e stearato di magnesio vengono mescolati e maci nati e poi trasformati in pastiglie impiegando una pasti, gliatrice ' usuale (B 10 mm) per ricoprimento con zucchero (prodotta da Kikusui Seisakusho Co., Ltd.).
Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimento in pellicola costituito da
TC-5? polietilenglicole-6000,,olio di ricino e me tanolo per produrre pastiglie ricoperte di pellicola.
Esemplo di preparazione 6.
Acido 9-( 1-pirrolidinil ) -S-.fluoro~2<-aietil-1 f2-diidro-$-oeeo-6?pirrolC3 *2 ,1-id 3-cbinolin-3-oarbo88?Hco 200 mg Glucosio 230 mg Acqua distillata per inizione quanto basta a fare 5 mi Il composto attivo e glucosio vengono sciolti in acqua distillata per iniezioni e la soluzione viene versata in fiale da 3 al? L?aria viene sposta ta con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizza ta a 121?C per 13 minuti per ottenere un preparato iniettabile.
Esemplo di preparazione 7
Addo 9-morfolino-8-fluoro-2?-metil-l,2-diidro-6-oeeo-6? pirrol[3,2,1-i;j3ohinolin~
5-oarbossiIico 100 g Avicel (nome di commercio per un prodotto
di Asahi Kasei Gogjo Kabushiki Kaisha) 40 g Amido di granoturco 30 g Stearato di magnesio 2 g TC-5 (nome di commercio per idrossipropilmetiloellulosa ?prodotto da Sbinetsu Chemical Industry Co.? Ltd.) 10 g Folietilenglicole-6000 (peso molecolare:
6000) 3 g Olio di ricino 40 g Metanolo 40 g Il composto attivo, Avicel, amido di granoturco e stearato di magnesio vengono mescolati e macinati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastigliati ce usuale (R 10 mm) per ricoprimento con zucchero (prodotto da Kikusui Seisakushi Co., Ltd.). Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimento in pellicola costituito da TC-5? polietilenglicole-6000, olio di ricino e metanolo per produrre pastiglie ricoperte di pellicola.
esempio di preparazione ? Cloridrato di acido 9-(4-trifluorometil-1 piperazinil-8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6~
osso-6 -^pirrol-r3,2,1-i?]chinolin-5-carhossilico 2 g Lanolina idrata purificata 5 g Cera del Giappone 5 g Vaselina bianca 88 g Totale: 100 g Le cera del Giappone viene riscaldata finch? fusa ed il composto attivo, lanolina idrata purifi cata e vaselina bianca vengono aggiunti ad essa con successiva fusi?ne per riscaldamento. Il miscu glio viene agitato finch? comincia a solidificarsi per preparare un unguento.
L&EKPIO DI HSSPABAZIOlgE 9 Cloridrato di acido 9-(4?trifluorometil-1piperaainil-8-fluoro-2-metil-l ?2-diidro-6-ossopirrolL3 jl-i.j3chinolin-5-carbo8silico 200 mg Glucosio 250 mg Acqua distillata per iniezione quanto basta a fare 3 mi Il composto attivo ed il glucosio vengono sciql ti in acqua distillata per iniezioni e la soluzione viene versata in una fiala da 5 mi* L*aria viene eli minata con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizzata a 121?C per 15 minuti per ottenere un prepa rato iniettabile.
ESEMPIO DI PREPARAZIONE IO
9-fluoro-8-(morfolino-5-metil-losso-lH ,5H-benzo[iJ3cbinolizin-2
carbossilato di sodio 200 mg Glucosio 250 rag Acqua distillata per iniezioni quanto basta a fare 5 mi Il composto attivo ed il glucosio vengono sciolti in acqua distillata per iniezioni e la so luzione viene versata in una fiala da 5 mi- Da
aria viene eliminata con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizzata a 121?C per 15 minuti
per ottenere un preparato iniettabile.
Mentre la presente invenzione ? stata descrit ta in dettaglio con riferimento a sue esecuzioni specifiche * sar? evidente per un esperto della tecnica che vari cambiamenti e modifiche possono venire effettuati con essa senza uscire d?Lsuo spirito e campo*
RIVENDICAZIONI
1. Composto benzoeterociclico della formula (I)
COOE
(?)
I
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-2
po inf.alchilico; R rappresenta idrogeno od un atomodi alogeno; R^ rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilico che pu? essere sostituito con un gruppo idrossimetilico', un gruppo 1,2,5,6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperazinilico sostituito,con-un ossogruppo od un grappo infialogeno-aichilico oppure un gruppo della formula
/
N
V /
?V
in cui R rappreset?fra un atomo di1idrogeno, un gruppo inf .?lchilieo, cm gruppo inf.alcossri, un idrossir
?
gruppo,-un gruppo'-feni?-inf.alchi1ico, un gruppo inf .alcanoilossi, tm'animinosgruppo che pu? essere sostituito con-un groppo rnf.alchilico od un gruppo inf .alcanoilico, un osso-gruppo od un gruppo carbam-
>
Eioilico; Z rappresenta un atomo di ossigeno, un ato mi di zolfo od un gruppo metilenieo; a ? 1 oppure 2; ed n ? un intero del v?iore di 1 oppure 2; con la
?5
condizione che quando n? 2, ?r non sia un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un gruppo inf.-alogeno-alchilico ; o suo sale farmaceuticamente accettabile.
2.Composto secondo la rivendicazione 1, in cui n? 2,
3. Composto secondo la rivendicazione 1, in cui n ? 1.
4?. Composto secondo la rivendicazione 2, in cui R*' rappresenta un gruppo della formula
/- \
H Z
V /
(R4)m
in cui Z. R ed m hanno i medesimi significati definiti sopra.
5- Composto secondo la rivendicazione 2, in
3
cui R rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilico
che pu? essere sostituito con un gruppo metilico, un gruppo 1,2,5,6-tetraidro-l-piridilico od un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un osso-gruppo.
6. Composto secondo la rivendicazione 4t in 4
cui H rappresenta un atomo di idrogeno, un idrossigruppo od un inf.alcanoil-00si-gruppo e la posizione nella quale il gruppo della formula
?~?
? a? z
in cui Z, II4-ed m hanno i medesimi significati definiti sopra e attaccata ? la posizione 8.
?. Composto secondo la rivendicazione 4, in 4.
cui R rappresenta un gruppo ini.alchilico, un gruppo inf.alcossi, un gruppo fenil-inf.alchilico, un ammino-gruppo che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico od un inf.alcanoil-gruppo, un osso? gruppo, un gruppo carhammoilico e la posizio ne nella quale il gruppo della formula
- N
\ K
u.
in cui Z, R ed m hanno i medesimi significati defi niti sopra ? attaccato ? la posizione.,3.
8. Composto secondo la rivendicazione 6, in cui R2 rappresenta un atomo di alogeno.
9. Composto secondo al rivendicazione 6, in 2
cui fi rappresenta un atomo di idrogeno.
10. Composto secondo la rivendicazione 8, in cui fi2 rappresenta un atomo di fluoro e la posizi? ne in cui l'atomo di fluoro ? attaccato ? la posizione 9.
11. Composto secondo la rivendicazione 8, in 2
cui fi rappresenta un atomo di cloro e la posizione in cui l'atomo di cloro ? attaccato ? la posizione 9? 12. Composto secondo la rivendicazione 10, in cui fi^ rappresenta un gruppo inf.alchilico.
13? Composto secondo la rivendicazione 12, in cui fi^?rappresenta un gruppo metilico.
14. Composto secondo la rivendicazione 11, in 1
cui fi rappresenta un gruppo metilico.
15. Composto secondo la rivendicazione 7* in cui fi2 rappresenta un atomo di fluoro attaccato alia posizione 9 ed fi^ rappresenta un gruppo metilico.
16. Composto secondo la rivendicazione.5? in cui fi1 rappresenta un gruppo meti-lico, fi2 rappresenta un atomo di fluoro attaccato alla posizione 9 e la posizione nella quale il gruppo rappresentato da Ir ? attaccato ? la posizione 8.
17. Composto secondo la rivendicazione 3* in cui la posizione nella quale fi ? attaccato ? la posizione 9.
18. Composto secondo la rivendicazione 17, in cui R1 rappresenta un gruppo metilico ed R2- rappre^ senta un atomo di fluoro attaccato alla posizione 8.
19. Composto secondo la rivendicazione 17, in cui R1 rappresenta un gruppo metilico ed R2 rappresenta un atomo di cloro attaccato alla posizione 8.
20. Acido 9-fluoro-8-(4?idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo-Cijlchinolizin-2-carbossilico secondo la rivendicazione 1.
21. Acido 9? ?fluoro-8-(4-acetossi-l-piperidil)~ 5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzoCijIchinolizin-2-carbossilico secondo la rivendicazione 1.
22. Acido 9-fluoro-8-morfolino-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo[ij]chinolizin-2-carbossi^ lico secondo la rivendicazione 1.
23- Procedimento per preparare un composto de_l la formula (I)
COOH
CI)
V in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-2
po mi.alchilico ; R rappresenta idrogeno od un atomo di alogeno; Ry rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilieo che pu? essere sostituito con un gruppo idrossimetilico , un gruppo 1,2,5,6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperazinilico sostituito,con un ossogruppo od un gruppo inf.alogeno-alchilico oppure un gruppo della formula
/ ??
N Z
m
in cui K rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alchilico , un gruppo inf.alcossi, un idrossi-r gruppo,-un gruppo f-eni?-inf.alchilico, un gruppo ini',aleanoilossi, un ammino-gruppo che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico od un gruppo inf .alcanoilico, un osso-gruppo od un gruppo carbammoilico; Z rappresenta un atomo di ossigeno, un ato^ mo di zolfo od un gruppo metilenico; m ? 1 oppure 2; ed n ? un intero del valore di 1 oppure 2; con la condizione che quando n ? 2 , R^?non sia un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un gruppo inf.- . alogeno-alchilico; o suo sale farmaceuticamente ac cettabile, il quale procedimento comprende far rea gire un composto della formula (Ili
,2
COOH
(Ili
(GY 2-Jn
in cui R1
?, R2 ed n hanno i medesimi significati definiti sopra ed rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo inf.alcan-solfonilossi od un gruppo arilsolfonilossi , con un composto della formula (III)
R? (III)
in cui R^ ha il medesimo significato definito sopra.
24. Procedimento per preparare un composto del_ la formula (I')
COOH
Ci')
( TT^\R1
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alchilico ; R un atomo di idrogeno od un atomo di alogeno,; R>3 rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilico che pu? essere sostituito con un gruppo idrossimetilico, un gruppo 1,2,5,6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un ossogruppo od un gruppo inf.alog?hoalchilico , od un gruppo della formula Y (R4)m
4
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un grup po inf.alchilico, gruppo inf.alcossi, un gruppo idrossi , un gruppo fenil-inf.alchilico, un gruppo inf.alcanoilossi , un ammino-gruppo.che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico od un gruppo inf.?l?anoilico ,'un osso-gruppo od un gruppo carbamm?ilico; Z rappresenta un atomo di ossigeno, un ato mo di zolfo od un gruppo metilenico;m ? 1 oppure 2; ed n'?'un intero del valore di 1 oppureJ2; con la condizione che quando n ? 2, Ry non sia un gruppo piperazinilico sostituito con un gruppo inf.-alogenoaichilico; oppure suo sale farmaceuticamente accetti* bile , il quale procedimento comprende far reagire un composto della formula (V)
(V)
H
1 2 5
in cui R , R e R^ hanno i medesimi significati defin? ti sopra con un composto della formula (VI)
0.
T?6
R8OCH=<T' - (T X]
in cui R6 , R7' ed R8 rappresentano ciascuno un gruppo inf.alchilico, oppure un composto della formula (VII)
R'OCH = C(COOH )2 (VII)
Q 10
in cui R ed R rappresentano ciascuno un gruppo inf-alchilico, e sottoporre il composto risultante a reazione di ciclizzazione ed eventualmente ad idrolisi. '
25- Procedimento per preparare un composto de_l la formula (I)
C00H
(I)
f?M -
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-. ? . . 2
po ini.alchilico; K rappresenta idrogeno od un atomo-?
di alogeno; R rappresenta un gruppo l-pirrolidinilieo che pu? essere sostituito con un gruppo idrossimetilico , un gruppo 1,2 ,6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperazinilico sostituito,con mi ossogruppo od un gruppo inf.a?ogeno-alchilico oppure un gruppo della formula 4
/ . ~"\
- N Z
v
(? m
\
Zi.
in cui R rappresenta un atomo db.?idrogeno, un gruppo
inf.alehilieo , un gruppo inf.alcossi, un idrossir?
gruppo, un gruppo'f-enil-inf.alehilieo, un gruppo
* ? inf.alcanoilossi , un ammino-gruppo che pu? essere
sostituito con un gruppo inf.alehilieo od un gruppo
?
inf.alcanoilico , un osso-gruppo od un gruppo carbammoilico, Z rappresenta un atomo di ossigeno, un ato
mo di z?lfo od un gruppo metilenico; m ? 1 oppure 2;
ed n ? un intero del valore di 1 oppure 2; con la
condizione che quando n ? 2, non sia un.gruppo
1-piperazinilico sostituito con un gruppo inf.-alogeno-alchilico; oppure suo sale farmaceuticamente accettabile, il quale procedimento comprende idrolizzare un composto della formula (Ib)
^ Rl 1
COC - Y( ) z C ')
\ Ri 2 (Ibj
(CHtfn
in cui R^ , R^ , R^ ed n hanno i medesimi significati
definiti sopra, R11 ed R12 rappresentano ciascuno
un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alehilieo,
Y rappresenta un anello eterociclico aromatico
contenente un atomo di azoto terziario attraverso
il quale ? collegato oppure Uh gruppo trialchil
amminico, e Z rappresenta un ione anionico.
26. Composizione antibatterica comprendente una quantit? antibattericamente efficace di un composto benao-eterociclico della formula (I)
COOH
(I)
R3 I I
Ri
in cui R^?rappresenta un atomo di idrogeno od un grup-
2
po inf.alchilico; R rappresenta idrogeno od un atomo-' di alogeno; rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilieo che pu? essere sostituito con un gruppo idrossimetilico , un gruppo 1,2,5,6-tetraidro-l-piridilieo, un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un ossograppe od un grappo inf.alogeno-alchilico oppure un gruppo della formula
- fl Z
_ /
?X
4
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alchilico, un gruppo inf.alcossi, un idrossigruppo, un gruppo?fenil-inf.alchilico, un gruppo inf.aleanoilossi, un ammino-gruppo che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico od un gruppo inf.alcanoilico, un osso-gruppo od un gruppo carbam-\ moilico; Z rappresenta un atomo di ossigeno, un ?tOIuO di solfo od un gruppo metilenico: m ? 1 oppure 2; ed n ? un intero del valore di.1 oppure 2 con la condizione che quando n? 2, non sia un gruppo l-p?perazinilico sostituito con un gruppo ???,-alogeno-aleh.ilico; o suo sale farmaceuticamente accettatile, come ingrediente attivo od uo.veicolo farmaceuticamente accettatilep.p,. OPBUK? PHAfiMACEUTICAL CO*, LTD.
SOCIET? \ IANABREVETTIS.pA
UFFICIO BREVETTI
GOVERNO GIAPPONESE
Con ci? si certifica che l'annessa ? une copia fedele della seguente domanda come depositata in questo ufficio.
Dat a della domanda : 24 aprile 1981
Numero della'domanda: .Dp.omand,a di ,brevet,t,o giapponese Sho-56-63170
Richiedente:
OTSUKA PHABMACEUTICAL CO., LTD.
Data: 14 ottobre 1981
Haruki Shimada Direttore Generale dell'Ufficio Brevetti
Certificato n? Sho-56-031607
Cc
DOMANDA DI BREVETTO
24-Aprile1901^ A: Direttore generale dell'Ufficio brevetti:
Haruki Shimada
1. Titolo dell'invenzione:
^'Derivati di acido 2,q.-?J0-phin?driiBir-5?e-^ carbossilico"
2. Inventori:
Indirizzo: No? 1?100, Aza Nibu, Shinkirai, Kitajimacho, Itano-gUn, Tokushima, Giappone Nome: Hiroshi Ishikawa
(altre tre persone)
3? Richiedente:
Indirizzo: No- 9, Kandatsukasa-cho 2-chome,
Chiyoda-ku, ToHyo, Giappone Denominazione: OTSUKA PHARHACEUTICAL CO?, LTD? Rappresentante: Akihiko Otsuka
4? Agente:
Indirizzo: c/o Heiwa Bldg?, No? 2-10, Hirano-machi,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Giappone Tel. 06(203)094-1
Nome: procuratore (6521) Eiji Saegusa
(altre due persone) 5? Documenti annessi:
(1) Procura 1 copia (2) Duplicato della domanda 1 copia (3) Specificazione 1 copia 6? Inventori, Richiedente o agenti oltre ai sopra nominati.
. ^
(1) Inventori:'
Indirizzo: No. 463-10, Kagasuno, Kawauchi-cho,
Tokushima-shi , Tokushima, Giappone Nome: Tetsuyuki Uno
Indirizzo: - idem -Nome : Masanobu Nano
Indirizzo: No. 774-1, Omatsu; Kawauchi-cho,
Tokushima-shi, Tokushima, Giappone Nome: Kazuyuki Nakagawa
(2) Agenti
Indirizzo: c/o Heiwa Bldg?, No. 2-10, Hirano-mach?,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Giappone Nome: procuratore (7651) Hiromichi Kakei Indirizzo - idem -Nome: procuratore (8^ ) Hir?shI Oz?ki
SEECIFICAZIONE
Titolo dell'invenzione:
Derivati di acido pirrol[3?2,l-ij]chinoli:ri-5-carbossilico
Rivendicazione
1. Derivato di acido pirrol[3,2,l-ij]chilin-5-carbossilico rappresentato dalla formula
COOH
in cui ? un atomo'di idrogeno oppure un gruppo 2 > inf .alchilico; R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un atomo di alogeno; ed Iv3 r?ppresenta un gruppo 1-pirrolidinilico, morfolino, un gruppo tio-morfolino, o l,2,5?6-tetraidro-1-pirrilico, un gruppo 1-piperidinilico che pu? essere sostituito con un gruppo ossidrilico, oppure un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un osso-gruppo oppure un gruppo inf.alchilico alogeno-sostituito, ed un suo sale.
Spiegazione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi derivati di acido pirrol[3,2,1-ij]chinolin-5carbossilico .
I derivati di acido pirrol[3,2,l}ij]-cholin-3-carboq.silico della presente invenzione sono composti nuovi che nob sono stati mai descritti nella letteratura e possono essere rappresentati dalla seguente formula (1).
COOH
1)
1 2 D1
in cui fi"1? ? un atomo di idrogeno oppure un gruppo inf.alchilico ; R2 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un atomo di alogeno; ed R^ rappresenta un gruppo 1-pirrolidinilico, un gruppo morfolino, un gruppo tio-morfolino, un gruppo 1,2,5?6-tetraidro-l-piridilico, un gruppo 1-piperidinilico che pu? essere sostituito con un gruppo ossidrilico, oppure un gruppo 1-piperazinilico sostituito con un osso-gruppo oppure un gruppo inf.alchilico alogeno-sostituito-Nella formula (1) ;sopra descritta, ciascun gruppo rappresentato da R , R ed R^ include specificatamente i seguenti gruppi.
Gruppo inf.alcbilico.. .gruppo metilico, etilico, propilico, isopropilico, butilico e terz.-butilico, ecc.
Atomo di alogeno...atomo di fluoro, cloro, bromo e iodio.
Gruppo inf.alcbilico alogeno-sostituito... gruppo trifluorometilico, triclorometilico, diclorometilico , tribromometilico, 2,2,2-trifluoroetilico, 2,2Ttricloroetilico , 2-cloroetilico, 1,2-dicloroetilico, 3,3j3-tricloropropilico , 3-fluoropropilico, clorobutilico , 3-f?luoro-propilico e pentafluoroetilico , ecc.
Gruppo 1-piperazinilico sostituito con un osso-gruppo oppure gruppo inf.alcbilico alogenostotituito ...gruppo 3-osso-l-piperazinilico, 4-trifluorometil-l-piperazinilico, 4-triclorometil-l-piperazinilico , 4-tribromometil-1-piperazinilico, 4~(2,2,2-trifluoroetil)-l-piperainilico, 4-(2,2,2-tricloroetil)-l-piperazinilico, 4-(2,2,2-tribromo etil)-1-piperazinilico , 4-(1,2-dicloroetil) -1-piperazinilico, ecc.
Composti tipici secondo la presente invenzione includono, per esempio i composti seguenti.
fi <4??? 9-(l-Pyrrolidinyl ) -7-f luoro-2-met?yl-l ? 2-difeydro-6-0?0"????0^? [ 3, 2 , 1-i j]djliinoline-2-carbQitj:l?cff
- 8
a ado 9- ( 1-Pyrrolidinyl ) -8-f luoro-2-metkyl-l , 2-dilaydro-6-cyyo-pyrrol?[3 , 2 , 1-i jlqifinoline-S-carboiBrylicea-e-?r?o a do 9- ( 1 -Pyrrolidinyl ) -8-f luoro-2-etkyl-l , 2-difeydro-6-oHO-pyrrol? [3 , 2 , l-i'j]c?fcinolin?-5-carbQsrylic*aei4.
aado 9- ( 1-Pyrrolidinyl ) -8-f luoro-2-butyl-l , 2-dihydro-6-QSfo-pyrrole[3 , 2 , 1-i j]?6inoline-5-carboasyliceeei4-aae/o 9- ( 1-Pyrrolidinyl ) -8-cbloro-2-metfeyl-l , 2-dikydro-6-otfo-pyrrol? [3 , 2 , 1-i j]q?inoline-5-carbosfylicoa-ei4-aaa/o 9- ( l-Pyrrolidinyl ) -8-bromo-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-o?o-pyrroL&[3 , 2 , 1-i j]q^inolin?-5-carbosfylic^aei4
???/? 9- (1-Pyrrolidinyl ) -2-metfcyl-l , 2-dikydro-6-afl?opyrroLe[3 , 2 , 1-i j] ??? inoline -5 -carbcasyli co?ei4
oc/do 9-Tfeiomorpj^olin^--7-f luoro-2-metfe.yl-l , 2-difaydro-6-ojfo-pyrrol?[3, 2 , 1-i j)qitinoline--5-carbc*cylici> aci-d
aa'do 9-T?.iomorp^olin*-8-f luoro-2-metfeyl-l , 2-dikydro-6-OKo-pyrrol-bfs , 2 , 1 -i j]qfainolin?-5-carbQBylicoa?4-?-Qa'Jo 9-Tfeiomorp]?oline-8-f iuoro-2-etkyi-l , 2-di4aydro-6-4
o?o-pyrrol?[ 3 , 2 , 1 -? j ]q?inoline.-5-carbaaylico ac-idocido 9-Tla.iomorp)iolino-8-f luoro-2-butyi-l , 2-dikydro-6-ojso-pyrrole [3 , 2 , 1-i jlqfeinoline-5-carboarylic^ar&i4
a c/do 9-Tkiomorp)?olino-8-cfe.loro-2-metiiyl-l , 2-dikydro-6- ? oj*o-pyrrole[3 , 2, 1 -i jl qiinoline-5-carbasiyli co a-cid
a et c/o g-Tjaiomorp^olino-8-bromo-2-inet?yl-l , 2-dikydro -6-o?o-pyrrole [3 , 2 , 1-i j]qkinoline-5-carboiiiylic<??cid
aa't/o 9-Tk.iomor^^i?lino-8-f luro-1 , 2-dikydro-6-osco-pyrrol?-[3 , 2 , 1-i jlqbinoline-S-carboicylico acid
addo 9-Morjijfolino-7-f luoro-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-osfopyrrol?.[3 , 2 , 1-i j)e?inolin?-5-carboKylic^a?i4
- #
a c/do 9-Morvgj<?olino-8-f luoro-2 -metky 1-1 , 2 -dikydro-6-afifopyrrol? [3 , 2 , 1-i j ) ^inoline- 5 -carbqjsyli c^-aei?addo 9-Morp]^olino-8-f luoro-2 -etky 1-1 , 2-dikpdro-6-o?opyrrole (3 , 2 , 1-i j]?jiinoline-5-carba?ylic<?-ae?4
a a' do 9-Morpj?olino-8-f luoro-2-butyl-l , 2 -dikydro-6-aSfopyrroL? [3 , 2 , 1-i j]?jfainolin?--5-carba?|rlico-5w=ii3
oado 9-Mor?j|folino-8-ckloro-2-iTietkyl-l , 2-dikydro-6-a?opyrrol? (3 , 2 , 1-i j]cj6inoline-5-carbQSfflic0-a-G?-e??
oc/ do 9-Mor?jColino-8-bromo-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-oseopyrroLe-[3 , 2 , 1 -i j]c34inolin?-5-carbo?y lice?ei4
oado 9-Morpj?olino-8-f laoro-1 , 2-dikydro-6-a?O-pyrroL?-[ 3 , 2 , 1-i.j )??inoline.-5-carbosfylicoeei?
oado 9- { 1 , 2 , 5 , 6-Tetrakydro-l-pyridyl )-7-f luoro-2-metkyl-1 . 2-dikydro-6-osj:o-pyrrol? [3 , 2 , 1-i j]<jfainolin?-5-carboasylico&e4r? Addo 9- (l , 2 , 5, 6-Tetrakydro-l-pyridyl ) -8-f luoro-2-metfeyl-1 . 2-dikydro-6-o?o-pyrroLe.[3, 2, 1-i j]<j?inolin.e-5-carbc?Kylicc>a-eid a ado 9- ( 1 , 2 , 5 , 6-Tetrakydro-l-pyridyl ) -8-f luoro-2 -etkyl-1 . 2-difeydro-6-QS?o-pyrrol?.(3, 2 , 1-i j lflfainolinft.-5-carbf?stylico???d addo 9 ? ( 1 , 2 , 5, 6-Tetrafeydro-l-pyridyl )-9-fluoro-2-butyl-1 . 2-dikydro-6-<?fo-pyrrol?-(3 , 2 , 1-i j)?jjfeinoline-5-carba?ylic0&ei-? aa'do 9- ( 1 , 2 , 5 , 6-Tetrakydro-l-pyridyl ) -8-ckloro-2 -metkyi-1 . 2-dikydro-6-c?o-pyrrole.(3 , 2 , 1-i j inoline- 5 -carbos*ylic<?*ei^ ac/do 9-( 1 , 2 , 5 , 6-Tetrakydro-l-pyridyl )-8-bromo-2-metkyl-1 . 2-dikydro-6-a?o-pyrrol<a.f 3, 2 , 1-i j ]*j?dnoline-5-carbog#ylico*G?^ ? 4 w Oc/do 9- ( 3-Qsfo-l-piperazinyl ) -7-f luoro-2-methyl-l , 2-dikydro-6-Q?o-pyrroL&(3 , 2 , 1-i jjcikinoline-5-carbo?ylicoa??-eI
a cido 9- ( 3-QKO-l-piperazinyl ) -8-f luoro-2 -metkyl-1 , 2-dikydro-6-o?o-pyrrole.[3, 2 , 1-i j]<g& inoline.- 5 -carbossylicafreir? oc/do 9- (3-Qifo-l-piperazinyl )-8-f luoro-2-etkyl-l , 2-
- ?
dikydro-6-QKO-pyrrole[3 , 2 , 1 -i jl?j?inoline-5-carbaSi/liC0 ae?r?-? c/do 9- ( 3-0#o-l-piperazinyl ) -8-fl uoro-2 -butyl-1 , 2-dikydro-6-afifo-pyrroIe-L3 f 2 , 1-i j ]q?inoline-5-carboSfylico aeida c/do 9- (3-Q?fo-l -piperazinyl ) -8-ckloro-2-metkyl-l , 2-diteydro-6-oSfo-pyrrol?*[3 , 2 , 1-i jlq? inoline- 5 -carbotry li coaeJrd
a c/do 9- ( 3-0,siO-l -piperazinyl )-8-bromo-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-o.sco-pyrroLe-(3 , 2 , 1-i j]q?inoline-5-carbossylicaaei-?
a c/do 9- (4-Trifluorometkyl-l-piperazinyl ) -7-f luoro-2-metkyl-1 , 2-dikydro-6-os*o-pyrrole(3 , 2 , 1-i j3?&inoline-5-carbc?rf lic*?
c/c/do 9- (4-Trif luorometkyl-1 -piperazinyl )-8-f 1 uoro-2 -metkyl-1 . 2-di?ydro-6-QSio-pyrrol?? [3 , 2 , 1-i j inoline- 5 -carbqifyiicd?^i4 oc/do 9- (4-Trif luoromethyl-1 -piperazinyl ) -8-f luoro-2-etkyl-1 . 2-di?ydro-6-osfo-pyrrole [3, 2 , 1-i j ]qAinolin?.-5-carbcssrylicoa-e?^ ac/do 9- (4-Trif luoromethyl -1 -piper? zinyi ) -8-f 1 uoro-2 -butyl-1 . 2-dikydro-6-ojxo-pyrrolo (3, 2 , 1-i j]q?inoline-5-carboaylicoa-e-ird? ac/do 9- (4-Trifluorometiayl-l-piperazinyl ) -8-ckloro-2-metkyi -1 . 2-difeydro-6-osfo-pyrrol?(3 , 2 , 1-i j]qAinolin?- 5 -carbossili co a-ei-? eo/do 9- (4-Trifluorometkyl-l-piperazipyl ) -8-bromo-2-met kyl-1 . 2-dikydro-6-a?o-pyrrol?f (3 , 2 , 1-i j]q? i n o 1 i n ? - 5 - c a r b oSfy 1 i co Oddo 9- 4- (4-Cj?lorobutyl ) -1-piperazinyl -8-f luoro-2-metkyl-1 . 2-dikydro-6-osro-pyrrole(3 , 2 , 1-i j ]q?inol ine- 5 -carbossili c??-eid a e* do 9- (4-Trif luorometkyl-1 -piperazinyl ) -2-metkyl -1 , 2-dikydro-6-o*o-pyrrole(3 , 2 , 1-i j 3 qAinol ine-5-carbo?yli co acidoc/do 9- (4-Trifluorometkyl-l-piperazinyl ) -8-f luoro-1 , 2-dikydro-6-osfo-pyrrol?-(3 , 2 , 1-i jJq??inolin?-5-carbosqrlicoaei^ oc/do 9- (4-Hydrosfy-l-piperidinyl ) -8-f luoro-2-met?yl-l , 2-di?ydro-6-osfio-pyrrole-[3 , 2 , 1-i j3q?inoline-5-carboiBfylico?eird addo 9- ( 1-Piperidinyl ) -8-fluoro-2-metkyl-l , 2-di?ydro-6-
- *
???-?/???1?(3, 2 , 1-i j ]<j6inoline-5-carba*ylicc>aei??
mudo 9- { l-Piperidinyl ) -8-fluoro-2-etkyl-l , 2-dikydro-6-ajao-pyrrol?> [3 , 2, 1-i j]qiinoline-5-carbosrylic<?-a?id
addo 9- ( 1-Piperidinyl )-8-fluoro-2-butyl-l , 2-dikydro-6-O3io-pyrrol0^3 , 2 , 1-i j?qAinoline-5-carbosrylicoacid
s
acido 9- (4-Kydrosff-l-piperidinyi ) -8-ckloro-2-metfeyl-l , 2-dikydro-6-o#o-pyrrol-&?3, 2 , 1-i j^??jinoline-5-carbo^ylicosei-d acido 9- ( 1-Piperidinyl )-8-bromo-2-metkyr-l , 2-dikydro-6-o?o-pyrrol0[3 , 2 , 1-i j^qAinoline-5-carbosylico.aeid
acfc/o 9- [4- (2 , 2 , 2-Trifluoroetteyl ) -1-piperazinylJ -7-fluoro-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-ajfco-pyrrol?[ 3 , 2 , 1-i jJ??inolin?-5-c a r boscyl i co aeida odo 9-C4- (2 , 2 , 2-Trif luoroetkyl ) -l-piperazinyl}-8-fluoro-2-metkyl-l , 2-dikydro-6-oj?o-pyrroL0f 3 , 2 , 1-i j^??inoline-5-c a r bosiy 1 i ct??eid
acido 9- [4- (2 , 2 , 2-Trif luoroetkyl ) -l-piperazinyl ] -8-fluoro-2-etkyl-l , 2-dikydro-6-oSfo-pyrrol0-C3 , 2 , 1-i jJ ?j?inoline^5-c?rbossy 1 i co aeidac/do 9- (4-( 2, 2 , 2-Trif luoroetkyl ) -1 -piperazinyll -8-fluoro-2-butyl-l , 2-dikydro-6-o?o-pyrrol?-[3 , 2 , 1-i j_]??inoline-5-c a r boijy 1 i co aei-4
acido 9- [4-( 2 , 2 , 2-Trif luoroetkyl ) -1 -piper? zinyl} -8-ckloro-2-metkyl-l , 2-di?ydro-6-asfo-pyrroLa.[?3 , 2 , 1-i j^cf&inoline-5-carbojsylicoaeid-, ? ajad?
addo 9-f4 - (2 , 2 , 2-Trif luoroetkyl )-l-piperazinyl3 - 8 -bromo -2-metkyl-l , 2-dikydro-6-oS?o-pyrrole[ 3 , 2, 1-i jJqjbinolirve-5-carbojgylicoacid-r
Pa^kJL?. -f *t*S' qvanht? cfe/ ivm/wsl? de/fasente invenzione oomo ingredienti attivi da incorp?
rare in una-composizione fanaaoautica utile ooae agen
te antimicrobico non ? particolarmente limitata e pu?
V&nlre ofiprvfr/afam ante j?e/?i- j
??g i-are-/?ntro un ampio campo. Una quantit? offi??tto
adatta del composto della formula (I) o suoi cali fag-?maoautieameiito -aesottabili della pr?Gi?nte invonpiir>?>e?
? usualmente fra sigea 1% e ?0i? in peso o-proiorihi?
?mento fra 5 e 50fo in poco, in base al peso dell?intera composizione.
Non esiste particolare limitazione alla maniera
tasi Ji'ms cromico ctsift -di impiego dell'agente terapeutico e l'agente ters.-fnicro&ito ? iCUSnCkl
genti ce- pu? venire somministrato mediante vio ^adatto
?ivlJ-t varte.
por? le particolari forme, doli 'agente toragoutieo-?
neJ uno cj>
Per esempio,TvS pastiglie, pillole^ preparati liquidi, sospensioni, emulsioni, granuli e capsule ^srgsne?som
s?/e4 uno cif
ministrati per via orale. 11?preparati iniettatili
vengono somministrati per via endovenosa da soli opmesuaJoH ,
pure ine-i-oae con ordinari agenti ausiliari come glucosio ed amraino-aci?i. Inoltre, come richiesto, 1'agon
te terapeutico pu? venire somministrai? singolarmente
per via intramuscolare, intracutanea, sottocutanea od intraperitoneale?. La supposta viene soiaministrata
per via rettale e l'unguento viene applicato sulla
pelle.
d<i sonetti ?e?lQ. /rr?ftnA /insinua?*. *cw*g, ,
Il dosaggi^ der^r/agente antimicrobieo viene scel
to opportunamente a seconda dello scopo di uso, sintomi eco. Usualmente, un dosaggio proferito d?l composto
, tsj tnC awnm?'Jtt ad i/a ofexjjgy/? ctl ,
della presente invena ione \ ? O?-POQ/Q ,2 mg fino a 100 mg/kg di peno solforo o/giorno in tre o quattro dosi/
gloiT-Or? juddiv?-X? .
J, . -Attivi antiaii orobica
3rr- ilctode-di -provep-tr c/&f*rfni m
attivit? antimicrobica dei seguenti composti v*r>?crto ?>d*rn>/e ?L n>tm*tfax*S?th' in prova su vari organismi in -prova elencati approo infl/fcftk. dr trwcffa. MUH OHL
se viano determinata mediante il metodo di diluizi? ne in serie su piatto di agar (agar infuso di-cuore prodotto da Sifoo Co?) (vedasi CHEMGTHEBAPY 22, pagg.
1126-1128 (1974)), o lo oonoentragloni'^i.ciae ottenu t? (a-eg/ial) sono mostrate nello-tabella.1? 2 c $-appresso.
Un oampiono di Ciascun organismo in prova viene preparato in modo ohe la popol&siono dogli-orga da a v e* e Q
niami sia 1 x 10 cellule/ml (O.D. 660 ??? = 0,0? fi no a 0,16) ed 1 x 10^ cellule/ml (ohe v?sne ottenuto Q
(diluendo 100 voltej.il preparato di 1 ;i 10 ? oollula/ml) .
<(. Organismi in prova J
No.f? Escherichia eoli NIl?G JC - 2 ( I FO 12734 ) No.27 Klebsiella pncumoniae
No.3$ Proteus rettgeri Nili 96
No.*r Pseudomonas aeruginosa E - 2
No.24 Pseudomonas W(fT?'
No.* 3 Pseudomonas aeruginosa ATCC 1-0145
No .f// Salmonella typhi 0 901 f NCTC 8393) No . %10 Shigella sonnei EW 33
No.# B Serratia marcescens I FO 12648 No.?ei Staphylococcus aureus FDA 209 P
No. Streptococcus pyogenes 11 D S - 23
Ne?.12 uh ?PG4?
.13 Bacillus anthracis
No. 14 Bacillus cereus TCC 11778 No. 15 Bacillus ireus IFO 3001
No. 16 Bacillus cereus IFO 3446
No .17 Bacillus pumuius IFO 3813
No.18 Bacillus rculuns ATCC 8241
No.19 Staphylococcus reus ATCC 12692 No.20 Staphylococc^ aureus ewmann
No.21 Staphyloptccus aureus Smith
No.22 Stapbylococcus aureus IFO 3761
No.23 Staphylococcus aureus IFO 3060
No. Staphylococcus aureus No.80
??2_3E -S-taphylococcuD dii?ouc ?_/!A
{ ? Pi?tflaj?f eff prot/d.. J
3
7 ~o?&//a~ d-
i rovo- fbmjtojf? J. 3
1 x IO8 0.024 0.024 0.05 No . 1
1 x IO6 0.024 0.024 0.024
1 X 10 0.78 0.78 0.78
No. 2
1 X IO6 0.78 0.78 0.39
1 x 10 1.56 1.56 0.39 No. 3
1 x IO6 1.56 1.56 0.39 1 x IO8 1.56 1.56 0.39 No. 4
1 x IO6 1.56 1.56 0.39 1 x IO8 1.56 1.56 0.39 No . 5
1 x IO6 1.56 1.56 0.39 1 x IO8 0.39 0.20 0.05 No. 6
1 x IO6 0.20 0. 20 0.024 1 x IO8 0.20 0.20 0.05 No . 7
1 x IO6 0.20 0.10 0.012 1 x IO8 0.10 0.05 0.012 No. 8
1 x IO6 0.05 0.05 <0.006 1 x IO8 0.78 0.39 0.2 No. 9
1 x IO6 0.39 0.20 0.1 1 x IO8 0.05 0.024 0.012 No. 10
1 x IO6 0.024 0.024 d. 0.006 1 x IO8 0.10 0.024 ? 0.006 No. 11
1 x IO6 0.10 0.024 j< 0 . 006
15
^ te*?/3' <?&??? d, ungono s *>// ^ /?
u ? ;? asso be-nael J chino lem car-oo
silico.
Punto fusione 271-274?C, crist rombici bianchi.
Analisi elementare per
19 ??ci
H N
Calcola %) 59,59 5,23 7,72
ovato m* m 7-^77575 55 n ??
Esempio ?? i P&tk/Ja- % ?s mipouglio d? 56 g di acido 9-cloro-8-fluoro~ a
2-metil-l ,2-diidro-5-osso-pirrol [5,2,1-ijDchinolini/-ingt ?ao ojjjAmk
5-carbossilicoX" 71 g di pirrolidina e 60 mi di tri-. ed*/ /irix&jJio t
ammide esametilfosforica^in un'autoclave di acciaio inossidabile viene .fatto reagire a 150?C per 8 ore.
Dopo completata la reazione, triamaide esametilfosforica viene distillata via ,sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizzato ripetuta,
mente da dimetilfonnammide per dare 25 g di acido
9-(l-pirrolidinil)-8-fluoro-2-metil-l ,2-diidro-6-osso-6? pirrolC?,2il-itj!]chinolin-5-cax,bossilico.
p.f. non inferiore a 300?C, cristalli?rombici-giaile
pii}.- l?de-*-??/coJet ?-Analisi elementar?^per
C H w
Calcolato fff?i 64,55 5,42 8,8^
Trovato 64,23 5,57 8,72^'
Esempio
vtyrfc/io cfftmrh'
In maniera analoga all'esempio I, viene prepara
4f *
to il seguente composte: acido 9-(l,2,5?6-t?traidrol^piridil ) -8-f Xuoro-2-metiI-I ^-diidro-G-osso-p^rrol-?3 ,2 , l~i , J]ohinolin-*5-?carbossilico.
p.f. 243~245?0, cristalli rombici giallo pallido*
Analisi elemeutarcTf'per Oj gH-^FNgOj )
O H H
Calcolato . 65.85 5,22 8,55/
Trovato 65,63 5,3* 8,41/
Eoompio 59
In maniere analoga all1esempio--1-, viene propa
to il composto seguente?-acido 9-(4-idLrossi-lpiperidil)-d~fluOro~2-metil-l ,2-diidro-6-osaopirrol[5,2 ,1-ij3ch?nolin-5-carbossilico.
p.f. 228-231eC, cristalli rombici bianchi.
c^/ca/^/u-Analisi elementar??>er ??3?9???)
C H M
Calcolato 06$: 62,42 5,55 8,09/
Trovato 62,25 5,67 7 *92/
Esempio ? 4 Poih/tv. 3 -di 28 g di acido 9-cloro-8~fluoro * 33 2-metil-l ,2-diidro-6-osso-pirrolC5,2,1-ijlohinolin-5-carboas?lico , 5 g di tioraorfolina e 30 mi di triammide eaametilfosfor?ca in un'autoclave di acciaio inossidabile vjfono fatte reagire a 150?C per 7 ore.
Dopo completata la reazione, triaiasaide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizzato da dimetilfonaaaa?ide per dare 1,5 S di acido 9-tiomorfolino-8-fInoro~2-met iI-1,2-diidro~6~osso-pirrol[3,2,l-i^3-ciainolin-5-carbossilico.
p.f. non inferioi?e a 300?C, cristalli rombici leggemente gialli .
to/io/oki.
Analisi elementare (per
C H N
Calcolato 58,61 4-, 92 8,0??
Trovato 58 ,52 5,11 7 ,92^
Esempio f
In maniera analoga all * eseiBpio^^l viene prepa
rato il composto che segue: acido 9-morfolino-8-fluoro-2-iaeuil-l ,2-diidro-6-osso ?pirrol[3 ,2,irij 3-chiiioiin-5~carbossilico .
p.f. 277?230?C, cristalli rombici bianchi.
?a/to/ofb-Analisi eleaentar?^er Cn
C H H
Calcolato 61 ,44 5 ,16 8,43/
Trovato 9? : 61 ,23 5,29 3,32,2
Esempio -?-g-- fo ah/tcL? 4 Un miscuglie di 6 g di acido 9~cloro-8-fluoro- 39 2-sietil-ls2-diidro-6-Osso? ^?pirrolCj,2 ]-ehinolin-5~carboesilico, 8,6 g di 2-reesopiperazina
e 60 ni di triammide esamet?lfosferica vlano-fatti?
reagire a 140-150?C su un bagno di olio per 6 ore.,
Dopo completata la reazione, trxamside esasietilfosfo.
rica viene distillata via ed al residuo viene aggina
i UVj/ai/y
to etilacetato per formare cristalli,1&h?/vengono pei
raccolti mediante filtrazione? ? I cristalli cos? *??*
temiti vergono ricristallizsati per due volte -ogni
volta-da dimetilformaamide per dare 2,4 g di acido
9-(5~os8G-l~piperazia?l)?6??ltoro--2-metil-li2-diidro-S-osso? Ht-pirroltJ ,2 ,1-i j ]ciiinolin-5-carb?ssilico.
p.f. non inferiore a pC0?C , cristalli rombici
bianchi.
A %/co/oJa-Analisi eleaentare?>er
C , E N
Calcolato : 59,13 4,6? 12,17/s
Trovato ?? : 59,01 4,69 12,02,1'
Esempio ?
? - PeihjitL. & Ad un aiccuglis-dfl 5?3 g di acido 9-(l~ cu r?3- % . piperazinil)-6-?luoro-2-metil-i ,2-diidro-6-ossov*P^cna cjgjg?utih'
pirrolC5,2,l-ij3chinolin-5~carbossilico'V 20 mi
di dimetilfonnasnaide tengono aggiunti 20 mi di una so
?i.uzione in dimetilfomammide di trifluorometil
ioduro^contenente 10 g di trifluorometilioduro/ed il miscuglio ricuitanto viene fatto reagire in una autoclave di acciaio inossidabile su un bagno di olio a 110 fino a 120?C per 5 ore. Dopo completata la reazione* d?metilform.amm ?e viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene aggiunto ad una soluzione acquosa al 10?o di idrossido di ? r&fcJooz, CL
sodio cosi da ottoner? una solilsionc-?? ?? pH 13- Do sostanze insolubili vengono eliminate mediante fij^ trazione ed il filtrato viene regolato a pK 5 con acido cloridrico concentrato con successiva concentrazione. La ricristallizzazione del residuo da etanolo-acqua fornisce 1,3 g di cloridrato di acido 9-(4-trif?uorometi?-l--piperazinil)-8-fluoro-2-met?l-i ,2~diidro-6~osso-pirrOloC5*2,1-ij]-chinolin-5-carbossilico .
p.f. non inferiore a 50Q?C, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare^per G^gH^gC^F^iJ-O^ J
Vu? H S Calcolato : 49 ,61 4 ,16 9 ,65^ Trovato ; 49,75 4,52 9 ,42.^
Esempi ^ fino a to
In maniera analoga all ?esempio? 23- , .vengono pre? ?/????? V
parati composti che seguono:
Ji3?15ip?O ??????
Cloridrato di acido 9~(4--trifluoronietil-lpiperazinil )-3-f luoro-2-etil-l ?2-diidro-6-ossopirrol[3 ,2 ,1-?J 3chiriOlin~^-carbossilico .
p.f. non inferiore a 500?G ? cristalli bianchi?
ia/toio/?.
Analisi elementareYper
C H N
Calcolato M ?? 50, ?2 4,45 9 ,34^ Trovato M'? 50,57 4 ,63 9 ,22^
Ac empio 26
Cloridrato di acido 9~f4~(2 ,2 j2~trifluoroetil)? l-piperazinil D-8A? lyoro-2-meti?-l ?2-diidro-6-ossO'-pirrolC3 ,2 ]ehinolin~5-carbossilico.
p.f. non inferiore a $00oC5 cristalli bianchi.
ce/ic/otti.
Analisi elementar??)er ?19?20???? 3
G H li Calcolato 50,72 4,45 n ~j &r% Trovato : 50,62 4 ,71 9,23^
Cloridrato di acido 9-(4-trifluproiaetiX--lpiperazinil)-S-fluoro~l ,2-diidiO~6-osso-pirrol-[3 ,2 ,1-i j ]chinolin-5-carbossilico.
p.f? non inferiore a 50GC'CY cristalli bianchi.
eq/iokf?.
Analisi elementar?^per
- 103
n K M
Calcolato 48 ,40 3,80 9 ,96/ Trovato ? 43,2? 3,93 9,51/ Esempio 2S--g- O ? . 1 u2 diidgep.irrolC3,2jl-i?jchinol.in--5?*car?ossilico (5 g) una soluzione di 7,3 ? di 3-idi-ossi-piperidina iiypO mi di triammide esarnetil:fosforica vengono fafepi reagire, riscaldando a 120 l'ino a 130?C, per ? ore/ agitando,. i)opo completamento della reaaio?ie, triammide esametilfosforica e p-idrossi-piperidina che non ha reagito vengono distillate via soi/to pressione ridot te. La ricristallisuasione del residuo da dimetilformsusmide fornisce 2,5 g di /cido 8-fluoro-9-(3-idrossi-1-p?peridil )~2?-xaet;j2i~1,2-diidro-6-ossopirrol?3 ,2,1-ijIchinolin/^-earbossilicop.f. 251^ 253?C.
Analisi elementare :? ??3?1?'?2?3;??
N
Gaicolato (j?) ; 63,03 6 ,3? 3,43 trovato OJ) . ?. 63,16 6 ,50 - 8,21
Esempi 29 fino a 31
Xr/maniera analoga all8esempio 28 vengono preparati.i composti che seguono:
Sappia 29
laido 9 (2 idno5f5?- sptii-!-gixrolidinil) 3.., Esempio di preparazione ?i
Acido 9-(l~pirro?idinil )-8-f luoro~-2-metil-1 i2-diidro--6~os3o-6.? pirrolC? ,2 ,1-i.j 3-chino lin- 5- carb o ss i li co 200 mg
Glucosio 250 mg ??/???'?? pe/egc/afa.
Acqua distillata per inizione quanto- b nota a faro r<>/?/e 5 mi e/e^lo? /sns*nut>*><.
Il composto1attivo/''e glucosio vengono sciolti
in acqua distillata per iniezioni e la soluzione
?/?Jdiviene v?i'sata in^fiaLa.da 5 mi. L?aria viene sposta
ta con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizza ioflv frtM'oaf.
tava 121?C per 15 minuti per ottenere un preparato
iniettabile*"'*'?^6 d**rifa~
Esempio di preparazione 7
Acido 9-3?orfoliiio~8~fluoro--2-aetil-l,2-diidro-6~osso~6;? pirrolC5,2,1-ij3chinolin-5-carboseilicQ 100 g
Avice?. (nome di commercio,per un prodotto
d?-Asahi Kasei Gogjo Xabushiki Kaisha) 40 g
Amido di granoturco 50 S
Stearato di magnesio 2 g
l'G-5 (nome di commercio per idrossipropilmetilcellulosa, prodotto da Shinetsu Chemical Xndustry Co., Ltd.) 10 g ?1& c*O$ <0/
?oliotilcnglioolc-6QQO -(peso EOICCOIOPC-T
5 S Olio di ricino 40 g
Metanolo 40 g Il composto)atfriW r^vicelt amido di granoturco e stearato di magnesio vengono^escolati, ? macinati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastigliati ce usuale 10 ma? per ricoprimento con zucchero (prodotto da-Kikuaui fc?oioalDiohi Co., Lfad.')T Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimento in pellicola costituito da TC-5? polietilenglicole-6000, olio di ricino e metanolo per produrre pastiglie ricoperte di pellicola***^ ? ^ ha t*c .
Esempio di preparazione ? 3 Cloridrato di acido 9-(4~trifluorometil-l piperazini?-8-fluoro-2-metilr*l?2-diidro-6-osso-6'-r-pirrol-C392,1-i^Dchinolin-5-carbossilico 2 g Lanolina idrata purificata 5 g Cera del Giappone 5 g Vaselina bianca 88 g Totale : 100 g Le cera del Giappone viene riscaldata finch? c, ?/eJb.
fusa ed il composto'att-ive^TTanolina idrata purifi cata e vaselina bianca vengono aggiunti ad essa con successiva fusione per riscaldamento. Il miscu glio viene agitato finch? comincia a solidificarsi per preparare un unguento fa d ***-/&? SiM PIO DI P3SM ,ft2I0ffE 9 Cloridrato di acido -9-(4?trifluorometil-?? p?s ggag-tyA.! ^?;? i-f r.^oyc-? ?-r???il -I /5-;',i?.d.?o 6 ?????? pirroi V} ,2 JcMsolin-^-earboasilico .'00 mg OIUCGS?O 250 sag Acqua distillata per iniezione quanto basta a fare 5 sull com oeto attivo ed.il glucos&o vengono seiql ti in acqua .distillata per iniezi?ni e la soluzione viene versata in uno.fiala 4s/> si. Llaria viene eli minata con azoto e la fiala viene sigillata e sterilizzata a 121?C per lV?iinuti pex*ottenere un prepa rato iniettab?1e.
ESEilPIO BI PSEPAJR?ZIGHE IO
9-f Inoro -3~ C&orS olino -5-saet i 1 - 1~
o sso-?? * ???-bsnso C irj 3chinolizin-2
earOos^iiato di sodio 200 mg Glucosio 2p0 mg feO?V-a distillata por irli? glori ? ??? ?????)? tacita a faro
_jfUb- jrrto #??? **0"*"*&,
?1 coapostcP attivo-^d il glucosio vengono
sciolti in acqua distillata per iniezioni e la so lualone viene versata in una fiala da 5 sii* la
aria viene eliminata con azoto e la fiala viene
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sigillata a sterilizzatala 121?C per 15 minuti
pei"ottenere un preparato iniettabile*?**?/?? ^ eew^wm. ???>&. ?/#**?? ?.
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Prue# rot?re, c, (r'^iWh.
Postilla I di pag. 9
I composti della presente invenzione possono venire preparati mediante procedimenti vari, ed il procedimento tipico include la procedura seguente .
I derivati di acido pirrol[3?2,l-ij]chinolin-5-carbossilico rappresentati dalla formula (l) possono venire preparati facendo reagire un composto noto rappresentato dalla formula
COOH (2)
in cui X rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo inf.alcansolfonilossi, un gruppo arilsolfonilossi oppure un gruppo aralchilsolfonilossi, ed B1 ed R2 hanno gli stessi significati sopra definiti, con un composto quale pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, 1,2,5,6-tetra-idro-l-piridina, piperidina che pu? essere sostituita con un gruppo ossidrilico, piperazina sostituito con un ossogruppo oppure un gruppo inf.alchilico alogenosostituito e simili.
Nella reazione tra 11 composto di formula (2) ed un composto quale pirrolidi?La, morfolian,tiomorfolina, l,2,5?6-tetraidro-piridina, piperidina, 3-osso-piperazinina, ecc., la proporzione di questi composti non ? particolarmente limitata e pu? venire appropriatamente scelta da un ampio campo. Normalmente per mole del pirmo viene usata almeno una quantit? equipolare, preferibilmente da 1 fino a 5 moli, del secondo. La reazione pu? venire effettuata in un solvente inerte. Come solventi sono illustrati acqua, alcoli inferiori quali metanolo, etanolo, isopropanolo, ecc., idrocarburi aromatici quali benzolo, toluolo, xilolo, ecc., eteri quali tetraidrofurano, diossano, diglime, ecc., dimetilsolfossido, dimetilformammide, triammide esametilfosforica e simili. Tra questi sono preferiti dimetilsolfossido, dimetilformammide e triammide esametilfosforica. La reazione pu? essere condotta in presenza di un accettore di acido. Gli accettori di acido possono specificatamente includere carbonati inorganici quali carbonato di sodio, carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di sodio, ecc., animine terziarie quali piridina, chinolina, trietilammina, ecc. e simili. La presente reazione ? norlamente Effettuata sotto una pressione di 1-20 atmosfere (preferibilmente 1-10 atmosfere) a 100-25G?C (preferibilmente 140-200?C), e la reazione ? generalmente completata in circa 5-20 ore. Cos? possono venire sintetizzati i composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (1).
Tra i composti della presente invenzione, quelli in cui ? un gruppo 1-piperazinilico avente un gruppo inf.alchilico alogeno-sostituito possono essere sintetizzati preparando un composto rappresentato dalla formula
C00H (3)
HN ??
in cui R1 ed R2 hanno gli stessi significati come sopra definiti, mediante procedimento sopra menzionato, e poi facendo reagire i composto della formula (3) con un inf.alogeno-alcano. Nella reazione di cui sopra pu? venire impiegata una convenzionale reazione di deidro-alogenazione. Cio?,
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la reazione pu? venire effettuata in presenza di un adatto agente deidro-alogenante quale idrossido si dodio, idrossido di potassio, carbonato di potassio, carbonato di sodio, metallo sodio, metallo potassio, piridina, piperidina e simili, impiegando acqua, un alcool inferiore quale metanolo, etanolo, fsopropanolo, ecc., un chetone quale acetone, metil-etilchetone, ecc., un etere quale etere dietilico, diossano, ecc., oppure un idrocarburo aromatico quale banzolo, toluolo, xilolo, ecc., come solvente. La quantit? dello inf .alogeno-alcano da usare ? di 1 mole fino ad una quantit? in eccesso, preferibilmente 1-3 moli per mole del composto della formula (3)? La reazione procede in maniera adatta a temperatura ambiente fino a 150?C, preferibilmente 50-120?C ed ? generalmente completata in circa 1-12 ?re.
I composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (1) possono venire facilmente convertiti nei loro sali facendo reagire acidi oppure composti basici farmaceuticamente accettabili. Gli acidi possono includere, per esempio, acidi inorganici quali acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico, acido bromidrico, ecc. ed acidi organici quali acido ossalico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, ecc. I composti basici possono includere, per esempio idrossido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di calcio, carbonato di sodio, idrogeno-carbonato di potassio e simili.
I composti della presente invenzione cos? ottenuti possono venire facilmente isolati e pu-?
rificati mediante un usuale procedura di separazione. Le procedure di separazione possono includere, per esempio, estrazione con solventi, diluizione, ricristallizzazione, cromatografia in colonna, cromatografia in strato sottile preparativa e simili.
Tra i composti cos? preparati della presente invenzione rappresentati dalla formula (1), il gruppo rappresentato da ? preferibilmente un gruppo inf.alchilico, in particolare un gruppo metilic ed un gruppo etilico, un gruppo metilico essendo il pi? preferito. Il grupp
po rappresentato da B ? preferibilmente un atomo di alogeno, in particolare un atomo di cloro ed un atomo di fluoro, un atomo di fluoro essendo il pi? preferito. Come posizione di sostituzione p x
di fi , ? preferita la posizione 8.
I composti della presente invenzione sono caratterizzati da eccellente attivit? antimicrobica in s?nso ampio, sia su batteri gram-positivi che su batteri gram-negativi, bassa tossicit? ed effetti secondari molto deboli? Essi sono utili come medicina per la terapia di malattie in esseri umani, animali e pesci prodotte da ed anche come sterilizzanti oppure antisettici per applicazine esterna per uttensili e dispositivi medici e simili? In particolare, ?i composti della presente invenzione sono caratterizzati dal presentare attivit? antimicrobica estremamente potente su poteri gram-positivi, Pseu?omonas ?eruginosa e ProteHB ed anche presentare eccellente attivit? antimicrobica su quei batteri che sono resistenti ad antibiotici quali penicillina, cefalosporina, ecc.
Nell'impiegare i composti rappresentati dalla formula (1) e loro sali come agenti antimicrobici, essi possono venire formulati in composizioni farmaceutiche assieme con ordinari veicoli farmaceutici? I veicoli possono includere diluenti oppure eccipienti, quali riempitivi, allungatori, leganti, agenti bangnati, disintegranti, agenti tensioattivi,,lubrificanti e simili, che vengono normalmente impiegati per preparare,tarmaci a seconda del,tipo di forme di dosaggio.
Come forma unitaria di dosaggio per agenti antimicfrobici, possono venire scelte varie forme a seconda dello scopo della terapia. Forane di dosaggio tipiche possono includere pastiglie, pillole, polveri, preparati liquidi, sospensione, emulsione, in granuli, capsule, suppsste, preparati iniettabili (soluzioni, sospensioni, ecc.), unguenti e simili. Nel modellare in una forma a pastiglie possono venire ampiamente usati veicoli noti-,nella tecnica. Per esempio, sono illustrati eccipienti quali lattosio, zucchero bianco, cloruro di sodio, soluzione di glucisio, urea,-amido, carbonato di calcio, caolino, cellulosa cristallina, acido silico e simili, leganti quali acqua, etanolo, propanolo, sciroppo semplice, glucosio, soluzione di amido, soluzio- , ne di gelatina, carbossimetilcellulosa, gommalacca, metilcellulosa, fosfato di potassio, polivinilpirrolidone e simili, disintegranti quali amido secco, alginato di sodio, polvere agar, polvere laminaria, idrogeno-carbonato di sodio, car bonato di calcio, Tween, laurils?lfato di sodio, monogliceride di acido stearico,ramido, lattosio e simili, inibitori di disintegrazione quali zucchero bianco, stearina, burro di cacao, oli idro-1 genati e simili, acceleratori di assorbimento ' quali basi ammonichb quaternaria, lau-ri?solfato di sodio e simili, umettanti quali glicerina, amido e simili, assorbenti quali amido, lattosio, caolino, bentonite, acido silico colloidale e simili, e lubrificanti quali talco purificato, sa- r li di acido stearico, polveri di acido borico, Macrogol, polietilenglicole solido e simili. Nelmodellare ih forma di pillole, possono venire ampiamente impiegati veicoli che sono convenzionalmente noti nel campo di questa tecnica. Per esempio, vengono illustrati eccipienti quali glucosio, lattosio, amido, burro di caco, oli vegetali induriti, caolino, talco e simili, leganti quali polvere di gomma arabica, polvere di adragante, gelatina, etanolo e simili, e disintegranti quali laminaria, agar e simili. Inoltre, le pastiglie, se desiderato, possono essere ricoperte'? e prodotte, per esempio, in pastiglie ricoperte di zucchero, pastiglie ricoperte di gelatina, pa
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stiglie eheratinizzate, pastiglie ricoperte di pellicola oppure pastiglie comprendenti due o pi? strati. Nel modellare il forma di supposte,? possono venire ampiamente impiegati veicoli convenzionalmente =noti. Per esempio, vi sono p?lietilenglicole, burro di cacao, alcoli superiori, esteri di alcoli superiori, gelatina, glic'eridi semi-sintetici e s?mili. Nel formulare in un preparato iniettabile, la soluzione e sospensione sono preferibilmente sterilizzate e rese isotoniche rispetto al sangbue. Nel modellare la forma di una soluzione, emulsione oppure sospensione, possono venire usati tutti i duluenti normalmente impiegati nella tecnica- Per esempio, sono illustrati acqua, alcool etilico, propilenglicole, alcool isostearilico etossilato, alcool isostearilico poliossilato, poliossietilensorbitolo, esteri di sorbitano e simili. In questo caso, cloruro di sodio, glucosio oppure glicerina possono venire incorporati in un agente antimicrobico in una quantit? sufficiente per preparare soluzioni isotoniche. In aggiunta, possono venire incorporati nell'agente terapeutico ordinari agenti di scioglimento, tamponi, agenti che alleviano il dolore e conserventi ed anche, se necessario agenti coloranti, conservanti, profumi, aromi,edulcoranti ed altri farginaci. Hel modellare in forme di pasta, eterna e gel, possono venire ?mpiamente usati diluenti convenzionalmente noti nella tecnica. Per esempio, vengono illustrati vasellina bianca, paraffina, glicerina, derivati di cellulosa,:polietilenglicole, silicone, bentonite e simili.
Postilla 2 di pag. 14
COOH
Postilia 3 di p_a.g_.__lj?
COOH
Postilla 4 di pag. 16
COOH
CH
Postilla 3 di pag. 17
COOH
N
P-C-P
Agente Eiji Saegusa
procuratore brevetti
(per traduzione conforme)
? fiBClEL AUAHA? HE &
V
? ???/ ,
?7
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-s?.
hi 6S6 ? /
UFFICIO BREVETTI
GOVERNO GIAPPONESE
Con ci? s? certifica che l'annessa ? una copia fedele della seguente domanda come depositata in questo ufficio.
Data della domanda: 10 novembre 1980
Numero della domanda:Domanda di brevetto giapponese No . Sho-55-158652 Richiedente
OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD
Data: 14 ottobre 1981
Haruki Shimada Direttore Generale dell?Ufficio Brevetti
Certificato n? Sho-56-031629
DOMANDA DI BREVETTO
IO novembre 1980 A: Direttore generale dell?Ufficio brevetti:
Haruki Shimada
1. Titolo dell?invenzione:
"Derivati di acido benzo[ij]chinolizin-2-carbossilico" :
? r
2. Inventori:
Indirizzo: No. 1-100, Aza Nibu, Sbinkirai, Kitajimacho, Itano-gun, Tokushima, Giappone Nome: Hiroshi Ishikawa
(altre tre persone)
3. Richiedente:
Indirizzo: No. 9? Nandatsukasa-cho 2-chome,
Chiyoda-ku, Tokyo, Giappone Denominazione: 'OTSUKA PHARHACEUTICAL CO., LTD.
Rappresentante: Akihiko Otsuka
4. Agente:
Indirizzo: c/o Heiwa Bldg., No. 2-10, Hirano-machi,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Giappone Tel. 06(203)0941
Nome: procuratore (6521) Eiji Saegusa
(altre due persone) 5. Documenti annessi :
(1) Procura 1 copia (2) Duplicato della domanda 1 copia (3) Specificazione , 1 copia 6. Inventori, Richiedente o agenti oltre ai sopra nominati. ,
(1) Inventori:
Indirizzo: No. 463-10, Kagasuno, Kawauchi-cho,
Tokushima-shi, Tokushima, Giappone Nome: Tetsuyuki Uno
Indirizzo: - idem -Nome: Masanobu Sano
Indirizzo: No. 77^-1? Omatsu; Kawauchi-cho ,
Tokushima-siii , Tokushima, Giappone Nome: Kazuyuki Nakagawa
(2) Agenti
Indirizzo: c/o Heiwa Bldg-, No. 2-10, Hirano-macM ,
Higashi-ku, Osaka-shi, Osaka, Giappone Nome: procuratore (7651) Hiromichi Kakei Indirizzo - idem -Nome: procuratore (8153) Iwao Tamura
SPEGIFICAZIODE
1. Titolo dell'invenzione
derivati di acido benzo[iJ]chinolizin-2-carbossilico
Rivendicazione
1. Derivati di acido benzo[i;j}chinolizin-2-carbossilico rappresentati dalla formula
00H
in cui R^ rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo inf.alchilico; Rp rappresenta un atomo di idrogeno oppure un atomo di alogeno; R^ ? un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alchilico, un gruppo inf.alcossi, un gruppo ossidrilico, un gruppo fenil-inf.alchilico, un gruppo inf.alcanoilossi, un ammino-gruppo che pu? esser sostituito , da un gruppo inf.alchilico'oppure da un gruppo inf .alcanoilico, un osso-gruppo oppure un gruppo carbammoilico ; n rappresenta 1 oppure 2; e Z rappresenta un'atomo di issogeno, un atomo di zolfo oppure un gruppo metilenico, e loro sali.
Spiegazione dettagliata dell1invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi ? derivati di acido benzo[ij]chinolizin-2-carbossilico.
I derivati di acido benzo[ij]chinolizin-2-carbossilico secondo la presente invenzione sono composti nuovi che non soo mai stati descritti nella letteratura e possono -essere rappresentati dalla seguente formula (1).
.^'COOH
? I (1)
(R )
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno oppup
re un gruppo inf.alchilico; R rappresenta un atomo di idrogeno oppure un atomo di alogeno;
R^ rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alchilico ,.un gruppo inf.alcossi, un gruppo ossidrilico, un gruppo fenil-inf.alchilico, un gruppo inf.alcanoilossi, un ammino-gruppo che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico oppure un gruppo^inf.alcanoilico, un ossogruppo oppure un gruppo carbammoilico; n rappresenta 1 oppure 2; e Z rappresenta un atomo di ossigeno, un atomo di zolfo oppure un gruppo metilenico.
Nella presente formula (1), ciascun gruppo rappresentato da R^?, R^ oppure R^ include specificatamente i seguenti gruppi.
Gruppo inf.alchilico;;; gruppo metilico, etilico, propilico, isopropilico, butilico, terz.-butilico, pentilico ed esilico, ecc.
Atomo di alogeno.... atomo di fluoro, cloro, bromo o iodio.
Gruppo inf.alcossi...gruppo metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, terz.butossi, pentilossi, esilossi, ecc.
Gruppo fenil-inf.alcwhilico...gruppo benzilico, 2-feniletilico, 1-feniletilico, 1-fenilpropilico, 2-fenilpropilico, 3-fenilpropilico, 1-fenilbutilico , 2-fenilbutilico, 3-fenilbutilico, 4-fenilbutilico , 1,l-dimetil-2-feniletilico, 5-fenilpentilico, 6-fenilesilico e 2-metil-3-fenilpropilico, ecc.
Gruppo inf.alcanoilossi...gruppo formilossi, acetilossi, propionilossi, butirrilossi, isobutirrilossi, valerilossi ed esanoilico, ecc.
Ammino-gruppo che pu? essere sostituito con un gruppo inf.alchilico oppure un gruppo inf.alcanoilico. ... ammino-gruppo, gruppo N-me'tilamminico , N-etilamminico, N-propilamminico, N-isopropilamminico , N-butilamminico, N,N-dimetilamminico ; NTE-dietilamminico, N-metil-N-etilamminico, ?,?-dipropilamminico, ?,?-diisopropil-? amminico, IT,N-dibutilammirLico, N-metil-H-terz.-butilamminico , formilamminico, acetilamminico, propionilamminico , butirrilamminico, isobutirrilamminico, valerilamminico ?d esanoilamminico, ecc.
Composti tipici della presente invenzione possono includere, per esempio, i seguenti.' fieido 8 -Morsoli no -6 , 7-di)iydro-l-QS?o-lH, 5H-benzof i j J-q?inolizine-2-carboifyiic0 ?eid?
a ado 8- ( 1-Fiperidyl )-6, 7-d?feydro-l-o?o-lH, 5H-benzo fi j] q? i no 1 i z i ne - 2 - c a r boicy 1 i co a-eiA
a a do 9 -Fluoro-8- (4-metkyl-l-piperidyl ) -5-met ?ayl-6 , 7-dikydro-1-o.Mo-lH, 5H-benzo(i jJ qAinolizin?-2-carba?rylic0aci? ouda 9-?luoro-8- ( 3-.nnetkyl-l -piperidyl ) -5-metkyl-6 , 7-dikydro-l-a&o-lH, 5H-benzo( i jj quinci izin?-2-carbos??yiic0
a u'do 9-Fluoro-8-(2-met?yl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydra-l-osfo-lH , 5H-benzo Ti jJ cAinolizin?-2-carbofiCflia>?-eid oc/do 9-Fluoro-3- (4-?tlayl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6 , 7-dikydro-l-qjSo-lH, 5H-benzo [j. j] cminoligin?-2-carbo?ylicoacid acido 9-Fluoro-8-( 2-etkyl-l-piperidyl )-5-metkyl-6f 7-di?ydro-l-osco-lH, 5H -benzoli jj pinoli zin?-2-carbosifliccj?G?4? ac/do 9-Fluoro-8-(4-isopropyl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6 , 7-dikydro-l-osco-lH, 5K-benzo Ci jj?Ainolizine-2-carbos6ylico*eid # * *
tf cjda 9-Fluoro-3- (4-butyl-l-piperidyl ) -5-metfcyl-6, 7-
- 9
dikydro-l -???-1?, SK-benzo fi jj gAi noi izine-2-car bollico
a tfdo 9-Fluoro-G-(4-metteyl-l-piperidyl ) -5-etky 1-6 , 7-dikydro-1 -o?o-lH, 5H-benzo (i j] tj&inolizine-2-cartosxf lico?-Gieet ocdo 9-F luor o-8 - (4-etky 1-1 -pipe ridyl ) -5-etkyl-6, 7-dikfdro-1-o.aro-lH, 5H-benzo( i j }qAinolizin?-2-carho?ylic(3 acid
acido 9 -Fluoro -8- (4-metfeyl-l -piperidyl ) -5-propyl -6, 7-dikydro-1 -osto-ln, 5H-benzo [i j jqAinolizina^-cartcssfliaj-a-ei-d?
4 CJJ' O 9-F luoro-8-(4-metfefl-l? piperidyl ) -5-but yl-6 , 7-dikydro-l-a?o-lHf 5H-benzo (i j]q?iinoliz in?-2-carboj?ylieoa'C4d
a a o/o 9-Fluoro-3-mor^olino-5-metkyl-6, 7-dikydro-l-osso-1H, 5H-henzo (i j]qiinolizine-2-carboa:yiic<?*eiii?
o ae/o 9-Fluoro-8-morp^olino-5-etlayl-6 , 7-dikydro-l-ojfo-1H, 5H-fcenzo (i j ]q/&inolizin?-2-carbcyaylic9*?id
auc/o 9-Fluoro-3- (4-metkoiff-l-piperid fl ) -5 -metkyl-6 , 7-dikydro-1 -?$??-1? , 5H-benzo (i j] quinci izin*-2-carbc*$f lico*ei4
4 ctido 9-Fluoro-8-(4-kydrojCf-l-piperidfl ) -5-metkyl-6 , 7-di?y dro-1 -osfo-??, 5K-benzof i jJe?inolizine-2-carbot?Tflicoae4-??' audo 9-Fluoro-8- (4-benzyl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-difeydro-l-oiio-lH, 5H-benzo ?i j)cjAinolizine-2-carbo.8ylicoaeid
4 CJ do 9-F luoro -8 - (4-acetylojfy-l -piperidyl ) - 5-metkyl-5 , 7-dikydro-l-oiso-lH, 5H-benzo [i jJq6inolizin*-2-carba?ylicoaei4
a cj<d? 9-Fluoro~8- 4- ( N-m et ky lanino ) -1 -piper idyl -5-nietkyl-6 , 7-dikydro-l-OKO-lH, 5H-fcenzo (i j)q4inolizin?-2-carbc?2?ylicoaeie a cido 9 -Fluoro -8- ( 4-a c et y ideino -1 -piper idyl ) -5-methyl-6 , 7-di?ydro-l-ojfo-lH , 5H-benzo (i j)q^ inoli zina-2 -carboni icD?ei4
o citd& 9-Fluoro-8- ( 4-0&O-1 -piperidyl ) -5-metky 1-6 , 7-dikydro-1 -os?o-lK, 5K-benzo [i j) q?inalizin?-2-carbajsylic<?*eid
a csdo 9-Ckloro-8- (4-QKO-l -piperidyl ) -5-metfeyl -6 , 7-dikydro-1 -oj?o-lH, 5H-benzo ii jJ<ifcinolizine-2-carbajSflico*6?4
- 4
<ac4:c/o 9-F luoro-8- { 3-o#o-l-piperidyl ) -5-rr.et?yi-6, 7-dikycro-1 -caco -IH, 5H-benzo f i j inolia in?-2-carbo?ylic<!j*eTi??
a dato S-Fluoro-8-( 2-osj:o-l-piperidyl ) -5-.T.etkyl-6, 7-dikydrn-1-qjSfo-lH, 5H-benzo Ci j jtjiinoliz in?-2-carboicylic<?seid?
acido 9-Ckloro-8- ^-metkyl-l-piperidfl )-5-metkyl-6, 7-difeydro-l-osso-lH, 5H-benzofi jj q?inolizin?-2-carbaj!rylicoa-G?da cfdo 9-C?loro-8- (2-metkyl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6f 7-di?ydro-l-osso-lH, 5H-benzoC i j inoli zine-2-carbaffyiico-aei4? acida 9-Ckloro-S- ( 1-piperidyl ) -5-metkyl-& , 7-dikydro-l -osSo-??, 5K-fcenzo fi j ] t2?inolizin?-2 -carboni icoacid
a ad o 9-Ckloro-o- (4-rr.etfeyl-l -piper idyl ) - 5-etkf 1-6 , 7-dikydro-1 -caco- ??, 5H-benzo [ i j ) Bainoli zine-2-car bo^ff li
Qcido 9-Cfeloro-8-;norpj?olino-5-metfefl-6 , 7-dikydro-l-?Ko-1H , 5H-fcenzo [i j i n o 1 i z i n e - 2 - c a r b ossj? 1 i co aeid-0 64do 10-Ckloro-8-morp^olino-5-metkyl-6 , 7-dikydro-l-osfo-1H, 5H-benzo Ci jjc^inoli zin?-2 -carboni ico-aei^
a CJJJ 9-Ckloro-8- (4-metkoisy-l-piperidyl ) -5-rr.etfcyl-6, 7-dikydro-l-Q?o-lH, 5H-benzo fi inoli z i - 2 - c a r b o ?y 1 i coaeid
o c* do 9 -Cklor a -8 - (4-kydraKy- 1-piperidyl )-5-metkyl-6, 7-difeydro-l-oSfo-lH, 5H-benzo Ci j 3?}6 inolizin?-2-car basilico acid
4 c/do 9-Cfcloro-8- (4-benzyl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikfdro-l-OKO-lH, 5H-fcenzo fi j3fl?inolizin*-2-carboscylic0
acido 9-c?,loro-8- (4-acetyloey-l-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydro-l-cusro-lH, 5H-benzo [i jJu?inolizina-2-carbosaylicosuiid wc4'do 9-Ckloro-8- (4-N , N-dimetfeyla?ino-l -piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydro-l-ojio-lH, 5H-benzo?i j J?/iinolizine-2-carbo?ylico
a c/do 9-Ckloro-8- (4-acetyl??iino-l -piperidyl J-S-metlayl-e, 7-di?ydro-l-o?o-lH, 5H-benzo ^i jjq?inoli zine-2-carba#ylico*cid.
- *
4 ceda 9-[- iuoro-8- ( 3 , 5 -d ime tky 1-1 -piperidyl ) -5-metjsif 1 -6 , 7-d i ?y d r o - 1 -?#?- 1 H , 5H-benzo f i j ] q?i no 1 iz i ? e - 2 -ca r bq?y 1 i c o ?.cid acido 9 -Fluoro -8- ( 3 , 4 -dimetkoiry-l -piperidyl ) -5-metkyl-6 . 7-di?ydro-l -osfo-lH , 5H-benzo( i j W inolizin#-2-carbo?cy liceaeidera'do 9-Fluoro-8- ( 3, 4-dikydrasry-l -piper idyl ) -5-rr.et?f 1-6 , 7-dikydro-l-ajgo-lH, 5H-benzo (i inoli zine-2-carba*yl icoacieo ?do 9 -Fluoro -8- ( 3 ,4-diacetyiossy-l -piperidyl ) -5-metkyl-G, 7-dikydro-l-oso-lH, 5H-benzo (i j]qAinoli zin?-2-carbojeylicoaei4-ac*do 9-Fluoro-8-( 2 , 3-dimetkyl-l -piperidyl ) -5-.metfeyl-6, 7-dikydro-l-Qifo-lH, 5H-benzo( i j) q&inolizine-2-carbotfylicoaG?d? ado 9-Fluoro-8 - ( 3-metfeyl-4-?ydroKy-l -piperidyl ) -5-metkyl-6. 7-difcydro-l-osfo-lH, 5H-benzo (i j]?Ainoli zine-2-carbosfylicoaG?doado 9-Bromo-8- (4-met]ftyl-l-piperidyl )-5-met?yl-6, 7-di?ydrol-oira-lH, 5H-benzo (i j)c?/&inali zin?-2-carbosryliceae4datido 9-Iodo-8- (4,-raetkyl-l-piperidfl ) -5-met?yl-6, 7-di?ydro-1 -QSCO-IH , 5H-benzo (i jj^feinoli zin?- 2 -carbossili coaeideordo 8- (4-Metfcyl-l -piperidyl ) -6, 7-dihydro-l -osio-lK , 5H-fcenzo (i j i n o 1 i z i n * - 2 - c a r b o?y 1 i c ? acid-QC/cfo 8- (4-Met)?ojsry-l-piperidyl ) -6 , 7-dikydro-l -oSCC-lK , 5H-fcenzo (i j]<3?inaiizin?-2-carba?ylic0 aG?d?
acido 8- (4-gydro#y-l -piperidyl )-6, 7-dikydro-l-aflfo-lH, 5K-benzo [i j3<j?inolizin*-2-carboaylici?aG44
acido 8- (4-Benzyl-l -piperidyl )-6, F-dikydro-l-osfo-lH, 5H-benzo (i j_}?/binolizine-2-carboj!fylico-aeid
acido 8- (4-AcetylQBy-l -piperidyl ) -6, 7-dikydro-l-ogro-lK, 5K-benzo (i jJfiAinolizine-2-carboscylicoaG?G?
accedo 8- (4- (N,N-Dimetkyi^mino ) -l-pipeb.idyl] -6, 7-di?ydro-1 -Q?O-1H , 5H-benzo ?i j]?jiinolizin*-2-carboifyiic0?ei#
- 9
o?idt> 9-F luoro-3- ( 3-met?ylmorpj^olino ) -o-nnetkf 1-6, 7-dikydro-1 -oifo-lH , 5H-benzo f i inoli zin e-2- carbossili caaei-daudo 9-r luoro-8 - ( 2 -me tlaojrfm ercolino ) -5-mstky 1-6 , 7-diteydrc-1-oSSo-lH, 5H-benzo fi j) pinoli zine-2 -carbossili co acid
4c/do 9-Fluoro-o- (3-kydroa?ymorpyiolino ) -5-met?il-6, 7-dikydrol-o?0-lH, 5H-benzo [i j }<jA inol iz in?-2-carbosryl icoacid
oado 9-Fluoro-8- ( 3-acetfrlo?ymorpj^olino ^S-metkyl-o, 7-dikydro-1 -Qjfo-IK, 5H-benzo f i j")^Ainolizine-2-carbo?ylice?eidoddo 9-Fluoro-o- (3-benzylmorg^olino ) -S-metky 1-6 , 7-dikfdro-1 -os?o- 1 H , 5K-ben zo f i j inol iz in? - 2 -carbojpyl i c oa-e-i-d-#csa'/a g_ (4-Acetjf lsf^nino-l-piperidyl )-6 , 7-dikpdro-l-afifo-lrI, 5H-benzo (i j)?j?inolizine-2-carbosiylicoaci4?
a cfdo 9- (1-Piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydro-l-qSTo-lK, 5H-benzo fi j i noi iz ine-2 -carbossyli co -a-eid?
a^dc. ? 8-F luoro-9- ( l-piperidyl ) -S-metfeyl-S, 7-dikydro-l -ojtfo-lH, 5H-benzof i j) ?/iinol iz ine-2 -carbojffyl ico acidqejJo 8 -Celer?- 9- ( 1-piperidyl )-5-metkyl -5 , 7-di?ydro-l -????-1H, 5H-fcenzo fi jl^?inoliz ine-2 -carbcysy li co acid
# c/dc S-Flucro-g-mor^olino-S-metkyl-S, 7-di?ydro-l -OJSO-1 H , 5H -ben zo fi j }<;/> ino 1 iz ine-2 -ca r bosjy 1 i co acidoudo 10-F lucro -9- (1-piperidyl ) -5-metkf 1 -5 , 7-di?ydro-lnifo-lH , 5H-benzo fi j J<j?inol iz ine-2-carba*yl ico a eie
Oo?do 8-Fluoro-9- (4-eydrofiif-l-piperidTl ) -5-metkyl-S , 7-difcydro-l -osso -IH , 5H-benzof i j J??inoliz ine-2 -carbossili co acida ?do 8-Fluoro-9- (4-metkyl-l-piperidyl ) -5-metfeyl-6, 7-dibydro-1 -OJ?O-IK , 5H-fcenzojfi jjq?inoliz ine-2 -cartossyl icoacid
ac/do 9-Fluoro^8-(f3- (N , N-dimetkyl aitino )morg^olinoJ-5-met?yl-6, 7-dikydro-l-o*?o-lH, 5H-benzo fi j J?Ainolizine-2-carbQMylicoaci-d oada 9-Ckloro-8- (3-metkylmor^olino ) -5-rrietkyl-6, 7-dikydro-
- ?
-1-osso-lH, 5l-:-benzo fi jj^Ainoli zine-2-carbagylicoe-e-i-d?
a ad o 9-Cklor o-3- ( 2 -met koaym a r lino ) - 5 -mete/l -6 , 7-dikydro-1-???-??, 5H-benzo( i j)?i6inolizine-2-carbasiyiicaftei4-oado 9-Ckloro-8- ( 3 -kfdroaffmo ruolino ) -5-metkf 1-G , 7-d ikfdro-1 -oSfo-lH , 5H-benzo fi j 3??inol i zine-2-carbogf licoaci? aado 9-Ckloro-S- ( 3 -ac etylosrymo ruolino ) -5-metkyl-G, 7-d ikfdro-1 -aito -IH , 5H-benzo(i j)?Ainoli zin*-2-carbojnrliceaei-?-4 Cido 9-ckloro-S- ( 3-benzylmorj?J^olino ) -5-metfcyl-6, 7-d ikyd.ro -1 -o?o -IH , 5H-benzo fi j }??inoli zine-2-carbo?cyl i e?> ac-i?. addo 9-Fluoro-8- ( 2-acety lE&iino-l -pi per ic?y 1 ) -5-metfcyl -6 . 7-di?y drc-l-aeo-l H, 5H-benzo ( i j )?Ainolizin*-2-carbcwf lice-stei-? addo 9 -Fi uoro-8- ( 2 , 3 -diine tk/lmorp^fol ino ) - 5-metkyl-6, 7-dikydro-l-oJfo-??, 5H-benzo (i j]qAinolizine-2-carbQiCylictfaei-dadda 9-Fluoro-8- {2 , 3-diky droxymorpj/folino ) -5-met?fl-6 , 7-dikydro-1 -oifo-??, 5H-benzo (i j inoli zine-2-cartoxylictfa-ei-d? acido 9-Fluoro-8- ( 2 , 3-diacety lo?ymor^ol ino } -5-metky?-6, 7-d ikfdro-1 -oxo -IH, 5H-benzo fi j)<j?inolizin?-2-carba?y Iico*ei4 #a<f'o 9-Fluoro-3- ( 2 , 3-dimet?oj*fmorg>^olino ) -5-met?yl-6, 7-dikydro-l-ojsfo-lH, 5H-benzo (i j )<jAinolizine-2-carbqifylicoaei& aado 9-C?.loro-8- ?3- (H-metkylcimino )mor jg^3lino3-5-meti?f 1-6. 7-dikfdro-l-aXo-lH, 5H-benzo fi j jij<6inolizin?-2-carba3if lictfaei4
Q U do 9-F 1 uoro-8- (4-metkf 1-1 -piperidino )-6, 7-dikydro-l-CUKO-1H, 5H-benzo fi j3??inolizine-2-carbasif lico*eidacido 9 -Ckloro-8- (4-metkf 1-1 -piperidino ) -6, 7-dikydro-l-OJJO-IH , 5H-benzo fi j] ^Ainoliz ine-2-carbosfy lic^a-sid
aado 9-Fluoro-8-morpjiolino-5-metJay 1-6 , 7-dikydro-l -q?o-1H, 5H-benzo [i j]eijinolizin*-2-carbc?ylico.aeid
aado 8-Morpj^olino-5-metkfl-6, 7-dikfdro-l-ajso-lH, 5H-benzo inolizin?-2-car 11 C0 ooi^
mudo Q -f luoro- 8 - ( 1-piperidyl ) - 5 -me t lari -6 , 7-dikydro-l -oifo-lH , 5H-benzo f i jjq^inoli zin*-2-carbctfCf lico*ei<3-atfdo 3- ( 1-Piper?dyl ) -5-metkf 1-6, 7-dikycro-l-ojfo-lH , 5H-benzo fi j)cj6inolizine-2-carbcyBfliceaei4
addo 9-Fluoro-3- ( l-piperidyl ) -6, 7-dihydro-l-osso-LH, 5H-benzo fi j] q6inoli.~in?-2-carbosrylic0-a-&i-e!-addo 3-r 1 uor o-S-morjcj^ol ino-6 , 7-dikydro-l -???-?? , 5H-benzo fi j] q?inolizin?-2-carbassylic<?*G?4?
oado 10-?luoro-3- ( 1-piperidyl ) -5-metkfl -6 , 7-dikydro-loijo-??, 5H-benzo fi j)q&i.noli zin?-2-carbasrflico-s-ei4-ootdo lO-Fluoro-8-morp^olino-5-metkfl-6, 7-dikydro-l???-??, 5H-benzo fi jjqj&inolizinfl^-carboifylicoaGidoado 10-C?%loro-8- (1-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydro-lq#o-lH, 5H-benzo [i inoli zine-2-carbaeyiicoa-eida a d& 10 -Fluor o-8- (4-kydrascy-l -piperidyl ) -5-metky 1-6 , 7-diky?dro-l-OBfb-lH, 5H-benzo fi j]<??iinoli zin?-2-carbosB'flic<??G?4 add? 9 -Fluoro -8- ( 3 -kydroey-1 -piperidyl ) - 5-metkf 1-6, 7-d iky dro-1 -osto- IH , 5H-benzo f i jj q&inol i zin*-2-carboay lico-acieac/do 9-Fluoro-S- ( 2-kfdras5y-l-piperidfl ) -5-metkf 1-6, 7-diky dro-1 -???-??, 5H-benzo fi j) qkinoli zin?-2-carbosfff licesteidacido 9 -Fluoro -8- ( 3 -acetyla?iy-l -piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikf dro-1 -aSfo-??, 5H-benzo fi j) qiinoli zine-2-carbasSf licoacid addo 9-Fluoro-S- ( 2-acetflassf-l-piper idf 1 ) -5-metfcfl-6, 7-dikydro-l-qgo-lH, 5H-benzo fi j)q?inoli zine-2-carboffflicoarei4 acido 9 -F 1 uoro -8- (4-formyla*y-l -piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-di?y dro-1 -QSfo-lH, 5H-fcenzo fi j]q/6inoli zine-2-carbo?y lice?ea-d? Oddo 9 -Fluoro- 8- ( 4 -butyryloflsy-1 -piperidyl )-5-metkyl-6, 7-dikydro-l-oJfo-lH, 5H-benzo fi j]?j?tinoli zine-2-carbossyiic0??id-
- e
acido 9-Fluoro-S- (4-p-pJf4netkyl- 1 -piperidrl ) -5-metkyl -6 , / -dikydro-1 -???-1?, 5li-benzo Ci j 3?>iinoliz in?-2-carboj?ylicOa-eid acido 9-'f luoro-S- ( 4-a? ino-1 -piper idyl ) -5-.T.etfeyl-6, 7-dikydro-l-qgo-lH, 5H-benzo ?i jJijAinoliz ine-2 -carbascylice-aeid.
acido S-?luoro-S- (4-N ,N*-dimetkyia?iino-l-piperidyl ) -5-metkyl-6. 7-dikydro-l-oeo-lH, 5H-benzo Ci j3cj&inolizin$-2-carboj5rylictfa-ei4
O C4 do 9-? luoro-8- (4-carb^!noyl-l-piperidyl ) -5-metkyl-6 , 7-dikydro-1-???-??, 5H-benzoCi jjQi6inolizine-2-carbcacylic?9aei4 acido 9 -Fluoro -8 - ( 3-carba?oyl -1 -pi per idyl ) - S-metkyl-S , 7-dikydro-l -olfo-lH, 5li-benzo ii j] ?j?inolizine-2-carboisylico?^4r?-4c/do 9-Fluoro-8- (4-ii,\T-dietkylE&\ino-l-piperidfl ) -5-rr:et?yl-6 . 7-dikydro-l-as;o-lH, 5H-fcenzof i j]qiiinolizin*-2-carbcisff lico-aei? acido 9-Fluoro-3- ( 2-metkossy-l-piperidyl ) -5-metfey 1-6, 7-dikydro-l-oito-lH , 5K-fcenzo (i jj*jAinolizin?-2-carbasrylico*G?4 acido 9-Fluoro-8- ( 3-metkosffy-l-piperidyl ) -5-metkyl-6, 7-dikydro-1-???-??, 5H-benzo( i jj ^?inolizin*-2-carbaBylic:0aei-?? audo 9-Fluoro-S- (4-etkoscy-l -piper idyl ) -5-inetkyl-6, 7-diky'dro-l-caSo-lH, 5H-benzo U j]<^ indizine- 2 -carba*iyiia?-aei4
/ t&iv/iol de/ia. p r&iW k di icone, ??????? ve/nd pref&rccti medjonkvasi proteditnetnh # & /ir& ladt/ntnJi' /}/nu ?????? d t&d/nt C*>
rn Ar a Ju ia OrfpreMC .
PoihJ'Lo- S c. yy. 4/ La qvonJ'& t/e?/ de/L?. jjrc -sente invenzione come ingrcdionti attivi da incorpo
rare in una composizione f&raaoeutioa utile come agen
te antimicrobico non ? particolarmente limitata e pu?
vt/nK'i. OfijffofTt? j?mtd?. iceJjo. t
variage/entro un ampio campo. Una quantit? offioaoo
adatta del composto-delia formula -(I) o ouoi onli far maoeuticamenta aooettabili della presente invoneiono
? usualmente fra &i??oa 1% e 70# A&- PQGO eribil?
monto fra 5 o 50$ in peae-? in base al peso dall'intera composizione.
Non esiste particolare limitazione alla maniera #/)/ra>Urz?no a/>h -di impiego dell 1 agente terapeutico /e_ITagente tega?
/nitseijtci j AM tb
peuti-oo pu? venire somministrato mediante vie .adatte
i/ant?
pea* le particolari forme,dell?agente terapeutico.
Hi MOO tifi
Per esempio ^''ke pastiglie, pillole^ preparati liquidi, sospensioni, emulsioni, granuli c capsule vengono som
/o vtix> iij
ministrati per via orale. '?*preparati iniettabili
vengono somministrati per via endovenosa da soli op-/ntttaLah
pure insieme con ordinari agenti ausiliari come glucosio ed ammino-acidi. Inoltre, come richiesto, l-1agen
4t*r noiteno
te terapeutico pu? venire somministrate* singolarmente
per via intramuscolare, intracutanea, sottocutanea od intraperitoneale?. La supposta viene somministrata
per via rettale e l?unguento viene applicato sulla
pelle.
, dm- etunfladl Jdb. so"**, |
Il dosaggio\d*??/'agente antimicrobico viene scel
to opportunamente a seconda dello scopo di uso, sintomi ecc. Usualmente, un dosaggio preferito de 4l composto t Jotniftini h> /? un c?GL#t?*t/o df
della presente invenzione ?? circa 0,2 mg fino a 100 mg/kg di peno corporeo/giorno in tre o quattro dosi/ giorno, iuMiviie.
H* Attivit? antimicrobica>
1. Meto&e di prova ankrmtirokiLc^
/?*attivit? antimiorobica dei seguenti composti /e ccficenkuiviyii ini&ifcrte. ^
in prova su vari organismi.in prova elencati appresa intnime. *?#?*????
oo vione determinata mediante il metodo di diluizi? ne in serie su piatto di agar (agar infuso di cuore. prodotto da Difee-Co?) (vedasi ???????????? 22, pagg?
. / /??x/JJah
1126-1128 (1974))t o lo oonoontrngieni-minime ottenu te (fflog/ffi-l?) sono mostrate nelle tabelle,lf 2.e?3-approooo?
Sa campione di ?iascun onanismo ia-prova viene preparato in modo ohe la pepol-aaiono dogli orga <M. av'u'e. 8
aiomi-oi-e-1 x 10 cellule/ml (O.D. 660 ?? = 0,07 fi. no a 0,16) ed 1 x 10f?icellule/ml (-ohe?viono ottenuto O
(diluendo 100 voltej.il preparato di 1 z 10? cellulo/ml).
Organismi in prova J
N?.1 Escherichia Col i NIIIG JC.-2 (IFO 12734) No.2 Klebsiella pncumoniae
No.3 Proteus rettgeri Nili 96
No.4 Pseudomonas aeruginosa E-2
No.5 Pseudomonas putida 12996
No.6 Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145 No..7 Salmonella typhi 0-901 (NCTC 8393) No.8 Shigella sonnei EW 33
No .9 Serratia marcescens IFO 12648
No.10 Staphylococcus aureus FDA 209 P
No.11 Streptococcus pyogenes IID S-23
N?.12 Bacillus subtilis PCI 219
No.13 Bacillus anthracis
No.14 Bacillus cereus ATCC 11778 ??.?5 Bacillus cereus IFO 3001
No .16 Bacillus cereus IFO 3446
No. 17 Bacillus pumilus IFO 3813
No. 18 Bacillus circuluns ATCC 8241
No. 19 Staphylococcus aureus ATCC 12692 No. 20 Staphylococcus aureus Newmann
No. 21 Staphylococcus aureus Smith
No. 22 Staphylococcus aureus IFO 3761
No. 23 Staphylococcus aureus IFO 3060
No. 24 Staphylococcus aureus No .80
No. 25 Staphylococcus aureus E-46
No.26 Staphylococcus aureus B-70
No.27 Staphylococcus aureus B-5
No.28 Staphylococcus aureus 7447
No. 29 Staphylococcus aureus No.286
No. 30 Staphylococcus aureus 90124
No. 31 Staphylococcus aureus 50774
No. 32 Staphylococcus epiderinidis ATCC 12228 No. 33 Staphylococcus epidermidis IFO 3762
No .34 Micrococcus luteus ATCC 4698 No. 35 Micrococcus lysodeikticus IAM 1313
No. 36 Micrococcus flavus ATCC 10240a No. 37 Sarcina lutea PCI 1001
No. 38 Corynebacterium diphteriae
No i39? Pseudomonas- aoruginoga- NGTC 10400
PeptocoocuB asaccharolyticus-No. '<1 Baotoroidoc thetaiotaomioroa- AJ_AT ' CQX
5. Composti in prova
Composto 1: acido 9-fluoro-8-(4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo-?ijlchinolizin-2-carbossilico
Composto 2: acido 9-fluoro-8-morfolino 5-motir?-e ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo[i,jIchinolin-2-carbossilico
Composto 3: acido 9-fluoro-8-(4--acetilossi-l-piperidil)
5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo-[ij1chinolizin-2-carbossilico
Composto Acido 9~riuoro~8~(l-piperidil)~5-s?etil-6 ,7-dii?ro-l-osso-lH ,5H~benzoCi 3 3-chinolizin-2-carbossiiico
Composto acido 9-fluoro-8~(4-d?Eietilamaiiiio-lpiperidil )-5*-metil-6 ,7-diidro-l-ossoiH i^H-benzoii? ]-*cMnolisin-*2-carbo8silico Compoeto ?; acido 9"-(l-pi3crolidinil) 8 f luoro-S-aatij 1 ,2-diidro-6-osso--p?rrol-[5 ,2 chinolin-5-carbossilico
Composto 7: acido ^?????????-?-??????-^-??^?-?^-diidro-6~osso-pi52t5?C5,2 ,1-ij]-chinolin-5^odrbossilico
Composto 8: dormiate di acido 9-(4? trifluorometil-C^piperazinil ) -8-f luoro -2-met il -1 ,2-diidro-6-osso-pirrolC3 ,2 5l~i j 3chinoiin-> ^--carbofiailioe-Composto ? : acido 1-etil-l j4-diidro-7~J3etil-4TOSso~ di confronto 1 s8-naftiridin-5~carbossilico ( &
con fap/?J/
\
\
Tabella 1
di tr&4v( fa
Concentrazione ?inibitrice~vmin ima (pg/ml)
:_ Composto in prova
Organismo ' Composto 1_ Composto 9
in prova ?
No 1 x IO8 1 X IO6 1 x IO8 1 x 10^
1 0?.39 0,39 3.13 3,13
2 0,39 0,39 1. I56 1,56
3 0;2 0,1 1 , 56 1,56
4 6,25 6,25 - >100 >100
5 6,25 6,25 >100 >100
6 3,13 3,13 >100 >100
7 M 0,05 3 /.13 ?3r13
8 0,2 0,2 3 , 13' "3,13
9 1,56 0,78 3.13 3. t 13
10 <0.105 <_0,025 50 50
11 0,78 0,39 >100 >100
12 0.I024 0,024
13 0,05 0.*05
14 0,10 0.I10
1 5 0,10 0.I10 ? 16 0,10 0,10
17 0,024 0,024
18 0,024 0,024
19 0,05 0 ,05
Continua tabella 1
cS/ cre^u hQ-Concentrazione inibitrici minima (pg/ml) Composto in prova
Organismo Composto 1 Composto 9 in prova 8 .8
N?. 1 x 10 1 x 1CT 1 x 10 1 x 10
2? 0,OS 0,024
21 0,05 0 ,05
22 0,10 0,024
23 0,10 0,05
24 0,05 0,024
25 0,05 0,05
26 0,05 0,024
27 o:024 0,024
28 0,05 0,05
29 0,10 0,05
30 0,10 0,10
31 0,05 0,05
.32 0,05 0 ,05
33 0,39 0,20
34 0,20 0,10
35 0 ,20 0.10
36 0,39 0,20
37 0,39 0,39
38 0,05 0?05
4Q-Ai- - -- ?T5?r
iauciit
elr crevct'ta.
Concentrazione inibitric?^minima (iig/ml)
2 Composto 3 Composto 4 Composto 5 Organi
smo in
prova
8
No . 1 x IO8 1 x IO6 1 x IO8 1 x IO6 1 x IO8 1 x IO6 1 x 10 1 x io6 1 0,2 0,39 0,39 1,56 1.56 0,2 0,2 Oli
2 0,2 0,2 0,39 0,39 1,56 1.56 0 f 2 0>.1 3 0,1 0,05 0,2 0,2 1.I56 1./56 0;39 0,2 4 6.25 3,13 6,25 6,25 25 12 .5 6,25 6,25 5 6.25 3,13 6j25 6,25 25 25 6,25 6,25 6 3,13 3,13 6,25 3,13 12,5 12 ,5 6J.25 3,13 7 0,1 0^05 0.1 0,1 0,39 0,39 0,2 0,2 8 0,1 0,1 0. 0,2 0,78 0 .78 0,2 0 ,2 ;2 i
9 0,78 0,39 3,13 1.56 12,5 6 .I25 1,56 0 ,78 10 0,05 0,025 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0; 05 11 0,78 0,78 0,78 0,78 1,56 0 <.78 0>.78 0, 39
34 -
/? ?j P?*n/31 &
purifi c azione ? fci ottengono cos? 1 ,6- g d? 2 bromo -4?? f Iuoi?o-5-(4~idro3Bi-l~piff?ffaRinil)-aeetflniIide-r
Punto di fuoiono 126-127ft?r-Esempio 1
In un pallone da 100 rnlTving?no posti 7,5 g
di acido 9-fluoro-8-bromo-5-iaetiI-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzo[ij]chinolizin~2-carbossilico , 9,5 S di
4-idrossipiperidina e 60 mi di N-metilpirrolidone,
ed il miscuglio viene,agitato a 150?C in un'atmosfe
ra di gas azoto. Dopo 6,5 ora., la scomparsa d?i materiali di partenza viene confermata mediante e? ornato?? ?grafia in otrato oottil-e ed N-metilpirrolidone e'4-idrossi-piperidina vengono separati impiegando un aspiratore ad una temperatura di bagno di 140 fino
a 150?C. Al residuo vengono aggiunti dimetilf?rmammide etanolo e acqua lasciando poi riposare il miscuglio durante la notte. Il giorno successivo si ottengono 1,6 g di cristalli che vengono rieristatizzati due volte ogni volta da etanolo-acqua per dare 1,05 g di acido 9-fluoro-8-(4-idrossi-l-piperidil)-5-Htetil-6.,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzoCio3chinolizin-2-carbossiliqo. p.f. :244---247?C. Analisi elementare per
C H n
Calcolato (%) 63,52 5,87 7,78
Trovato (%) 63,23 5,76 7,89
Esempio 2
In un pallone da 100 xa? vengono posti 7 g di &cido 9-fluoro~8-bromo-^-metil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzo[ijjchinolizin-2-carbossilico, 10,2 g di 4-xaetilpiperidina e 60 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C in atmo. sfera di ga? azoto. Dopo 6,5 ore, la scomparsa dei TL C
materiali di partenza viene confermata mediante cromatografia in otrato cottilo e triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a
, (J20a?-/2 ???? ? '*> MS' ),
vuoia^ Al residuo vengono aggiunte parecchie gocce di acido cloridrico concentrato e .poi etilacetato per separare sostanze oleose da cristalli. I cristalli vengono raccolti mediante filtrazione e i?icristalliz zati da dimetilformammide-acqua per dare 200 mg di acido 9-fluoro-8-(4-jnetil-l-piperid?l)-5-iaetil-6,7-d?idro~l~osso--?H,5H-benzo[i,3]chinolizin-2-carbossilico. p.f. 266-268?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare(per J
C H N
Calcolato (?S) 67,02 6,47 7,82
Trovato (%) 66,95 6,41 7,91
Esempio 5
Ih un?autoclave da 200 mi vengono posti 56 di acido 9~fluoro-3-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-ossolHf5H-?enzQ[ij3cMitom2in-?-car&ossilico ? 5g di piperidina e 45 al ?i triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C. Dopo 5*5 ore, la temperatura viene abbassata fino alla temperatura ambiente e la scomparsa dei materiali di partenza
TU
viene confermata mediante oromatograf-ia-in strato sottile- seguita da eliminazione di triammide esametilfosf erica impiegando una pompa a vuoto (12Q?C/ 2 M di Hg). Al residuo vengono aggiunte parecchie . gocce di acido cloridx'ico secco concentrato e poi etilacetato. I cristalli che si formano vengono ra? colti mediante filtrazione e lavati con etilacetato. I cristalli cos? ottenuti vengono ricristallizzati da dimetilformasuaide-acqua ed mi cristalli risultar, ti vengono aggiungi idrossido di sodio ed acqua ee-? , per r?sehirt ?V
si da-ottonare una-soluaiono aoquoon di pH 13 che viene poi trattata con carbone attivato e filtrata. II filtrato viene regolato a pH 7 con acido acetico per precipi-tare ?ristaili che^vengono pei raccolti mediante filtrazione e ricristallizzati da dimetilformaamide-acqua per dare 570 mg di ?cido 9-fl?oro-8-(l-piperidil)-5-mstil-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzo Ci?3-chinolizin-2-earbossilico.
Punto?di fusione 253-261?C, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare(per
C H N
Calcolato (%); 66,26 6,15 8,14 Trovato (#): 66,51 6,02 8,23
Esempio 4
di' A/'tJ rrnden 2OTC.
In un pallone da 100 mlMrengono posti 5 g di acido 9-fluoro-S*-bromo-5-metil--6,7-di.icLro-l-osso-1H ^H-benzoCij jchinolizin-2-carbossilico, 6,8 g (^rio? ^ro?*?>sre dy diih/fa/? tbe (? ?#***>& /<*- sth/e*t ' t diVl motoooi 1 -pipe-ridina/e 4-5 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a ?^Jt> o^minUroL dt e Zti/p.
I60?cY Dopo 6,5 ore, la scomparsa dei materiali di
TLC j
partenza viene confermata mediante croaat egr af ia idi m?o o^naaa di
in strato cottilo o-triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a vuoto (160?C/ 2 mm di Hg). Al residuo vengono aggiunte 5 gocce di acido cloridrico concentrato e poi etilacetato. I cristalli che si formano vengono raccolti mediante filtrazione e lavati con etilacetato. I cristalli cos? ottenuti vengono ricristallizzati da dimetilfGrmammide-aequa. ad I cristalli risultanti vengono sciolti in una soluzione acquosa di idrossido di so d?o cos? da ottener? -ima cOluaio.no acquosa di pH 15 ohe viene poi trattata con carbone attivato e filtra -t-su -Il filtrato rione regolato a pH 7 oon acido aqg ^ s/fot/nnoO
?tioo per precipitare* cristalli ch?^ vengono w? racTLC no/} mostra- noofo J , colti mediante filtrazione. Poich? vione conforenata oon cnomatosrafia in strato sottile la ooompnraa del materiale ?di?partenza? i cristalli vengono sciolti in una soluzione acquosa di idrossido di sodio per ottenere una soluzione di pH 13 che viene poi regolata a pH 7 ce? aoido ?OQtl-oov La ricristallizzazione da dimetilformammide-acqua fornisce 1,5 g di acido 9-fluoro-8-(4-metossi-l-piperidil)-5-iaetil-6,7-diidro~l-osso-IH ,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico.
p.f. 249-251?C cristalli rombici bianchi
Analisi elementare(per CpQ^ )
C H N
Calcolato (%): 64,16 6,19 7?48
Trovato (%); 64,01 6,23 7s51
Esempio 5
<S/? tipo n teh olona.
In un pallone da 50 ml^vengono posti 2,5 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilieo, 6,4 g di
4-benzi?piperidina e 25 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene agitato a 160?C in atmosfera di argo per 7 ore. Dopo che la scomparsa dei materiali di partenza ? stata confermata median te cromatografia in otrato sottile?, triammide esametri-fosforica viene separata impiegando un pompa a vuote seguita da raffreddamento fino a temperatura ambiente. Al residuo\engono aggiunti etilacetato e poi parafoohie gocce di acido cloridrico concentra to ed il miscuglio viene lasciato in riposo in un refrigeratore per 1 giorno. X cristalli ceh si sono formati vengono raccolti mediante filtrazione e ricristallizzati da dimetilformammide per dare 0,45 g di acido 9-fluoro-8~(4-benzil-l-piperdtcLil)-5-Hiotil-6 ,?-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij]-chin?lizin-2~ carbossilicoj
p.f. 230-232?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare perfC^gHgyi^O^E j
C H N
Calcolato (%): 71*87 6,26 6,45 Trovato (%)i 71*68 6,45 6,32
Esempio 6
i al? tipo /neh triawi. i
In un pallone da lOO'mlyvengono posti 5 S di acido 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6,7-d.iidro-l-ossolH,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilico , 9?4 g di nipecotammina e 45 mi di triammide esametilfosforica Ja t?o ftafiro,
ed il miscuglio viene'agitate a 160?C in un?ataosfe^ ra di gae argo per 7 ore. Dopo che la scomparsa dei materiali di partenza ? stata confermata mediante TLC \ cromatografia in strato sottile, triammide esametilfosforica viene eliminata impiegando una pompa a vuo ?e- seguita da abbassamento della temperatura fino a temperatura ambiente. Al residuo vengono aggiunti etilacetato e poi par?schie gocce di acido cloridri co concentrato ed il miscuglio viene lasciato riposare per 1 giorno. I precipitati del tipo di cristalli vengono lavati con acido acetico e raccolti mediante filtrazione. La ricristallizzazione da diiaetilformammide fornisce 0,87 g di acido 9-fluoro-8-(3*carbamiao.il-l-piperidil)-5*-inetil-6?7-diidro-losso-lH ,5H-'oenzo[ij]chinolizin-2-carbossilico.
p.f . non inferiore a 300eG, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare (per ^20^2^3?^ ^
C H N
Calcolato <#).* 62,00 5,73 10,85
Trovato (%): 61,90 5,73 10,76
Esempio 7
dsnito/?afc??i?a
In un pallone da 25 mlYvengono posti 0,4-3 g di acido 9-fluorG~3-(4-idrossi-l-p?per?dil)-5?iaetil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo[ij3chinolizin-2-carbossilico , 0,2 g di acido acetico''"?.5 mi di
diciorometano.ed il giiscuglio viene trattato a nicadere dopo l-'aggiuntg ikL 5'gocce di .acido solforico concentrato^/ Parante la reazione appare una sostanza oleosa sul fondo dol pallone. Dopo 5 ore la reazione viene interrotta, diclorometano viene allontanato ed acqua viene aggiunta al prodotto con successiva filtrazione. I cristalli coni ottenuti vengono lavati < con metanolo per dare 150 mg di 9-fluoro-8-(4-acetossi-l-piperidil )-5-Hietil-6,7-diidro-l-osso-1K ,5H-benzoCi?Jchinolizin-2-carbossilico.
p.f. 250-253?C, cristalli rombici giallo pallido.
Analisi elementare^per ?21? ??50)
C fi N
Calcolato (*>) : 62,67 5 ,?6 6,96
Trovato (#) : 62 ,53 5 ,87 6,8?
Esempio 8
In un'autoclave di acciaio inossidabile da 200 mi vengono posti 10 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5?-??????ij3chinolizin-2-carbo?3
1 QMfe rne o.
silico , 12,8 g di moriolinsT?^ToO mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene fatto reagi re a 160?C su un bagno di olio. Dopo 7 ore, la tempjs ratura dell'autoclave viene abbassata fino alla temperatura ambiente e la scomparsa dei materiali di par
-TLC
tenza viene confermata mediante oromatografia in etra ?o cottila? Poi, Il miscuglio di reazione viene trasferito dall'autoclave ad un pallone di Erlenmeyer Ad ea o
da 300 mi.al qualo viene aggiunto etilacetato ed il miscuglio rioultanto viene lasciato riposare per 1 gior no. I cristalli che si formano vengono raccolti median te filtrazione e ricristallizzati da dimetilformammide iSr
per dare 4 g di acido 9~fluoro-8-morfolino-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzotijDchinolizin-2-carbossilico.
p.f. 279-280?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare(per C18H19N2?04,)
C H li
Calcolato (/?) : 62,42 5 ,55 8,09
Trovato (>) : 62,2^ 5 ,68 8 ,05
Esempio 9
' di' hpo /nd?n ZJSKL
In un pallone da 1OOmlyvengono posti 6,1 g di acido 8-cloro-5-metil~6?7-diidro~l-osso-lH,5H-benzo-[ij]chinolizin~2-carbossilico , 9,5 g di 4-idrossi-piperidina e 60 mi di ?i-metilpirrolidone ed il miscuglio viene agitato a 150?C in un^atmoafe sa-di gas argo. ?opoT6 ore, N-metilpirrolidone e 4-idrossipiperidina in eccesso vengono separati sotto pressione ridotta, ni residuo vengono aggiunti dimetil-^// nn'ytMf//o
f ormammide , etanolo ed acqua e^lasciat?? riposare durante la notte per dare 2,5 g di cristalli grezzi.
La. Ziof*? Armiti. che vengono ncnstallizzafeT da etanolo-acqua
dare 1 ,8 g di acido 8-(4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCi j]chinolizin-2-carbossilico.
p .f . 258-240?C.
Analisi elementare^ per ?^9?2^2?4//
c H
Calcolato (i?): 66,65 6,48 8,18 Trovato (%>.)? 66,7^- 6,50 8,15
Esempio 10
In maniera analoga all 1 esempio 9 , 1 ,5 g di aci do 10-eloro-8-(4-idrossi-l-piperidil )-6 ,7-diidrolTOsao-lH,5H-benzoCij]chinolizin~2-carbos9ilico vengo no preparati da 6 ,6 g di acido 8 ,10-dicloro-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzoCi<}!]chinolizin-2-carbossilico , 9 ,5 g di 4-idrossi-piperidina e 5 mi di N-metilpirrolidone .
p.f. ?53-256 ?C
Analisi elementare^per C^gU^O^^ClJ
C H
Calcolato C/o) : 59,59 5,23 7,72
Trovato ('#)* 59,42 5,12 7,84
Esempio 11
In un?autoclave da 200 mi vengono posti 4,6 g di acido 3,9-dicloro~5-3ietil-6,7-diidro-l-oBso-lH,5H-benzoCi,j!]c?iinolizin-2-carbossi?ico, 5 g di piperidina e 50 mi di triammide esametilfosforica ed il miscuglio viene fatto reagire a 160?C su un bagno di olio per 5 ore. Dopo il completamento della reazione, triammide esametilfosforica e piperidina vengono distillate via sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto
- $?. -
o4r 1 ert?/?/A- gfie&ii ra*>ifc*h' ftorpau* t etilacetato ' /cristallizzaae?&=?ei/ La rieri stallizzaft ornisee 1 ,5 g di acido 9-cloro-B-<lrpiperidil)-5-metil-6,7~diidro 1-osso-lH ,5Ii-*henzo[ij3chinolizin-2-carbossilico p * f . 246- 248 ?C
Analisi elementare/'per
C H H
Calcolato C/o) : 65 ,24 5 ,87 ? ,76 Trovato (>?) : 65,12 5 ,95 7 ,68
Esempio 12
?n miscuglio- di 7 g di 9-fluoro-8-bromo-5-metil-6 ,7~diidro-l-osso-lH,5H-benzo[i;j3chinolizin-2-carbassilico , 12 g di 4-dimetilamminopiperidina vigono e 50 mi di triammide esametilfosforica viene riscaldai? a 150?C su un bagno di olio per 5 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed al residuo viene aggiunto etilacetato per formare cristalli. I cristalli vengono sospesi in 50 mi di acqua e ad essi viene aggiunto acido bromi drico acquoso a 47/? per regolare il pH a 5 con successivo risca-2Ldamento. Poi le sostanze insolubili vengono eliminate mediante filtrazione. Il filtrato viene concentrato ed il residuo viene ricristallizzato da etanolo-acqua. I cristalli che si formano i?,
vengono sciolti in una soluzione acquosa ed 10;^ di idrossido di sodio e la soluzione risultante vie_ ne regolata a pH 3 con acido cloridrico diluito per precipitare cristalli bianchi che vengono poi essiccati per dare 2,4?g di acido 9-fluoro-8-(4-dimetilammino-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l;70sso-lH,5H-benzo[ij jchinolizin-2-carbossilico.
p.f. 259-261?C, cristalli rombici bianchi
Analisi elementare[per 02^2^0^!^?^
C H N
Calcolato (/?) : 65,10 6,76 10,85 Trovato 0&) : 64,97 6,88 10,72
Esempio 15
Un mioouglio difl5,5 s di 9-?luoro-8-bromo~5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij3chinolizin-'/uaPi 2-carbossilico^ 6 g di 4-acetilaaminopiperidina^?'-30 mi di triammide esameti1fosforica^viene riscaldato a 150?C per 4 ore. Dopo completata la reazione, triammide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed il residuo viene ricristallizza to da dimetilformamiaide-acqua. I cristalli che si formano vengono ricristallizzati di nuovo da dimetilformaimaide per dare 0,82 g di acido 9-fluoro~8-(4-acetilanimino-l-piperidil)-5-metil-6,7-diidro-l-osso-1H ,5H-?eiizoCijjOhinolizin-2-carbossilico.
Punto fusione 274-277?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare(per ^21?4^4^3^ )
C E N
Calcolato (%): 62,83 6,03 10,4? Trovate (%); 62,78 6,15 10,42
Un Elio caglio dff 2 g di acido 9-fluoro-8-(4-acetilaffimino-l-piperidil)~5-metil-6,7-diidro-l~ 03so*-lH,5H-banzo[ij]chinolizin-2-carbossilico /.
50 . mi di una soluzione acquosa al 10% di idroji
ed / ?J rt??Mtgb?
sido di sodio^viene riscaldato per 10 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio di reazione viene raffreddato e regolato a pH 4 con acido ci?
a * etitne*TC on
ridrico diluito??.10%2 per formare precipitatd .che /? jrredjrti J?J? i/llrti
vongono p?* ricristallizzatd da etanolo-acqua per dare 0,7 g di clorxdrato di acido 9-fluoro-8-(4-animino - 1-p ipe lidi 1 ) - 5-?e t il -6 ,7-diidro -1-osso-1H ,5H-benzo[i?]chinolizin-2-carbossilico.
p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementarefper C19H22O^ F.HCV
C H 3S
Calcolato (%) 57,65 5,86 10,61
?Trovato (%): 57,46 5,97 10,52
Esempio 15
Un mioouglio d? 3 g di acido 9-fluoro-8-bromo5-Eet?l -647-dii?ro-l -osso-iti s5H-beiizo[iij Dchinolizine.f>fenee^?s?rr . , 2-carbossiliico?5 g di 4-?tilentrioseipiporidina e.
30 mi di triammide esametilfosforica viene CIBC-GA
dai?.a 160?C su un bagno di olio per 6 ore. Dopo conqpletata la reazione, triaramide esametilfosforica viene distillata via sotto pressione ridotta ed al fermare.
residuo viene aggiunto etilacetato per prooipito.ro cristalli,efe??'vengono pei ricristallizzati da dimetilformammide contenente una piccola quantit? di acido cloridrico diluito per dare 0,87 g di acido 9-fluoro-S-(4-osso-l-piperidil)-5-raetil-6,7-diidro-l~ossolH,5H-benzoCiJ ]ciiino?izin-2-carbcssilico.
p.f. non inferiore a 300?C, cristalli rombici bianchi.
Analisi elementare^per
C H N
Calcolato (5?): 65,68 5,34 7,32
Trovato (%): 63,62 5,45 7,75
Esempio 16
Un miscuglio??<?? 3,4 g di acido 9-fluoro-8-bromo-5-3fietil-*6,7-diidro-l-08SO-lH,5H-benzoCiJ]chinolizin-2-carbossilico , 36 di 3,5-di&etilpiperidina e 30 mi di triammide esametilfosforica vicno riscaldate a
150?G su un bagno di olio per 3 ore. Dopo completata la reazione, triammidejesametilfosforica viene disti.1 lata v?a sotto pressione ridotta. Dopo essere stato ricristal?izzato da dimetilformammide, il residuo viene sciolto in una soluzione acquosa al 10% di ?drossido di sodio e la soluzione risultante viene regolata a pH 7 con 10% di acido cloridrico diluito per precipitare acido 9-fluoro-8-(3,5~disietil-l-? piperidil)-5-metil-l-osso-lH,5iiwt>eiizoCioJchinolizin-2-carbossilico. Questo viene essiccato a 70?C per 12 ore per dare 1,2 g di cristalli rombici bianchi, p.f. 214-216?C
Analisi elementare?per Ci21^25^2^5)
C H N
Calcolato (%) : 67,72 6,77 7 ,52
(trovato (%) : 67,68 6,82 7 ,4-S Esempio 17
Un*autoclave.contenente un miscuglio di-3 g di acido 9~fluoro-3-cloro-5~itetil-6,7-diidro-l-ossolH,5H-benzoCij3chinolizin-2-carbossilieo, 3 g di mor fol?na e 30 mi di triammide esametiifosforica viene immersa :in un bagno di olio a 19??C e la reazione viene continuata per 5 ore. Dopo completata la reazione, il miscuglio d? reazione viene raffreddato per precipitare ? cristalli eher'vengono poi raccolti mediante filtrazione. I cristalli cos? ottenuti vengo no ricristallizzati da dimetilformaramide per dare 0,77 6 di acido 9-morfolino-8-cloro-5-metil-6,7diidro-l-osso-lH,5H-benzoCij3cMnolizin-2-carbos silico.
Punto fusione 271-274?C, cristalli rombici bianchi. Analisi elementare(per C18H19N2?4G11
C H N
Calcolato (%) : 59,59 5,23 7,72 Trovato (%) : 59,55 5,55 7 ,61
i?oompio 18-Un miscuglio di acido 9~cloro-3-fluor<v 2-metil-l ,2-diidro-6-03SO-pirrol C3,2,1-ijIchinolin-5-carbossilico , 71 g di pirrolidina e 60 mi ?ji triasuaide esametilfosforica in un'autoclave di acciaio inossidabile viene fatto reagire a 15Q*C per 8 ore. Dopo completata la reazione, triammae egametilfosforica viene distillata via gratto pressione ridotta ed il residuo viene ric^lstallizzato ripetuta mente da dimetilformammide/per dare 25 g di acido 9-(l-pirrolidinil )-8-fLdoro-2-metil-l,2-diidro-6~ osso-6-?pirrolC3,2,lAi,j]chinolin-5-carbo8silico. p.f. non inferio^pe a 300?C, cristalli rombici giallo pallido.
Analisi elementare per
C H N
Calciato (%): 64,55 5,42 8,86 Provato (%) i - 6? ,23 ???? ? 5 ?57 - 8,?2 frenaci ijlchifioJ?a-^^carbossilicQ e pirrolidinag p.f. 248-250?0 ? cristalli bianchi rombicj^'?DMF) .
Esempio 166
In maniera analoga all 'es?mpio 2, acido 9-cl oro -8-morfo lino- 5-meti3r-6 ,7-diidro-l-osso-lH ,5H-benzoCij!]chinolizifi-2-carbossilico viene preparato da acido 9-pi^ro-8-bromo-5-metil-6 ,7-diidro-l-ossolH^Hp^r?nzoCijDch?n?lin^-carbossilico .e morfolina. ? f. 279-230?C, cristalli rombioi giallo pallido (BMP)?,
Esempio di preparazione 1
9-fluoro-8- (4-idrossi-l-piperidil)-5-metil-6 ,7-diidro-l-osso-lH,5H-benzo-[ij ]chinolizin-2-carbossilato di sodio 200 a? Glucosio 250 mg a vanhL? enfeg CO-SSL.
Acqua distillata per iniezioni quanto basta a-fare To/oi-t. 5 wl Il composto'*attive-ed il /glucosio vengono sciolti in acqua distillata per iniezioni e la soluzione viene versata in fiale da 5 mi* l/aria vi<? no opoStata?con azoto,? la fiala viene sigillata e jcdi> //nej&tc*3e ,
sterilizzatala 121?C per 15 minuti per ottenere un preparato iniettabile er*nMfa ,
Esempio di preparazione 2
9-fluoro-3-(4-idrossi-l-piperidil )- 100 g 5~metil-6 ,7-<iii<3ro-l-osso-lH^H-benzo-[ij]chinolizin-2-carbossilato di sodio
Avicel (nome di commercio, ??? prodotto d?.
A salai Kasei Kogyo K.abushiki Kaisha) 40 g Amido di granoturco 30 g Stearato di magnesio 2 g TG-5 (some di commercio per idrossipropilmetilcelluiosa prodotta da Shinetsu
Chemical Industry Co. ? Ltd. 10 g Phacrog o/
?Polistilonglioolc -v6000 (peso molooolare;
60G-Q3- 3 S Olio di ricino 40 g Metanolo 40 g Il composto^attiye/f Avicel, amido di granoturco e stearato di magnesio vengoncPlaeecelati,? macinati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastigliatriee ?!// /o
uoualo ricoprimenti con zucchero,(prodotta d& ?Kikusui Soicalaiaho Co.-ii?dir}. he pastiglie risultanti vengono ricoperte con un agente di ricoprimeli to in pellicola costituito da TC-3, polietilenglico le-6000, olio di ricino e metanolo per produrre pastiglie ricoperte da peilicola,<5K**?i? fa dairfa- .
Esempio di -preparazione 3
9-fluoro-8-(4-idrossi-l-piperidil)-5-~i2etil-6 ,7-diidro-l-osso-lH s5K-benzo[i,jJchinolizin-2-carbossilato di sodio 2 g Lanolina idrata purificata 3 S Cera del Giappone 5 g Vaselina bianca 38 g 7 & fa fa tvo U ho fi-fart v/tAytn<?>)
La cera del Giappone viene riscaldata linone ? fusa
??/Jo- prMtrik.
e ad essa evengono aggiunti il c omp os^.o^?.tt ivorT" L ano
lina idrata purificata e vaselina bianca con succejs
v rijea/ahm?n& ftttiht f&ot/?a?
sivaifuoiono a caldo. Il miscuglio viene agitato fin
ctfentft, I ****!& A uwjx/to?ttse. ?eym
ch? comincia a solidificare per preparale un unguentai ??*? /]&-, ?
-Esempio 4 di preparazione ???' $i 9-f luoro-8-(morf olino-*' 5-Bietil-l~osso~lH ,5H-benzoCi j jchinolizin-2-carb ossilato 100
Avicel (nome di conaiercio/per un prodotto
d? Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Amido di granoturco 30 g
Stearato di magnesio 2 g
TC-> (nome di commercio per idrossipropilmetilcellulosa ,prodotto da Skinetsu
Chemical Industry, Co., Ltd.) 10 S
rf&CfogoC.
Poliotilonglioole-60Q0 (-g-e-Eo moloc olp.
?re : 6000$- 3 5
Olio di ricino 40 ?
Metanolo 40 6
Qde/Jo- ^rumili *??*??*?>4?^ ?
Il composifds seti? ivo /^SvTcel , amido di granotur
co e stearato di magnesio vengono*'' mescolatile maci
nati e poi ridotti in pastiglie impiegando una pastiglia
fcriee -usuaio^R 10 muti?per ricoprimenti con zuc-
chero . (prodotto da Ki?rasui OalaakupLo Oo. , Ltcl. ) ?
Le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un
agente di ricoprimento in pellicola costituito da
TC-5 , polietilenglicole-6000*,olio di ricino e me-
tanolo per produrre pastiglie ricoperte di pellicola^
jo. iomptfhi?one K>/tt\x a/ts>>&v?' k?. ?
Esempio di preparazione ?
9 -f luqr o - ( 315~dim? t i 1 -1 -piperazini 1 ) - 5 ?-me t i ?
6 ,7~diidro-l-osso-lH,^?-?????Cij3chxnolizin-2-carbossiIato *??? 100 g
Avice1 (nome di commercio,per im prodotto
da-Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha) 40 g
Amido di granoturco 30 g
Stearato di magnesio 2 g
TC-5 (nome di commercio per idrossipropiliaetilcellulosa, prodotta Shinetsu Chemical
Industry Co., Ltd?) 10 g
Polietilergiloole -6000 (peso molecolare-?
ecco)? 3 g
Olio di ricino 40 g
Metanolo 40 g prefitte
Il composto-1??tive^Avicel, amido di granotur
co e stearato di magnesio vengono'''"mescolati^? maci
nati e poi trasformati in pastiglie impiegando una pasti
gliatrice ? uoual-e 10 mm> per ricoprimento con
zucchero, (prodotta da Ki?rusui geisaUnislao Co., ltri..l?
le pastiglie risultanti vengono ricoperte con un
agente di ricoprimento in pellicola costituito da
TC-5? polietilenglicole-6000? olio di ricino e,me
tanolo per produrre pastiglie ricoperte di pelli-
COla J)****t&' Sa- dnari?MO- i
: ?(jt Soegoi**-
*?J~ ifrwtJh? Postilla I di rag. 13
I derivati di acido benzo[ij]chinolizin-2-carbossilico rappresentati dalla formula (1) possono venire preparati facendo reagire un composto noto rappresentato dalla formula
COOH
i I
(2)
in cui X'*' rappresenta un atomo di alogeno, un gruppo inf.alcansolfonilossi, un gruppo arilsolfonilossi oppure un gruppo aralchilsolfonilossi, ed R ed R hanno gli stessi significati come sopra definiti, con un composto rappresentato dalla formula
(RO n
(3)
7.
in cui R , n e Z hanno gli stessi significati come definiti sopra.
Nella reazione tra il composto della formula (2) ed il composto della formula (3) la proporzione di questi composti non ? particolarmente limitata, e pu? venire appropriatamente scelta da un ampio campo. Normalmente almeno una quantit? equimolare, preferibilmente da?1 fino a 6 moli del secondo composto ? impiegata per mole del primo composto* La reazione pu? venire condotta in un solvente inerte. Come solventi, sono illustrati acqua, alcoli, per esempio metanolo, etanolo, isopropanolo, butanolo, alcool amilico, alcool isoamilico, ecc*,^idrocarburi aromatici, per esempio benzolo, toluolo, xilolo,,ecc., eteri, per esempio tetraidrofurano, diossano, diglime, ecc., dimetilsolfossido, dimet?lformammide, triammide esametilfosforica e simili. Tra questi, sono preferiti dimetilsolfossido, dimetilformammide e traiammide esametilfosforica. La presente reazione pu? venire effettuta in presenza di un accettore di acido. Un tale accettore di acido include specificamente carbonati inorganici, per esempio carbonato di sodio, carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di potassio, idrogeno-carbonato di sodio, ecc., ed ammine terziarie, per esempio piridina, chinolina N-metilpirrolidone, trietilammina, ecc., e simili. La
. /-,? reazione pu? venire effettuata normalmente ad '? una pressione di 1-20 atmosfere, preferibilment? 1-10 atmosfere, a 100-250?C, preferibilmente 140-200?C, e la reazione ? generalmente completata in circa 5-20 ore. Pertanto, possono venire preparati i composti dell'invenzione rappresentati dalla formula (1)?.
Tra i cvomposti della presente invenzione rappresentati dalla f?rmula (1), quelli in cui R rappresenta un gruppo inf.alcanoilossi oppure un ammino-gruppo avente un gruppo inf.alcanoilico come sostituente, ?ossono anche venire pr?pa-' rati acilando un corrispondente composto in cui R rappresenta un gruppo ossidrilico oppure un ammino-gruppo , rispettivamente. Agenti acilanti qui usati possono includere, per esempio, acidi inf.alcanoici quali acido acetico, ecc., anidridi di acidi inf.alcanoici quali anidride acetica,-ecc., alogenuri di acidi inf.alcanoici quali *; acetilcloruro , ecc., e simili. Quando si adoperano anidridi di acidi inf.alcanoici oppure alogejuri di ?cidi inf.alcanoici come agente acilante, l'acilazione viene effettuata in presenza di un composto ?basico. Esempi di utili composti basici includono, per esempio, metalli alcalini quali sodio, potassio, ecc., ed idrossidi, carbonati, bicarbonati di essi, composti amminici aromatici quali piridi?ia, piperidina, ecc., e simili, essendo preferibilmente usato carbonato di potassxio. La reazione precedente pu? procede-: re in assenza oppure presenza'di un solvente. Nor-. malmente, la reazione ? effettuata,impiegando un solvente adatto. Esempi di solventi includono chetoni quali acetone, metil-etilchetone, ecc., eteri quali etere dietilicp, diossano, ecc., idrocarburi aromatici quali benzolo, toluolo, xilolo, e?e., acqua e simili, acetone ed acqua essendo , usati di preferenza. L'agente acilpnte ? usato in una quantit? da unq quantit? equimolare ad una quantit? molto in_eccesso in base al composto di partenza, normalmente 5-10 moli per mole del composto di partenza. La^reazione pu? procedere a 0-150?C, e normalmente essere effettuata a 0-^ 80?C. Quando come agente acilante sono impiegati acidi inf.alcanoici, la reazione di acilazione pu? vantaggiosamente procedere aggiungendo un acido minerale quale acido solforico, acido cloridrico, ecc., oppure un acido solfonico quale acido p-toluolsolfonico, acido benzolsolfonico, acido , etan-solf onico, ecc., come agente deidratante al -sistema di reazione e mantenendo la temperatura di reazione preferibilmente a 50-120?C.
Dei composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (1), quelli in cui R^ rappresenta un gruppo-,ossidrilico oppure un amminogruppo possono anche venire preparati idrolizzando un corrispondente composto in cui H-' rappresenta un gruppo inf.alcanoilossi oppure un ammino-gruppo avente un gruppo inf.alcanoilico come sostituente, rispettivamente. L'idrolisi pu? venire effettuata in un solvente adatto in presenza di un composto acido oppure basico. Solventi includono per esempio, acqua, alcoli inferiori quali metanolo, etanolo, isopropanolo e simili, eteri quali biossano, tetraidrofurano e simili e solventi misti di essi. Come acido sono illustrati, per esempio, acidi minerali quali acido cloridrico, acido solforico, acido bromidrico e simili. Come composto basico, sono illustrati, per esempio, idrossidi metallici quali idrossido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di calcio e simili. La presente reazione procede in maniera adatta normalmente a temperatura ambiente fino a 150?C, preferibilmente 80-120?C e normalmente ? completata in crea 1-15 ore.
Tra i composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (l), quelli aventi un gruppo basico possono facilmente venire convertiti a sali di addizione con aidi facendo reagire con acidi farmaceuticamente accettabili. Gli acidi possono includere, per esempio, acidi inorganici quali acido cloridrici, acido solforico, acido fosforico, acido bromidrico e simili ed acidi organici quali acido ossalico, acido maleico, acido fumarico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, acido fenzoico e simili.
Tra i composti della presente invenzione rappresentati dalla formula (1), quelli avente un gruppo acido possono facilmente formare i loro sali facendo reagire composti basici farmaceutica- r mente accettabili. I composti basici possono incudere, per esempio, idr?ssido di sodio, idrossido di potassio, idrossido di calcio, carbonato di sodio, idrogeno-carbonato di potassio e simili.
I composti desiderati cos? ottenuti in ciascuna procedura possono facilmente venire isobati e purificati mediante usuali procedure di separazione. Le procedure ?i separazione possono includere, per esempio, estrazione con sblvente, diluizione, ricristallizzazione, cromatografia -in colonna, cromatografia in strato sottile preparatila e simili.
Tra i composti cos? preparati della presente invenzione rappresentati dalla formula (1), il grupo
po rappresentato da R ? preferibilmente un atomo di alogeno, particolarmente un atomo di fluoro oppure un atomo di iodio. Come posizione di sostituzione di R , la posizione 9 ? particolarmente preferita. Inoltre, come posizione per la sostituzione del gruppo / ^ (R^)
-N w Z n?
? preferita la posizione 8. Il gruppo rappresentato da R^ ? preferibilmente un gruppo inf.alchilico, in particolare un gruppo metilico.
I composti della presente invenzione sono caratterizzati da eccellente attivit? antimicrobica in senso ampio sia su batteri gram-positivi cfbe gram-negativi, bassa tossicit? ed effetti secondari molto deboli. Essi -sono utili come medicina per la terapia di malattie in esseri umani, animali e pesci prodotte da vari batteri ed anche come sterilizzanti oppure antisettici per applicazione esterna per utensili e dispositivi medici e simili. In particolare, i composti della presente invenzione sono caratterizzati dal presentare attivit? antimicrobica estremamente potente su batteri gram-positivi ed anche presentare eccellente attivit? antimicrobica su qu?i batteri che sono resistenti ad antibiotici quali penicillina, cefalosporina, ecc.
Nell'impiegare i composti rappresentati dalla formala (1) e loro sali come agenti antimicrobici, essi possono venire formulati in composizioni farmaceutiche assieme con ordinari veico-. \
li farmaceuticic I veicoli possono includere diluenti oppure eccipienti, quali riempitivi, allungatori, leganti, agenti bagnanti, disintegranti,' agenti tensioattivi, lubrificanti e simili che sono normalmente impiegati per prepara- ' re farmaci a seconda de?l tipo di forme di dosaggio.
Come forma di unit? di dosaggio per agenti antimiciobici, possono venire scelte varie forme a seconda dello scopo della terapia.?Forme di do-? saggio tipiche possono includere pastiglie, pillile, polveri, preparati liquidi, sospensione, emulsione, granuli, capsule, supposte, preparati iniettabili (soluzioni, sospensioni, ecc.), unguenti e simili. Nel modellamento in forma di pastiglie, possono venire ampiamente usati veicoli noti nella tecnica. Per esempio; sono illustrati eccipienti quali lattosio, zucchero bianco, cloruro 'di sodio, soluzione di glucosio, urea, amido, carbonato di calcio, caolino, cellulosa cristallina, acido silicico e simili, leganti quali acqua, etanolo, propanolo* sciroppo semplice, glucosio, soluzione di amido, soluzione di gelatina, carbossimetilcellulosa, gomma-lacca, metilcellulosa, fosfato di potassio, polivinilpirrolidone, e simili, disintegranti quali amido secco, alginato di sodio, polvere di agar, polvere di laminaria, idrogeno-carbonato di sodio, carbonato di calcio, Tween, laurilsolfato di sodio, monogliceride di acido stearico, amido, lattosio e simili, inibitori di disintegrazione quali zucchero bianco, stearina, burro-di cacao, oli idrogenati e simili, acceleratori di assorbimento quali basi ammoniche quaternarie, laurilsolfato di sodio e simili, umettanti quali glierina, amido e simili, assorbenti quali amido, lattosio, caolino, bentonite, acido s?lico colloidale e simili, e lubrificanti quali talco purificato, sali di acido stearico, polvere di acido borico, Macrogol, polietilenglicole solido e simili. Nel modellare inrforma di pillole, possono venire ampiamente usati veicoli che sono convenzionalmente noti nel campo di questa tecnica. Per esempio, sono illustrati eccipienti quali glucosio, latt?sio, amido, burro di cacao, oli vegetali induriti, talco''e. simili, leganti quali polvere di gomma arabica, polvere di adragante, gelatina, etanolo e simili, e disintegranti quali laminaraia, agar e simili.? Inoltre, le pastiglie, se desiderato, possono essere rivestite e prodotte, per esempio, in pastiglie rivestite di zucchero, pastiglie rivestite di gelatina, pastiglie cheratinizzate, pastiglie rivestite di pellicola oppure pstiglie comprendenti due o pi? astri. Nel modellare in forma di supposte, possono venire ampiamente impiegati veicoli convenzionalmente noti. Per esempio, vi sono polietilenglicole, burro di cacao, alcoli superiori, esteri di alcoli superiori, gelatina, gliceridi semi-sintetiche e simili. Nella formulazione in un preparato iniettabile, la soluzione e sospensione sono preferibilmente sterilizzate e rese isotoniche rispetto al sangue. Nel modellare nella forma di una soluzione, emulsione oppure sospensione, possono venire usati tutti i diluenti normalmente impiegati nella tecnica.
Per esempio, sono illustrati acqua, alcool etilico, propilenglicole, alcool isostearilico etossilato, alcool isottearilico poliossilato, poliossi

Claims (1)

  1. etilensorbitalo, esteri di sorbitano e simili. In questo caso, cloruro di sodio, glucosio oppure glicerina possono essere incorporati in un agente antimicrobico in una quantit? sufficiente a preparare soluzioni isotoniche. In aggiunta, possono essere incorporati nell'agente terapeutico ordinari ausiliari di scioglimento, tamponi, agenti che alleviano il dolore e conservanti ed anche, se necessario, agenti coloranti, profumi, aromi, edulcoranti ed altri farmaci. Nel modellare in forme di pasta, crema e gel, possoo venire ampiamente usati diluenti convenzionalmente noti nella tecnica. Per esempio, sono illustrati vasellina bianca, paraffina, glicerina, derivati di cellulosa, polietilenglicole, silicone, bentonite e simili.
    Postilla 2 di pag. 59
    Il composto della presente invenzione ? glucosio vengono sciolti in acqua distillata per iniezione, e la soluzione viene versata in una fiala da 5 mi. Dopo essere stata spurgata con ^ azoto, la fiala viene sterilizzata sotto pressione a 121?C per 15 minuti per ottenere un preparato iniettabile avente la composizione sopra descrittai
    (per traduzione conforme)
    IO I
    * COM ? scscrA inuu u ESVSTTI ??? H -li
    ?
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