IT8149667A1 - Impiego di sostanze colinergiche sotto forma di sistemi terapeutici che le cedono per inibire la secrezione di acidogastrico - Google Patents

Description

DOCUMENTAZIONE

RI LEGATA

SIE 82934

FO 7.4 (HFO)FR/ap Caso 4-13143/ARC 739/? DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo..

"Impiego d? sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici che le cedono per inibire la sje erezione di acido gastrico?

della ditta statunitense ALZA Corporation

con sede in PALO ALTO, California, U.S.A.

RIASSUNTO

La presente invenzione riguarda l'impiego di sjo stanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeu tici adoperabili per via parenterale,! quali cedono

queste sostanze in modo continuo, per il trattamento

di iperacidit? e malattie da ?lcera.

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda l?impiego di s? stanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeu tici adoperabili per via parenterale, i quali cedono continuamente queste sostanze,per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera,.

E? noto che per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera si possono somministrare per via ora le sostanze ad attivit? anticolinergica. Secondo la pi? recente edizione del libro di testo "The Pharmacological Basis of Therapeutics" di L.S. Goodman e A. Gilman

(Mac Millan Pubi. Co., Ine. New York, 1$80, 6^?edizione) sostanze simili a muscarina, bloccanti polinergia, del tipo di atropina od anche di scopolamina, influenzano la secrezione di acido gastrico? Tuttavia, si accenna al fatto che sono efficaci dosi relativamente elevate.

Secondo questa opinione oggi valida, per la inibizi?

ne?della secrezione gastrica sono necessarie dosi gior naliere che giungono fino al limite sub-tossico. Ad esem__ pio nell'impiego di scopolamina sono necessarie dosi di 1 mg e pi? per inibire nell'uomo l?indesiderata secrezio ne di acido gastrico. Tali dosi elevate provocano per? quasi sempre notevoli effetti secondari come ad es?mpio secchezza boccale, disturbi della vista, fotofobia, ac; ? . celerezione del polso e disturbi nella evacuazione di urina. K.J. Ivey, Gastroenterology 68, 154-166 (1975) giunge alla medesima conclusione dopo esame di circa

400 lavori sull'impiego di anticolinergici nella malata tia da ulcera. Gli effetti secondari che intervengono sono cos? insopportabili che molti pazienti non bolle rano per un tempo prolungato il trattamento.

Secondo investigazioni di M. Feldman e collabora tori (N. Engl.J.Hed. 297. 1427-1450 (1977)) viene tutta via messa in dubbio la opinione,finora generalmente ra? presentata,che una inibizione della secrezione gastrjl ca si lasci raggiungere solo mediante dosi molto eleva te di un parasimpaticolitico somministrato. Gli autori sopra menzionati hanno riscontrato che una esigua dose (15 mg) di propante?ina inibisce in pazienti con UIC?? ra duodenale la secrezione di acido gastrico, indotto tramite assunzione di cibo, nella medesima misura come una dose sub-tossica di 48 mg. Inoltre ? stato constata^ to che questa dose pi? esigua di propantelina, in com binazione con.un antagonista di ricettore di II d? come ad esempio cimetidina,inibiva pi? fortemente la secrjs z?one di acido che i due medicamenti da soli. Questo con cetto non ha trovato alcuna ampia applicazione,a c?usa della non sicura efficacia, perfino nel caso di dosi re lativaraente elevate.

E5 stato ora sorprendentemente constatato che , nell'impiego di sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici adoperabili per via parenterale, i ouali cedono continuamente oueste sostanze anticoli^ nergiche, viene efficacemente inibita la secrezione di acido gastrico, nel oual caso gli effetti secondari inde? siderati vengono fatti regredire o repressi totalmente. Sistemi terapeutici, che consentono una cessione conti nua di sostanza attiva,possono giungere all'impiego per via trans- oppure intracutanea, sub-cutanea od an che intramuscolare.

L?invenzione riguarda anzitutto l'impiego di so stanze anticolinerg?che sotto forma di sistemi terapeuti, ci transcutanei in presenta od assenza di sostanze inibi^ trici di acido,come ad esempio antiacidi e, oppure anta/ gollisti di ricettori di per la inibizione della s<3 erezione di acido g?strico.

L'invenzione riguarda in particolare l?impiego di sostanze anticolinergiche del tipo di atropina sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei in pres?nza od assenza di sostanze inibitrici di acido, come ad esempio antacidi e , oppure antagonisti di ricettori di Il2 per la inibizione della secrezione di acido gastrico.

Anzitutto l?invenzione riguarda l?impiego di scopolamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei in presenza od assenza di an tacidi e, oppure di antagonisti di ricettori di H^, per la inibizione della secrezione di acido gastrico.

In particolare l'invenzione riguarda l?impiego di base di scopolamina come,anticolinergico sotto for ma di sistemi terapeutici transcutanei per l?inibizione della secrezione di acido gastrico.

Anticolinergici, che vengono chiamati anche parasimpaticolitici , antimuscarinici od anche colinoli tici, appartengono alla classe degli spasmolitici neutropici od anche di tipo atropina.

Anticolinergici, che fra l?altro giungono allo impiego per esempio per la inibizione della secrezione gastrica con uso di un sistema terapeutico che cede _?_

in modo continuo la sostanza attiva, sono descritti da G? Erhardt e H. Euschig, Arzneimittel, volume 2, pagine 75-73 (1972). Con particolare importanza entrano per? in considerazione come sostanze attive composti del tipo di atropina, come per esempio atropina, oraatro pina,seopolasinina, bensatropina ed etilbenzatropina e loro sali terapeuticamente attivi, per la inibizione della secrezione gastrica nel caso di impiego di un s_i sterna terapeutico che ceda in modo continuo la sostanza attiva. Come ulteriori anticolinergici di particolare im portanza possono venire impiegati anche per esempio ossifenciclimmina, glicopirrolato, poldina, propantelina, isopropammide e clidinio e loro sali terapeuticamente attivi.

Gli antacidi e, oppure antagonisti di ricettori di possono venire somministrati per via orale oppu di

re gli antagonisti/ricettori di anche insieme con gli anticolinergici.

Come antagonisti di ricettori di possono ve nire impiegate sostanze che presentano una azione for temente inibitrice sulla secrezione di succo gastrico indotta da istamina. Cose antagonisti di ricettori di Hp entrano i;i considerazione per esempio ranitidina, metiammide, burimaramide, tiotidina ed in particolare cimetidina e loro sali terapeuticamente efficaci.

Come antacidi possono venire gomministrati per esempio i preparati descritti da B. e H.H. Helwig (Moderne Araneimittel, 5^ edizione,pagine 656-665, 1980). In particolare possono venire impiegati sali metalli^ ci,come ad esempio sali alcalini ed alcalino-terrosi ed anche metallici del IIX? gruppo del Sistema Periodico. Di particolare importanza sono per esempio i carbonati 0 rispettivamente bicarbonati di sodio, di calcio p di magnesio, od anche silicati di alluminio. Possono venire adoperati anche altri silicati doppi complessi, che mediante idrolisi forniscono una pellicola d? idrossido di alluminio, ad esempio silicato di sodio-alluminio.

Come ulterio.ri sostanze inibitrici di acido pos sono venire adoperate pepstatina ed anche sostanze ci toprotettive,come ad esempio diverse pr?stagiandine, ad esempio PGEp od anche 16,16-dimetil-PGEp.

I sistemi terapeutici menzionati in precedenza, 1 quali possono giungere all'impiego per esempio per via trans- oppure intracutenea,sub-cutanea od anche intramuscolare,consentono una cessione continua di sjo stanza attiva con definita velocit? e durataJ sistemi terapeutici menzionati possono venire impiegati secon do l'invenzione anche per la cessione continua di miscu gli di sostanze attive.

? sistemi terapeutici transcutanei controllano la csssione di sostanza attiva sulla superficie di pelle intatta. La velocit? della cessione si trova in tal caso sostanzialmente al di sotto della massima capacit? ?i assorbimento della pelle. La sostanza attiva si dii fonde attraverso la epidermide e giunge nella circola zione attraverso i capillari.

Sistemi intracutenei vengono applicati diretta mente sotto l?epidermide, e sistemi sottocutanei sotto il derma,ad esempio secondo il brevetto USA 3-625.214 sotto forma di impiantagi?ne e cedono la sostanza attiva continuamente nella circolazione, comandati dalla degradazione biologica.

Inoltre possono venire applicati per via intra muscolare anche sistemi con impiego di polimeri bioio. gicamente degradatili,i quali comandano una cessione continua di sostanza attiva, per esempio secondo il brevetto belga 837-935-Li preferenza per? si impiegano i sistemi tera peutici che possono cedere in modo continuo per via transcutanea la sostanza attiva.

Come sistemi terapeutici transcutanei possono giungere all'impiego,a seconda dell'uso delle differen ti sostanze anticolinergiche che entrano in considera z-ione, per esempio i sistemi terapeutici transcutanei descritti nei brevetti USA 3-598.122, 3-598.123* 5-797 .494 e 4.060.084, pre.feribilmente quello descritto rifila domanda di brevetto tedesco esposta 2604 7?S o rispettivamente nei brevetti USA 4.031.894 e 4.262.003, nel qual caso l'impiego secondo l'invenzione non ? limitato a questi sistemi terapeutici transcutanei, il lustrati nei detti brevetti o nella domanda di br?vet^ to tedesco esposta. Il sistema terapeutico transcutaneo secondo la domanda di brevetto tedesco esposta 2604 718 ? un preparato terapeutico sotto forma di un ricoprimen. to del tipo ad impiastro cede sostanze anticolinergji che, come ad esempio base di scopolamina, in presenza od assenza di un antagonista di ricettore di per via transcutanea dapprima in una quantit? d'urto inizia p

le di 10 fino a 200 pg/cm di jpelle e con ci? porta la concentrazione di sostanza attiva nel plasma rapida mente ad un valore al quale essa inibisce la secrezione di acido gastrico senza gli effetti secondari spiacevo li gi? sopra menzionatile successivamente la m?tte in li^ berta in una quantit? di*0,3 fino a 15 yug/ora,.cos? che il contenuto di sostanza attiv? nel plasma rimane mantenuto pressoch? costante. Nella.maggior parte dei casi l'urto iniziale si trova nel campo di 50-150 yug di una sostanza anticolinergica, come ad esempio sc?

2

polamina,. per cm di pelle trattata.

La concentrazione di scopolamina nel.plasma pu? in

venire portata/ relazione alla concentrazione della sc? polamina libera nell'urina. Si dimostra che una vel? cita media di evacuazione nell'urina di circa 0,5

di scopolamina libera ogni ora, cortisponde in gene rale ad un contenuto terapeutico nel plasma. Si ? per? anche dimostrato che questa velocit? ? soggetta ad una variazione biologica di circa 5 volte. Quindi la ve locit? si trova nel campo di circa 0,1 fino a circa 2,5 ^g/ora a seconda del singolo individuo. La regio ne della successiva velocit? di cessione sostanzialme.n te costante nel programma di dosaggio risiede nel fatto di sostenere,se necessario, l'urto di sostanza attiva, in quanto viene somministrata scopolamina sufficiente per ottenere nel plasma la sopraindicata quantit? te rapeutica e conservare quanto pi? a lungo possibile questo contenuto. Da ci? deriva che la somministraz?? ne con velocit? costante deve continuare finch? lo ri chiede la terapia. A questo riguardo una quantit? tota le (incluso l'urto) di 0,1-2,5 mg di scopolamina, che viene somministrata conformemente al programma di do saggio sopra indicato,fornisce un effetto terapeutico per circa 3 ore finoa 7 giorni. Da ci? deriva anche che la velocit? costante di somministrazione pu? venire varia ta in dipendenza dal peso corporeo (volume di plasma) del paziente. A questo riguardo,la velocit? si trova nella maggior parte dei casi,nel campo di 1-15 /ug/ora per adulti e 0,5-10 jug/ora per bambini.

Il ricoprimento pu? essere costituito da un la minato a pi? strati il quale,guardando dall?alto,? co stituito dai seguenti quattro strati:

a) uno strato dorsale protettivo; b) un serbatoio gelatinoso di olio mineraie/poliisobutene/sostanza at.ti^ va, con la sostanza attiva, il quale rappresenta la sor gente per il dosaggio costante; c) una membrana semipe.r meabile la quale governa in parte la velocit? costante di cessione; ed) uno strato adesivo gelatinoso di olio mineraie/poliisobutene/sostanza attiva, il quale serve come sorgente per la dose d'urto iniziale; nonch? da ad? sivi con i quali il ricoprimento viene fissato sulla pelle.

Di preferenza per lo strato a) di copertura ?i adopera un laminato formato da foglio di polimero e

?

un foglio metallico come ad esempio un foglio di allu minio. Polimeri che possono venire adoperati per questo strato sono per esempio polietilene di elevata e bassa densit?, polipropilene, polivinilcloruro e polietilentereftalato.

Nel serbatoio gelatinoso b) di olio minerale/ poliisobutene/sostanza attiva, la base di scopolamina ? in parte sciolta ed in parte dispersa omogeneamente al^ -Il?

10 stato non disciolto nella miscela gelatinosa di olio minerale con una viscosit? di circa 10 fino a 100 cP a 25?C e di poliisobutene. Queste miscele di olio mine rale/poliisobutene sono eccellenti adesivi e servono addizionalmente a mantenere insieme il ricoprimento dei tipo ad impiastro. L'olio minerale viene adoperato per esempio come veicolo per la base di scopolamina la' quale presenta una limitata solubilit? in olio miner? le (circa 2 mg/ml). Le quantit? relative nello strato di serbatoio vengono scelte in modo che l'olio mine^ rale eia sostanzialmente saturato con la base durante tutta la durata di cessione del ricoprimento ad impia. atro. ?

Lo strato successivo del laminato a pi? strati ? uno strato seraipermeabile (microporoso) c), i cui

pori sono riempiti con l'olio minerale sopra descrit to^e che comanda la velocit? con la quale la base

di scopolamina viene ceduta alla pelle. Il deflusso di scopolamina attraverso lo strato semipermeabile e la zona di ricoprimento della membrana debbono venire scelti in modo che la scopolamina venga ceduta alla pelle dallo strato di serbatoio sostanzialmente con velocit? costante nel campo di 0,3 fino a 15 ^cg/ora, dopo che

11 sistema terapeutico transcutaneo sia stato applicato sulla pelle. La membrana semipermeabile viene prodotta da materiali polimerici attraverso i Quali la sostanza attiva pu? passare tramite diffusione. Polimeri che pos. sono venire adoperati per tali membrane Sono per esem pio polipropilene, pclicarbonati, polivinilcloruro, ace tato di cellulosa, nitrato di cellulosa, nitrato poliacrilico e gomma organopolisilossanica.

Lo strato d).designato come strato adesivo del laminato si compone sostanzialmente dai medesimi co statuenti come lo strato b) gi? descritto e contiene anche come sostanza attiva la base di scopolamina che ? responsabile del dosaggio dlurtoall'inizio della a]> plicazione del sistema. Per mezzo dello strato d) forte m?nte adesivo, il ricoprimento ad impiastroviene fissato sulla pelle dopo che ? stato allontanato,subito prima dell 'impiego5lo strato protettivo staccabile.

I sistemi terapeutici descritti secondo l'inven -sione, i quali cedono in modo continuo le sostanze atti^ ve anticolinergiche in presenza od assenza di antacidi e,: oppure di antagonisti di ricettori di possono ve nire impiegati per la inibizione della secrezione ga strica nel caso di gastrite acuta o nel caso di malattie da ulcera nello stomaco o nell'intestino tenue (duodeno senza che si debba giungere a effetti secondari para simpatologici, come ad esempio secchezza boccale, distur bi della vista, fotofobia, accelerazione del polso e disturbi ??elle evacuazione di urina.

PGrE,, come sostanza inibitrice di acido viene ado perata in un dosaggio di 0,1 fino a 0,3 mg,nel.qual caso questa dose viene somministrata 1 fino a 6 volte, cos? che la dose giornaliera si trova a 0,1 fino a 9,0 mg.

Antagonisti di ricettori di Hp vengono adoperati in dosi di 25 mg fino a 2.50 mg. In generale antagonisti di ricettori di H, vengono siamistrati per via orale giornalmente una fino a 6 volte, cos? che la dose gior naliera si trova fra 25 mg e 1500 mg.

Antacidi vengono somministrati per via orale in dosi di 25 fino a 500 mg una fino a sei volte al giorno cos? che la dose giornaliera si trova fra 2,505000 mg.

In combinazione con l?impiego transcutaneo di scopolamina, i valori ,sopra indicati s? riducono nel caso di pazienti che rispondono a scopolamina.

I dosaggi transcutanei di un anticolinergico per esempioscopolamina, si dimostrano efficaci in un campo di 0,5 fino a 2.5 /^g/ora con contemporanea som ministrazione orale od anche parenterale di una so stanza inibitrice di acido, sopra indicata.

Le bende per medicazioni, necessarie per I'impie go transcutaneo,vengono preparate come segue:

a) una soluzione di 29,2 parti di poliisobutene macroraolecolare (Vistanex MHL-100, di peso molecolare ?nedio 1200000,determinato mediante misura di viscosi^ t?),56,5 parti di poliisobutene di basso peso molecola re (Vistanex Lfi-KS di peso molecolare medio 55&00, d? terminato mediante ndsurazione di visecit?), 58,4 par ti $i oliotminerale (10 cP a 25?C), 15,7 parte di base di scopolamina e 860,2 parti di cloroformio viene ver, sata su uno strato di copertura dello spessore di circa 65 fim formato da un laminato dialluminio/polietilentere ftalato (MKDPAR), nel qual caso si forma uno strato di serbatoio di base di scopolamina di circa 50 ?? di spea, sore. Una combinazione di strato adesivo e strato stacca bile viene preparata in maniera simile,in quanto su un foglio di alluminio/polietilene/polietilentereftalato trattato con silicone, dello spessore di 200 ??? viene versata una soluzione di 51,8 parti del poliisobutene macromolecolare, 59,8 parti del poliisobutene di basso peso molecolare, 65,6 parti dell*olio minerale, 4,6 parti della base di scopolamina e 860,2 parti di cloroformio. Il risultante strato adesivo di contatto ? di.circa 50 ??? r

di spessore.

La combinazione preparata come sopra descritto, di strato di copertura e strato di serbatoio., viene poi applicata su un lato di una membrana di polipropilene microporosa (Gelgard 2400), dello spessore di 25 ???, -Js.,5-

saturata con olio minerale, e lo strato sopra descrit^

to di adesivo e stpato protettivo staccabile viene applicato sull?altro lato della membrana. Pezzi roton

di a forma di disco nella grandezza d? 1 cm vengono ricavati dal risultante laminato a cinque strati ?.?Cia

scuno di questi ricoprimenti libera inizialmente 130'

? #? *

fino a 150 p-g/em^ di scopolamina e successivamente

p con velocit? sostanzialmente costante 3 fino a 3,5 ^g/cm .ora, b) Una soluzione di 22,3 parti di poliisobutene macromolecolare come in a)?26 parti di poliisobutene

di basso peso molecolare come in a) ,26 parti di poliisobutene di basso peso molecolare come in a),

44,9 parti di olio minerale (66 cp a 25?C), 12,8 parti

Ai

di base di scopolamina . 8,8 parti/di-^netil-laurilammide e 835,2 parti di cloroforalo viene versata sul^

lo strato di copertura descritto in a), nel qual caso

31 forma uno strato di serbatoio di base di scopolamina di circa 50 t*m di spessore. Una combinazione di

strato adesivo e strato protettivo staccabile viene pre

)

parata analogamente mediante versamento di una so?u

zione di 23,5 parti d?lio isobutene macromolecolare, *v 29.5 parti dello.isobutene di basso peso molecolare,

47.6 parti dell?olio minerale, 7,8 parti di base di scopolamina, 9,0 parti di dimetilauril-ammide e

882.6 parti di clorofoimiio, sul foglio di polietilen

tereftelato trattato con silicone,descritto in a).

Il risultante strato di contatto ? dello spessore di circa 50 ?&*

la combinazione di serbatoio/strato di copertu ra sopra descritta viene poi applicata su un lato di una membrana di polipropilene microporosa (Celgard 2400), dello spessore di 25 ???,la quale ? saturata con olio minerale,e la combinazione di adesivo/strato pr? tettivo sopra descritta viene applicata sull'altro la to della membrana. Dal risultante laminato a cinque strati si punzonano pezzi rotondi a forma di disco

p

della grandezza di 4 cm . Ciascun ricoprimento ? esegui 2

to in modo che esso all'inizio ceda 125 4g/m di scopolamina e successivamente,con velocit? sostanzia^

2

mente costante, 2 ??/cm .ora.

c) Ricoprimenti per medicazioni vengon preparati come descritto in a), nel qual caso per? lo strato ade_ sivo staccabile ? costituito da un foglio d? polietilentereftalato trattato con silicone, dello spessore di

2 127 4?,? la superficie del ricoprimento ammonta a 2,5cm . Prove in vitro dimostrano che questi ricoprimenti per medicazioni cedono nel primo urto entro le prime 2 ore 200 e nelle successive 72 ore 10 ??/?ra.

L'invenzione viene meglio illustrata dai seguenti esempi non limitativi. Se non ? indicato altrimenti, con parti vengono intese sempre parti in peso. Le tempe rature vengono indicate in gradi centigradi.

Probandi sani, giovani, vengono sottoposti ad un esame corporeo, nel qual caso vengono rilevati

stato corporeo, ematologia, chimica del sangue e sta

to di urina, il probando,durante una settimana e prima e dopo il periodo di prova,non deve assumere alcun

altro medicamento per non falsificare i risultati ?.de_llo esame. Durante lo studio non deve venire modificato

il modo di vivere e debbono venire evitati eccessi di qualsiasi natura.

gabella 1'

Effetto di scopolamina di TTS sulla secrezione basale di acido

Tempo HC1 (nivalA ) Saggio risp?tto a ,^

X .s - valore preliminare '

Prima di scopolamina

di TTS 55 15

al 2? gioivio durante 31 ? 15 tirfrr scopolamina di TTS

2 giorni dopo scopo'

.lamina di TTS 22 20 ?

1) Saggio t collegato; n = 8 probandi

? ? p40,05 * ?k = p<0,01

TTS = sistema terapeutico transcutaneo

??? 8 persone di prova sane volontarie, la base di scopolami*na viene applicata in modo post-am? colare secondo il sistema terapeutico transeutaneo descritto.

Prima dell'inizio dell?esame ,nonch? al 2? ed al 4? giorno dello studio in corso,vien determinata in modo basale la secrezione di acido (HC1 e volume) secondo Lindenschmid e collaboratori, Zscltrr, Gastroenterologie 17, 820-826 (1979).

La secrezione gastrica viene raccolta ad inter valli di 10 minuti mediante aspirazione continua. La quantit? secreta di acido cloridrico viene determinata per mezzo di titolazione di un campione da 5 mi contro soluzione di idrossido di sodio 0,1-n.

Giornalmente vengono registrati effetti seconda ri nei probandi su una scala di 100 mia. Vengono regi strate pressione del sangue, pulsazione e ampiezza di pupilla nei giorni 0, 2 e 4.

In base alla allegata tabella I pu? venire rajo strato che la secrezione di acido diminuisce notevol^ mente nell'impiego di scopolamina di TTS.

Esempio 2

Impiastri per medicazioni (bende),dopo 1'allon tanamento del foglio adesivo staccabile, vengono appljl cati dietro l'orecchio (in modo post-auricolare) di cinque pazienti adulti,,maschi, ammalati.di .ulcera duo denaie,t dall?et? di 21 a 40 anni. Viene aeriate a?.esa me per un periodo di 48 ore con impiego di impiastro contenente placebo oppure scopolamina a notti alterne.

A mezzogiorno.,prima dell?esame,, la superficie della pelle dietro 1*orecchio viene pulita 3 munita di un impiastro contenente scopolamina oppure placebo. Un?ora pi? tardi viene assunto un pasto standard* 4 ore pi? tardi nei pazienti viene introdotta una son da gastrica ed 1 ora pi? tardi i pazienti ingeriscono di nuovo un pasto standard. A partire da questo,momento fino al mattino successivo non viene assunto alcun..?!_; turione nutrimento,,,solo acquai:

5'ore dopo l?ultimo pasto, il contenuto dello stomaco viene..aspirate e gettato via.,Nelle successive 9 ore si raccoglie ogni ora la secrezione gastrica.per mezzo di una pompa aspirante. 5 mi del relativo carapio ne raccolto ogni ora vengono adoperati per misurazioni di pH e per la dete.ml.naslorna di.acido per mezzo?di ti to?asione con.soluzione di idrossido di sodio a.0,?<?? fino al valore,pii ? (n?utro),,La titolazione viene ese. guita con Impiego di un titdatore automatico. Gli ele;t trodi adoperati nelle m aurazioni di pH vengono .di.;nuo dopo

vo tarati,./ogni determinazione,rispetto a soluzioni, tampone standard?*.

I risaltati di prova dalle due notti consecutive vengono indicati mediante la evacuazione media, deter minata ogni ora,di acido in m?llimol?/ora e la concen trazione di media di ioni idrogeno, determinata ogni ora in millimoli/litro. Per la analisi statistica vi<? ne adoperato il ,,Rank-testR designato secondo Wilcoxon. In tal caso si constata che la evacuazione media oraria di acido di 6,8 ,1,8 mmoli/orasnel caso di impiego di placebo,nella notte diminuisce fino alla evacuazio. ne media oraria di acido di 1,7 .0,4 maoli/ora nel

\

caso .di impiego di un impiastro contenente scopolamina? I risultati possono venire designati statisticamente significativi (p<0,001). La concentrazione di ioni idr?. geno non viene influenzata (79,1 6,4 mmoli/litro nejL 1*impiego di placebo;68,2 ,3,5 mmoli/litro nel caso di impiego di impiastri contenenti scopolamina).

4 dei pazienti presentano secchezza boccale nell?impiego di scopolamina dopo una notte, ed uno dei pazienti soffre di secchezza boccale gi? dopo breve tempo dalla applicazione dell*impiastro conentenente scopolamina. Non si pu? dire nulla riguardo ad altri effetti secondari.

Esempio 5

Scopolamina come sostanza attiva in modo anti, colinergico pu? venire impiegata secondo l?invenzione per esempio a completamento di convenzionali sostanze inibitrici di acido gastrico, c?me ad esempio istam?na, antagonisti di ricettori di Hg.sostanze citoprotetti^

ve e antacidi neutralizzanti tradizionali. Impiastri

per medicazioni (bende) secondo le precedenti descrizio^ ni in a), b), e c) (descritte alle pagine 1? -?6)

possono venire adoperati in combinazione con altre sostanze inibitrici di acido gastrico,quando questi impiastri vengono applicati nella .zona mastoidica di pazienti che soffrono di malattie da ulcera, i quali ? vengono sottoposti anche contemporaneamente ad un con venz?onale trattamento secondo lo schema indicato in appresso.

Tabella II

Medicamento Dosaggio

Antagonista di ricettore

di H2 istasLini?o

Cimetidina 1 g al giorno durante i pa s?? per 6 settisane, nel qual caso la dose viene poi diminuita a AGO mg nel caso di trattamento continuato Sostanze citopr?tettive

PGE2 3 mg di PGE2 3 volte al giorno durante i pasti, nel qual caso la dose dopo 1 settimana di trattamento viene diminuita a 2 mg 3volte ..al giorno Antacidi

Sali di allum nio o rispetti, 250 mg 3 volte al giorno vamente di magnesio durante i pasti, seguiti da 100 mg 3 volte al giorno dopo una somministrazione per 1 settimana.

Esempio 4

Un impiastro basato sul sistema terapeutico transcutaneo (benda da TTS), realizzato per un tasso coatsn p

te di pressione di 4??g/cm -ora,il quale cede 0,5 mg di scopolamina a regime costante per un periodo di tempo di 3 giorni,viene applicato dietro l'orecchio (in mo__ do post-auricolare) dei prebandi.

La secrezione notturna di acido viene determina ta in due notti consecutive su dei pazienti maschi, amma lati di ulcera,i quali stanno per 48 ore sotto sorv? glianza speciale. (L'et? media viene indicata in 31*2 anni). A mezzogiorno,dopo ciascuna prova, la superficie di pelle dietro l'orecchio viene pulita e sulla pelle viene applicato un impiastro da TTS munito di un pia cebo (prima prova) oppure di scopolamina (seconda pr?, va). Alle ore 17,00 (cio? 5 ore dopo) nei probandi vie, ne introdotta una sonda gastrica (sonda gastrica 10 G-Salem) ( Argyle Medicai). Pasti standard vengono assun ti dai probandi nei due giorni alle 13,00 ed alle 18,00. Poi viene ora consentita solo la assunzione di acqua. Il contenuto gastrico viene aspirato alle ore 23,00 e scartato,e la secrezione gastrica viene raccolta eg*ti ora mediante aspirazione fino alle care 8,00- ?, se necessario, si aiuta mediante aspirazioner&gaualW . 5 mi dei campioni di secrezione raccolti ogni ora 0? corrono poi per misurare il valore pE e per la titoli* zione con soluzione di idrossido di sodio l-nsper rajg; giungere il valore 7 (neutro), nel qual caso viene ado perato un titolatore automatico (Hadiometer, Copenhagen). Gli elettrodi di pH vengono tarati dopo ogni determina ne,rispetto ad una soluzione tampone standard.

Tutti i probandi sono stati interrogati al matti, no riguardo ad effetti secondari intervenuti.

I risultati vengono indicati mediante le eva cuazioni medie di acidodeterminate ogni ora in mmb li/ora, eJla concentrazione media di ioni idrogeno

(11+],determinata ogni ora in mmoli/litro. Per la analjl si statistica viene adoperato il "Rank-test,f designa . to secondo Wilcoxon.

Valutazione dei risultati

In uno dei sei probandi scelti, nel caso di im piego d? un impiastro da TTS con placebo,il secreto gastrico aspirato era di qualit? tecnicamente insoddi sfacente,cos? che questo partecipante ? stato escluso dall?ulteriore prova.

Nel caso degli altri cinque proband?, si consta ta che la evacuasicaiemedia oraria di acido (ore 25sOO? 08,00) di 6,8 1,8 mmoli/ora nel caso di impiego di placebo durante la notte diminuisce alla evacuazione oraria media di acido di 1,7 ? 0,4 mm?li/ora nel caso di impiego di un impiastro contenente scopolamina. 0u? sta diminuzione del 75? della secrezione di acido ga strico pu? venire,designata significativa (? 0,001). La concentrazione di ioni idrogeno non viene-influenzata (79,1 6,4 mmoli/litro nel caso di impiego di placebo; 68,2 ? 5,5 mmoli/litro nel caso di impiego di impiastro contenente scopolamina). E'noto che probandi nqp.reagii scono ad antagonisti di ricettori di ?:~. In onesto caso una persona in prova non ha reagito alla somministra zione di cimetidina. In questa persona di prova la se^ erezione di acido gastrico durante la notte ? stata dji minuita intorno ad 88% nell ?impiego di scopolamina da ? TTS.E*da osservare che la secrezione di acido viene bens? diminuita, tuttavia il valore pii (concentrazione di ioni idrogeno) non viene influenzato cos? che la flora batterica rimane invariata.

*?

Il succo gastrico si distingue per l'assenza di muco che compare nell'impiego di antagonisti di rice^b tori di Ug, per esempio cimetidina.

I,risultati di questo studio hanno mostrato \?

che scopolamina da TTS con un tasso di cessione

di 5 ug/ora (cio? con adduzione transcutanea di scopo lamina) diminuisce significativamente la secrezione di acido notturna in pazienti che soffrono di ulcera dujo denaie. Il sistema terapeutico transcutaneo (TTS) cede la sostanza anticolinergicamente attiva, come ad esempio scopolamina, in un flusso costante in un in terval?o di tempo di 72 ore.

In maniera analoga, scopolamina da TTS , da so la od in combinazione con un0ulteriore sostanza inib? trice d? acido sopra definita, come ad esempio nel ca so di un antagonista di ricettore di H~, per esempio ciraetidina, pu? venire impiegata per abbassare il tasso di ricaduta di pazienti guariti,ammalati in precedenza di ulcera duodenale.

RIVENDICAZIONI

X. Impiego di sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici adoperabili per via parenter&le, i quali cedono in modo continuo queste sostanze attivej

?.

per la inibizione della secrezione di acido gastrico,

2. impiego secondo la rivendicazione 1, c?ratt<3 -v t rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adoperano sostanze anticolinergi che sotto forma di sistemi terapeutici applicabili in modo trans- oppure intracuteneo^sottocutaneo od anche intramuscolare, i quali cedono in modo continuo le dette sostanze attive, in presenza od assenza di antacidi od anche di antagonisti di ricettori di IIp.

5. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratte rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione, di acido gastrico si adoperano sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei i quali cedono in modo continuo le dette sostanze,in prje senza od assenza di antacidi e, oppure anche di antago nisti di ricettori di Hp.

-4-, Impiego secondo la rivendicazione 1, caratte^ rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adoperano sostanze anticolinergiehe del tipo di atropina sotto forma di sistemi terapeutici trans-cutanei che cedono in continuazione le sostanze attive,in presenza od assenza di antacidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di IIp.

5. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratte^ rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adopera scopolamina come anticoLi nergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono in continuazione la scopolamina, in presenza od assenza di antacidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di

6, Impiego secondo la rivendicazione 1, caratt? rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione

1

di acido gastrico si adopera come anticolinergico base di scopolamina sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono la scopolamina in modo continuo,

7. Impiego secondo la rivendicazione 1, carette rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si impiega base di scopolamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono in modo continuo la scopol?nd na in una quantit? di 0,3 fino a 15 ug/ora.

8. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratbe rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adopera base di scopolamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei i quali cedono la scopolamina in una quan ri

tit? d'urto iniziale di 10 fino a 200 ug/cm^ di pelle e successivamente in modo continuo in una quantit? di 0,3 fino a 15 pg/ora.

9. Procedimento per il trattamento di iperacidi. t? e malattie da ulcera mediante inibizione della se^ erezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministrano sostanze attive anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici applicati in modo transoppure intracutaneo, sottocutaneo od anche intramuscolare, il auali cedono in modo continuo queste sostanze attive, in presenza od assenza di antaqidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di

10. Procedimento secondo la rivendicazione 9, per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera mediante inibizione della secrezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministrano sostanze attive anticolinergiche sotto forma d? sistemi t?rapeu tici transcutanei i quali cedono in modo continuo queste sostanze attive,in presenza od assenza di antaqidi e, oppure di antagonisti di ricettori di BU.

11. Procedimento secondo le rivendicazioni 9 e 10 per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera mediante inibizione della secrezione di acido gastrico,caratterizzato da ci? che si somministra sc? polamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei i quali cedono la scopolamina in modo continuo,in presenza od assenza di antacidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di IL,.

12. Procedimento secondo le rivendicazione 9-?H , per il trattamento diiperacidit? e malattie da ulcera mediante inibizione d.ella secrezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministra base di sc? polamina come anticolinergico sotto forma di sist?mi terapeutici transcutanei*che cedono la scopolamina in modo continuo.

13. Procedimento secondo le rivendicazioni 9-12, ? per il trattamento di acidit? e malattie da ulcera me^ diante inibizione della secrezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministra base di sc<3 polamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono la scopolamina in modo continuo in una quantit? di 0,3 fino a 15 ag/ora.

14. Sistemi terapeutici impiegabili per via pa renterale,i quali cedono in modo continuo sostanze anti__ colinergiche, per la inibizione della secrezione di acido gastrico.

15. Sistemi terapeutici transcutanei,i quali cja dono in modo-continuo scopolamina,per la inibizione del. la secrezione-di acido gastrico,

p.p. ALZA Corporation

? ?.cTTtSJA

CVv?

l'Ufficiale Ra%aato

CONFEDERAZIONE SVIZZERA

ATTESTAZIONE

Gli uniti documenti sono conformi agli atti tecnici originali della domanda di brevetto per la Svizzera e il Liechtenstein A specificata nella pagina seguente.

Berna 8 Ottobre 1981

Ufficio federale della propriet? intelletual

Il capo di sezione

Blaser

A La Svizzera e il Principato di Liechtenstein formano

un unico territorio di protezione. La protezione pu?

dunque essere rivendicata solamente per l'insieme due

Stati.

Classe presumibile : A61K Domanda di brevetto n. 8591/80-9 Richiedente: CIBA-GEIGY AG

4002 Basel, Svizzera

Titolo: "Impiego di sostanze anticolinergiche"

Data di deposito: 12/11/80

Priorit?:

Riferimento: Caso 4-13143

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La presente-invenzione riguarda l?impiego di so. stana? anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeu tiel^adoperabili-per ?;?? pprortarsie,! quali cedano queste sostanze in modo continuo, per il trattamento di iperacidit? e malattie da ?lcere^

La presente invenzione 'riguarda l?impiego di so stanze anticolinergiche sotto foi?a di sistemi terapeu tici a?^gcmbili-por rii parentratale, i quali cedono continuamente.queste sostanze,per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera.

S* noto che per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera si possono somministrare per via ora. le sostanze ad attivit?.anticolinergica. Secondo la pi? recente edizione del libro di testo "The Bmm&coiogieal Basis of Therapeutics" di l.S. Goodman e A. Gi?man

(Hoc Iiillan Pubi. Co., Ine. Hew York, I960, 6^?edizione) sostanze simili a muscarina, bloccanti colinergia-, del tipo di sm -opina od anche di scopolamina, influenzano la secrezione di acido gastrico* Uhittav?a? si accenna al fatto che sono efficaci dosi relativamente elevate?* Secondo questa opinione oggi valida, per la inib?zio. ne della secrezione gastrica sono necessarie dosi gior n&liere che giungano fino al limita sub-tossico. Ad esei pio nell'impiego d? scopolamina sono necessario dosi di 1 mg e pi? per-inibire nell1uomo 2$&?desiderata secresio ne di acido gastrico* fall dosi elevate provocano per? -quasi sempre notevoli effetti secondari come ad esempio secchezza boccale, disturbi della vista, fotofobia, AC%:.,.. celerazione del polso e disturbi nella evacuazione'di. urina* Z.3? Ivey* Gastroenterologi 68, 154-166 (1975) giunge -alla medesima conclusione dopo esame di circa 400 lavori SUJ.1Timpiego di anticolinergici nella malat tia da ?ulcera* Gli effetti secondari che intervengono sono cos? insopportabili che molti pazienti non tol?? reno per un tempo prolungato il trattamento*

Secondo investigazioni di M. Feldaan e collabora tori (iT. E-ngl,J.Me?. 292., 1427-0?30 (1977)) viene tutta via messa in dubbio la opinione,finora generalmente raj? presentata,che una inibizione della secrezione g?3tri ca ei lasci raggiungere sola mediante dosi molto eleva te di un parasimpatieolitico somministrato. Gli autori sopra menzionati hanno riscontrato che una esigua dose (15 mg) di propanteiina inibisce in pazienti con.ulce ra duodenale la secrezione di acido gastrico, indotto tramite assunzione di cibo, nella medesima misura come una dose sub-tossica di 48 mg. Inoltre ? stato constata, to che questa dose pi? esigua d? propantelina, in cora binazione con.un antagonista di ricettore di 11 g come ad esempio einietioina,inibiva pi? fortemente la secre zione di acido che i due medicamenti da sol?. Questo con cetto non ha trovato alcuna ampia applicazione,a c?usa della non sicura efficacia, perfino nel caso di dosi re lativaraente elevate.

B5 stato ora sorprendentemente constatato che , nell?impiego di sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici .adoperabili ,p?r via parentereie, i anali cedono continuamente,oueste sostanze anticoli. nergiche , viene efficacemente inibita la secrezione di acido gastrico, nel oual caso gli effetti secondari inde siderati vengono fatti regredire o repressi totalmente. Sistemi terapeutici, che consentono una cessione conti^ nua di sostanza attiva,possono giungere all'impiego per via trans- oppure intracutanea., sub-cut?nea od an che intramuscolare.

L?invenzione riguarda anzitutto l'impiego di so stanze anticolinergiche sotto ferma di sistemi terapeuti, ci transcutanei in presenza od assenza di sostanze inibi trici .di 3 ido,cesie ad esempio antacidi e, oppure anta.? gena,sui ai ricettori di d p 1ar la inib?alone della se erezione di acido gastrico.

L?invenzione riguarda in particolare l?impiego di sostanze ant?col?nergiche del tipo di atropina sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei in pres?nza od assenza di sostanze inibitrici di acido, come ad esempio antseidi e , oppure antagonisti di ricettori di !U per la inibizione della secrezione di acido gastrico.

Anzitutto 1?invenzione riguarda l?impiego di scopolamina come anticolinergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei in presenza od assenza di an tacidi e, oppure d? antagonisti di ricettori di?^, por la inibizione della secrezione di acido gastrico.

In particolare l?invenzione riguarda l?impiego di base di scopolamina come,ant?col?nergico sotto for ma di sistemi terapeutici transcutanei per 1?inibizione della secrezione di acido gastrico.

Anticolinergici, che vengono chiamati anche parasimpatico!itici , antimuscarinici od anche colinoli^ tici, appartengono alla classe degli spasm?litici neutropici od.anche di tipo atropina.

Anticolinergici. che fra l'altro giungono all? impiego per esempio per la inibizione della secrezione gastrica 90? uso di un sistema terapeutico che cede in modo continuo la sostanza attiva, sono descritti da G. Erhardt e K. Huschig, ?rsneimittel, volume 2, pagine 75-79 (1972)? Con particolare importanza entrano per? in considerazione come sostanze attive composti del tipo t?i atropina come per esempio atropina, omatro pina,seopolarsmina, benzatropina ed etilbenzatropina e loro sali terapeuticamente attivi, per la inibizione della secrezione gastrica nel caso di impiago di un sistema terapeutico che ceda in modo cont?nuo la sostanza attiva. Come ulteriori anticolinergici di particolare .ira portanza possono venire impiegati anche per-esempio ossixanciel?mraina, glicopirrolato, poldina, propantelina, ?ngogr?pasfliaidere clidinio e loro sali terapeuticamente attivi.

Gli antacidi e> oppure antagonisti di ricettori di .possono venire somministrati per via orale oppu ?i

re gli antagonisti/ricettori di Ho anche insieme con gli anticolinergici.

Come antagonisti di ricettori di IL,possono ve nire impiegate sostanze che presentano una azione for temente inibitrice sulla secrezione di succo gastrico indotta da istamina. Come antagonisti di ricettori di HP entrano in considerazione per esempio ranitidina,

^ bur?raam ide t ed in particolare cimetidina e loro sali terapeuticamente efficaci.

Come ant&cidi possono venire somministrati per esempio i preparati descritti da B. e H.H. Helwig (Moderne Arzneimittel, 5^?edizione,pagine.656-665, 1980). In particolare possono venire impiegati sali metalli ci,come ad esempio sali alcalini ed alealino-terrosi ed anche metallici del 111? gruppo del Sistema Periodico. ?? particolare importanza sono per esempio i carbonati 0 rispettivamente bicarbonati di sodio, di calcio p di magnesio, od anche silicati di allum?nio.,Possono.venire adoperati anche altri silicati doppi complessi, che mediante idrolisi forniscono una pellicola d? idrossido di allum?nios ad esempio silicato di sodio-alluminio.

Corna nltern r>vi sin^taT?^o ?-i ?;?? ?-.? dj rHvjd fi) pp sono venire adopeiuate pepstajidaer?3^^nche sostanze ci toprotettive. cpffier^a esempio diverse pr? stagi and ine. ad od- anche- IS^IG -dia et i 1 . _ _

I sistemi terapeutici menzionati in precedenza, 1 quali possono giungere all?impiego per esempio per via trans- oppure intr-aeutenea,sub-cutanea od anche intramuscolare,consentono una cessione continua di sjo stanza attiva con definita velocit? e durata ? sistemi terapeutici menzionati possono venire impiegati secon da l'invenzione anche per la cessione continua d? miscu gli d? sostanze attive.

I sistemi terapeutici trans-cutanei controllano la cessione di asoossttaennggaa attiva sulla superficie di pelle intatta. La velocit? della cessione si trova in tal caso sostanzialmente al di sotto della massima capacit? di assorbimento della pelle?. La sostanza attiva si dii. fonde attraverso la epit?errcide e giunge nella circola. -V

zions attraverso i capillari.

Sistemi intraoutenei verigono applicati diretti? mente sotto 1*epidermide, e sistemi sottocutanei sotto il derma,ad esempio secondo il brevetto USA 3*625*214 sotto forma di impiantagi?ne y e cedono la sostanza attiva continuamente nella circolazione, comandati dalla degradazione biologica.

Inoltre possono venire applicati per via intra muscolare anche sistemi con impiego di polimeri bioio.. giesment? degrad?bili,i quali comandano una cessione continua di sostenga attiva, per esempio secondo il brevetto belga 837 -955*

Pi preferenza per? si impiegano i sistemi tera. peutici che possono cedere in modo continuo per via transcutanea la sostanza attiva.

Come sistemi terapeutici transcutanei possono giungere all'impiego,-?, seconda dell'uso delle differen ti sostanze anticolirier-giche che entrano in considera sione, per esempio i sistemi terapeutici transcutanei descritti nei brevetti USA 3.598.12?, 5.598.125*? 3=-797?4?94 ?,? '? ^CCC ?? 5 preferibilmente quello descritto n^lla domanda d? brevetto tedesco esposta 26 (W-718 cy-rtspettivFment? n^i brevetti USA >\uQ$l?89j,t-e 4.202.00??., nel qual caso l'impiego secondo l'invenzione non ? limitato a questi .sistemi terapeutici transcutanei,, il_ lustrati nei detti brevetti o nella domanda di br?vet. to tedesco esposta, li sistema,terapeutico transcutaneo secondo la domanda di brevetto tedesco esposta 2604 718 ? un preparato terapeutico sotto forma di un ricoprimeli to dal tipo ad impiastro che cede sostanze,anticolinergi che,,come ad esempio base di scopolamina, in presenza od assenza di un antagonista di ricettore di Kp.pdr via transcutanea dapprima in una quantit? d'urto inizia le di 10 fino a 200 ??/c di >pelle e con ci? porta la concentrazione di sostanza attiva nel plasma rapida mente ad un valore al quale essa inibisce la secrezione di acido gastrico senza gli effetti secondari spi?cevo l? gi? sopra menzionatile successivamente la mette in li berta in una quantit? di1' 0,3 fino a 15 /Jg/ora?cos? che il contenuto di sostanza attiv? nel plasma rimane mantenuto pressoch? costante. d*?j ca-fei 11m Lo iniziale si trova nel-campo-di 50""150 pS'

*

?i una segrfa&jLizsc aat?colincrgica, come all'esempio S6?J 2

nplastxaa-5 ? per cm ? di pelle for-at tettai

? VLa cono ont razione di scopolamina ? nel. plasma pu? ? ???.?" maggior floi casi- nel eampe ? di 1 ?15 jug/ora gry ??~;? V ^-^5? 10 iiig/^r?^ ?<*?^ v^rU-,-; *?-.

Il ricoprimento pu? essere costituito da un la minato a pi? strati il quale,guardando dall'alto,? co stituito dai seguenti quattro strati:

a) uno strato dorsale protettivo; b) un serbatoio gelatinoso di olio minerale/poliisobutene/sostanza atti va, con la sostanza attiva, il quale rappresenta la sor gente per il dosaggio costante; c) una membrana semiper meabile la quale governa in parte la velocit? costante -. di cessione; e d) uno strato adesivo gelatinoso di olio minerale/poliisobutene/sostanza attiva, il quale serve come sorgente per la dose d'urto iniziale; nonch? da ad? sivi con i quali il ricoprimento viene fissato sulla. pelle.

Di preferenza per lo strato a) di copertura ?i adopera tua laminato formato da foglio di polimero e

*

un foglio metallico come ad esempio un foglio di al?u minio. Polimeri che possono venire adoperati per questo strato sono per esempio polietilene di elevata e bassa densit?, polipropilene, polivinilcloruro e polietilenterefbaiato.

Nel serbatoio gelatinoso b) di olio minerale/ poliisobutene/sostansa attiva, la base di scopolamina ? in parte sciolta ed in parte dispersa omogeneamente al_ 10 stato non disciolto nella miscela ge3.atinosa d? olio minerale con mia viscosit? di circa 10 fino a 100 cP

a 25?C e di poliisobutene. Queste miscele di olio mine rale/poliisobutene sono eccellenti adesivi e servono addizionalmente a mantenere insieme il ricoprimento del tipo ad impiastro* L'olio minerale viene adoperato per esempio come veicolo per la base di scopolamina la' quale presenta una limitata solubilit? in olio miner? le (circa 2 j&g/ml). Le quantit? relative nello strato di serbatoio vengono scelte in modo che l'olio mine tale sia sostanzialmente saturato con l? base durante tutta la durata di cessione del ricoprimento ad impia. atro.

Lo strato successivo del laminato a pi? strati .

? und strato seiaipermeabile (microporoso) c)7 ? cui

peri sono riempiti con 1?olio minerale sopra descrit

to?e che-comanda la velocit? con la quale la base

di scopolamina viene ceduta alla pelle. Il deflusso

di scopolamina attraverso lo strato semipermeabile e la zona di ricoprimento della membrana debbono venire scelti in modo che la scopolamina venga ceduta alla pelle dallo strato di serbatoio sostanzialmente con velocit? costante nel campo di 0S3 fino a 1? yug/?ra,:<Lopo che

11 sistema terapeutico transcutaneo sia stato applicato sulla pelle* La membrana semipermeabile viene prodotta da materiali polimerici attraverso i quali la sostanza, attiva pud passare tramite diffusione. Polimeri che pos. sono venire adoperati per tali membrane sono per eSem pio polipropilene, policarbonati, polivinilcloruro, ac? tato di cellulosa, nitrato di cellulosa, nitrato poliacrilico e g?mma organopolisilossanica.

lo strato d) designato come strato adesivo del laminato si compone 3ostanzia.lmente dai medesimi co stituenti come lo strato h) gi? descritto e contiene anche come sostanza attiva la base di scopolamina .che '? respon.sab5.le del dosaggio d'urtoall*inizio della ajg. plicasione del sistema. Per mezzo dello strato d) forte mente adesivo, il ricoprimento ad impiastroviene fissato sulla pelle dopo che ? stato allontanato,subito prima dell'impiego,1G strato protettivo staccabile.

I sistemi terapeutici descritti secondo l*inven zJ.one, i quali cedono in modo continuo le sostanze atti_ ve anticolinergiehe in presenza od assenza di antacidi e, oppure d? antagonisti di ricettori di H^"possono ve rare dispiegati per la inibizione delia secrezione ga strica nel caso di gastrite acuta o nel caso di malattie da ulcera nello stomaco o nell?intestino tenue (duodeno)3 senza che si debba giungere a effetti secondari para simpatelogici, come ad esempio secchezza boccale, di3tur bi della vista, fotofobia, accelerazione del polso ? teu?<?Sfrsrf.?to trattato r-oc.friiicoa-e?doscrituo~rzr?-$-II risultante strato di contatto ? dello spessore di circa 5*0 fisi*

la combinazione di serbatoia/strato Ai coperta ra sopra descritta Tiene poi applicata sji un lato di ima membrana di polipropilene microporosa (Celgard 2400) t dello spessore di 25 inajla Quale ? saturata con olio minerale^e la combinazione ?? adesivo/strato pr? tettivo sopra descritta viene applicata sull'altro la to della membrana* Dal risultante laminato a cinque strati si punzonano pezzi,in ondi a forma di disco

p

della grandezza di 4?em ./Ciascun ricoprimento ? esegui / -p

to in mod? che esso all'inizio ceda 125 Pg/si" di scopol8.rn.ina e successivamente,,con velocit? sostanzia!! mente costante, 2 ^g/cm 2.ora,

c) H?copri/ment? per medicazioni vengon?preparati come descritto /In a), nel qual caso per? lo strato ade alvo staccabile ? costituito da un foglio dipolietilentere.ftalato/trattato con silicone,.dello spessore di 127 ???,e 3//a superf?cie del ricoprimento ammonta a 2,5cm 2? Prove in/vitro dimostrano che questi ricoprimenti per msd?ca/ioni cedono nel primo urto entro le prime 2 ogS^/2 r-g? c nelle ?2 ora ? 10 nar/ora.

Lrinvenzione viene meglio illustrata dai seguenti esempi non limitativi. Se non ? indicato altrimenti, con parti vengono intose sempre part? in peso* 'Le temp_e nature vengono indicate in gradi centigradi.

Esemnio^

Profcandi sani, giovani, vengono sottoposti ad

un esame corporeo, nel qual caso vengono rilevati

stato corporeo, ematologia, chimica del sangue e sta

to di urina. Il probando,durante una settimana ? prima e dopo il periodo di.prova,non deve assumere alcun

altro medicamento per non falsificare i risultati dello esame. Durante lo studio non deve venire modificato

il modo di vivere e debbono venire evitati eccessi di qualsiasi natura.

?tiiL Z tabella 1; ? fa Effetto di scopolamina di TT8 "sulla secrezione basale

lempo HCl (mvalA ) Saggio rispetto a -.s X s- s valore preliminare

?? --Prima di scopolamina

di TTS 53 13

al 2? gioito durante 51 15? : ?& '? - ? scopolamina di T'TS

i 2 giorni &??o.-scopo

.lamina di TTS 22 ? 20 ? ? !

.1 1) Saggio t collegato; n = 8 probandi

k ? ?<-0,?5 , && = p< 0,01

cjfef:ntnaa^.

-????

Per 8 persone di prova sane volontarie, la base di scopolamina viene applicata in modo post-auri colare secondo il sisterna terapeutico transcutaneo descritto.

Prima dell'inizio dell'esame nonch? al 2? ed al 4? giorno dello studio in corso,Vien determinata in aodo t?sale la secrezione di acido (H01 e volume) secondo lindenschm?d e collaboratori, Zschr, Gastroenterologie 17, 820-826 (1979)?

La secrezione gastrica viene raccolta ad inter valli di 10 minuti mediante aspirazione continua, la quantit? secreta di acido cloridrico viene determinata per m?sse di titolazione di un campione da 5 mi contro soluzione di idrossido di sodio Otl-n.

Giornalmente vengono registrati effetti seconda ri nei probandi su una scala di 100 ma. Vengono regi strabe pressione del sangue-, pulsazione e ampiezza di pupilla nei giorni 0. 2 e 4,

In base alla allegata tabella I pu? venire m?/ strato che la secrezione di acido diminuisce notevol mente nell'impiego di scopolamina di

? - //???/ e\ fin f, /?

12

Xspicictri 1 (be.udv), I?LUJJ I4a-llon

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(???^-?^/oj-a (~c-Io? cou ?ddL?ziona~"?rariFCuLan?a eli acopgj .lamina) diminuisce significativamente la secrezione di acido notturna in pazienti che soffrono di ulcera duo denaie. Il sistema terapeutico transcufczneo (^TS) cede la sostanza anticolinergicament^attiva, come ad esempio scopolamina> in un flussp'costante in un in tfervalio di tempo di 72 ore./'

In maniera analog^f scopolamina da TTS , da so^ la od in combinazione/con un0ulteriore sostanza inihi tric? di acido sopra definitat come ad es?mpio nel ca so di un antagonista di ricettore di H~t per esempio eiisetidina/ pu? venire impiegata per abbassare il tasso di ricaduta di pazienti guariti^ammalati in precedenza cera?duodena?e-s? 1- - ? ~

RIVENDICAZIONI

. !..Impiego di sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici ^nprrnH ?~??~? ??? pnrnnt~rnH r't i quali cedono in modo continuo queste sostanze attive5 per la inibizione della secrezione di acido gastrico.

2. Impiego secondo la rivendicazione 1, cdratte * rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adoperano sostanze antieolinerg^L che sotto forma di sistemi terapeutici applicabili in modo trans- oppure intracuteneo,sottocutaneo od anche intramuscolare , i quali cedono in modo continuo le dette sostanze attrae, in jvresenza od assenza di antacidi od anche di antagonisti di ricettori di 11^.

3. Impiego secondo la rivendicazione 1, carattcs rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adoperano sostanze anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei i quali cedono in modo continuo le dette sostanze,in pre_ senza od assenza di antacidi e, oppure anche di antag? nisti di ricettori di JU*

^4. Impiego secondo la rivendicazione 1? carette^ rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione d? acido gastrico si adoperano sostanze anticolinergiche del tipo di atropina sotto forma di sistemi terapeutici trans-cutanei che cedono in continuazione le sostanze attive,in presenza od assenza di antacidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di Hrt.

5. Impiego secondo la rivendicazione 1, carattjs rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione di acido gastrico si adopera scopolamina come anticoli^ nergico sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono in continuazione la scopolamina, in presenza od assenza di antacidi e, oppure anche di antagonisti di ricettori di lud.

6. Impiego secondo la rivendicazione 1, caratt^ rizzato da ci? che per la inibizione della secrezione

4

gas'crxco si adopera come antieolinergico base di scopolamina sotto forma di sistemi terapeutici transcutanei che cedono la scopolamina in modo continuo.

!apiogo eoe?on tifdiloi: 1,a rivendicagione

rizzat?\da ci? che per la inibizione della secrezione di acido g?sKjtrico si impiega base di scopolam ina come ant?co?inergiccKsotto forma di sisteM/terapeutici transcutanei che cedono in modo continuo la scopolami ns.in una quantit? di 0>3 finp^a 13 ??/ora.

8. Impiego secondo rivendicazione 1, caratte_ rizzato da ci? che per/la inibizione della secrezione di acido gastrico al adopera base ai scopolamina come anticolinergico/sotto forma di sisteraiNfcerapeutici transcutane-i/i quali cedono la scopolaminaNua una quan

/ \

tit? d'unno iniziale di 10 fino a 200 pg/cm^ d?sjpelie e SUC???salvamente in modo continuo in una quantitaMi finora?15.ug/on

^ ??? Procedimento per il trattamento di iperacidji t? e malattie da ulcera mediante inibizione della se erezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministrano sostanze attive anticolinergiche sotto forma di sistemi terapeutici applicati in modo transoppure intr-acutaneo, sottocutaneo od anche intramuscolare, il quali cedono in modo continuo queste sostanze attive, in presenza od assenza di antaaridi e, oppure anche di

Claims (1)

1. antagonisti di ricettori di

   g.*e- Procedimento secondo la rivendicazione

   per il trattamento di iperacidit? e malattie da ulcera mediante inibizione della secrezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si sbraministrano sostanze

   attive anticolinergiche sotto forma di .sistemi tsrapeu

   tici transcutanei i quali cedono in modo continuo queste sostanze attive,in presenza od assenza di antacjidi e, oppure di antagonisti di ricettori di lU. ^

   Frocedimento secondo le rivendicazioni $ e

   8 %

   per il trattamento di iperacidit? e malattie da u],

   cera mediante inibizione della secrezione di acido gastrico,caratterizzato da ci? che si somministra se<? polamina come antico!inergico sotto ferma di sistemi terapeutici transcutanei i quali cedono la scopolamina

   in modo continuo,in x>resenza od assenza di antacidi

   es oppure anche d? antagonisti di ricettori d?

   1?. Procedimento secondo le rivendicazione , per il trattamento diiperacidit? e malattie da ulcera mediante inibizione duella secrezione di acido gastrico, caratterizzato da ci? che si somministra base di SC<J polamina come anticolinergico sotto forma di sist?mi terapeutici transcutanei'-che cedono la scopolamina in

   modo continuo. *

   TU 'H "J~L|?-|?^ ?- -~l^ .ari-iw?itf1 ~-^ per ??* zfpvu

   Ufficiate ^ a^ HA X g ay

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