JPH02111722A - 虚血性臓器障害予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、虚血性臓器障害の予防・治療剤、更に詳しく
は虚血が原因で引き起こされる、例えば心臓などの臓器
障害の予防・治療剤に関する。

従来の技術 成人に多くみられる、例えば心臓、腎臓、脳などの臓器
疾患は、基礎病変として虚血状態によって引き起こされ
る細胞や組織の障害が主因をなしていることが多い。こ
の障害は血流の低下あるいは停止によるエネルギー源の
供給が減少することあるいは途絶えることに原因してい
る。虚血性臓器組織における病変の進展、即ち細胞機能
の低下。

細胞膜障害、細胞破壊あるいはその壊死等は、虚血にさ
らされている時間の長さおよび臓器細胞の耐用性に依存
している。

このため、これまで虚血性臓器障害の予防ないし治療に
は、臓器への血液供給を増加させる作用のある血管拡張
薬あるいは臓器細胞のエネルギー源要を減少させ１１性
を増強する作用のあるβ遮断薬やＣａ拮抗薬などが用い
られてきた。

ところが、最近の研究では病変巣の進展には細胞膜を構
成する成分である不飽和脂肪酸の変化（すなわち過酸化
脂質等の生成）およびその生理活性代謝物（例えば、プ
ロスタグランジン類、ロイコトリエン類等）の有害な作
用が深く関与していることが明らかになった。

近年、このような基礎的研究に立脚する新しいタイプの
薬剤の開発が注目されているが、未だ満足すべき薬剤は
、見い出されていない。

発明の構成 本発明者等は、リン酸が有する３個の水酸基のうちの１
つがアスコルビン酸の２位の水酸基で、また他の１つが
α−トコフェロールなどの各種トコフェロールの水酸基
でエステル化された構造のリン酸ジエステル化合物の薬
理作用について検討した結果、アスコルビン酸あるいは
トコフェロールそれぞれ単独成分とは別に、本化合物特
有の薬理作用を見いだした。

すなわち、本化合物が、動物実験において過酸化脂質生
成抑制作用、さらには虚血／再潅流モデルにおける心筋
梗塞巣の縮小作用を有することを見い出し、これら知見
に基づいてさらに検討の結果、本発明を完成した。

すなわち、本発明は一般式 １式中、Ｒ１＋Ｒ１”よびＲ３は同一または異なってメ
チル基または水素原子を示すコで表わされる化合物また
はその塩を有効成分として含有する虚血性臓器障害の予
防・治療剤である。

本発明において有効成分として用いる化合物［１］は、
文献収載の化合物であり、たとえばα−トコフェロール
に、三塩化ホスホリルなどの７Ｘロリン酸エステル化剤
を反応させ、得られた反応生成物に、５，６−位の水酸
基をインプロピリデンなどの保護基で保護したアスコル
ビン酸を反応させ、次いで生成物の保護基を脱離させる
ことによって５２をすることができる。例えば、特開昭
５９−２１９２９５号、特開昭６２−２０５０９１号各
公報に詳細な製造法が記載されている。

式［＋］で示される化合物の塩としては、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩あるいはカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
を挙げることができる。

上記化合物［１］およびその塩として、具体的には、例
えばし−アスコルビン酸・ＤＬ−α−トコフェロールリ
ン酸ジエステル、そのカリウム塩、ナトリウム塩または
カルシウム塩、Ｌ−アスコルビン酸・ＤＬ−β−トコフ
ェロールリン酸ジエステルまたはそのナトリウム塩、Ｌ
−アスコルビン酸・ＤＬ−γ−トコフェロールリン酸ジ
エステルまたはそのナトリウム塩、し−アスコルビン酸
・Ｄδ−トコフェロールリン酸ジエステルまたはそのカ
リウム塩などを挙げることができる。

因みに、これら化合物は、従来、抗炎症剤、白内障や更
年期障害の予防治療剤あるいは美肌作用を有する化粧品
用剤として知られている。

本発明の虚血性臓器障害予防・治療剤は上記化合物また
はその塩を有効成分として含有する。

本発明の予防治療剤は経口的もしくは非経口的にヒトな
どの哺乳動物に投与することができる。

このためには薬理学的に許容されるそれ自体公知の担体
、賦形剤、希釈剤などを用いて常法に従って、例えば注
射剤などの非経口剤あるいは錠剤。

カプセル剤、シロップ剤などの経口用剤として調製し、
これを投与すればよい。

投与量は、投与対象、投与経路、障害・病態の程度など
によっても異なるが、一般には成人に対し、化合物［■
１として、１同量０　、　Ｉ　ＩＯｇ／　ｋｇ体重以上
、通常５〜１０００　ｍｇ／　ｍａｎ、好ましくは５〜
３００ｍｇ／ｍａｎを１日１〜３回投与する。

発明の効果 本発明の予防治療剤の有効成分である化合物［１］また
はその塩は、ラット脳ホモジネートを用いた試験管内実
験で過酸化脂質生成抑制作用を示し、さらにラット心臓
における虚血／再潅流モデルにおいてその機能障害を改
善する作用が認められた。

しかも、本発明の予防治療剤の有効成分は極めて毒性が
低く、たとえばＬ−アスコルビン酸・ＤＬ−α−トコフ
ェロールリン酸ジエステルナトリウムのＬＤ、。は経口
投与１０ｇ／ｋｇ（ラット）以上、皮下投与７９３ｍｇ
／ｋｇ（ラット）である。

したがって、本発明の予防・治療剤はヒトなどの哺乳動
物における虚血性心臓障害（例えば、心筋梗塞、心不全
、不整脈などの虚血に基づく諸種心疾患）、虚血性脳組
織障害（例えば、脳梗塞、脳卒中などの脳血管障害）、
虚血性腎障害（例えば、腎不全）などの予防・治療剤と
して有用である。

以下、実施例を挙げて本発明を、更に具体的に説明する
。

以下の説明で使用する化合物の略記号は次の通りである
。

ａ　　ＥＰＣＮａ（ＤＬ）：（Ｒ＋−５＝ｃ）ＩＪし一
アスコルビン酸・ＤＬ−α−トコフェロールリン酸ジエ
ステルナトリウム β−ＥＰＣＫ（ＤＬ）：（Ｒ＋、Ｒ５＝Ｃ！Ｉｓ：Ｒｅ
・Ｈ）し−アスコルビン酸・ＤＬ−β−トコフェロール
リン酸ジエステルカリウム γ−ＥＰＣ−Ｋ（Ｄ）：　（Ｒ１・Ｈ：Ｒｔ、　Ｒｓ・
ＣＨ３）Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−γ−トコフェロール
リン酸ジエステルカリウム δ−ＥＰＣ−Ｋ（Ｄ）：（Ｒ１、Ｒ２・Ｈ；Ｒ，＝Ｃ１
１，）Ｌ−アスコルビン酸・Ｄ−δ−トコフェロールリ
ン酸ジエステルカリウム Ｔ　Ｐ　ＣＮ　ａ　（Ｄ　Ｌ）　：　（Ｒ８−ｓ−Ｈ）
Ｌ−アスコルビン酸・ＤＬ−１−フリルリン酸ジエステ
ルナトリウム 実施例１ ラット脳ホモジネートにおける過酸化脂質生成抑制作用
についての実験 （ｉ）実験方法 雄性ＳＤラット（１０〜１２週令）をベンドパルビター
ル麻酔下に瀉血したのち、脳組織を摘出した。この脳組
織をリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中でホモジナイズし、
５％（ｗ／Ｖ）ホモジネートとして用いた。

同ホモジネートを３７℃で１時間インキュベートした後
、Ｏｈｋａｗａ等のアナリティカル・バイオケミストリ
ー　［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、　９５＋３５１　　（１９７９）］の記載にした
がって、マロンジアルデヒド量をチオバルビッール酸（
ＴＢＡ）法によって測定し、過酸化脂質生成量の指標と
した。

被験薬物としてはα−ＥＰＣ−Ｎａ（ＤＬ）、β−ＥＰ
Ｃ−Ｋ（ＤＬ）、γ−ＥＰＣ−Ｋ（Ｄ）、δ−ＥＰＣ−
Ｋ（Ｄ）およびＴＰＣ−Ｎａ（ＤＬ）を用い、これをイ
ンキュベーションする前に５％ホモジネート中へ最終濃
度が１０−’Ｍとなるように添加した。

過酸化脂質生成の抑制作用は、溶媒ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）添加群と比較して抑制率をパーセントと
して表わした。

比較被験薬物としてＤＬ−α−トコフェロール。

Ｌ−アスコルビン酸を用いて、それぞれ同様の実験を行
なった。

（ｉｉ）実験結果 実験結果を法衣（表１）に示した。

表１：　ラット脳ホモジネートにおけろ過酸化脂質生成
抑制作用 上表から明らかなように、過酸化脂質生成抑制作用にお
いて、水溶性の上記化合物が脂溶性のα−トコフェロー
ルに匹敵するか、あるいはそれ以上の値を示したことは
、本発明に係る化合物が満足すべき薬剤であることを示
唆するものといえる。

なお、Ｌ−アスコルビン酸それ自体に抑制作用は認めら
れなかった。

実施例２ ラット冠動脈閉鎖−再潅流による心筋梗塞巣に対するα
−ＥＰＣ−Ｎａの縮小作用についての実験 （ｉ）実験方法 Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット（体重２７６−３３０ｇ）を使
ってベンドパルビタール麻酔下に正中にて開胸し、左冠
動脈前下行技（ＬＡＤ）をその起始部で１時間閉鎖し、
続いて再潅流した。再潅流３０〜６０分後に開胸し、覚
醒下に保った。２４時間後に再び麻酔下にて心臓を摘出
し、その左心室を輪切りにした。トリフェニルテトラゾ
リウムクロライド（Ｔ　Ｔ　Ｃ）を用いて３７℃で１５
分間染色し梗塞巣を秤量した。

α−ＥＰＣ−Ｎａは、生理食塩水に溶解したのち、ＬＡ
Ｄ閉鎖閉鎖３浚 および５　ｍｇｌ　ｋｇの用量で投与した。対照群には
生理食塩水のみを投与した。

（ｉｉ）実験結果 実験結果を法衣（表２）に示した。

表２：　ラット虚血−再潅流による心筋梗塞巣に対する
αーＥＰＣーＮａの縮小作用 上表から明らかなようにαーＥＰＣーＮａは用量依存的
に心筋梗塞巣を縮小させる作用が認められ、５　■／　
ｋｇの用量では、心筋梗塞巣の大きさを約１／２に縮小
させる作用のあることが判明した。

実施例３ 下記成分を用い、常套の手段により錠剤を調製する。

・Ｌ−アスコルビン酸・ＤＬ　−ａ−１−コフェロール
リン酸ジエステルナトリウム５０ｍｇ・コーンスターチ
　　　　　　　９０＋ｎｇ・ラクトース　　　　　　　
　　　３０ＩＩ１ｇ・ヒドロキシプロピルセルロー

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または異な
   ってメチル基または水素原子を示す］で表わされる化合
   物またはその塩を有効成分として含有する虚血性臓器障
   害予防・治療剤。
2. （２）前記一般式中、Ｒ＿３がメチル基である請求項（
   １）記載の虚血性臓器障害予防・治療剤。
3. （３）前記一般式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３のう
   ち、少なくとも２つ以上がメチル基である請求項（１）
   記載の虚血性臓器障害予防・治療剤。