IT8223802A1

IT8223802A1 - Derivati dalla fosforamide, procedimento per proiurli e farmaci che li contengono

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Publication number: IT8223802A1
Application number: ITMI1982A023802A
Authority: IT
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1982-10-19
Publication date: 1984-04-19
Also published as: SE442204B; ES8401088A1; ATA53783A; ES516625A0; AT377766B; CH654011A5; JPS5899490A; US4454126A; CA1182128A; FR2514768A1; SE8205902D0; NL8203983A; IT8223802A0; GB2111503B; JPS642598B2; GB2111503A; FR2514768B1; SE8205902L; DE3238726A1; IT1153266B

Description

D O C U M EN TA Z IO N E

R IL E G A TA

"DERIVATI DALLA FOSFORAMELE, PROCEDIMENTO PER PRODURLI E FARMACI CHE LI CONTENGONO"

RIASSUNTO

Derivati della fosforamide della formula generale:

C.H 0

CH

H { CH -CHr- -CH CH -C-CH-CONH-P-NH

2 2 n 2

X Y NH

in cui X e Y rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno oppure X e Y sono rimossi per formare un doppio legame tra i rispettivi atomi di carbonio adiacenti, ed n rappresenta un numero intero tra zero e 2. Sono anche descritti un procedimento per la preparazione di questi composti e composizioni farmaceutiche contenenti questi derivati della fosforamide. I derivati della fosforamide.della presente invenzione sono usati per il trattamento della calcolosi uretrale e della pielonefrite.

=== oOOo ===

La presente invenzione riguarda derivati dalla fosforamide, procedimenti per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono. Pi? in particolare, la presente invenzione riguarda derivati della fosforamide della formula:

CH 0

3

H 4 CH -CH-CH -CH } CH -CH-CONH-PII-NH (I)

2 2 2 n i

X Y NH

in cui X e Y rappresentano ciascuno un atomo di idrogeno oppure

X e Y insieme formano un legame di valenza tra i due atomi di

carbonio adiacenti ai quali essi sono rispettivamente uniti,

e n rappresenta un numero intero compreso tra zero e 2, procedi?

menti per produrre detti derivati e composizioni farmaceutiche

che li contengono come ingredienti attivi per il trattamento

della calcolosi uretrale.

La calcolosi uretrale ? attualmente una malattia difficoltosa

da trattare nel settore della urologia. Il termine "calcolosi ure-

trale"comprende calcolosi nel pelvi renale, nel calice, nell'urete?

re, nella vescica urinaria, nell'uretra e nella prostata.

I calcoli uretrali possono essere classificati in relazione

ai loro componenti esattamente nelle classi dei calcoli fosfatici,

calcoli ossalati, calcoli urati e calcoli cistinici. Clinicamente,

alcuni di questi calcoli sono riconosciuti come miscele. E' stato

valutato dai dati statistici che i calcoli fosfatici, comprese le

miscele di questi, ammontano a circa dal UO al 60% di tutti i tipi

di calcoli uretrali. Cos?, i calcoli fosfatici sono uno dei due

pi? comuni tipi di calcoli uretrali, essendo l'altro tipo costitui?

to da calcoli di tipo ossalato. Il meccanismo che provoca la cal?

colosi fosfatica generalmente ? il seguente: se l'uretra diviene FUMFPrt-'!T,in'npnMS'"CM7"RRFVETTfsnc

infetta da batteri che producono ureasi, quali i batteri .MixQmiceti, l?urea nella urina viene decomposta in ammoniaca, la quale rende alcalina l'urina. Ne deriva che fosfati.insolubili, quali fosfato di ammonio e magnesio, vengono fatti precipitare formando calcoli fosfatici. Si fa riferimento a Hideo Takeuchi e coll., "Urology Bulletin",23,(7), 6Vf-651 (1577).

Pazienti affetti da calcolosi fosfatica provocata da una tale infezione uretrale non recuperano bene clinicamente rispetto ad altri pazienti affetti da calcolosi. Perci?,questo tipo di calcolosi uretrale ? stata considerata altamente maligna.

Procedimenti terapeutici per il trattamento di calcolosi fosfatica ora usati clinicamente possono essere divisi esattamente nei seguenti due gruppi. Il primo gruppo comprende procedimenti per rimuovere i calcoli mediante un'operazione chirurgica, ed il secondo gruppo comprende procedimenti per l'eliminazione dei batteri che producono ureasi, quali i batteri Mixomiceti, per mezzo di un farmaco quale un antibiotico uretrale, ad esempio, ampicillina.

Tuttavia, i-trattamenti chirurgici sono di limitata efficacia in quanto i calcoli fosfatici sono fragili e facilmente si rompono, e perci? i calcoli fosfatici non possono essere rimossi completamente, e in aggiunta, spesso ricorre la condizione della calcolosi fosfatica. Per quanto riguarda i procedimenti di trattamento con farmaci usando antibiotici uretrali, ? stato riconosciuto in generale dai clinici che l'efficacia dell?antibiotico ? seriamente ridotta. Una ragione di questo e che il grado al quale i batFUWEKn'CT|,n,i1nnMcii'F*|7?PROVETTIs.n.c.

teri sono rimossi dagli antibiotici ? insufficiente a causa della

presenza dei calcoli fosfatici. Inoltre, in relazione all'aspetto delle particolari famiglie resistenti agli antibiotici di batteri che producono ureasi, della sostituzione microbica e degli effetti Secondari degli antibiotici, non ? desiderabile la continua somministrazione degli antibiotici in grandi quantit? per un lun?

go periodo di tempo. Se si usa solo un antibiotico, il trattamento previsto non pu? essere effettuato attualmente in modo sufficiente. In queste circostanze, lo sviluppo di un particolare procedimento terapeutico ? stato ardentemente desiderato dai clinici.

Recentemente, il meccanismo dell'inizio della calcolosi uretrale fosfatica prima ricordata ha attratto 1'attenzione. La ricerca ? stata condotta su composti di tipo acidi idrossamici i quali in modo specifico inibiscono la decomposizione, provocata dalla ureasi, dell'urea nell'urina in ammoniaca. Inoltre, derivati fosforamidici, quali R-(diamminofosfinil) benzaramide j sono stati riferiti (Brevetto U.S.A. N. 4.182.881). Tuttavia, non sono stati ancora sviluppati composti clinicamente accettabili.

Dopo approfonditi studi di vari composti si ? scoperto che derivati della fosforarnide della formula generale:

CH CH 0

II

H (-CH"CHr-CH *-CH f CH -C-CH-CONH-P-NK (I)

2 2 2 n 2 I j j

X Y NH

in cui X e Y ciascuno rappresenta un'atomo di idrogeno oppure X e Y insieme formano un legame di valenza tra i due atomi di carbonio IUJVILnU 0 L L adiacenti ai quali essi sono rispettiyamente uniti, ed n rappresenta un numero intero compreso tra zero e 2, hanno eccellenti effetti come agenti per il trattamento della calcolosi uretrale.

In modo pi? particolare, si ? trovato che derivati della fosfo.-ramide della formula anzidetta (I), i quali hanno una catena isoprenoide ed una struttura differente dai composti noti, hanno un intenso effetto inibitore di ureasi, un forte effetto di inibizione della formazione di calcoli, una elevata velocit? di migrazione dentro 1*urina ed un alto grado di sicurezza. Perci? i composti della presente invenzione possono essere somministrati in modo cont?nuo per un lungo periodo di tempo, e possono essere usati come un agente eccellente per il trattamento della calcolosi uretrale, in particolar modo dei calcoli fosfatici e pielonifrite, oppure come un agente per ridurre l'incidenza e ricorrenza di queste condizioni..La presente invenzione ? stata completata sulla base di queste scoperte.

Di conseguenza, uno scopo della presente invenzione ? di fornire particolari derivati della fosferamide utili come agente per il trattamento della calcolosi uretrale ed i quali sono sicuri per l?impiego terapeutico.

Un altro scopo della presente invenzione ? di fornire procedimenti per produrre tali particolari derivati della fosforamide.

Ancora, un altro scopo della presente invenzione ? di fornire composizioni farmaceutiche per il trattamento della calcolosi uretrale oppure pielonefrite contenenti i particolari derivati della fosforamide come ingredienti attiyi.

I composti della presente invenzione hanno particolari strutture,

le quali non sono state descritte nella letteratura nota. Esempi

specifici dei composti della presente invenzione sono i seguenti:

H-(diaminofosf inil)-3-metil-2-butenamide ,

I?-(diaminofosf inil)-3-metilbutanamide ,

N-( diaminofosf inil )-3 ,7-dimetil-2-ottenainide ,

N-(diamminofosf inil)-3 ,7-dimetilottanamide ,

N-( diamminofo sfinii)-3 ,7-,ll-trimetil-2-dodeceneamide , e

N- (diamminofosf ini1 )-3 ,7 ,1l~trimetildodecanamid e .

I procedimenti usati per la produzione ed i composti della pre?

sente invenzione sono riportati qui di seguito:

CH .CH_

H ( CB -CH-CH -CH > CH -C-CH-CONH

2 2 2 n 2 i i 2 (II)

X Y

pei

CH CH

H(-CH -CH-CH -CH ?) CH -C-CH-C0-N=PC1 (III ) 2 2 2 n 2 i t , 3

X Y

HCOOH

1

H4CH -CH-CH -CH } CH -Cf-?CH-C0NH-PH-C1 (IV)

2 2 2 n 2

X Y Cl

NH

?

CH, CH 0

HfCH -CH-CH -CH }?CH -C-CH-CONH-P-NE (I)

2 2 2 n 2 | l | 2

??

in cui n, X e Y hanno gli stessi significati prima definiti.

Una carbossamide della formula anzidetta (il) vien fatta reagire con pentacloruro di fosforo per ottenete un composto (ili), il quale viene poi fatto reagire con acido formico per formare . un fosforai cloruro della formula (IV), e infine il composto (IV) vien fatto reagire con ammoniaca per ottenere il composto voluto (l).

Le reazioni anzidette eseguite per ottenere il composto (i) dal composto (il) possono essere effettuate in un solvente convenientemente scelto tra solventi inerti i quali non partecipano alla reazione. Come tali solventi, si possono ricordare, ad esempio, tetracloruro di carbonio, cloroformio, dietil etere e tetraidrofurano. Risultati preferiti sono ottenuti regolando la temperatura della reazione in modo che essa rimanga nell'intervallo tra circa--10? C e temperatura ambiente negli stadi usati per ottenere (IV) da (il), ed un intervallo tra circa -20? e 20?C nello stadio di ottenimento di (i) da (IV).

Per ulteriormente illustrare gli effetti della presente invenzione, sono riportati qui di seguito esempi di esperimenti farmacologici.

Come composto di controllo, fu usato N-(diaminofosfinii)-benzamide (Brevetto U.S.A. n. 4182 88l) e fu confrontato con i composti della presente invenzione.

PROYA (1) EFFErTI DELLA INIBIZIONE DELLA UREASI:

Fu usata ureasi estratta da fagioli Jack e poi purificata e ureasi prodotta da Proteus mirabili s. La concentrazione molare del com^ posto posto di prova che inibiva il 50$ della ureasi presente fu determinata con il procedimento di Kobashi e coll. Biochim., Biophys. Acta, 227, 1*29*?^ 1 (l97l), e con il procedimento di Okuda e coll., Saishin Igaku (The Latest Medicai Science) 21 (3), 622-627 (1966).

I composti della prova furono i seguenti:

Composto della presente invenzione A:

CO-NH-P-KH

2

N-(diaminofosfinil) ^3^metil-butanamide

Composto della presente invenzione B:

0

COKB-P-NH

2

N^-(diamino fosfinii) -3 ,7<-dimetil-2-ottenamide .

Composto della presente invenzione C:

CONH-P-NH

2

N- (diamino fosfin i1)-3-me ti1but anamide

Composto della presente invenzione D:

Q

CONH-P^NH,

NH

N-(diaminofosfinil)-3 ,7^*dimetilottanamide.

Composto di controllo:

-CO-NH-P-NR,

N-(diaminofosf inil) tenzamide

I risultati sono illustrati nella Tabella 1.

TABELLA 1

EFFETTI DELLA INIBIZIONE DELLA UREASI

Conc .(M)l di inibizione della ureasi

50

50?. .

Composto di prova fagiolo Proteus miratilis

JacK. Cellula intatta Privo di cellule

-7 -8 -8 Composto A 6,3x10 1,8x10 1,6x10

-8 -8 Composto E 5,2x10 1,5x10 1,6x10

-6 -8

Composto C 1 ,6x10 6,8x10 6,1x10'

-7 -8

Composto D 8,7x10 1,4x10

-7 -8 -8 Composto di controllo 6,0x10 1,8x10 1 ,3x10

E1 evidente dalla Tabella 1 che i composti della presente invenzione presentavano forti effetti di inibizione della ureasi.

PROVA (2) VELOCITA' DI MIGRAZIONE DENTRO L'URINA

50 mg/kg di un composto di prova fu somministrato per via orale a ratti S.D. del peso intorno a 200 g. Fu dopo misurata la capacit? di inibizione della ureasi della urina secreta per 24 ore. La velocit? di migrazione dentro l'urina di ciascun composto della

prova fu determinata con il procedimento di Kobashi e coll.

Yakugaku Zasshi 93 (12), 1564-1572 (1973) e J. Biochim. 83, 287-293 (1973) .

I risultati sono illustrati nella Tabella 2.

TABELLA.2

VELOCITA? DI MIGRAZIONE DENTRO L'URINA Composto della prova Velocit? di migrazione dentro l?urina

(%)

Media - S.E.

Composto A 29,6 - 2,1

Composto di controllo 21,0 2,7

E' evidente dalla Tabella 2 che il composto della presente invenzione presentava una elevata velocit? di migrazione dentro l'urina ed era superiore al composto di controllo (P 0,05).

PROVA (3) INIBIZIONE DELLA FORMAZIONE DI CALCOLI VESCICALI NEI

RATTI INFETTATI CON PROTEUS MIRABILIS;

Ratti femmine S.D. del peso di circa 200 g furono inoculati con Proteus mirabilis nelle loro vesciche urinarie per provocare infezione. 4 gioni dopo l'inoculazione fu iniziata la somministrazione per via orale di un composto della prova e la somministrazione fu continuata per 5 giorni. Furono pesati i calcoli formati nella vescica urinaria in ciascun ratto. I risultati sono illustrati nella Tabella 3.

J-UMtKU-5'UUIUUUNSULtlU'.LiKtVtlllS.n.C.

TABELLA 3

Composto della Dose (mg/kg) Peso del calcolo (mg) Differenza per giorno (Media S.E.) significativa Nessuno 34.5 2,6

Composto A 50 10,9 2,8 0,001

12,5 10,7 3,9 0,001 Composto di

controllo 12,5 22.5 4,0 0,05

E' evidente dalla Tabella 3 che il composto della presente invenzione ha un eccellente effetto di inibizione della formazione dei calcoli ed era di granlunga superiore al composto di controllo.

PROVA (4) TOSSICIT?? ACUTA

Tossicit? acute dei composti della prova furono esaminate mediante la somministrazione per via orale dei composti della prova, sospesi nelle0,5$ di carbossimetilcellulosa, a ratti maschi e femmine S.D. (di 8 settimane di et?).

I risultati sono illustrati nella Tabella 4.

TABELLA 4

TOSSICIT??ACUTA (LD^q)

Composto della prova LD mg/kg

Maschio 176000

Composto A Femmina > 4242

FUMER?-STUDIOCOKSl'LEKr FRcVETTfs.n.c.

Fu confermato dalla Tabella 4 che il.Composto As un composto tipico della presente invenzione, aveva solo una tossicit? molto bassa ed aveva una sicurezza molto elevata. I risultati degli esperimenti farmacologici anzidetto suggeriscono che i composti della presente invenzione hanno un forte effetto di inibizione della ureasi ed una elevata velocit? di.migrazione dentro l'urina. Perci?, i composti della presente invenzione sono sensibilmente efficaci per inibire la formazione di calcoli e sono utili per il trattamento delle condizioni di calcolosi uretrale, in speciaijmodo la calcolosi fosfatica uretrale. E' anche pi? importante il fatto che i composti della presente invenzione hanno soltanto una tossicit? molto bassa cosicch? essi sono molto sicuri per ?l'impiego nel'trattamento della calcolosi uretrale, in special modo della calcolosi fosfatica uretrale, in quanto la continua somministrazione di un farmaco per un lungo periodo di tempo ? richiesta nel trattamento della calcolosi uretrale.

I composti della presente invenzione presentano eccellenti effetti nel trattamento della calcolosi uretrale, e in special modo della calcolosi fosfatica uretrale, quando usati come i soli agenti di trattamento. Tuttavia, i composti della presente invenzione possono anche essere usati in combinazione con altri antibiotici uretrali, quali ampicillina, sulfametoxazolo, sulfisolmesolo, sulfametopirazina e nitrofurantoin.

E? stato detto che pielonefrite provocata da infezione da batteri che producono ureasi quali Mixomicetes bacteria, diventa eliFUrER^-r'~l,rvQ E!!7"EREVETT!s.n.c.

nicamente graye a causa della tossicit? dell?ammoniaca formata dalla decomposizione dell'urea contenuta nell'urina. I composti della presente invenzione sono anche utili per il trattamento di pielonefrite provocata da tali "batteri. E' anche possibile in questo caso usare i componenti della presente invenzione in combinazione con antibiotici uretrali prima ricordati.

Nel trattamento della calcolosi uretrale e della pielonefrite con i composti della presente invenzione, i composti della presen- . te invenzione possono essere somministrati per via orale o per via parenterale, ad esengpio, mediante iniezione intramuscolare, sottocutanea o endovenosa o mediante supposte. Il dosaggio per il trattamento umano varia in relazione alle condizioni del paziente, e generalmente ? nell'intervallo tra 20 e 3000 mg/giorno/adulto preferibilmente tra 500 e 1500 mg/giorno/adulto.

I composti della presente invenzione sono usati nella forma di pasticche, granuli, polveri, capsule, soluzioni iniettabili o supposte preparati con i procedimenti abitualmente usati nel campo tecnico della preparazione delle composizioni farmaceutiche.

Nella preparazione dei prodotti solidi per la somministrazione per via orale, sono aggiunti al composto un eccipiente, se necessario un legante, un coadiuvante di disintegrazione, un lubrificante, un agente colorante, ed un aromatizzante e poi la miscela risultante viene formata in pasticche, pasticche rivestite, granuli, polveri o capsule.

Come eccipiente possono essere usati ad esempio, lattosio,

FUMERO-STUDIOCOWSliLENZ*PROVETTIs.n.c.

amido di mais, zucchero bianco, glucosio, sorbitolo oppure cellulosa cristallina. Come legante pu? essere usato, ad esempio, alcool polivinilico, polivinil etere, etilceUulosa, metilcellulosa, acacia, gomma dragante, gelatina, gommalacca, idrossipropilcellulosa, idrossipropilamido, polivinilpirrolidone, zucchero bianco o sorbitolo. Come coadiuvante di disintegrazione, pu? essere usato, ad esempio, amido, agar, gelatina in polvere, cellulosa cristallina, carbonato di calcio, bicarbonato di^odio, calcio citrato, destrina o pectina. Come lubrificante, pu? essere usato, ad esempio, magnesio stearato, talco, polietileneglicole, silice oppure oli vegetali induriti. Come agente colorante pu? essere usato qualsiasi agente colorante noto accettato come additivo farmaceutico. Come aromatizzante pu? essere usata polvere di cacao, mentolo, polvere?aromatica, olio di menta piperita, borneolo o cinamone in polvere. Queste pasticche e granuli possono essere rivestiti, se necessario, di zucchero, gelatina o simili.

Nella preparazione di un prodotto liquido per la somministrazione per via orale, sono aggiunti, se neecessario, al composto un aromatizzante, agente tampone, stabilizzante e cos? via e poi la miscela ?yfeciolta in uno sciroppo con un procedimento convenzionale.

Nella preparazione di soluzioni iniettabili, sono aggiunti, se necessario, al composto un regolatore di pH, un agente tampone, agente di sospensione, solubilizzante, stabilizzante, isottonizzante, preservante e simili, e la miscela ? formata in una soluzione per iniezione sottocutanea, intramuscolare o endovenosa. Come agente di sospensione, si possono ricordare, ad esempio, metile ellulosa, polisorbato 80, idrossietilcellulosa, acacia; polvere adragante, sodio carbossi/metilcellulosa e poliossietilene sorbitan monolaurato. Come solutilizzanti, si possono ricordare, ad esempio, olio di ricino indurito con poliossietilene, polisorbato 80, nicotinamide, poliossietilene sorbitan monolaurato, macrogol ed etil esteri di acidi grassi di olio di ricino. Come stabilizzanti, si possono ricordare, ad esempio, sodio solfito, sodio metasolfito ed eteri. Come preservanti, si possono ricordare, ad esempio metil p-idrossibenzoato, etil p-idrossibenzoato, acido sorbico, fenolo, cresolo e clorocresolo.

I seguenti esempi illustral o ulteriormente la presente invenzione ma non limitano 1'ambito della presente invenzione.

PREPARAZIONE 1

N-(DIAMMINOFOSFINIL) -3-METIL-2-BUTENAMIDE :

10 g di 3-metil-2-butenamide furono sciolti in 350 mi di te?, traidrofurano anidro. 20 g di pentacloruro di fosforo furono aggiunti alla soluzione risultante sotto raffreddamento a -10?C e la miscela fu agitata per 30 minuti. Poi, l+,6 g di acido formico al 99% furono aggiunti goccia a goccia a -10?C e~-l'intera miscela fu agitata a 20?C per 30 minuti. Il liquido di reazione fu poi sottoposto a filtrazione con aspirazione. Ammoniaca gassosa fu introdotta dentro il filtrato sotto raffreddamento a -20?C. La temperatura della miscela fu elevata a temperatura ambiente e la LM\LVLIn s.rr.u.

miscela fu.agitata per 30 minuti. I cristalli risultanti furono filtrati. Dopo estrazione con 100 mi di metanolo caldo, due volte, .l'estratto fu raffreddato a -20?C e i cristalli cos? formati furono filtrati. Dopo ricristallizzazione da 100 mi di metanolo, furono ottenuti 5,5 g del composto del prodotto voluto. Le caratteristiche del prodotto furono le seguenti:

(l) Punto di fusione: l80? C (decomposizione)

(2) Analisi elementare come ?/2?^>?.

? N P

Calcolato 32,26 6,99 22,58 16,6U Trovato 32,16 6,87 22,85 16,47

0 0

(3) I.R. (cm 1): 1200 ( |l ), 1620 ( Il ),

1660 (C=C), 3100^ 3400 (NH)

(4) N.M.R. ( S valore, DMS0):

2,80 (3H, doppietto)

2,10 (3H, doppietto)

,04 (4H, singoietto)

5,82 (??, singoletto)

,85 (IH, singoletto)

PREPARAZIONE Esempio 2

N^(DIAMINOFOSFINIL)-3fl?TILHJTANAMIDE:

14 g di 3-metilbutanamide furono sciolti in 300 mi di tetracloruro di carbonio, l4 g di^entacloruro d^fosforo furono aggiunti

FUMER?-STUU1UUUNHULLIU.

alla soluzione risultante a temperatura ambiente e la miscela fu agitata per 30 minuti. 3,1 g di acido formico al 99% furono aggiunti goccia a goccia alla miscela e la miscela intera fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Poi, ammoniaca gassosa fu introdotta qui sotto raffreddamento -20?C. La miscela fu riscaldata a temperatura ambiente e fur agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. I cristalli risultanti furono filtrati ed estratti con 100 mi di metanolo mentre essi erano mantenuti ancora caldi. L'estratto fu concentrato e ricristallizzato da metanolo per Ottenere 8 g del composto del prodotto voluto, il quale aveva le ? seguenti caratteristiche:

(1) Punto di fusione: 170? C (decomposizione)

(2) Analisi elementare come C^H^N^O^P.1/2^0

C H N P

Calcolato (%) 31,92 8,0U 22,33 16,46 Trovato {%) 31,77 8,l6 22,51 16,25

0 0

(3) I.R. (cm-1): 1200 {11), 1620 ( U ),

P C

3100~ 3400 (Mi)

(4) N.M.R. ( & valore, DMS?):

0,80 ~ 0,88 (6H, doppietto)

1,80'V 1,94 (IH multipletto)

1,98^ 2,00 (2?, doppietto)

3,90 (4?, singoletto)

8,80 (IH, singoletto)

rUIWCJtU'?.ULIIUUUK??ULtWZABKtVtllls.n.c.

PREPARAZIONE Esempio 3

N-(DIAMINOFOSFINIL)-3,7-DIMETIL-2-OTTENAMIDE:

20g di 3,7-dimetil-2-ottenamide furono sciolti in 600 mi di tetraidrofurano anidro. 24,6 g di pentacloruro di fosforo furono aggiunti alla soluzione- risultante sotto raffreddamento a -10?C e lq^iscela fu agitata per 30 minuti. 5,4 g di acido formico al 99% furono aggiunti goccia a goccia alla miscela e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Poi, ammoniaca gassosa fu introdotta qui sotto raffreddamento a -20?C. La miscela fu riscaldata a temperatura ambiente e fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Il liquido di reazione fu sottoposto a filtrazione e il filtrato fu concentrato. Dopo ricr?stallizzazione da 100 mi di metanolo, fu ottenuto il composto del prodotto voluto.

Il prodotto ha le seguenti caratteristiche:

(1) Punto di fusione: 159?C

(2) Analisi elementare come C^QH^ N^Q^P.l/2H^0:

C H N P

Calcolato {%) 46,86 9,05 16,4o 12,08 Troyato {%) 46,70 9,17 16,61 12,01

0 0

(3) I.R. (cm^1) : 1200 (!\ ), 1620 ( l\ ),

P C

1660 (C=C) 3100^ 3400 (NH)

(4) N.M.R. ( valore, DMS0):

0,84/?-'9,90 (6.H, doppietto)

1,00 0^2,00 (7?, multipletto)

2.08 (3?, singoletto)

3,96 (4H, singoletto)

5.76 (IH, singoletto)

8.76 (IH, singoletto)

PREPARAZIONE Esempio 4

N-(DIAMINOFOSFINIL) ~3,7-DIMETIL0TTANAM?DE :

8g di 3,7-dimetilottanamide furono sciolti in 100 mi di tetracloruro di carbonio.'9,7 g di pentacloruro di fosforo furono aggiunti alla soluzione risultante a temperatura ambiente e la miscela fu agitata per 30 minuti. Poi, ammoni'afa gassosa fu introdotta qui sotto raffreddamento a -20?C. La temperatura della miscela fu elevata a temperatura ambiente e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. I cristalli risultanti furono filtrati. Dopo estrazione con 100 mi di metanolo caldo, il residuo concentrato fu ricristallizzato da 30 mi di metanolo per ottenere 3.9 g del composto del prodotto voluto.

(1) Punto di fusione: 155?C.

(2) Analisi elementare come O^P. l/2BgO:

C H N P

Calcolato {%) 46,50 9,76 16,27 11,99 Trovato {%) 46,35 9,87 16,42 11,77

(3) I.R. (cnf1) : 1200 ( il ) , 1620 ( U )

P C

3100'''-'3400 (NH)

(4) N.M.R. (valore & , DMSO):

0,80^ 0,86 (9H, doppietto)

1,00^' 2,20 (10H, multipletto)

3.90 (4R, singoletto)

8.90 (IR, singoletto)

PREPARAZIONE Esempio 5

N-(DIAMIN0F0SFINIL) -3,7 ,ll-TKlMETIL-2-D0DECACENAMIDE:

20 g di 3,7,ll?tr'inietil-2-dodec3.?namide furono sciolti in 300 mi di tetraidrofurano anidro. 17,4 g di pentacloruro di fosforo furono aggiunti alla soluzione risultante sotto raffreddamento a -10?C e la miscela fu agitata per 30 minuti. 3,8 g di acido formico al 99$ furono aggiunti goccia a goccia alla miscela e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Poi, ammoniaca gass osa fu introdotta qui sotto raffreddamento a -20?C. La temperatura della miscela fu poi elevata a temperatura ambiencte e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Il liquido di reazione fu filtrato e il filtrato fu concentrato. Il residuo fu ricristallizzato da lOQml dimetanolo per ottenere. 5,0 g del composto del prodotto voluto.

(l) Punto di fusione: 134?C*

2) Analisi elementare come C^^R^ R^O^P.l/SH^O:

C H N P

Calcolato (%) 55,19 10,19 12,87 9,49

Trovato (%) 55,01 10,30 12,99 ?9,28

0 0

(3) I.R. (cm-1}: 1200 (II), 1620 (fi),

P C

l660 (C=C)3.100 ^ 3400 (NJi)

(4) N.M.R. (valore ? ,DMS0):

0,82^-0,88 (9H, doppietto)

1,00 2, Oh (l4, multipletto)

2,08 (3H, singoietto)

3,9? 4H, singoietto)

5,80 (IH, singoietto)

8,74 (IH, singoletto)

PREPARAZIONE Esempio 6

N ? (D1AMIN0F0SF0NIL)-3,7.ll-m iMETILDODECANAMIDE:

8,5 g di 3,7,11-trimetildpdecanamide furono sciolti in 100 mi di tetraclorurcjdi carbonio. 7,3 g di pentacloruro di fosforo furo_ no aggiunti alla soluzione risultante a temperatura ambiente e la miscela fu agitata per 3C^ninuti. 1,6 g di acido formico al 99# furono aggiunti goccia a goccia alla miscela e la miscela fu agitata per 30 minuti. Poi ammoniaca, gassosa fu introdotta qui sotto raffreddamento a -20?C. La temperatura fu elevata a temperi! tura ambiente e la miscela fu agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Il liquido di reazione fu filtrato e il filtrato fu

Claims

RIVENDICAZIONI

l) Composto avente la formula

C1I CH^

I /

HfCIL -CH-CH -CH CR -C-CH-CONH-P-NH

? 2 2 n 2 ^ j j 2

X Y NR?

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppiare X e ? insieme formano un legame di valenza tra i due atomi di carbonio adiaceii ti ai quali essi sono rispettivamente uniti e n rappresenta un numero intero compreso tra zero e 2.
2) Composto come in l) il quale aN-(diaminofosfinii)-3-metil2-butenamide-
3) Composto come in l) il quale ? N-{diaminofosfinil)-3-metilbutanamide.
4) Composto come in l) il quale ? N-(diamino-rfosfinil)-3,7-dimetil-2-ottenamide.
5) Composto come in l) il quale ? N-(diammino^fosfinil)-3, 7-dimetil ottanamide.
6) Composto come in l) il quale ? N-(diamminc^fosfinil )-3, 7.11-trimetil-2-dodecenamide.
7) Composto come in l) il quale ? N-(diammino^fosfinil)-3, 7.11-trimetildodecanamide.
8) Procedimento per la produzione di un composto avente la formula5

CH, CH.

I 0

/ 1

fifCH -CH-CH -CH> CH -C-CH-CONH-P-NH

2 2 2 n 2 | l I 2

X Y ??

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppure X e Y insieme formano un doppio legame tra i due atomi di carbonio adiacen_ ti ai quali essi sono rispettivamente uniti, e n rappresenta un numero intero tra zero e 2, il quale comprende: reazione di un cloruro di fosforile della formula:

CH. CH

I

HfrCH -CH-CH -C?> CH -C-CH-C0NH-P-C1

2 2 2 n 2 ? l |

x Y CI

in cui n, X e Y hanno gli.stessi significati prima definiti, con ammoniaca per formare detto composto.
9) Procedimento per preparare un composto avente la formula; Ih CH 0

1 3 li

H-fCH -CH-CH -CH ?}"CH -C-CH-CONH-P-NH

.2 2 2 n 2 | 1 , 2

X Y NH

2

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppure X e Y insieme formano un doppio legame tra i due rispettivi atomi di carbonio adiacenti ai quali essi sono rispettivamente uniti, e n rappresenta un numero intero tra zero e 2, il quale comprende; reazione di un composto della formula;

CH CH

? 3 \ 3

HfCH -Cl^CB-CH }?CH -C-CH~C0-N=PC1

2 2 n 2 ?i 3

in cui n, X e Y hanno gli stessi significati prima definiti, con acido formico per formare un fosforil cloruro della formula;

C? CH 0

13 I3 1

HfCJL-CH-CH -CH

. 2Y -CH -C-CB-C0NB^F-C1

2 2 n 2 | | |

X Y CI

in cui n, X e Y hanno gli stessi significati prima definiti, e poi reazione del fosforil cloruro risultante con ammoniaca per formare detto composto.
10) Procedimento per produrre un composto avente la formula; FUMER?-SUUHJWM"'

- 25 -

CH CH 0

11

-Cl^CH -CH?i CH -C-CB-CONH-P-NJI

2 2 n 2 [ \ | d

X Y NH

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppure X e Y insieme formano un doppio legame tra i due atomi di carbonio adiacenti ai quali essi sono rispettivamente uniti, ed n rappresenta un numero intero tra zero e 2, il quale comprende: reazione di una carbossamide della formula:

CH CH

f 3 | 3

HfCH -CB-CH -CHi CH -C-CH-CONH

2 2 2 n 2 ? \ 2

X Y

in cui ?(X e Y hanno gli stessi significati prima definiti, con pentacloruro di fosforo per formare un composto della formula;

CH CH

I3 13

H 4CH -CH-CH -CH J?CH -C-CH-C0-N=PC1

d 2 2 n 2 i i 3

in cui n, X e Y hanno gli stessi significati prima definiti, poi reazione del composto risultante con acido formico per formare un fosforil cloruro della formula:

H(-CH -CH-CH -CH )?CH -C-CH-CONH-P-Cl

2 ... 2 2n 2 1 I ?

X Y CI

in cui n, X e Y hanno gli stessi significati prima definiti, e poi reazione del fosforil cloruro risultante con ammoniaca per formare il composto primo citato sopra.
11) Composizione farmaceutica per il trattamento di calcolo?

si uretrale comprendente una quantit? efficace di un derivato

della fosforamide della formula:

CH CH 0

H(-CH -C'H-CH -CH ?)? CH -CI-CH-CONH-PII-NH

2 2 2 n 2 | j 2

X Y NH'

2

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppure X e Y forma?

no insieme un doppio legame tra i due atomi di carbonio adiacen?

ti ai quali essi sono rispettivamente uniti, ed n rappresenta un

numero intero tra zero e 2, come un ingrediente attivo ed un vei?

colo accettabile farmaceuticamente.
12) Composizione farmaceutica per il trattamento di pielone-

frite provocata da un'infezione uretrale di batteri che produco?

no ureasi comprendente una quantit? efficace di un derivato della

fosforamide della formula:

CH CH 0

^-CH -Cl3

H-CH -CH i CH -Ci3

H -CH-CONH-PII-NH

.2 2 2 2 ( ??j j 2

X Y NH

2

in cui X e Y rappresentano ciascuno idrogeno oppure X e Y insie?

me formano un doppio legame tra i due atomi di carbonio adiacen?

ti ai quali essi sono rispettivamente,uniti, ed n rappresenta un

numero intero tra zero e 2, come un ingrediente attivo ed un vei?

colo accettabile farmaceuticamente.
13) -Procedimento per il trattamento di un paziente affetto da calcolosi uretrale il quale comprende la somministrazione a detto paziente di una quantit? terapeuticamente efficace di una composizione farmaceutica come in 11).

lU) Procedimento per il trattamento di un paziente affetto da pielonefrite il quale comprende la somministrazione a detto paziente di una quantit? terapeuticamente efficace di una composizione farmaceutica come in .12).