IT8219502A1 - NUOVI DERIVATI DELLA FURO-(3,4-c)-PIRIDINA, PROCEDIMENTO PER PREPARARLI E COMPOSIZIONI TERAPEUTICHE CHE LI CONTENGONO - Google Patents

NUOVI DERIVATI DELLA FURO-(3,4-c)-PIRIDINA, PROCEDIMENTO PER PREPARARLI E COMPOSIZIONI TERAPEUTICHE CHE LI CONTENGONO

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IT8219502A1
IT8219502A1 ITMI1982A019502A IT1950282A IT8219502A1 IT 8219502 A1 IT8219502 A1 IT 8219502A1 IT MI1982A019502 A ITMI1982A019502 A IT MI1982A019502A IT 1950282 A IT1950282 A IT 1950282A IT 8219502 A1 IT8219502 A1 IT 8219502A1
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Description

Descrizione dell ' invenzione avente per titolo:
"NUOVI DERIVATI DELLA FURO-(3,4-c)-PIRIDINA, PROCEDIMENTO PER PREPARARLI E COMPOSIZIONI TERAPEUTICHE CHE LI CONTENGONO"
Bella Ditta:
SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D ?APPLICATIONS SCIENTIFI QUES
Soci?t? Anonyme
di nazionalit? francese' con sede a Parigi (Francia) , a mezzo mandatario e domiciliatario Studio Ing. A. RACHEL I & C. a Milano, Viale San Michele del Carso, 4?
Inventore Andr? ESANU.
Depositata il - 8 FEB.1982 <K>??
1 950 2 A/ 82 Riassunto-?
Derivati della 1 ,3-di^dro-6-metil? 7~idrossi? furo- (3,4-c) ? piridina di formula generale
O
HO
H
5 %
N
H C
in cui A rappresenta un gruppo di formula ?(CH_) ?, essendo n un intero tra 2 n
1 e 51 ? <un >gruppo omociclico oppure eterociclico, e R rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di cloro o un atomo di fluoro, un gruppo trifluoromet?lico, un gruppo alchilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo tio?lchilico da 1 a 5 atomi di carbonio,1? gruppo di dialfcbil?mroinoalcossilico nel quale i gruppi alchilici hanno ognunoda 1 a 5 atomi di carbonio e il gruppo alcossilico ha da 1 a
? .5 atomi di carbonio o un gruppo N-pirolidinil-alcossilico nel quale il gruppo al-COBB?Iico ha da 1 a 5 atomi di carbonio; procedimento per la preparazione di tali derivati e composizioni terapeutiche che contengono come ingrediente essenziale una quantit? efficace di e?si.
Descrizione.
L'invenzione si riferisce a derivati dalla furo-(3,4-c)-piridina, al procedimento per la loro preparazione e alle composizioni terapeutiche che li contengono.
L'invenzione fornisce derivati della 1,3-diidro-6-metil-7-idrossi-furo-(3?4-c)-piridina della formula generale I
O
HO R
H_C
in cui A rappresenta un gruppo di formula ?(CH_) ?, essendo n un intero da 1 a 5 o un gruppo omociclico oppure eterociclico, e R rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di cloro, un atomo di fluoro, un gruppo trifluorometilico, un gruppo alchilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo tioalchilico da 1 a 5 atomi di carbonioyun gruppo dialchilamminoalcossilico nei quali i gruppi alchilici hanno ognuno da 1 a 5 atomi di carbonio e il gruppo alcossilico ha da 1 a 5 atomi di carbonio oppure un gruppo N-pirolidinil-alcossilico,nel quale il gruppo , alcossilico ha da 1 a 5 atomi di carbonio.
I composti secondo l'invenzione sono di interesse per la loro attivit? terapeutica principalmente nei campi della diuresi e dell ' abbassamento della pressione sanguigna?
L'invenzione fornisce inoltre un procedimento per la preparazione di derivati della 1 , 3-diidro-6-metil-7-i?rossi-furo-(3,4-c)-piridina della formu-4
la generale I, procedimento che comprende il porre in riflusso , 3-o-isopropilidene-piridossale con un composto della formula generale X-A-R, in cui A ed R hanno i significati loro ascritti precedentemente e X rappresenta un atomo di <">bromoo di iodio, in presenza di magnesio in dietil etere, e acidi-4
ficando il risultante alcool secondario corrispondente ol , 3-o-isopropilidene-^-idrossi-5-BOstituito? piridossina per rompere l 'anello isopropilidenico e promuovere una ciclizzazione 3?4? Il procedimento ? esemplificato dalla seguente sequenza di reazione:
Mg ,.c -P? CH ? A ? R o CHO X~A-R
H -X H -C
K
I
,4
La sostanza di partenza ? , 3-o-isopropilidene?piridossale pu? essere
/4
ottenuta per ossidazione, usando diossido di manganes? dall'oC , 3-Ords.spropil?dene-piridossina ottenuta a sua volta dalla piridossina mediante il metodo descritto nella descrizione della domanda di <">brevetto N<? >22747 A/81.
L'invenzione viene illustrata mediante i eeguenti esempi:
Esempio 1
113-diidro-3i6-dimetil-7-idrossi-furo (3,4-c) piridina
In un reattore da 3 litri fornito di agitatore, riscaldatore e refrigerante e precedentemente,lavato con azoto,' furono posti 9*7 g (0,4 moli) di magnesio.56*8 g (0.4 moli) di ioduro di metile disciolti in 600 mi di etere dietilico distillato furono versati lentamente nel reattore, agitando continuamente.La miscela fu lasciata rifluire da 2 a 3 ore e poi raffreddata a 10-15<?>C. 62.1 g (0.3 moli) dic\^, 3-o-isopropiliden-piridossale disciolti in 600 mi di etere dietilico distillato furono aggiunti lentamente. La miscela fu agitata per 12 ore a temperatura ambriente e poi l'etere dietilico fu evaporato in pressione ridotta.Dopo il raffreddamento, furono aggiunti un litro di cloroformio e a gocce, agitando,!25 mi di acido cloridrico 2N. L'agitazione fu protratta per 2 ore ed il liquido venne poi decantato. Il precipitato fu lavato con acqua, asciugato su solfato di sodio anidro, ridisciolto in etere diisopropilic?, ricristallizzato, lavato e asciugato.
Il composto cos? ottenuto fu poi trattato (secondo stadio) con 500 mi di acido cloridrico concentrato a temperatura ambiente, agitando, per 12 ore. Il precipitato ottenuto fu trattato due volte con etanolo e ricristallizzato da acetone.Prodotto: 46-6 g (77^) di un prodotto beige con punto di fusione a 167?C (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C ?^??^, HCl. Il composto aveva una buona solubilit? in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 2
1t3-diidro-3-etil-6-metil-7-idrQBsi-furo- ?3,4-<i7 piridina
Questocompostofu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1,ma impiegando al posto dell'ioduro di metile lo ioduro di etile (62.4 Et <*>0*4 moli). Prodotto: 46 g (71$) di<'>un prodotto bianco con punto di fusione a 172?C (Tottoli}, l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con<'>la formula C^gH NOgjHCl. Il composto aveva una solubilit? molto buona in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 3
1t3-diidro-3-propil-6-metil-7~idrossi-furo->^~3t4-c^<f >-piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, ma ponendo al posto dell'ioduro di metile il bromuro dipropile(49?2 g, 0.4 moli)<, >Prodotto: 55*8 E (81 %) di un prodotto beige con punto di fusione a l60?C (Tottoli),l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C~ H NO ,HC1. Il composto avev^una solubilit? moderata in acqua
1115 2
a temperatura ambiente.
Esempio 4
1,3-diidro-3-fenil-6-metil-7-idrossi?furo? /T3,4-c^ - piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 7*9 E (??325 moli) di magnesio, 51 E (0.325 moli) di bromuro di fenile e
4
51.8 g (?.25.moli) diDC , 3-o-isopropiliden-piridossale. Prodotto: 46.1 g (70^) di una polvere bianca con punto di fusione tra 205 e 209<e>C (Tottoli), l'analisi elementare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H^NO^, <COm>P<os>i-<0 >aveva una buona solubilit? in acqua -a temperatura ambiente.
Esempio 5
1,3-diidro-3-p-clorofenil-6-metil-7-idrossi-furo- /3,4-c _J piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 6.3 e (0.26 moli) di magnesio, 49?8 E (0.26 moli) di bromuro di p-clorofenile e 41.4 g(0.20 moli) dic<.^, 3-o-isopropiliden-piridoscale.Prodotto: 50.1 g (84?) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 219 e 228<e>C (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^CINO^r HC1. Il composto era insolubile in acqua.
Esempio 6
1.3-diidro-3-p-trifluorometilfenil-6-metil-7-idroBBi-furo- /<~>3,4-CJ7 piridina Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, ma ponendo al posto dell'ioduro di metileilbromuro di p-trifluorometilfenile (90 g, 0.4 moli).Prodotto: 76.6 g (77&) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 220 e 223 ?C (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? buona corrispondenza con la formula C H F NO ,HC1. Il composto 15 12 3 2
era insolubile in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 7 <?>
1 .3-diidro-3-m-trifluorometilfenil-6-metil-7T?d~ossi-furo- Z~3?4-cI/ piridina Questo composto fu preparato mediante il metodo descritto nell 'Esempio 6 , da bromuro di m-trifluorometilfenile.
Prodotto: 73 ?6 g (74^) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 206 e 207<e>C (Tottoli) . ? Il composto era insolubile in acqua a tempera^-tura ambiente.
Esempio 8
1.3-diidro-3-p-metossifenil-6-metil-7-idrossi-f<>>uro- 3,4-c.7-piridina Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , ma ponendo al poeto dell'ioduro di metile, il bromuro di p-metoccifenile (74*8 g, 0.4 moli). Prodotto : 59 g(67$) di un prodotto crintallino bianco con punto di fusione a 215?C con decomposizione, l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H NO , HC1. Il conv-15 15 3
posto era insolubile in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 9
1 .3-diidro-3-p-tiometilfenil-6-metil-7-idroBB?-furo- /3t4~c^y~piridina _ Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , ma ponendo al posto dell ' ioduro di metile , il bromuro di p-tiomet il fenile (81.2 g, 0.4 moli) . Prodotto: 58.5 g (63$) di un prodotto rosa con punto di fusione tra 2 10-2 20? C con decomposizione, l 'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C^H^NO^SjHCl . Il composto era insolubile nell 'acqua a temperatura ambiente.
Esempio 10
1 .3-diidro-3-(p-dimetilamminoetossi) fenil-6-metil-7-icLrossi-furo-/ 3,4-0?!/ piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , da 5.05 g (0.208 moli) di magnesio, 50.75 g (0.208 moli) di bromuro di p-dimetilamminoetossifenile e 36 g (0.174 moli) di ?l^f 3-o-isopropiliden-piridossale. Prodotto: 36.1 g (66^)di una polvere beige con punto di fusione tra 178 e 185?C (Tottoli) , l 'analisi elementare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^-jg^22^2^3* ^ <c0m>P<0B>^? <era >insolubile in ac-qua a temperatura ambiente.
Esempio 11
1 ,3-diidro-3-(p-dietilammino-etossi)fenil-6? metil-7-i?rossi-furo- /3,4-cJ -pirldina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 9?7 g (0.4 moli) di magnesio, 108,8 g (0.4 moli) di bromuro di p-dietilamminoetossifenile e 62.1 g (0.3 moli) di c4^, 3-o-isopropiliden-piri6oEsale.
Prodotto: 75 g (73 fa) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione a 179-180<?>C (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^20^26^2^3*
Il composto era insolubile in acqua a temperaura ambiente.
Esempio 12
1,3-diidro-3-(p-pirrolidiniletossi)-fenil-6-metil-7-idroBsi-furo- /3,4-c <'>]-?piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 9,7 g"(0.4 moli) di magnesio, 108 g (??^ moli) di bromuro di p-pirrolidi? niletossi fenile e 62.1 g (0.3 moli) di ??.^, 3-o-isopropiliden-piridossale.
Prodotto: 98 g (79$) di una polvere beige con punto di fusione 215?C (Kofler), l'analisi elementare della qualejinostr? una buona corrispondenza con la formula C^H N 0 2HC1. Il composto aveva una buona solubilit? in acqua a tem-20 24 2 3
peratura ambiente.
Esempio 13
1 , 3-diidro-3-<c>^ -tienil-6-metil-7-idrossi-furo- /?3,4-?7, -piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , da 4*74 g (0.195 moli) di magnesio, 31 *8 g (0.195 moli) di c^-bromotiofene e 31 g (0.15 moli) di 3-o-isopropiliden-piridossale. Prodotto: 25.1 g (62^?) di una polvere beige con punto di fusione a 190?C (Tottoli), l 'analisi elemen?^ tare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^NO^S, ' Il composto era leggermente solubile in acqua a temperatura ambiente. TOSSICIT?<1>
Le tossicit? dei composti secondo l?invenzione ? stata determinata su ratti e topi, per via orale.Per i ratti nessun LD 5? pu? essere riscontrato per nessuna morte osservata alla dose di 5 g/kg.Per i topi l'indice LD 50 per il composto pi? tossico (esempio 12) fu di 4?2 g/kg.
Uno studio della tossicit? subacuta fu intrapreso su ratti e cani alle dosi di 10,60 e 360 mg/kg per sei settimane per via orale: non fu osservata nessuna morte n? alcuna variazione dei fattori misurabili.
SOMMINISTRAZIONE
Il modo preferito di somministrazione comprende tavolette e capsule di gelatina; per le tavolette le unit? di dosaggio comprendono 50 o 100 mg di ingrediente<- >attivo?insieme con un appropriato veicolo, quale, per esempio, l'amido.
POSOLOGIA
Nella terapia umana ? generalmente opportuno somministrate da 100 a 400 mg al giorno per almeno una settimana e pi? in generale, due o tre settimane.
FARMACOLOGIA
? L'interesse dei composti dell'invenzione ? stato evidenziato per mezzo di vari esami farmacologici.
1?) Studio dell'eliminazione urinaria nel ratto.
Questo studio ? stato condotto su ratti maschi Wistar del pesodi 270-280 g. Furono impiegati otto gruppi di otto animali ognuno; sei gruppi da tratta-re con i oomposti secondo l'invenzione, un gruppo da trattare con acido tienilico come composto di riferimento, fornendo a tutti gli animali di questi sette gruppi la stessa dos; di 50 mg/kg/giorno; l'ottavo gruppo era di controllo.
Gli animali furono trattati per tre giorni e poeti in una gabbin metabolica adattata per la raccolta delle urine; n? cibo n? bevande furono dati durante il trattamento allo scopo di evitare ogni contaminazione. I volumi raccolti di urina furono misurati dopo 6 e 24 ore. Dopo sei ore, ogni animale riceveva 25 ml/kg di siero fisiologico. Il quarto giorno gli animali ricevettero un ultimo trattamento e fu tolto del sangue dalla cavit? orbitale posteriore sotto leggera anestesia mediante eteredi?tilicp.I risultati cono riportati nella tabella 1.
2?) Azione sulla pressione del sangue.
Questo studio fu condotto su ratti sofferenti di elevata pressione sanguigna indotta, mediante il metodo diGOLDBLATT rispetto all'indapamina. Questo metodo non viene pi? a?lungo descritto, dato che ? ben noto e lo studio mostra, nelle stesse dosi terapeutiche, che i composti dell'invenzione hanno, in questo esame, la stessa azione di abbassamento della pressione del sangue nei ratti.
3<? >Azione di un'iperlipemia sperimentale su coniglio
Questo studio ? stato condotto secondo il metodo di C. B, AMMEHMAN e Coll.; Am. J.PHYS. (1961) 200, 75"79?
In questo metodo, la ?oppressione del bere per cinque giorni induce nel coniglio una biosintesi epatica maggiore di colesterolo. Il sangue viene tolto dopo il sesto giorno nell'aorta addominale per il dosaggio dei lipidi totali, dei trigliceridi, del colesterolo totale, del colesterolo HDL (metodo enzimatico dopo elettroforesi su acetato di cellulosa).
I fegati .vengono tolti e pesati. In tutti i casi la somministrazione fu fatta direttamente nell'esofago dal terzo al quinto giorno. Questo esperimonto ? stato condotto simultaneamente migruppi di cei animali, duo gruppi di controllo (controllo normale e controllo senza cibo), un gruppo di riferimento (animali senza cibo ma trattati con acido tienilico) e gli ultimi tre gruppi mediante tre d i composti dell?invenzione. Questi ultimi quattro gruppi ricevettero 50 mg/kg/giorno. I risultati sono riportati nella Tabella 2.
In conclusione dai vari esperimenti si ? potuto osservare che i composti dell'invenzione hanno un'azione regolare diuretica leggermente migliore dei diuretici noti della stessa famiglia chimica (tiazidici).Essi agiscono anche abbassando la pressione sanguigna,il che ? abbastanza comune nei diuretici. Comunque, il fatto pi? importante ? un abbassamento significativo dei tassi di lipidi nel sangue: ci? rappresenta un'azione altamente favorevole perch? i pazienti trattati con diuretici sono generalmente sofferenti anche di arteriosclerosi o altre insufficienze circolartorie,in cui l'abbassamento dei tassi di lipidi ? altamente richiesto. Per questa ragione, i composti dell'invenzione possono essere considerati come diuretici,che offrono una migliore protezione del pazienteedesperimenti pre?clinici hanno confermato la realt? e l'interesse di questa azione
Somministrazione per Volumi (mi)
via orale
di
50 mg/kg/giorno
. 0 - 6 h 6 - 24 h 0 - 24 h
Controllo 5.6 14.2 19.8
Acido Tienilico 7.9 8.5 16.5
Es. 1 9.5 10.8 20.3
<*>~Es. 3 . 'IO.<?>1 10.6 20.7
Es; 5 10.4 10.8 21.3
Es? B 10.1 10.6 20.7
Es. 10 9.8 l? .0 20.B
Es. 13 , 8.9 11.3 20.2 un ? /i # n nvni^Li v?
TABELLA 2
Vaio: ri nel pie Lsma Colesterol o Coleste
Pi doees ^ r oi delle lipo proteine totale
O
? U
1 ? Colesterolo Colesterolo
^<i >ftaeg <?>? ?? ?H 'ri -P ?
?d rj , ri ?
? <?>H cj t? ? a
? d HDL LDL HDL ?H ri -P
?H n. o?
? o o
t-4 * EH O o 6H
g./i. g./i. g./i. g./i. g./i . g./i.
Cruppo di
controllo 3.48 5.22 1.71 0.79 0.18 0.31 4.69
Gruppo di
controllo
2.55 11. 1.19 2.63 0.38 2.10 6.85 senza, cibo
Acido
t ienil ico 2.84 12.34 2.?2 2.51 0.22 1.73 15.99
Es. 1 2.66 11.10 1.60 2.4 9 0.27 1.65 8.24
Es. 5 2.76 11.39 1.45 2.50 0.31 1.67 7.71
Es. 8 2.69 11.92 1.51 2.46 0.32 1.67 8.01
?
fl i v e n d i c a z i ? <n >*
1. Derivati della 1,3-diidro-6-metil-7-idrosE?-furo-.(3t4_c)~pir?dina di formula generale
HC
in cui A^rappresenta un gruppo di formula essendo n un intero da 1 a 5i o un gruppo omociclioo o eterociclico, e R rappresenta un atomo di idrogeno,un atomo di cloro o un atomo di fluoro, un gruppo trifluorometilico, un gruppo alchilico che abbia da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossilico che abbia da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo tioalchilico che abbia da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo dialchilamminoalcossilico,nel quale i gruppi alchilici abbiano ognuno da 1 a 5 atomi di carbonio e il gruppo alcossilico abbia da 1 a 5 atomi di carbonio,oppure un gruppo N-pirolidinil-alcossilico,nel quale il gruppo alcossilico abbia da Va 5 atomi di carbonio.
2.Procedimento per la preparazione di derivati della 1,3-diidro-6^metil-7~-idrossi-fUro-(3, 4-c)-piridina di formula generale I, che comprende il porre 4
a riflusso od , 3-o-isopropiliden-piridossale con un composto della formula generale X-A-R, in cui A ed R hanno il significato ad esse ascritto precedentemente e X rappresenta un atomo di bromo o di iodio, in presenza di magnesio in etere dietilico, e acidificando l?alcool secondario risultante corrisponden? 4
tej>C;, 3-o-isopropiliden-i4.-idros8?-5?<s>?stituito-piridossina per rompere l'anello dell ' isopropilidene e promuovere una ciclizzazione 3, 4
3. Composizione terapeutica dell'argomento che comprende come ingrediente essenziale in eeso uria quantit? efficace di uno dei composti secondo la rivendicazione 1
DR:
Krt
v Ufficili; nto (Pietre, Me
'r? ili
vnn A . DR. ING. A. RA CHELI & C.
Sternia del l'Ufficio <Ui>fysi
Ufficio Brevetti
! BREVETTI INGLESE 25, Southampton Buildings
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\ LONDRA
i
j Io, sottoscritto, funzionario regolarmente autorizzato dalla Sezione
62(3) della legge del 1907 sui Brevetti e Modelli, a firmare e rilasciare
?
certificati per conto del Controllore Generale, con la presente certifico
che il testo qui allegato ? una copia autentica del documento originaria?
mente depositato in connessione con la domanda di Brevetto qui identificata.
In fede di mio pugno
11 Gennaio 1982
COC. 1
A sinistra sigillo rosso trattenente due nastrini viola.
LEGGE BREVETTI 1977
Formulario per brevetti n. 1/77
(Regolamenti 6, 16, 19) UFFICIO BREVETTI
11 Controllore
: dell'Ufficio Brevetti
25, Southampton Buildings
LONDRA WC2A 1AY
DOMANDA PER LA CONCESSIONE DI UN BREVETTO
LA CONCESSIONE DI UN BREVETTO E' RICHIESTA DAL SOTTOSCRITTO IN BASE ALLA PRESENTE DOMANDA
- : - : - - -.
1 Domanda 1 1 Documento di priorit? 2 Descrizione 9 2 Traduzione del documento di priorit?
3 Rivendicazioni 3 Richiesta per ricerca 4 Disegni 4 Dichiarazione d'invenzione e diritto di deposito.
f6716r?l ? 5. Riassunto epstf?ia di X E<1 >richiesto che la figura N. dei disegni (se c'?) debba essere accompagnata dall'estratto quando pubblicato
XI Firma (vedi nota 8)
SERJEANTS
.te Brevetti Autorizzato 1 per i richiedenti
iNOTE:
1. Questo formulario? quando completato,deve essere portato o spedito
r
iall'Ufficio Brevetti insieme con le tasse prescritte e due copie della <: >idescrizione dell'invenzione.
12. Il nome, l'indirizzo e la nazionalit? d1 ciascun richiedente devono tessere scritte negli spazi previsti al III. Nomi di persone fisiche devono :essere indicate in modo completo. Le persone giuridiche devono essere
:indicate col loro nome sociale. Se vi sono pi? di due richiedenti le informazioni concernenti il terzo richiedente o altri deve essere dato
jsu foglio separato.
|3. Quando il richiedente o 1 richiedenti ?/sono l'unico inventore
i ? io gli inventori associati, la dichiarazione (a) che si trova in IV
? ! |deve essere completata e le dichiarazioni alternative (b) cancellate. S? <1 >tuttavia ciO non ? il caso la dichiarazione (a) deve essere eliminata e;
?
<: >1a dichiarazione deve allora essere richiesta per comp?etare il formulario rper brevetti n. 7/77.
4. Se il richiedente desidera nominare un agente, 11 suo nome e indirizzo della sede di lavoro deve essere indicata negli spazi disponibili in V e VI<1>,tale indicazione sar? considerata essere un'autorizzazione per
Il'agente di continuare la domanda fino al rilascio del brevetto e per 1 iservizi di qualsiasi brevetto cosi rilasciato.
;5. Se non vi ? autorizzazione dell'agente viene indicato un indirizzo Iper i servizi nel Regno Unito al quale tutti i documenti e le notizie possono <: >essere inviate e ci? deve essere indicato in VI. E' raccomandato che un numero telefonico sia fornito se possibile.
6. La dichiarazione di priorit? in VII deve dichiarare la data del precedente deposito e il paese nel quale fu fatta ed indicare il numero di deposito se possibile.
7. Quando una domanda ? fatta in base alla sezione 8(3), 12(6), 15(4) o 37(4) la sezione appropriata deve essere identificata in Vili e il numero della domanda precedente o d? qualsiasi brevetto rilasciato
per essa identificata.
8. Un agente pu? firmare solamente quando ? stato precedentemente autorizzato. Un autorizzazione espressa firmata dal richiedente o richiedenti deve essere ricevuta dall'Ufficio Brevetti prima dalla scadenza ; d? tre mesi dalla data d? deposito.
9. Si fa notare ai richiedenti che se si desidera evitare la pubblicazione delle invenzioni relative a qualsiasi articolo materiale o disporsitivo relativo o adatto per uso di guerra (leggi sui segreti ufficiali 1911 e 1920). Inoltre dopo che una domanda d? brevetto ? stata depositata presso 1'Ufficio Brevetti 11 Controllore considerer? se la pubblicazione o la comunicazione dell'Invenzione deve essere proibita o ristretta seoondo la sezione 22 della legge e informer? il richiedente se tale proibizione ? necessaria.
10. I richiedenti residenti nel Regno Unito devono pure ricordare che secondo le previsioni della sezione 23 le domande non possono essere depositate all'estero senza permesso scritto o almeno una domanda deve essere depositata non meno di sei.settimane precedentemente nel Regno Unito per un brevetto della stessa invenzione e nessuna direzione che proibisce la pubblicazione o la comunicazione deve essere data o nessuna direzione deve essere ricevuta.
DUPLICATO
TITOLO:- DERIVATO DELLA FURO (3, 4-c)-PIRIDINA
? ? ?
Descrizione .
L'invenzione si riferisce a derivati dalla furo-(3,4-c)-piridina e al procedimento per la loro preparazione.
L 'invenzione fornisce derivati della 1 , 3?diidro? 6-jnetil? 7? idrossi-furo? (3,4-c)-piridina della formula generale I
HC
I
H_C
in cui A rappresenta un gruppo d? formila ? (CH ) ? , essendo n un intero da 1 a 5 ? un gruppo omociclico oppure eterociclico, e R rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di cloro, un atomo di fluoro, un gruppo trifluorometi? lico, un gruppo alchilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo alcossilico da 1 a 5 atomi di carbonio, un gruppo tioalchilico da 1 a 5 atomi di carbonio ,un gruppo dialchilamminoalcossilico nei quali i gruppi alchilici hanno ognuno da 1 B 5 atomi di carbonio e il gruppo alcossilico ha da 1 a 5 storni di carbonio oppure un gruppo N-pirolidinil-alcossilico, nel quale il gruppo , alcossilico ha da 1 a 5 atomi di carbonio.
I composti secondo l 'invenzione sono di interesse per la loro attivit? terapeutica principalmente noi campi della diuresi e dell <1 >abbassamento della pressione sanguigna?
L'invenzione fornisce inoltre un procedimento per la preparazione di derivati della 1 ,3-diidro~6-metil-7-idrossi-furo-(3,4-c)-piridina della formu-4
la generale If procedimento che comprende il porre in riflusso^ , 3-o-isopropilidene-piridossale con un composto della formula generale X-A-R, in cui A ed R hanno i significati loro ascritti precedentemente e X rappresenta un atomo di <">bromoo di iodio, in presenza di magnesio in dietil etere, e acidi-4
ficandoilrisultante alcool secondario corrispondenteal , 3-o-isopropilidene-C^-idrosB?-5-BOstituito?piridossina per rompere l'anello isopropilidenico e promuovere una ciclizzazione 3,4? Il procedimento ? esemplificato dalla seguente sequenza di reazione;
CH OH
Mg ... Jr ? ? Ti ? H CHO X-A-R o? CH
N
o H3C
H C
K
La sostanza di partenza , 3-o-isopropilidene-piridossale pu? essere
,4
ottenuta per ossidazione, usando diossido di manganesi dall'wC , 3-Oi-dscpropilidene-piridossina ottenuta a sua volta dalla piridossina mediante il metodo descritto nella descrizione del brevetto inglese 1286161?
L'invenzione viene illustrate mediante i cedenti eccmpi:
Esempio 1
1.3-dlidro-3,6-dimetil-7-idrossi-furo (3,4-c) piridina
In un reattore da 3 litri fornito di agitatore, riscaldatore e refrigerante e precedentemente,lavato con azoto,<'>. furono posti 9?7 E (0,4 moli) di magnesio.56?8 e (0.4 moli) di ioduro di metile disciolti in 600 mi di etere dietilico distillato furono versati lentamente nel reattore, agitando continuamente.La miscela fu lasciata rifluire da 2 a 3 ore e poi raffreddata a 10-15?C. 62.1 g (0.3 moli) dici^, 3-o-ieopr.opiliden-piridossale disciolti in 600 mi di etere dietilico distillato furono aggiunti lentamente.La miscela fu agitata per 12 ore a temperatura ambriente e poi l'etere dietilico fu evaporato in pressione ridotta. Dopo .il raffreddamento, furono aggiunti un litro di cloroformio e a gocce, agitando,125 mi di acido cloridrico 2N. L'agitazione fu protratta per 2 ore ed il liquido venne poi decantato. Il precipitato fu lavato con acqua, asciugato su solfato di sodio anidro, ridisciolto in etere diisopropilic?, ricristallizzato, lavato e asciugato.
Il composto cos? ottenuto fu poi trattato (secondo stadio) con $00 mi di acido cloridrico concentrato a temperatura ambiente, agitando, per 12 ore. Il precipitato ottenuto fu trattato due volte con etanolo e ricristallizzato da acetone. Prodotto: 46*6 E (77$) di un prodotto beige con punto di fusione a 167<?>C (Tottoli), 1'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H^NO^, HC1. Il composto aveva una buona solubilit? in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 2
1.3-diidro-3-etil-6-metil-7-idrossi-furo- /3t4-C-</ >piridina
Questocompostofu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1,ma impiegando al poeto dell'ioduro di metile lo ioduro di etile (62.4 cr<'>0.4 moli). Prodotto: 46 g (71$) di un prodotto bianco con punto di fusione a 172?C (Tottoli), 1'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con<'>la formula C^H ??^,???? Il composto aveva una solubilit? molto buona in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 3
1.3-diidro-3-propil-6-metil-7-idrossi-furo-2r3t4-o^ ?piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, ma ponendo al posto dell'ioduro di metile il bromuro dipropile (49?2 g, 0.4 moli)<, >Prodotto: 55*8 e (81$) di un prodotto beige con punto di fusione a 160<?>C (Tottoli),l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ?-^?^??^,???. Il composto avevS^una solubilit? moderata in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 4
1.3-diidro?3-fenil-6-metil-7-idrossi-furo- /?3|4-?^ ? piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 7.9 g (0.325 moli) di magnesio, 51 g (0*325 moli) di bromuro di fenile e 51.8 g (?.25.moli) di cL 3-o-?Bopropiliden-piridossale. Prodotto: 46.1 g (70$) di una polvere bianca con punto di fusione tra 205 e 209?C (Tottoli), l'analisi elementare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H^NO^,HC1. Il composto aveva tuia buona solubilit? in acqua ? temperatura ambiente.
Esempio 5
1,3-diidro-3-p-clorofenil-6-metil-7-idrosE?-furo- /3?4-?_7 piridina
Questo componto fu ottenuto mediante il metodo descritto nel 1'Ercmpio 1, da 6.3 g {0.26 moli) di magnesio, 49*8 E (0.26 moli) di bromuro di p=-clorofenile e 41?4 g(0.20 moli) di<<^, 3~o-?EOpropiliden-piridocBale. Prodotto: 50.1 g (84^) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 219 e 228<?>C (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^^H^CINO^, composto era insolubile in acqua.
Esempio 6
1 t3-diidro-3-p-trifluorometilfenil-6-metil-7-idrosB?-furo- /~3t4-c^7 piridina Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , ma ponendo al poeto dell ' ioduro di metile il bromuro di p-trifluorometilfenile {90 g, 0.4 moli) . Prodotto: 76.6 g (77/0 di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 220 e 223 <?>C (Tirt<'>toli) , l 'analisi elementare del quale mostr? buona corrispondenza con la formula C H F NO , HC1. Il composto 15 12 3 2
era insolubile in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 7 ?
1.3-diidro-3-m-trifluorometilfenil-6-metil-7T?droBE?-furo- Z~3i4-cl7 piridina Questo composto fu preparato mediante il metodo descritto nell 'Esempio 6, da bromuro di m-trifluorometilfenile.
Prodotto: 73.6 g (74%) di un prodotto cristallino bianco con punto di fusione tra 206 e 207<?>C (Tottoli) . . Il composto era insolubile in acqua a temperatura ambiente ?
Esempio 8
1 t3-diidro-3-p-metossifenil-6-metil-7-idrossi-furo- /~3,4-c.7-piridina Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , ma ponendo al poeto dell'ioduro di metile,il bromuro di p-mctossifcnile (74.8 g, 0,4 moli). Prodotto : 59 p(67$) di un prodotto crirtallino<*>bianco con punto di fucione a 215<e>C con decomposizione, l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H NO , HC1. Il com-1515 3
posto era insolubile in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 9
1.3-diidro-3-p-tiometilfenil-6-metil-7-ictrosB?-furo- /S?4-c^-piridina_ Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, ma ponendo al posto dell'ioduro di metile,il bromuro di p-tiometilfenile (81.2 g, 0.4 moli). Prodotto: 5^*5 E (63$) di un prodotto rosa con punto di fusione tra 210-220<?>C con decomposizione, l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H NO S,HC1. Il composto 15 15 2
era insolubile nell 'acqua a temperatura ambiente.
Esempio 10
1 .3-diidro-3-(p-dimetilamminoetoBsi) fenil-6-metil-7~idrossi-furo-/ 3t4-c ^ piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 5.05 g (0.208 moli) di magnesio, 5??75 E (0.208 moli) di bromuro di p-dimetilamminoetossifenile e 36 g (0.174 moli) di-^5, 3-o-isopropiliden-piridossale? Prodotto: 36.1 g (66$)di una polvere beige con punto di fusione tra 178 e 185?C (Tottoli), l'analisi elementare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ^-jg^22^2^3* ^ composto era insolubile in acqua a temperatura ambiente.
Esempio 11
1l3-diidro-3-(p-dietilammino-etossi)fenil-6--metil-7*-?droBS??furo- /3,4-G7 -piridina
Questo compoeto fu ottenuto mediante il metodo der.critto nell'Esempio 1, da 9.7 C (0.4 moli) di magnesio, 108.6 g (0.4 moli) di <">bromuro di p-dictilnmminoetOBB?fenile e 62,1 g (0.3 moli) di 3-o-isopropiliden-pirifiocnale.
Prodotto: 75 E (7?o) di un prodotto crietallino bianco con punto di fusione a 179-180*0 (Tottoli), l'analisi elementare del quale mostr? una buona corrispondenza con la formula ?g0^26^2^3*
Il composto era insolubile in acqua a temperaura ambiente.
Esempio 12
1.3-diidro-3-(p-pirrolidiniletosBi)-fenil-6-metil-7-idroB5?~furo- /3t4-c_ 7~
?piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell'Esempio 1, da 9?7 g"{0.4 moli) di magnesio, 108 g (0i? moli) di bromuro di p-pirrolidiniletossi fenile e 62.1 g (0.3 moli) di 3-o-isopropiliden-piridossale.
Prodotto: 98 E (795?) d.i una polvere beige con punto di fusione 215?C (Kofler), l'analisi elementare della quale,mostr? una buona corrispondenza con la formula C.X ,N?0,, 2HC1. Il composto aveva tuia buona solubilit? in acqua a tero-20 242 3
peratura ambiente.
Esempio 13
1.3-?????-3-^? tienil-6-metil? 7-idrossi-furo- ?~3|4-?7. -piridina
Questo composto fu ottenuto mediante il metodo descritto nell 'Esempio 1 , da 4*74 E (0.195 moli) di magnesio, 31.8 g (0.195 moli) di c^-bromotiofene e
31 g (0.15 moli) di 06^, 3-o-isopropiliden-piridossale. Prodotto: 25* 1 g (62??-) di una polvere beige con punto di fusione a 190?C (Tottoli) , l 'analisi elemen-r j tare della quale mostr? una buona corrispondenza con la formula C H N0_S, HC1.
12 11 2
Il composto era leggermente solubile in acqua a temperatura ambiente.

Claims (1)

  1. La presente ? una traduzione fedele e completa del documento di priorit? al quale ? allegata
    III DR?ZNG. A. RA. CHELI
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN160104B (it) * 1983-04-05 1987-06-27 Scras
US4735950A (en) * 1983-04-05 1988-04-05 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S) Furo-(3,4-C)-pyridine derivatives and therapeutic composition containing the same
GB8327817D0 (en) * 1983-10-18 1983-11-16 Scras 4-halo-furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8330517D0 (en) * 1983-11-16 1983-12-21 Scras 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives
GB8330658D0 (en) * 1983-11-17 1983-12-29 Scras 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
GB8402740D0 (en) * 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
GB8414559D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Scras Pyridine derivatives
GB8422379D0 (en) * 1984-09-05 1984-10-10 Scras Derivatives
GB8427218D0 (en) * 1984-10-27 1984-12-05 Scras Pyridine derivatives
DE3519693A1 (de) * 1985-06-01 1987-01-02 Basf Ag Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung
DE3990349T1 (de) * 1988-04-06 1990-04-26 Scras Stereospezifisches verfahren zur herstellung von enantiomeren von furo(3,4-c)pyridin, so erhaltene verbindungen und therapeutische zusammensetzungen auf basis dieser verbindungen
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
GB8907480D0 (en) * 1989-04-03 1989-05-17 Scaras Societe De Conseils De Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives
GB8917168D0 (en) * 1989-07-27 1989-09-13 Scras Asymmetric synthesis of furo(3,4-c)pyridine derivatives
US5130252A (en) * 1990-05-14 1992-07-14 Synthetech, Inc. Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof
GB0221494D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Generics Uk Ltd Novel processes for the preparation of 1.3-dihydro-6-methylfuro (3,4-c) pyndin derivatives
HUP0300990A2 (hu) * 2003-04-15 2005-05-30 SynoSens Kutató és Fejlesztő Kft. Szinergista gyógyszer-kombináció a diabetesz megelőzésére vagy kezelésére
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20060089374A1 (en) * 2003-07-17 2006-04-27 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20060154959A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and carvedilol
US20060153934A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-13 Navitas Pharma Combination therapies of cicletanine and magnesium
WO2006034510A2 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 Glenn Cornett Enantiomeric compositions of cicletanine, alone and in combination with other agents, for the treatment of disease
US20070141174A1 (en) * 2005-01-13 2007-06-21 Navitas Pharma, Inc. Enantiomeric compositions of cicletanine, in combination with other agents, for the treatment of hypertension
US20080096915A1 (en) * 2005-01-13 2008-04-24 Greenberg Traurig LLP Compositions for the treatment of metabolic disorders
US20070105817A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-10 Jim Page Use of cicletanine and other furopyridines for treatment of systolic-predominant hypertension, isolated systolic hypertension, elevated pulse pressure, and general hypertension
JP2010514841A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 グレン ブイ． コルネット， 肺疾患および心疾患の処置におけるシクレタニンおよびｐｋｃ阻害剤
AR073259A1 (es) * 2008-07-29 2010-10-28 Merck & Co Inc Derivados de furosemida utiles como diureticos
US8214941B2 (en) 2008-10-02 2012-07-10 Kohler Co. Slip-fit clamping system for mounting a fitting on a wall
US8377911B2 (en) * 2009-10-09 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
EP2498605B1 (en) * 2009-10-29 2014-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Diuretics
WO2015103445A1 (en) * 2013-12-31 2015-07-09 Rockey Don C Systems, methods, techniques, and compounds in research and treatment of portal hypertension and other conditions

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA786269B (en) * 1977-11-25 1979-10-31 Scras New pyridine derivative,its preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI820353L (fi) 1982-08-11
IL64759A0 (en) 1982-03-31
SG85384G (en) 1985-06-07
CH649554A5 (fr) 1985-05-31
FI75347B (fi) 1988-02-29
NL186697C (nl) 1991-02-01
DZ376A1 (fr) 2004-09-13
IL64759A (en) 1985-09-29
KR830009106A (ko) 1983-12-17
FI75347C (fi) 1988-06-09
SE456994B (sv) 1988-11-21
AU545876B2 (en) 1985-08-01
PT74408B (en) 1983-07-07
NZ199528A (en) 1984-02-03
GB2092586A (en) 1982-08-18
HU185088B (en) 1984-11-28
IN156817B (it) 1985-11-09
DK157551B (da) 1990-01-22
KR870000206B1 (ko) 1987-02-16
IT1157252B (it) 1987-02-11
DE3204596A1 (de) 1982-09-09
ZA82158B (en) 1982-11-24
NL186697B (nl) 1990-09-03
NO156373B (no) 1987-06-01
HK22485A (en) 1985-03-29
PT74408A (en) 1982-03-01
GR75905B (it) 1984-08-02
OA07003A (fr) 1983-08-31
BE891797A (fr) 1982-04-30
YU44000B (en) 1990-02-28
IE52376B1 (en) 1987-09-30
AR230284A1 (es) 1984-03-01
FR2499574A1 (fr) 1982-08-13
FR2499406B1 (it) 1984-03-30
IT8219502A0 (it) 1982-02-08
CA1175837A (en) 1984-10-09
FR2499406A1 (fr) 1982-08-13
DE3204596C2 (it) 1991-07-04
ES509449A0 (es) 1983-01-16
NO820253L (no) 1982-08-11
SE8200744L (sv) 1982-08-11
GB2092586B (en) 1984-09-26
YU25382A (en) 1984-08-31
MX6983E (es) 1987-01-19
JPS57150688A (en) 1982-09-17
NO156373C (no) 1987-09-09
MA19378A1 (fr) 1982-10-01
LU83886A1 (fr) 1982-06-30
ES8302714A1 (es) 1983-01-16
JPH0261477B2 (it) 1990-12-20
NL8200180A (nl) 1982-09-01
US4383998A (en) 1983-05-17
DK54382A (da) 1982-08-11
DK157551C (da) 1990-06-11
AU8029482A (en) 1982-08-19
IE820288L (en) 1982-08-10
FR2499574B1 (it) 1984-03-30

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