IT8224393A1 - Nuovi derivati dell'acido ursodesossicolico - Google Patents
Nuovi derivati dell'acido ursodesossicolico Download PDFInfo
- Publication number
- IT8224393A1 IT8224393A1 IT1982A24393A IT2439382A IT8224393A1 IT 8224393 A1 IT8224393 A1 IT 8224393A1 IT 1982A24393 A IT1982A24393 A IT 1982A24393A IT 2439382 A IT2439382 A IT 2439382A IT 8224393 A1 IT8224393 A1 IT 8224393A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- acid
- dihydroxy
- oic
- formula
- compound according
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- -1 ethoxyacetyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 5
- WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyacetic acid Chemical compound CCOC(C(O)=O)OCC WFVKIANRKSZMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- PHELOKYCCWVWFE-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyacetic acid Chemical compound COC(OC)C(O)=O PHELOKYCCWVWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 17
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 16
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008642 3,4,5-trimethoxybenzoates Chemical class 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxypropanoyl chloride Chemical compound CCOCCC(Cl)=O GFXIPEXVMCDDBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(4-methyl-2-sulfophenyl)diazenyl]-3-oxidonaphthalene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N=NC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 VPWFPZBFBFHIIL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940054870 urso Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Cable Transmission Systems, Equalization Of Radio And Reduction Of Echo (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
D E S C R I Z I O N E
"DERIVATI DELL'ACIDO URSODEOSSICOLICO"
R I A S S U N T O
Nuovi derivati dell'acido uhsode sossicolico, ottenuti per esterificazione dei due ossidrili con un opportuno gruppo acilico e/o del carbossile con il residuo del tetraeti1englicole presentano interessanti attivit? coleretiche, epatoprotettive ed ipolipemizzanti, associate a bassa tossicit? e ad una azione intensa e prolungata, che li rendono particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche.
D E S C R I Z I O N E
Formano oggetto della presente invenzione nuovi derivati dell'acido 3?? ,7 -diidrossi-6j^-colan-24-oico, da qui in poi denominato per brevit? acido ursodesossicolico, il procedimento per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Pi? particolarmente,formano oggetto della presente invenz ione nuovi composti caratterizzati dal fatto che hanno formula (I)
(I) CH CH
COOR'
RO
in cui R' rappresenta H o il residuo del tetraetiler^ glicole averte formula
CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2-CH2-0-CH2- CH2-OH, ed R rappresenta H, etossiacetile, 3-etossipropionile, metos siacetile, pivaloile, 3,4,5-trimetossibenzoile o 3-(2,4,5-trietossibenzoil)propion ile, con la condizione che R ed R' non sono contemporaneamente idrogeno ed i gruppi rappresentati da R sono eguali tra loro.
; La tabella riassuntiva seguente riporta per ogni,gruppo rappresentato da R la corrispondente formula di struttura nonch? la sigla per semplicit? da qui in poi assegnata al corrispondente composto di formula (I) per entrambi i significati di R?.
Tabel la riassunt iva
Gruppo rappre Formula di strut Sigla del com R'
sentato da R tura posto avente formula? (I) / CH CH -Idrogeno H J 2 2 C0L/007
(OCH2CH2)3OH
Etossiacetile C H OCH_CO H G0L/001
2 5 2
CH CH - COL/008 \ 2 2
(0CH2CH2)30H
3-etossipr?- H GOL/002
?C2H5
pionile CH CH^CO CH_CH_ COL/009
2 2 1 2 2
(OCH2CH2)3OH
CH OCH?CO H COL/003 Metossiace- 3 2
tile
CH?CH? COL/010 ! 2 2
(OCH2CH2)3OH
Pivaloile (CH ) CCO H C0L/004
3 3
CH_CH? C0L/01 1 1 2 2
(OCH2CH2)3OH
3,4,5-tr imetos
0CH3 H G0L/005 sibenzoile
?30?-??>0? CH_CH? COL/012
OCH? (O1CH2CH2)3OH
3
/
(segu? Tabella riassuntiva)
3- ( 2 , 4 , 5-t r ie H_C O H COL/006
OC H
tossibenzoil )
CH CFI COL/013 propionile H_C O
( OCH2CH2 ) 3OH
COCH CH CO
2 2
I nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione presentano una attivit? coleretica, epatoprotettiva ed ipolipemizzante che li rende utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche.
Formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche caratterizzate dal fatto che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti di formula (I), tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Forma infine oggetto della presente invenzione il procedimento di preparazione dei composti aventi formula (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido ursodesossico1ico
a) con un composto avente formula RC1, in cui R ? come sopra definito, in un solvente inerte ed in presenza di un accettore di acidit?, per ottenere un composto avente formula (I),^in cui R* ? idrogeno, il
quale, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, viene opzionalmente fatto reagire con un eccesso di tetra etilenglicole per ottenere il corrispondente composto avente formula (I) in cui R' ? il gruppo
CH CH (OCH CH)OH; ovvero
2 2 2 2 3
b) con, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, un eccesso di tetraetilenglicole per ottenere un composto avente formula (I) in cui R ,? idrogeno.
L'acido ursodesossicolico ? un composto noto, dotato di attivit? coleretica, epatoprotettiva ed ipolipemizzante che, pur associata ad una tossicit?, ? relativamente poco prolungata.
E' stato ora sorprendentemente trovato che i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione, pur essendo dotati anch'essi di bassa tossicit?, possiedono una attivit? coleretica, epatoprotettiva ed ipolipemizzante di intensit? superiore e pi? prolungata rispetto all'acido ursodesossicolico.
Le caratteristiche farmacologiche dei nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono state studiate con particolare riferimento alla tossicit? acuta, all'attivit? coleretica, all?azione antilipemica ed alla protezione nell'intossicazione epa tica da CC1?.
4
La tossicit? acuta dei nuovi composti ? stata studiata nel topo Swiss per la via di somministrazione orale (os)ed intrape ritoneale (ip).
I :valori della ;DL 50 espressi in mg/Kg e calcolati col metodo dell'analisi probitale, sono riportati nella Tabella N. 1.
TABELLA N. 1
Valori della ;DL 50 in mg/Kg nel topo
Sigla del Via di sommiiDL 50 composto nistrazione
COL/001 OS 8500 100
ip 1420 50 G0L/002 OS 9000 100
ip 1500 50 GOL/003 OS 8200 100
ip 1350 50
GOL/ 004 OS 8500 100
ip 1400 50 C0L/005 OS ?11000 150
ip 1900 80 G0L/006 OS 11000 150
ip 1800 80 G0L/007 OS 9800 200
(Segue Tabella N. 1)
Sigla del Via di sommi-;DL 50 composto nistrazione
C?L/008 os 1 1000 150
ip 1 900 80 C0L/009 os 1 1000 1 50
ip 1900 100 C0L/010 OS 10500 1 50
ip 1 800 80 COL/011 OS 1 1000 100
ip 1800 80 COL/012 OS 1 3500 200
ip 2300 100 C0L/013 OS 1 3000 200
ip 2200 100
; L'attivit? coleretica dei composti che formano oggetto della presente invenzione ? stata valutata sul ratto in confronto con l'acido ursode sossicolico a dosi equivalenti.
I ratti furono incannulati ed il volume di bile misurato alla prima ora; furono poi trattati con i vari composti e fu misurato il volume di bile per la seconda ora in modo da determinare la variazione percentuale.
I nuovi composti, rispetto all'acido ursodesossicolico, producono un incremento di volume biliare che va dal 5% al 20% e un incremento del residuo secco che va anch'esso dal 5% al 20%.
Per valutare la protezione nell'intossicazione epatica da CCl^ a freddo, vennero somministrati, per via orale, 5 ml/Kg di una soluzione 20% di CCl^ in olio; gli animali furono poi mantenuti per 5 ore a 4?C.
Contemporaneamente alla soluzione di CCl^ furono somministrati i nuovi composti e, per confronto, l'acido ursode sossicolico in dosi equivalenti.
II test del BSF nel sangue ha dato rispetto al controllo riduzioni pressoch? uguali.
Per la valutazione dell?azione anti1ipemica, ratti Wistar sono stati trattati per 50 giorni con dieta di Morris o dieta di Handler; contemporaneamente alla dieta ricevevano ogni giorno per via orale i nuovi composti in confronto con l'acido ursodesossicolico in dosi equivalenti e con colina.
I controlli ricevevano solo la dieta.
Alla fine del trattamento sono stati esaminati il colesterolo totale, i lipidi totali e le beta-1ipoproteine nel siero e la escrezione della BSF nella bile.
Con le diete usate ? risultato evidente che i nuovi composti presentano azione antilipemica superiore a quella dell'acido ursodesossicolico.
Grazie a tutte le caratteristiche sopradescritte, i nuovi composti che formano oggetto della presente invenzione sono particolarmente utili quali principi attivi di composizioni farmaceutiche; formano pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione le composizioni farmaceutiche che contengono come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o .eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Dette composizioni farmaceutiche possono ad esempio essere somministrabili per via orale e per via iniettabile; esse possono essere, ad esempio, sotto forma di capsule, compresse, confetti, oppure soluzioni o sospensioni sia gi? pronte che estemporanee. Utilmente dette composizioni farmaceutiche contengono da 50 mg a 200 mg di principio attivo per unit? posologica.
Tutte le composizioni farmaceutiche possono essere pre-. parate utilizzando le metodologie ben note al tecnico dell'arte ed eventualmente impiegando solventi, diluenti, veicolanti ed eccipienti ben noti al tecnico dell'arte; ampiamente esauriente a questo proposito ? il testo "Tecnologia Farmaceutica" - S. Casadio - Ed. Cisalpino Goliardica - Milano; 1972.
I composti aventi formula (I) possono essere ottenuti,". ed anche ci? forma oggetto della presente invenzione, facendo reagire l'acido ursodesossicolico
a) con un composto avente formula RC1, in cui R ? come s?pra definito, in un solvente inerte ed in presenza di un accettore di acidit?, per ottenere un composto avente formula (I), in cui R' ? idrogeno, il quale, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, viene opzionalmente fatto reagire con un eccesso di tetraetilenglicole per ottenere il corrispondente composto avente formula (I) in cui R' ? il gruppo CH CH (OCH CH ) OH;ovvero
b) con, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, un eccesso di tetraetilenglicole per ottenere un composto avente formula (I), in cui R ? idrogeno.
Detto solvente inerte ? utilmente un alogenoalcano o una loro miscela, vantaggiosamente dicloroetano.
Detto accettore di acidit? ? utilmente una base organica o una miscela di basi organiche, utilmente piridina o trietilamina o una loro miscela.
Detto gruppo carbossilico attivato ? un gruppo carbossilico il cui ossidrile ? sostituito da un gruppo attivante, quale l'alcossile, il Cl, 1'1-imidazolile o un gruppo atto a formare, con la restante parte della molecola, una funzione anidnidica.
La reazione tra l?acido ursodesossicolico ed il composto di formula RC1 viene preferibilmente condotta tra 0? e 60?C, pi? preferibilmente tra 20? e 50?C. Al termine della reazione il composto ottenuto viene isolato con le metodiche ben note al tecnico dell'arte; ad esempio si pu? procedere al'lavaggio della fase organica con soluzione acquosa diluita di acidi minerali e successivamente con soluzione acquosa di NaHCO^, alla eliminazione del solvente ed alla ricristallizzazione del residuo da opportuno solvente, ad esempio diisopropiletere .
Il tetraetilenglicole viene utilizzato in eccesso, vantaggiosamente in un rapporto che preveda almeno 3,5 moli di tetraetilenglicole per ogni mole di composto di formula (1) in cui R' ? idrogeno, e la reazione ? utilmente condotta in cloroformio.
I composti di formula (I) in cui R' ? il gruppo
CH CH (OCH CH ) OH vengono isolati con le metodologie ben note al tecnico dell?arte, ad esempio per evaporazione del solvente.
Gli Esempi seguenti illustrano alcune forme di realizzazione della presente invenzione, senza tuttavia limitarla in alcun modo.
ESEMPIO N. ? - Di-etossi?cetato dell'acido
diidrossi-6^ -colan-24-oico (C0L/001) Ad una soluzione di 24,51 g di cloruro dell'acido etos siacetico in 250 mi di dicloroetano si addizionano 25 g di piridina e successivamente 39,25 g di acido 3?( , 7^ ? diidrossi-6 j^-colan-24-oico sciolto in.100 mi di diclo / ?
roetano.
Durante l'aggiunta, fatta sotto agitazione, la temperatura sale a 40?-45?C. Dopo un'ora a questa temperatura si lava con acqua, poi NaHCO . Si separa la fase organi-?
ca che viene seccata su solfato di sodio anidro, poi si filtra e si evapora il solvente a pressione ridotta. Si ottengono circa 48 g di un prodotto semisolido che, per ricristal???zazione da diisopropiletere, fornisce 40 g del composto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare ? H
Calcolato 69,5% 8,8%
Trovaio 69,3% 8,9%
P.M. 566,69
ESEMPIO N. 2 Di-3-etossipropionato dell'acido 30^,
7J3 -diidrossi-6 ?-colan-24-oico
(C0L/002).
Si opera come descritto nell'Esempio N.? 1, ma utilizzando 27,2 g di cloruro dell'acido 3-etossipropionico in luogo del cloruro dell'acido etossiacetico.
Si ottengono 42 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura Analisi elementare H
Calcolato 69,4% 9,9%
Trovato 69,2% 9,9%
P.M. 604,8
ESEMPIO N. 3 - Di-metossiacetato dell'acido 3p^, 7j^-d iidrossi-6|^ -colan-24-oico (C0L/003), Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 21,6 g di cloruro dell?acido metossiacetico in luogo del cloruro dell?acido etossiacetico.
Si ottengono g 38 del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare H
Calcolato 67,14% 9,01%
Trovato 67,2% 9,1%
P.M. 536 ,71
ESEMPIO N. 4 - Di-pivalato dell'acido 3?( ,7j*>-diidros si-6 |^-colan-24-?ico (C0L/004).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 25 g di cloruro dell'acido pivalico in luogo del cloruro dell'acido etossiacetico.
Si ottengono 40 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare
Calcolato 72,82% 10,07% Trovato 72,9% 10,1%
P.M. 560,82
ESEMPIO N. 5 - Di-(3,4 ,5-1rimetossibenzoato)de11\aci?
do 3C<,7j? -diidross i-6p -colan-24-oico (COL/005).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 1, ma utilizzando 46,12 g di cloruro dell'acido 3,4,5-trimetoss_i benzoico in luogo del cloruro dell'acido etossiacetico Si ottengono 60 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elemeritare H
Calcolato 67,67% 7,74%
Trovaio 67,7% 7,75%
P.M 780,96
ESEMPIO N. 6 - Di- ^3-(2 ,4,5-trietossibenzoil)propio nato^j dell'acido 3$?,, 7? -diidrossi -6 fi~ colan-24-oico (GOL/006).
Si opera come descritto nell'Esempio NI. 1, ma utilizzando 65,35 g di cloruro dell'acido 3-(2,4,5-trietossi benzoli)propionico in luogo del cloruro dell'acido etossiacetico .
Si ottengono 80 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura
Analisi elementare C H-Calcolato 68,84% 8,25%
Trovato 69% 8,3%
P.M. 977,26
?
ESEMPIO N. 7 - Monoestere dell'acido 3 , -diidros si-6 ? ~colan-24-oico con tetraetileri glicole (GOL/007).
39,25 g di acido 3(X , 7? -diidross i-?? -colan-24-oico (acido ursodesossicolico) si sciolgono in 250 mi di cloroformio anidro.
Alla soluzione si aggiungono 22 g di carbonil-diimidazolo (CDI), sotto agitazione e a temperatura ambiente. Ad effervescenza terminata (circa 1 ? 2 h) si aggiungono alla miscela di reazione 60,5 mi di tetraetilenglicole, preventivamente seccato su CaSO^j La reazione si fa avvenire in bagno termostatato a 60?C per 48 h.
? La soluzione viene concentrata all'evaporatore rotante e diluita con etere (250-300 mi)j La soluzione eterea viene quindi lavata due volte con 100 mi di acqua, poi con acido cloridrico diluito e infine con soluzione satura di sodio bicarbonato.
Dopo essiccamento su Na^SO^ si filtra e si evapora il solvente con l'aiuto del vuoto.
Si ottengono 48 g del prodotto desiderato.
; Le analisi spettroscopiche'ne confermano la struttura.
Analisi elementare H
Calcolato 67,57% 9 , 92%
Tro vato 67 , 6% 9,9%
P.M. 568,80
ESEMPIO N. 8 - Monoestere del di-etossiacetato del-' ? ? ?,
l'acido 3??,7? -diid rossi-6^ -colan-24-oico con tetraetilenglicole (COL/008) Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma utilizzando 56,67 g di di-etossiacetato dell'acido 3?^,7^-di idrossi-6 -colan-24-o ico in luogo dell'acido urso desossicol ico.
Si ottengono 58 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H
Calcolato 64 ,66% 9 ,50%
Trovato 64,65% 9 ,52%
P.M. 743
ESEMPIO N. 9 Monoestere del di-3-etossipropionato dell'acido 30^ -diidrossi-6j^~colan-24-oico con tetraetilenglicole (G0L/009) Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma utilizzando 58 g di di-3-etossipropionato dell'acido 3^ , 7 J^-diidrossi-6 -colan-24-o ico in luogo dell'acido ursodesossicolico.
Si ottengono 60 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura Analisi elementare H
Calcolato 65,60% 9,44%
Trovato 65,65% 9,48%
P .M. 769,04
ESEMPIO N. 10 - Monoestere del di-metossiacetato dell?acido 3 0(,7^ -diidrossi-6^) colan-24-oico con tetraet ilenglicol e (C0L/010).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma utilizzando 54 g di di-metossiacetato dell'acido 3 (X ,7^ -d iidrossi-6 ? -colan-24-oico in luogo dell'acido urso desossicolico.?
Si ottengono 56 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H
Calcolato 63,84% 9,31%
Trovato 63,9% 9,32%
P.M. 714,95
ESEMPIO N. ?1 - Monoestere del di-pivalato dell'acido 30C7 ? -diidrossi-6 ?> -colan-24-oico con tetraet ilengl icole (COL/011)
Si opera come descritto nell?Esempio N. 7, ma utilizzando 57 g di di-pivalato dell'?cido 30(,7 ? -diidross:i?6 -colan-24-oico in luogo dell'acido ursodesossicolico
Si ottengono 57 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura, Analisi elementare C H
w
Calcolato 68,26% 10,09%
Trovato 68,3% 10,1%
P.M. 739,05
ESEMPIO N. 12 - Monoestere del di-(3,4 ,5-trimetoss_i benzoato) dell'acido 3oC , 7^ -diidros s i-6 -colan-24-oico con tetraetileri glicole (COL/012).
Si opera come descritto nell'Esempio NI. 7, ma utilizzando 78 g di di-(3,4,5-trimetossibenzoato) dell'acido 3$, >^?> -diidrossi-6{? -colan-24-oico in luogo dell'a cido ursodesossicolico.
Si ottengono 70 g del prodotto desiderato.
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura. Analisi elementare H
Calcolato 65,32% 8,22%
Trovato 65,35% 8,25%
P.M. 956,19
ESEMPIO N. 13 - Monoestere del di- ^3-(2,4,5-trietojs s ibenzoi1)propionato J dell'acido 3^ , 7 j3-diidrossi-6j3-colan-24-oico con te? traetilenglicole (COL/013).
Si opera come descritto nell'Esempio N. 7, ma util-i-z?
zando 95 g di di- j^3-(2,4,5-trietossibenzoil)propionato^jdel1 'acido 3(X,7j^ -diidrossi-6^ -colan-24-oico in
luogo dell'acido ursodesossicolico,
Si ottengono 97 g del prodotto desiderato.
V ^
Le analisi spettroscopiche ne confermano la struttura.
Analisi elementare C H
Calcolato 66,53% 8,55%
Trovato 66,55% 8,58%
P.M. 1155,48
Bench? l'invenzione sia stata descritta in dettaglio
e facendo riferimento a specifiche forme di realizzazione, ? evidente al tecnico dell'arte che alcune modificazioni possono essere effettuate senza uscire dall'ambito della presente invenzione.
Claims (25)
1) Composti caratterizzati dal fatto che hanno formula (I)
CH (I)
COOR'
CH
RO OR
in cui R' rappresenta H o il residuo del tetraetilenglicole avente formula CH2CH2"O"CH2~CH2~0-CH2~CH2~O_CH2-CH2?H? ed R rappresenta H, etossiacetile, 3-etossipropionile, metossiacetile , pivaloile, 3,4,5-trimetossibenzoile o 3-(2,4 ,5-trietossibenzoi1)propionile, con la condizione che R ed R' non sono contemporaneamente idrogeno ed i gruppi rappresentati da R sono eguali tra loro.
/ *
2) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il di-etossiacetato dell'acido 3^ , 7? -diidrossi-6|^ -colan-24-oico.
3) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il di-3-etossipropionato dell?acido 3 0C.7J5 -diidrossi?G J3 -colan-24-oico.
4) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il di-metossiacetato dell'acido 3?4..7^2,-diidrossi-6 -colan-24-oico.
5) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il di-pivalato dell'acido 3Q(, ?? -diidrossi-6j3?-colan-24-oico.
6) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il di-(3,4,5-trimetossibenzoato)dell'acido 3?(,7 ? -diidrossi-6p>-colan-24-oico.
7) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che.? il di- 3-(2,4,5-trietossibenzoi1) propionato del l ' acido 3 , 7 colan 24-oico
8) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere dell'acido 30^,7^ -diidrossi-6 -co lan-24-oico con il tetraetilenglicole.
9) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di-etossiacetato dell'acido 3 ,7 ? -diidrossi-6j^ -colan-24-oico con tetraetilenglicole .
10) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di-3-etossipropionato dell'acido 3 ,7j?-diidrossi-?? -colan-24-oico con tetraetilenglicole.
11) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di-metossiacetato dell'acido 3 oL , 7 ? -diidrossi-6 ?-colan-24-oico con tetraetilenglicole.
12) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di-pivalato dell'acido 3 (?. , 7? -diidrossi-6^-colan-24-oico con tetraetilenglicole.
13) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di-(3,4,5-trimetossibenzoato)dell 'acido 3?\,7? -diidrossi-6 ?colan-24-o ico con tetraetilenglicole.
14) Composto secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? il monoestere del di- j^3-(2,4,5-trietoss^i benzoi1 )propionato dell?acido 3 , 7 ? -diidrossi-6 ? colan-24-oico con tetraetilenglicole.
15) Procedimento di preparazione di un composto come definito in una delle precedenti rivendicazioni da 1 a 14, caratterizzato dal fatto che si fa reagire l'acido -d iidrossi-6^ -colan-24-oico
a) con un composto avente formula RC1, in cui R ? come definito nella rivendicazione 1, in un solvente inerte ed in presenza di un accettore di acidit?, per ottenere un composto avente formula (I), come definito nella rivendicazione 1 ed in cui R* ? idrogeno, il quale, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, viene opzionalmente fatto reagire con un eccesso di tetraetileng1icole per ottenere il corrispondente composto avente formula (I), come definito nella rivendicazione 1 ed in cui R' ? il gruppo CH CH (OCH CH ) OH; ovvero
b) con, dopo eventuale trasformazione del gruppo carbossilico in un gruppo carbossilico attivato, un eccesso di tetraetilenglicole per ottenere un composto avente formula (I), come definito nella rivendicazione 1, in cui R ? idrogeno.
16) Procedimento,secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detto solvente inerte ? un alog^ noalcano o una miscela di alogenoalcani.
17) Procedimento secondo una delle rivendicazioni 15 e 16, caratterizzato dal fatto che detto accettore di acidit? ? una base organica o una miscela di basi organiche .
18) Procedimento secondo la rivendicazione 17, caratt?rizzato dal fatto che detta base organica ? piridina o trietilamina.
19) Procedimento secondo'una delle rivendicazioni da 15 a 18, caratterizzato dal fatto che la reazione tra l'acido 3o(,7j3 -diidrossi- ej3 -colan-24-oico ed il composto di formula RC1 si effettua ad una temperatura compresa tra 0? e 60?C.
20) Procedimento secondo la rivendicazione 19, caratterizzato dal fatto che detta reazione si effettua ad una temperatura compresa tra 20? e 50?C.
21) Procedimento secondo una delle precedenti rivendicazioni da 15 a 20, caratterizzato dal fatto che detto gruppo carbossilico attivato ? un gruppo carbossilico il cui ossidrile ? sostituito da un gruppo scelto tra alcossile, CI, 1-imidazolile o un gruppo atto a formare, con la restante parte della molecola, una funzione anidridica .
22) Procedimento.secondo una delle precedenti rivendicazioni da 15 a 21, caratterizzato dal fatto che detto eccesso di tetraetilenglicole ? di almeno 3,5 volte rispetto alla quantit? stechiometrica.
23) Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto che contiene come principio attivo una quantit? terapeuticamente efficace di uno o pi? composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, tal quali o in unione con veicolanti, diluenti, solventi e/o eccipienti farmaceuticamente accettabili.
24) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 23, caratterizzata dal fatto che contiene da 50 mg a 200 mg di principio attivo per unit? posologica.
25) Procedimento per la preparazione dei nuovi composti aventi formula (I), come definiti nella rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che ? sostanzialmente come qui descritto con particolare riferimento agli Esempi N. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24393/82A IT1191095B (it) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT24393/82A IT1191095B (it) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT8224393A0 IT8224393A0 (it) | 1982-11-24 |
| IT8224393A1 true IT8224393A1 (it) | 1984-05-24 |
| IT1191095B IT1191095B (it) | 1988-02-24 |
Family
ID=11213369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT24393/82A IT1191095B (it) | 1982-11-24 | 1982-11-24 | Derivati dell'acido ursodesossicolico |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1191095B (it) |
-
1982
- 1982-11-24 IT IT24393/82A patent/IT1191095B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1191095B (it) | 1988-02-24 |
| IT8224393A0 (it) | 1982-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6365657B2 (it) | ||
| JPS6310784A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
| KR0167553B1 (ko) | 점액조절 및 항허혈 성질을 갖는 산화방지 약제로서 유용한 2,3-디히드로-5-옥시-4,6,7-트리메틸벤조푸란 2-(rs)-치환체 | |
| JPH04330088A (ja) | グリチルレチン酸誘導体 | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| US2714609A (en) | Polyethoxy esters of n-substituted p-aminobenzoic acids | |
| DE3925496C2 (it) | ||
| US4330553A (en) | 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| FR2477536A1 (fr) | Nouveaux derives acyles de carnitine, procede de preparation de ces derives et leur utilisation therapeutique | |
| US4956384A (en) | 1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2-mononitrate and 5-mononitrate esters and pharmaceutical compositions therefrom | |
| EP0251039B1 (en) | Esters of salsalate with guaiacol, for treating phlogistic bronchopneumopathies | |
| EP0292400B1 (fr) | Dérivés du Spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositons pharmaceutiques les renfermant | |
| KR0178031B1 (ko) | 글리코시드 바이오플라보노이드의 수용성 유도체와 그의 제조방법 및 약학적 조성물 | |
| Nakamura et al. | Synthesis of macrocyclic dilactones by cyclization of sulfonium salts | |
| EP0737476A2 (en) | A pharmaceutical preparation containing a 3-(2H)-furanone derivative for prevention and/or treatment of cataracts | |
| JP2963730B2 (ja) | ポリスルフィド化合物及びこれを有効成分とする脂質過酸化抑制剤 | |
| JPH0377179B2 (it) | ||
| EP0052909B1 (en) | Derivative of alfa-mercaptopropionilglicine having therapeutical activity, process for its preparation and related pharmaceutical compositions | |
| US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
| JPH01193287A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多芳香族エステル、その製法および医薬・化粧品 | |
| JPS6259708B2 (it) | ||
| EP0311521B1 (fr) | Dérivés des céphalosphorines à pharmacocinétique améliorée, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et intermédiaire de synthèse | |
| US5270338A (en) | Acetazolamide-related compounds, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP0103265A2 (en) | Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR820001459B1 (ko) | 카르니틴의 아실유도체의 제조방법 |