FR2499574A1 - Nouveaux derives de la furo-(3,4-c)-pyridine et leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE LA FURO-(3,4-C)-PYRIDINE, DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: -A REPRESENTE UN GROUPE -(CH)-
Description
- i - 2499574
La présente invention concerne des dérivés de la furo-
(3,4-c)-pyridine ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
L'invention concerne plus particulièrement des dérivés de la dihydro-l1,3méthyle-6-hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine répondant à la formule générale I
A - R
I H3C dans laquelle: - Areprésente un groupe -(CH2)n-, avec n étant un nombre
entier de 1 à 5, ou un radical homocyclique ou hétérocyclique.
- R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou de fluor, un radical trifluoromethyle, un radical alcoyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de i à 5 atomes de carbone, un radical thioalcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un radical dialcoylaminoalcoxy dans lequel les radicaux alcoyle et alcoxy ont chacun de i à 5 atomes de carbone ou un radical N-pyrrolidinyl-alcoxy dans lequel le
radical alcoxy comprend de 1 à 5 atomes de carbone.
Les composés selon l'invention sont intéressants pour leur activité thérapeutique, principalement dans le domaine - 2 -
de la diurèse et de l'abaissement de la tension artérielle.
L'invention concerne également un procédé de préparation
des dérivés de la dihydro-1,3-méthyle-6-hydroxy-7-furo-(3,4-c)-
pyridine répondant à la formule générale I, ce procédé consis-
tant à porter au reflux l'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal avec un composé répondant à la formule X-A-R, - dans laquelle A et R ont la même signification que précédemment, tandis que X représente un atome de brome ou d'iode - en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, puis à acidifier l'alcool
secondaire ainsi obtenu (alpha4, 3-o-isopropylidène-alpha-
h3droxy pyridoxine substituée en position 5) afin de couper le
pont isopropylidène et d'amener une cyclisation 3,4.
Ce procédé peut être représenté par le schéma réaction-
nel suivant: CH3 O /0 H3C O g
CHO + X-%-R __
H34 L'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal de départ peut être obtenu par oxydation, à l'aide du bioxyde manganèse, de l'alpha -3-isopropylidènepyridoxine, elle-même obtenue à partir de la pyridoxine par la méthode décrite dans le brevet
n 71 00717.
L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la
description des exemples qui suivent.
CH3 H3C OH I CLH
-A - R
H3C l H+ - 3 -
Exemple 1
Dihydro-1,3 dimethyl-3,6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine
Dans un réacteur de 3 litres &quipé de moyens d'agita-
tion, de chauffage et de refroidissement, après avoir fait rpa-ser un courant d'azote, on place 9,7 g (0,4 mole) de -;gnc- sium. On verse ensuite, lentement, et sous agitation, 56,8 g (0,4 role) d'iodure de mC4t] y]e dissous dans 600 ml d'Cth1-'r éthylique fraichemrent distillé. Le mélange réactionnel est
porté au reflux pendant 2 à 3 heures puis refroidi à 10-15cC.
On ajoute alors lentement 62,1 g (0,3 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidènepyr-ido>:al également dissous dans 600 mI
d'éthrr -Cthylique fraîchement distillé. Le mélange réaction-
nel est sounmis à l'agitation pendant]2 heures à température
m.-bJalnte, après quoi on élimine l'éther éthylique par disil-
]ation sous pression réduite. Après refroidissement on ajoute 1 litre de chloroforme et, goutte à goutte, sous agitation, ml d'acidechbrhydrique 2N. L'agitation est poursuivie
pendant 2 heures et on décante ensuite le liquide. Le préci-
pité obtenu est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre, redissous dans l'éther isopropylique, recristallisé,
lavé puis séché.
Le produit ainsi obtenu est traité (deuxième étape) à]a tepé.rature ambiante et sous agitation pendant 12 heures par 500 ml d'acide chlorhydrique concentré. On traite enfin le nouvcau précipité deux fois à l'éthanol et on le rlecrista]]ise dans l'acétone. Rendement: 46,6 g (77%) d'un produit beige fondant à]67 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire montre une excellente correspondance avec la formule brute C9HilNO21HC1. Ce produit présente une bonne solubilité dans
l'eau à la température ambiante.
Exemple 2
Djhydr o-1,3 _thyle-3 méthyle-6 h drox y-7 furo-(3,4-c) pridine
L_ Y,,,--
Ce composé a été obtenu par]a mrme méthode que celle - 4 -
-+ 2499574
décrite dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de m-fthy-
le par l'iodure d'éthyle-(62,4 g ou 0,4 mole).
Le rendement a été de 46 g (71 %) un produit blanc fondant à 172 C (Tottoli), dont l'analyse lc.mer-ntaire-a montré une bonne corresporjncance avec la formule brute C10H 3.O2,HCl. Ce co;:ose
est très soluble dans l'eau à la ic-;ep&rature ambianie.
Exc?-:]e 3 Dihydro-i,3proyle-3 m-thyic-6 vydroxy-7 fiuro-(3,4-c) 1vrj-i:e Ce composé a été obtenu toujours par la méthlode de l'exemple 1, mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de propyle (4/9,2 g ou.0,4 mole). Le rendement a été de ,8 g (81%) d'un produit beige fondant à 160 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C] H]5NO2,HCl. Ce composé présente une
solubilité moyenne dans l'eau à la tempé-rature ambiante.
Exemple 4
Dihydro-1,3 phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pri dine Ce composé a également été obtenu par la même méthode de l'exemple 1, à partir de 7,9 g (0,325 mole) de magnesium, 51 g (0,325 mole) de bromure de phényle et 51,8 g (0,25 mole) d'alpha, '-o-isop-opylid[ne-pyridoxal. Le rendement a été de 46,1 g (70%) d'une poudre blanche fondant à 205- 209cC (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C14H3NO2HCl. Ce composé présente une
1413 2
bonne solubilité dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 5
Dihydro-1,3 p-chlorophényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c)-
PL'rdine Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1 à partir de 6,3 g (0,26 mole) de magnésium, 49,8 g (0,26 mole) de bromure de p-chlorophényle et 41,4 g - 5 -
(0,20 mole) d'alphaq, 3-o-isopropylidène-pyridoxal. Le rende-
nent a été de 50,1 g (84%) d'un produit cristallisé blanc fondant à 219228 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a miontré une bonne correspondance avec]a formule brute C14H 2C]NO2,HC1. Ce composé est insoluble dans l'eau. E xe ipe 6 Di vdro-1,3_p-trif]uoro-eeth-lylphényle3 n,éthyle-6 hydroxy-7 furo- (3, 4-c) -pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple I mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-trifluorométhylphényle (90 g ou 0,4 mole). Le rendement a été de 76,6 g (77%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 220-223 C (Tottoli) dont l'analyse élémentaire a montré une benne correspondance avec la formule brute C15H12F3NO2,HC1. Ce
produit est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
E>:emple 7 Dihydro-1,3 m-trifluorométhylphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo- (3,4-c) -pyridine Ce composé a été préparé par la même méthode que dans
l'exemple 6 mais à partir du bromure de m-trifluorométhyl-
phé-nyle. Le rendement a été de 73,6 g (74%) d'un produit
blanc cristallisé fondant à 206-207 C (Tottoli), dont l'ana-
lyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C15H 12F3NO2,HCl. Ce composé est insoluble dans
l'eau à la température ambiante.
E>:em le 8 Dihydro-1,3 p-methoxyphényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c) -pyridine Ce composé a été obtenu par la méthode de l'exemple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de p-methoxyphényle (74,8 g soit 0,4 mole). Le rendement a été -6- de 59 g (67%) d'un produit blanc cristallisé fondant à 215 C, avec décomposition, dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance avec la formule brute C]5H] 5NO3,HC1. Ce
composé est insoluble dans l'cau à la température ambiante.
Exc-.p]e 9 Dihydro-1,3_p-thiom-éthy]phf-n yle-3 méthyle-6 hvdroxy-7 furo(3,4 -c) -pyrid ine
Ce composé a été obtenu par la même méthode que l'exc:,.-
ple 1 mais en remplaçant l'iodure de méthyle par le bromure de pthiométhylphényle (81,2 g ou 0,4 mole). Le rendement a été de 58,5 g (63%) d'un produit rose fondant à 210-220 C, avec decomposition, dont l'analyse élémentaire a montré une
bonne correspondance avec la formule brute C15H15NO2S,HC1.
Ce composé est insoluble dans l'eau à la température ambiante.
Exemple 10
Dihydro-1,3 (p-diméthylaminoethoxy)phhényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3, 4-ç)-pyri dine Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1 à partir de 5,05 g (0,208 mole) de magnésium,
50,75 g (0,208 mole) de bromure de p-dimnéthylaminoethoxy-
phényle'et de 36 g (0,174 mole) d'alpha, 3-o-isopropylidc-ne-
pyridoxal. Le rendement a été de 36,1 g (66%) d'une poudre
beige fondant à 178-185 C (Tottoli), dont l'analyse élémen-
taire a montré une bonne correspondance avec la formule brute
C18H22N203. Ce composé est insoluble dans l'eau à la tempéra-
ture ambiante.
Exemple 11
Dihydro-1,3 (p-diethylaminoethoxy)phényle-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1 à partir de 9,7 g (0,4 mole) de magnésium,
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108,8 g (0,4 role) de bromure de p-diethylaminoethoxyphény]e
et 62,1 g (0,3 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal.
Le rendement a été de 75 g (73%) d'un produit blanc cristal-
lisé fondant à 179--180 C (Tottoli), dont l'analyse él]enrtaJre Pmontre une bonne correspondance avec] a formule brute
C20H2bN203. Ce co-.posé est insoluble dans l'eau à la tla,réra-
ture anbi,?nte.
F>xe]iple 12 ?_m _ e_ 3_ Dihydro-1,3 _(p-prrolidiny]ethoxy)-hényle-3 mthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,4-c)-pyridine Ce composé a été obtenu par la rnme méthode que celle de l'exeinple 1, à partir de 9,7 g (0,4 mole) de magnésium, 108 g (0,4 mole) de bromure de p-pyr-o]lidinyletho>:y-phényle
et 62,1 g (0,3 mole) d'alpha4, 3-o-isopropylidène-pyridoxal.
Le rendement a été de 98 g (79%) d'une poudre beige fondant à 215 C (Koffler), dont l'analyse élémentaire montre une
bonne correspondance avec la formule brute C20H24N203,2HC1.
Ce composé est soluble dans l'eau à la température ambiante.
Exem]le 13
Dihydro-1,3 alpha-thiény]e-3 méthyle-6 hydroxy-7 furo-(3,-c)-
pyrJ dine Ce composé a été obtenu par la même méthode que celle de l'exemple 1, à partir de 4,74 g (0,195 mole) de magnésium, 31,8 g (0,195 mole) d'alpha-bromothiophène et 31 g (0,15 mole) d'alpha 4, 3-oisopropylidène-pyridoxal'.' Le rendement a été de 25,1 g (62%) d'une poudre beige fondant à 190 C (Tottoli), dont l'analyse élémentaire a montré une bonne correspondance
avec la formule brute C12HllNO2S,HC1. Ce composé est]gère-
12 ilN02SC.C ops s éèe
ment soluble dans l'eau à la température ambiante.
TOXICITE
La toxicité des conmposés selon l'invention a été déter-
minée chez le rat et la souris par voie orale.
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Pour le rat il n'a pas été possible de calcu]ler de DL 50 car l'administration des composés selon l'invention à la dose de 5 g/kg n'a amené la mort d'aucun animal. Pour la souris, Je seul composé pour lequel une DL 50 a pu être calcul]e est celui de l'exemple 32 (4,2 g/kg); aucune mort n'est initcrve- nue pour les souris traitées avec]les coniposés des autres
exc ïi.p] es.
Une étude de toxicité subaigUe a été effectuée sur le chien et le rat, pendant six semaines, par voie orale, aux doses de 10, 60 et 300 ml/kg; on a pu noter aucune mnort psiimii
les animaux traités, ni aucune variation des facteurs biolo-
giques mesurables.
PHAACOLOGIE
L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en
évidence par divers tests pharmacologiques.
1 ) Etude de l'élimination urinaire chez le rat.
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - i! Cette étude a été conduite sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 270 à 280 g. Huit lots contenant chacun huit animaux ont été utilisés; six de ces lots ont été traités par six composés selon l'invention; un lot a été traité par l'acide<tienilique à titre de composé de référence; le dernier lot a servi de témoin. Pour les sept lots ayant reçu un produit,
l'administration quotidienne a été de 50 mg/kg/jour.
Les animaux ont été traités pendant trois jours dans des cages métaboliques prévues pour la récupération des urines; pendant la durée du traitement les animaux ont été soumis à
une diète totale afin d'éviter toute contamination. Les volu-
mes d'urine recueillis sont mesurés après-six heures et vingt quatre heures. Apres six heures, chaque animal a reçu 25 ml/kg de sérum physiologique. Au quatrième jour les animaux ont reçu un dernier traitement, puis il leur a été prélevé du sang
dans]e sinus retro-orbital sous anesthésie légère à l'éther.
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Les volumes d'urine recueillis sont reportés dans le tableau 1.
ci-après.
2 ) Action sur la tension artérielle.
Cette étude a été conduite sur des rats souffrant d'hy-
pertension artérielle induite par la méthode de GOLDBI,ATT; les composés ont été comparés à l'indapamine. Cette méthode étant bien connue, il n'est pas nécessaire de la décrire; l'étude a montré qu'à doses thérapeutiques équivalentes, les composés de l'invention ont, pour ce test, la même action
thérapeutique que l'indapamine.
3 ) Action sur l'hyperlipémie expérimentale du lapin.
Cette étude a été conduite selon la méthode décrite
par C.B. AI1,UERMAN and Coll.; Am. J. PHYS. (1961) 200, 75-79.
Dans cette méthode, une suppression de boisson pendant cinq jours provoque chez le lapin une biosynthèse hépatique du cholestérol plus élevée. Le sang est prélevé après le sixième jour dans l'aorte abdominale pour permettre le dosage des lipides totaux, des triglycérides, du cholestérol total
et du cholestérol HDL (méthode enzymatique après électropho-
rèse sur acetate de cellulose). Les foies ont également ét4 prélevés et pesés. Dans tous les cas, les produits ont été directement administrés dans l'oesophage du troisième au
cinquième jour. Cette expérimentation a été conduite simulta-
nément sur des lots de six animaux; deux lots de témoins
(c'est-à-dire, un témoin sans traitement recevant une alimen-
tation normale et un témoin sans traitement mais sans nourri-
ture); un lot de référence (animal sans nourriture mais traité par l'acide tiénilique) et trois lots d'animaux recevant chacun trois des composés selon l'invention. Pour ces quatre derniers lots, les animaux ont reçu 50 mg/kg/jour. Les résultats de
cette expérimentation sont donnés dans le tableau 2.
- 10 - 2499574
En conclusion de ces diverses expérimentations, on peut noter que les composés selon l'invention présentent une action
diurétique régulière légèrement supérieure à celle des diuré-
tiques connus appartenant à la même famille chimique (thiazi-
diques). Ils présentent aussi une action hyperternsive qui est courante chez les diurétiques; cependant le fait Je plus important est que l'administration de ces corps amène un abaissement significatif du taux des lipides dans le sang: ce genre d'action est extrêmement favorable car la plupart des patients sous diurétiques souffrent aussi d'artériosclérose ou
d'autres insuffisances circulatoires dans lesquelles l'abais-
sement du taux des lipides est hautement souhaitable.
Pour cette raison, les composés selon l'invention peuvent être considérés comme des diurétiques apportant une meilleure
protection du patient, ce qui a été confirmé par les expéri-
mentations précliniques entreprises.
PRESENTATION
Le mode préféré d'administration comprend des comprimés et des gelules. Pour les comprimés chaque unité de dosage
renferme 50 ou 100 mg de principe actif associé avec un exci-
pient approprié comme par exemple l'amidon.
POSOLOGIE
En thérapeutique humaine les doses à utiliser sont de à 400 mg/jour pour au moins une semaine et préférablemnient
pour des durées plus longues.
TA. EAU
T A BL EAU
Administration per OS de mg/kg/jour Volumes (ml) 0 - 6 h 6 - 24 h 0 - 24 h *TCmoins 5,6 14,2 19, 8 Acide tiî&ni1ique 7,9 8, 5 16, 5 Ex. 1 Ex. 3 9, 5 , 1
] 0, 8
, 6 3 il ,7 Ex. 5 10, 4 10, 8 21,3 .. Ex. 8 10, 1 10,6 20,7 Ex. 10 9,8 11, 0 20,8 Ex. 1 3 - _ - L _ 8, 9 11, 3 , 2 AL
TABLE A'U
Dosages plassmatiaues wx -HO / X1 -G *d a5- 4P -A o g./ g./t. , 22 I u) > 1 m, m--- t, -, G3- 4 Fo / U g./1. 1,71 tdrH O
E-4 O 4
g./m a-iu..lJ
g./1.-
0,79 Cholesterol des lipoprotincs, HDL
cholies-
terol g./1. 0, 18 LDL
chol es-
terol g./1. 0, 31 Total
chol es-
terol } DL
chol es-
terol g./1. 4, 69 Tér.-oins 2,55 11, 1,19 2.63 0,38 2,10 6, 85 à jeun Acide 2,84 12,34 2,02 2,51 0,22 1,73 15,99 tiènilique Ex. 1 2, 66 11,10 1, 60 2, 4 9 0,27 1,65 8,24 Ex. 5 2,.76 11,39 1,45 2, 50 0,31 1,67 7,71 Ex. 8 2,69 11,92 1,51 2,46 0,32 1,67 8,01 w -dO> m 0 oQ oo g./1. 3,48 Témoins 2.R
Claims (3)
1 ) Dérivés de la furo-(3,4-c)-pyridine, de formule:
HO A R
R AKN H3C dans laquelle: - A représente un groupe -(CH2)n-, avec n étant un nombre
entier de 1 à 5, ou un radical homocyclique ou hétérocyclique.
- R représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou de fluor, un radical trifluoromethyle, un radical alcoyle comprenant de
1 à 5 atomes de carbone, un radical alcoxy ayant de 1 à 5 ato-
mes de carbone, un radical thioalcoyle ayant 1 à 5 atomes de
carbone, un radical dialcoylaminoalcoxy dans lequel les radi-
caux alcoyle et alcoxy ont chacun de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical N-pyrrolidinyl-alcoxy dans lequel le radical
alcoxy comprend de 1 à 5 atomes de carbone.
2 ) Proçédé de préparation des dérivés selon la revendication
1 caractérisé en ce que l'on porte au reflux l'alpha4, 3,-o-
isopropylidène-pyridoxal avec un composé répondant à la formu-
le X-A-R, - dans laquelle A et R ont la même signification que précédemment, tandis que X représente un atome de brome ou d' iode - en présence de magnésium, dans l'éther éthylique, puis que l'on acidifie l'alcool secondaire ainsi obtenu (alpha4,
3-o-isopropylidène-alpha-hydroxy pyridoxine substituée en posi-
tion 5) afin de couper le pont isopropylidène et d'amener une
cyclisation 3,4.
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