JPH01193287A - マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多芳香族エステル、その製法および医薬・化粧品 - Google Patents
マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多芳香族エステル、その製法および医薬・化粧品Info
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- JPH01193287A JPH01193287A JP63280217A JP28021788A JPH01193287A JP H01193287 A JPH01193287 A JP H01193287A JP 63280217 A JP63280217 A JP 63280217A JP 28021788 A JP28021788 A JP 28021788A JP H01193287 A JPH01193287 A JP H01193287A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
この発明は、マクロライドおよびリンコサミド抗生物質
の多芳香族エステル類、それらの製造方法、並びにそれ
らを含有する、様々な皮膚疾患の処置、特にアクネの処
置に用いられる医薬および化粧組成物に関するものであ
る。
の多芳香族エステル類、それらの製造方法、並びにそれ
らを含有する、様々な皮膚疾患の処置、特にアクネの処
置に用いられる医薬および化粧組成物に関するものであ
る。
さらに詳しくは、この発明のエステル類は感染性または
非感染性皮膚疾患の処置に適している。
非感染性皮膚疾患の処置に適している。
［発明の背景および開示］
アクネを処置する場合、マクロライド類ではエリスロマ
イシンおよびリンコサミド類ではクリンダマイシンが特
に好ましいが、それらを使用する場合、満足すべき作用
を達成するためには比較的高濃度（特にエリスロマイシ
ン）を必要とする。
イシンおよびリンコサミド類ではクリンダマイシンが特
に好ましいが、それらを使用する場合、満足すべき作用
を達成するためには比較的高濃度（特にエリスロマイシ
ン）を必要とする。
他方これらの抗生物質による処置は、プロピオニバクテ
リウム・アクネ（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕ＋
＊ ａｃｎｅｓ）のある種の株がそれらに関して進歩的
耐性を示す場合の測定試験において、あまり効果を示さ
ない場合もあることが証明されている。
リウム・アクネ（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕ＋
＊ ａｃｎｅｓ）のある種の株がそれらに関して進歩的
耐性を示す場合の測定試験において、あまり効果を示さ
ない場合もあることが証明されている。
さらにクリンダマイシンおよび特にエリスロマイシンの
局所適用は、それらの効果を制限する原因である角質層
に対する浸透性の問題に直面することになる。
局所適用は、それらの効果を制限する原因である角質層
に対する浸透性の問題に直面することになる。
この発明による抗生物質のエステル類は、これらが皮膚
の炎症現象の主な原因であるプロピオニバクテリウム・
アクネに対する作用を有することを証明する測定試験に
おいて、アクネの処置におけるこれらの抗生物質の使用
により生じた問題に対する満足すべき解決策を提供する
。
の炎症現象の主な原因であるプロピオニバクテリウム・
アクネに対する作用を有することを証明する測定試験に
おいて、アクネの処置におけるこれらの抗生物質の使用
により生じた問題に対する満足すべき解決策を提供する
。
この発明の多芳香族エステル類は、それらの構造故、著
しい親油特性を有するため、表皮に対する良好な浸透を
容易にする。
しい親油特性を有するため、表皮に対する良好な浸透を
容易にする。
この発明による新規エステル類は、皮膚に関して優れた
耐容性を示し、抗生物質／酸の組合わせよりも経口用と
してかなり毒性の低いことが判った。
耐容性を示し、抗生物質／酸の組合わせよりも経口用と
してかなり毒性の低いことが判った。
他方それらは、公知エステル類と比べると、対応する酸
の鎖に帰すべき有効なにきび分解活性を有するという利
点を示すため、これらのエステル類には「プロドラッグ
（ｐｒｏｄｒｕｇ）Ｊというイメージが与えられる。
の鎖に帰すべき有効なにきび分解活性を有するという利
点を示すため、これらのエステル類には「プロドラッグ
（ｐｒｏｄｒｕｇ）Ｊというイメージが与えられる。
マクロライドのエステル類に関する技術状況は特にフラ
ンス国特許第８５０７２８７号（２５８２０００）に示
されてお５，これはエリスロマイシンＡの多不飽和脂肪
酸エステル類、例えばエリスロマイシンＡのリノール酸
およびリルン酸エステルに関係している。
ンス国特許第８５０７２８７号（２５８２０００）に示
されてお５，これはエリスロマイシンＡの多不飽和脂肪
酸エステル類、例えばエリスロマイシンＡのリノール酸
およびリルン酸エステルに関係している。
リンコサミドのエステル類に関する技術状況は特に西ド
イツ国特許第２０１７００３号に示されてお５，リンコ
マイシンおよびクリンダマイシンのエステル類（ただし
、アシル鎖は１−１８個の炭素原子を有する）の製法が
記載されている。
イツ国特許第２０１７００３号に示されてお５，リンコ
マイシンおよびクリンダマイシンのエステル類（ただし
、アシル鎖は１−１８個の炭素原子を有する）の製法が
記載されている。
この発明は、新規工業製品として、下記一般式［式中、
Ｒは、マクロライドまたはリンコサミドから誘導された
基を表し、 ｎおよびｍはＯまたはｌであり（ただし、ｎおよびｍは
同時に１であることはない）、Ａは、非置換または１〜
４個の炭素原子を有する低級アルキル基により置換され
たメチレンまたはエチレン基を表し、 Ｒ３、Ｒ１、Ｒ８およびＲ４は、同一または異なって、
水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
を表すか、またはＡがエチレン基を表す場合、Ｒ，およ
びＲ３は一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成
し、 Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基または１〜４個の炭素原子を有す
るアシルオキシ基を表し、Ｒ６は水素原子または１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ基を表すか、または Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソ（＝０）またはメ
タノ（ｃＨ４＝）基を形成し、 Ｒ２およびＲｏは水素原子またはメチル基を表し、また
は Ｒ６およびＲ６は、−猪になってビニレン基（−ＣＨ＝
ＣＨ−）を形成する］ で示されるマクロライドおよびリンコサミドの多芳香族
エステル類、それらの異性体、前記エステルの混合物お
よび塩類を提供するものである。
基を表し、 ｎおよびｍはＯまたはｌであり（ただし、ｎおよびｍは
同時に１であることはない）、Ａは、非置換または１〜
４個の炭素原子を有する低級アルキル基により置換され
たメチレンまたはエチレン基を表し、 Ｒ３、Ｒ１、Ｒ８およびＲ４は、同一または異なって、
水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
を表すか、またはＡがエチレン基を表す場合、Ｒ，およ
びＲ３は一緒になってメチレンまたはエチレン基を形成
し、 Ｒ７は、水素原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ基または１〜４個の炭素原子を有す
るアシルオキシ基を表し、Ｒ６は水素原子または１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ基を表すか、または Ｒ７およびＲ８は一緒になってオキソ（＝０）またはメ
タノ（ｃＨ４＝）基を形成し、 Ｒ２およびＲｏは水素原子またはメチル基を表し、また
は Ｒ６およびＲ６は、−猪になってビニレン基（−ＣＨ＝
ＣＨ−）を形成する］ で示されるマクロライドおよびリンコサミドの多芳香族
エステル類、それらの異性体、前記エステルの混合物お
よび塩類を提供するものである。
マクロライドとしては、エリスロマイシンＡ１０キシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（Ｉ［［）が
挙げられる。
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（Ｉ［［）が
挙げられる。
リンコサミドとしては、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンが挙げられる。
マイシンが挙げられる。
（Ａ）エリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシンの
エステルｆｆｉは、弐 口 ［式中、 Ｒｏｌは、０（エリスロマイシンＡ）またはＮ−０ＣＨ
ｔ ＯＣＨｚ ＣＨｔ ＯＣＨ３（ロキシスロマ
イシン）を表し、 Ｒｏは、 （式中、Ａ、Ｒ，〜Ｒ，、ｎおよびｍは前記の意味）で
示されるアシル基を表す］ で示され得る。
エステルｆｆｉは、弐 口 ［式中、 Ｒｏｌは、０（エリスロマイシンＡ）またはＮ−０ＣＨ
ｔ ＯＣＨｚ ＣＨｔ ＯＣＨ３（ロキシスロマ
イシン）を表し、 Ｒｏは、 （式中、Ａ、Ｒ，〜Ｒ，、ｎおよびｍは前記の意味）で
示されるアシル基を表す］ で示され得る。
（Ｂ）オレアンドマイシンのエステル類は、下式［式中
、 Ｒ’ｔまたはＲ”３はＲｏまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味である］ で示され得る。
、 Ｒ’ｔまたはＲ”３はＲｏまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味である］ で示され得る。
これらのエステルは２°および／または４”位に位置す
るものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
るものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
（Ｃ）ジョサマイシンのエステル類は、下式［式中、
Ｒ’ｔまたはＲｏ、はＲｏまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味である］ で示され得る。
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味である］ で示され得る。
これらのエステルは９および／または２°位に位置する
ものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
ものであるが、それらは混合物形態で存在し得る。
（Ｄ）スピラマイシンのエステル類は、下式ｃ式中、
Ｒ’ｔまたはＲ’ｓはＲｏまたは水素原子を表しくただ
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味であ５， Ｒ”は、水素原子（スピラマイシンＩ）、アセチル基（
スピラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイ
シン■）を表すコ で示され得る。
し、少なくとも一方はＲｏを表すものとする）、Ｒｏは
前記と同じ意味であ５， Ｒ”は、水素原子（スピラマイシンＩ）、アセチル基（
スピラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイ
シン■）を表すコ で示され得る。
スピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のこ
れらのエステルは、２゛および／または４“位に位置す
るものであ５，これらは混合物形態で存在し得る。
れらのエステルは、２゛および／または４“位に位置す
るものであ５，これらは混合物形態で存在し得る。
（Ｅ）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ル類は、それぞれ下式（Ｖｌ）および（■）（式中、Ｒ
ｏは前記と同じ意味） で示され得る。
ル類は、それぞれ下式（Ｖｌ）および（■）（式中、Ｒ
ｏは前記と同じ意味） で示され得る。
リンコマイシン（Ｖｌ）およびクリンダマイシン（■）
のエステルは、好ましくは３位に位置するものである。
のエステルは、好ましくは３位に位置するものである。
しかしながら、それらは、リンコマイシンの２．４およ
び７位に位置するエステル並びにクリンダマイシンの２
および４位に位置するエステルとの混合物形態で存在し
得る。
び７位に位置するエステル並びにクリンダマイシンの２
および４位に位置するエステルとの混合物形態で存在し
得る。
この発明による式（Ｉ）で示されるエステル類として、
特に下記の化合物を挙げることができる。
特に下記の化合物を挙げることができる。
２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ。
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ。
２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕ロキシスロマイシン、 ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシン、９および２
°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕ジョサマイシン、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニルコー２−ナフトイル〕ロキシ
スロマイシン、 ２°−０−（６−［（１，１，３，３，−テトラメチル
−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフトイル〕オ
レアンドマイシン、 ９および２°−０−（６−［（１，１，２，３，３−ペ
ンタメチル−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフ
トイル〕ジョサマイシン、 ２°−０−（６−［（１，１，２，３，３−ペンタメチ
ル−５−インダニル）ヒドロキシメチル］−２−ナフト
イル〕スピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（■）、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロ
キシメチル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ１ ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキ
シメチルコー２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび
４位異性体、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）メチル
］−２−ナフトイル）スピラマイシン（Ｉ）、（ＩＩ）
および（１１１）、 ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）アセトキ
シメチル］−２−ナフトイル〕リンコマイシン、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−
エテニルコー２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ１ ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ブトキシ
メチルコー２−ナフトイル〕クリンダマイシン。
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕ロキシスロマイシン、 ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシン、９および２
°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕ジョサマイシン、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニルコー２−ナフトイル〕ロキシ
スロマイシン、 ２°−０−（６−［（１，１，３，３，−テトラメチル
−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフトイル〕オ
レアンドマイシン、 ９および２°−０−（６−［（１，１，２，３，３−ペ
ンタメチル−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフ
トイル〕ジョサマイシン、 ２°−０−（６−［（１，１，２，３，３−ペンタメチ
ル−５−インダニル）ヒドロキシメチル］−２−ナフト
イル〕スピラマイシン（１）、（ＩＩ）および（■）、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロ
キシメチル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ１ ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキ
シメチルコー２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび
４位異性体、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）メチル
］−２−ナフトイル）スピラマイシン（Ｉ）、（ＩＩ）
および（１１１）、 ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）アセトキ
シメチル］−２−ナフトイル〕リンコマイシン、 ２°−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−
エテニルコー２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ１ ３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ブトキシ
メチルコー２−ナフトイル〕クリンダマイシン。
またこの発明は、この発明による式（１）で示される抗
生物質の多芳香族エステル類の製造方法に関するもので
ある。
生物質の多芳香族エステル類の製造方法に関するもので
ある。
様々なエステル化方法を使用し得るが、好ましくはこの
エステル化は、無水有機溶媒中、好ましくはテトラヒド
ロフラン単独または他の有機溶媒、例えばピリジンとの
混合物中、式 ［式中、Ａ、Ｒ，〜Ｒ，、ｎおよびｍは前記と同意義］ で示される過剰の混合無水物（この無水物は、例えばク
ロロ蟻酸エチルおよび対応する酸から出発してその場で
製造される）を、有機または無機塩基、例えばピリジン
および／または炭酸水素ナトリウムおよび／またはトリ
エチルアミンの存在下、塩基形態のマクロライドまたは
リンコサミドと反応させることにより実施される。
エステル化は、無水有機溶媒中、好ましくはテトラヒド
ロフラン単独または他の有機溶媒、例えばピリジンとの
混合物中、式 ［式中、Ａ、Ｒ，〜Ｒ，、ｎおよびｍは前記と同意義］ で示される過剰の混合無水物（この無水物は、例えばク
ロロ蟻酸エチルおよび対応する酸から出発してその場で
製造される）を、有機または無機塩基、例えばピリジン
および／または炭酸水素ナトリウムおよび／またはトリ
エチルアミンの存在下、塩基形態のマクロライドまたは
リンコサミドと反応させることにより実施される。
この方法によ５，混合無水物から好ましくはマクロライ
ド類の２°位および／または特にジョサマイシンの場合
９位および／または特にスピラマイシンの場合４”位に
存在するエステル、並びにリンコサミド類の３位に存在
するエステルを高収率で得ることが可能である。
ド類の２°位および／または特にジョサマイシンの場合
９位および／または特にスピラマイシンの場合４”位に
存在するエステル、並びにリンコサミド類の３位に存在
するエステルを高収率で得ることが可能である。
特にリンコマイシンおよびクリンダマイシンの他のエス
テル化方法では、無水溶媒、例えばＮ。
テル化方法では、無水溶媒、例えばＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えばｔ−ブチル
化ナトリウムまたはカリウムの存在下、対応する酸のイ
ミダゾリドを用いて前記抗生物質のエステル混合物を生
成させる。
化ナトリウムまたはカリウムの存在下、対応する酸のイ
ミダゾリドを用いて前記抗生物質のエステル混合物を生
成させる。
またこの発明は、局所、経口、非経口または直腸投与可
能な医薬組成物並びに様々な皮膚疾患、特にアクネの処
置に用いられる化粧用組成物であって、無水形態を呈し
、前述の通５，少なくとも１種のこの発明によるエステ
ルを組成物の全重量に対しｏ、ｏｏｔ〜ｔｏ重量％、好
ましくは０．０１〜１重量％の濃度で含有する組成物を
提供する。
能な医薬組成物並びに様々な皮膚疾患、特にアクネの処
置に用いられる化粧用組成物であって、無水形態を呈し
、前述の通５，少なくとも１種のこの発明によるエステ
ルを組成物の全重量に対しｏ、ｏｏｔ〜ｔｏ重量％、好
ましくは０．０１〜１重量％の濃度で含有する組成物を
提供する。
活性成分として少なくとも１種のこの発明によるエステ
ル、例えば前記エステルを含有する組成物を製造する場
合、医薬、化粧品および近縁領域に関する文献に記載さ
れた賦形剤およびアジュバントを補助物質として使用し
得る。
ル、例えば前記エステルを含有する組成物を製造する場
合、医薬、化粧品および近縁領域に関する文献に記載さ
れた賦形剤およびアジュバントを補助物質として使用し
得る。
溶液の製造においては、例えば生理学的に許容し得る有
機溶媒（複数も可）を使用し得る。
機溶媒（複数も可）を使用し得る。
許容し得る有機溶媒は、特にアセトン、イソプロピルア
ルコール、脂肪酸トリグリセリド類、短鎖酸Ｃ１−Ｃ−
アルキルエステル類、ポリテトラヒドロフランエーテル
およびシリコーン例えばシクロメチコーンから成る群か
ら選ばれる。
ルコール、脂肪酸トリグリセリド類、短鎖酸Ｃ１−Ｃ−
アルキルエステル類、ポリテトラヒドロフランエーテル
およびシリコーン例えばシクロメチコーンから成る群か
ら選ばれる。
またこの発明による組成物は、増粘剤例えばセルロース
誘導体を組成物の全重量に対し０．５〜２０重量％の割
合で含有し得る。
誘導体を組成物の全重量に対し０．５〜２０重量％の割
合で含有し得る。
さらにこの発明の組成物は、少なくとも１種の本発明エ
ステルと組合わせて少なくとも１種の他の既知抗アクネ
剤を含有し得る。
ステルと組合わせて少なくとも１種の他の既知抗アクネ
剤を含有し得る。
必要ならば、酸化防止剤、保存剤、香料および着色剤か
ら成る群から選ばれる常用アジュバントも追加され得る
。
ら成る群から選ばれる常用アジュバントも追加され得る
。
使用可能な酸化防止剤としては、例えばｔ−ブチルヒド
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびｌ°α−トコフェロールおよび
それらの誘導体を挙げることができる。
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびｌ°α−トコフェロールおよび
それらの誘導体を挙げることができる。
この発明による化合物の薬理学的およびガレヌス（本草
薬）豹変形は公知方法により実施され得る。
薬）豹変形は公知方法により実施され得る。
ガレヌス形態は、局所用のクリーム、乳液、ゲル、多か
れ少なかれ濃縮されたローション、タンポン湿潤用ロー
ション、ポマード、スティックまたはスプレーもしくは
ムース形態のエーロゾル製剤であり得る。
れ少なかれ濃縮されたローション、タンポン湿潤用ロー
ション、ポマード、スティックまたはスプレーもしくは
ムース形態のエーロゾル製剤であり得る。
経口用組成物は、錠剤、カプセル、糖衣錠剤、シロップ
、懸濁液、乳液、散剤、か粒剤または溶液形態をとり得
る。
、懸濁液、乳液、散剤、か粒剤または溶液形態をとり得
る。
またこの発明の組成物は坐剤形態をとり得る。
この発明の局所用組成物によるアクネの処置は、６〜３
０週および好ましくは１２〜２４週の期間１日２または
３回処置すべき皮膚領域に充分な量を適用することを含
む。
０週および好ましくは１２〜２４週の期間１日２または
３回処置すべき皮膚領域に充分な量を適用することを含
む。
またこの発明による組成物は、予防のため、すなわちア
クネにかかり易い皮膚領域に使用され得る。
クネにかかり易い皮膚領域に使用され得る。
以下、説明を目的として、この発明による抗生物質の不
飽和脂環式エステル類の幾つかの製造例および皮膚疾患
特にアクネの処置における医薬または化粧組成物の幾つ
かの例を記載する。
飽和脂環式エステル類の幾つかの製造例および皮膚疾患
特にアクネの処置における医薬または化粧組成物の幾つ
かの例を記載する。
［実施例］
実施例１
２°−０−（６−［２−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カ
ルボニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡの製
造。
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カ
ルボニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡの製
造。
丸形フラスコ中、不活性雰囲気下、６ 、４９（１６，
６ミリモル）の６−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）
カルボニル］ナフタレンー２−カルボン酸を３５ｙｔＱ
の無水テトラヒドロフランに溶かす。反応混合物を０℃
に冷却し、次に２．３ｚ（２（１６，６ミリモル）のト
リエチルアミンおよび１．６１１２（１６，６ミリモル
）のクロロ蟻酸エチルを注ぐ。溶液を５分間攪はんし、
２０＊ｆｆの無水ピリジンを加え、次いで予め１５０ｊ
１１２のテトラヒドロフランに溶かしておいたエリスロ
マイシンＡ４．９９（６，７ミリモル）を加える。次に
反応混合物を周囲温度に上昇させながら１０時間攪はん
下に置く［シリカゲル薄層クロマトグラフィー、メチレ
ンクロリド（９０）／メタノール（１０）］。溶液を６
０＊（２（７）水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、部分真
空上濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離剤と
して酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付すこと
によ５，４．２ｇ（収率５７％）の２°−０−（６−［
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８
−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニル］−２−ナ
フトイル〕エリスロマイシンＡが単離されＦ＝１５２℃
（ヘキサン／酢酸エチル）。
６ミリモル）の６−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）
カルボニル］ナフタレンー２−カルボン酸を３５ｙｔＱ
の無水テトラヒドロフランに溶かす。反応混合物を０℃
に冷却し、次に２．３ｚ（２（１６，６ミリモル）のト
リエチルアミンおよび１．６１１２（１６，６ミリモル
）のクロロ蟻酸エチルを注ぐ。溶液を５分間攪はんし、
２０＊ｆｆの無水ピリジンを加え、次いで予め１５０ｊ
１１２のテトラヒドロフランに溶かしておいたエリスロ
マイシンＡ４．９９（６，７ミリモル）を加える。次に
反応混合物を周囲温度に上昇させながら１０時間攪はん
下に置く［シリカゲル薄層クロマトグラフィー、メチレ
ンクロリド（９０）／メタノール（１０）］。溶液を６
０＊（２（７）水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、部分真
空上濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離剤と
して酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付すこと
によ５，４．２ｇ（収率５７％）の２°−０−（６−［
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８
−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニル］−２−ナ
フトイル〕エリスロマイシンＡが単離されＦ＝１５２℃
（ヘキサン／酢酸エチル）。
［ａ ］”＝ −６５°（Ｃ＝２Ｒｇ／ｘ１２−ジクｏ
ロメタン）。
ロメタン）。
微量分析： Ｃｓ５ＨｓｔＮＯ＋ｓ、分子量＝ｌ１０２
゜ＣＨＮ 計算値％：６８．０４．８．３２．１．２７実測値％：
６ ｓ、ｓ ６．８．３３．１．２５１３ｃのＮ Ｍ
Ｒ（ＣＤ ＣＱｓ、内部標準ＴＭ’Ｓ）。
゜ＣＨＮ 計算値％：６８．０４．８．３２．１．２７実測値％：
６ ｓ、ｓ ６．８．３３．１．２５１３ｃのＮ Ｍ
Ｒ（ＣＤ ＣＱｓ、内部標準ＴＭ’Ｓ）。
Ｉ°位（−２、２ｐｐｍ、）および３°位（−１、５ｐ
ｐｍ）で陰性であるというγの結果は、エステルの位置
が２°位であることを示す。
ｐｍ）で陰性であるというγの結果は、エステルの位置
が２°位であることを示す。
実施例−２
３−０−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキ
シメチル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび
４位異性体の製造。
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキ
シメチル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび
４位異性体の製造。
丸形フラスコ中、不活性雰囲気下、＋９＜２．６ミリモ
ル）の６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５．５
，８．８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメ
チルコナフタレン−２−カルボン酸を２０１の無水テト
ラヒドロフランに溶かす。反応混合物を０℃に冷却し、
次いで０．３６＊１２のトリエチルアミンおよび０．２
５ｊ１１２（２，６ミリモル）のクロロ蟻酸エチルを注
ぐ。溶液を１時間攪はんし、０．３５ｘＱの無水ピリジ
ン、次いで予め１５ｍｄのテトラヒドロフランに溶かし
ておいたクリンダマイシン３７０ｕ（０，９ミリモル）
を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇させながら
１００時間攪ん下に置く（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー、メチレンクロリド／メタノール１０％）。溶液
を２５ＲＱの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。
ル）の６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５．５
，８．８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメ
チルコナフタレン−２−カルボン酸を２０１の無水テト
ラヒドロフランに溶かす。反応混合物を０℃に冷却し、
次いで０．３６＊１２のトリエチルアミンおよび０．２
５ｊ１１２（２，６ミリモル）のクロロ蟻酸エチルを注
ぐ。溶液を１時間攪はんし、０．３５ｘＱの無水ピリジ
ン、次いで予め１５ｍｄのテトラヒドロフランに溶かし
ておいたクリンダマイシン３７０ｕ（０，９ミリモル）
を加える。次に反応混合物を周囲温度に上昇させながら
１００時間攪ん下に置く（シリカゲル薄層クロマトグラ
フィー、メチレンクロリド／メタノール１０％）。溶液
を２５ＲＱの水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出する。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、次いで部
分真空下濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離
剤として酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＣＨＰＬＣ）に付す
ことによ５，２８５ｍｖ（収率４５％）の３−０−（６
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］−
２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよびその４位異性
体が単離される。
分真空下濃縮する。こうして得られた粗生成物を、溶離
剤として酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーＣＨＰＬＣ）に付す
ことによ５，２８５ｍｖ（収率４５％）の３−０−（６
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］−
２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよびその４位異性
体が単離される。
元素分析： Ｃａ＊ＨｓｓＮｔＯｓＳＣ（！・３．５Ｈ
，Ｏ。
，Ｏ。
分子量＝７９４．５゜
ＣＨ
計算値％：６６．５１．７．４８
実測値％：６６．７５．７．９７゜
１３ｃのＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３、内部標準ＴＭＳ）は予
想通りである。。
想通りである。。
明細書２３−２６頁に列挙された他のエステルも、前記
実施例１および２と同様の方法に従い製造される。
実施例１および２と同様の方法に従い製造される。
（医薬および化粧組成物）
（Ａ）アクネの局所処置用ゲル
ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース １ｇ−ブチルヒ
ドロキシトルエン ０．０５９−２°−０−（６
−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
，８−テトラメチルナフチル）カルボニルコー２−ナフ
トイル〕エリスロマイシンＡ
０．５９−イソプロパツール（適量加えてｌ００９とす
る）２−ヒドロキシプロピルセルロース Ｉｆ−ブチ
ルヒドロキシトルエン ０．０５９−３−０−（６
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］−
２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび４位異性体０
．５９−イソプロパツール（適量加えて１００ｇとする
）（Ｂ）アクネの局所処置用ローション ｌ−ブチルヒドロキシトルエン ０．０５９−２
’−０−（ａ−［２−（５，６，’７．ｓ−テトラヒド
ロ−５．５，８．８−テトラメチルナフチル）カルボニ
ル］−２〜ナフトイル〕エリスロマイシンＡ
１９−Ｃ，−Ｃ１１脂肪酸トリグリ
セリド（適量加えて１００ｇとする） ２−ブチルヒドロキシトルエン ０．０５９−３−
Ｏ−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５
，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメ
チル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび４位
異性体 １ｇ−Ｃ・−Ｃ１１脂肪酸トリグリセリド（
適量加えて１００９とする） （Ｃ）アクネの局所処置用スティック
ドロキシトルエン ０．０５９−２°−０−（６
−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
，８−テトラメチルナフチル）カルボニルコー２−ナフ
トイル〕エリスロマイシンＡ
０．５９−イソプロパツール（適量加えてｌ００９とす
る）２−ヒドロキシプロピルセルロース Ｉｆ−ブチ
ルヒドロキシトルエン ０．０５９−３−０−（６
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］−
２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび４位異性体０
．５９−イソプロパツール（適量加えて１００ｇとする
）（Ｂ）アクネの局所処置用ローション ｌ−ブチルヒドロキシトルエン ０．０５９−２
’−０−（ａ−［２−（５，６，’７．ｓ−テトラヒド
ロ−５．５，８．８−テトラメチルナフチル）カルボニ
ル］−２〜ナフトイル〕エリスロマイシンＡ
１９−Ｃ，−Ｃ１１脂肪酸トリグリ
セリド（適量加えて１００ｇとする） ２−ブチルヒドロキシトルエン ０．０５９−３−
Ｏ−（６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５
，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキシメ
チル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび４位
異性体 １ｇ−Ｃ・−Ｃ１１脂肪酸トリグリセリド（
適量加えて１００９とする） （Ｃ）アクネの局所処置用スティック
Claims (18)
- （１）下式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ［式中、 Ｒは、マクロライドまたはリンコサミドから誘導された
基を表し、 ｎおよびｍは０または１であり（ただし、ｎおよびｍは
同時に１であることはない）、 Ａは、非置換または１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルキル基により置換されたメチレンまたはエチレン基を
表し、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または異
なって、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基を表すか、またはＡがエチレン基を表す場合、
Ｒ＿１およびＲ＿３は一緒になってメチレンまたはエチ
レン基を形成し、 Ｒ＿７は、水素原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ基または１〜４個の炭素原子を有
するアシルオキシ基を表し、 Ｒ＿８は水素原子または１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基を表すか、または Ｒ＿７およびＲ＿８は一緒になってオキソ（＝Ｏ）また
はメタノ（ＣＨ＿２＝）基を形成し、 Ｒ＿５およびＲ＿６は水素原子またはメチル基を表し、
または Ｒ＿５およびＲ＿６は、一緒になってビニレン基（−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−）を形成する］ で示されるマクロライドおよびリンコサミドの多芳香族
エステル類、それらの異性体、前記エステル類の混合物
および塩類。 - （２）マクロライドが、エリスロマイシンＡ、ロキシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
にスピラマイシン（ I ）、（II）および（III）から選
ばれることを特徴とする、請求項１記載の化合物。 - （３）リンコサミドがリンコマイシンおよびクリンダマ
イシンから選ばれることを特徴とする、請求項１記載の
化合物。 - （４）エリスロマイシンＡのエステルが２′位に存在す
ることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 - （５）ロキシスロマイシンのエステルが２′位に存在す
ることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 - （６）オレアンドマイシンのエステルが２′および／ま
たは４″位に存在し、それらの混合物形態として存在し
得ることを特徴とする、請求項１または２記載の化合物
。 - （７）ジョサマイシンのエステルが９および／または２
′位に存在し、それらの混合物形態として存在し得るこ
とを特徴とする、請求項１または２記載の化合物。 - （８）スピラマイシン（ I ）、（II）および／または
（III）のエステルが２′および／または４″位に存在
し、それらの混合物形態として存在し得ることを特徴と
する、請求項１または２記載の化合物。 - （９）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
ルが３位に存在し、また２、４および７位にエステル結
合を有するリンコマイシン並びに２および４位にエステ
ル結合を有するクリンダマイシンとの混合物形態で存在
することを特徴とする、請求項１または３記載の化合物
。 - （１０） ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ、 ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボ
ニル］−２−ナフトイル〕ロキシスロマイシン、 ３−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシン、９および２
′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）カルボニ
ル］−２−ナフトイル〕ジョサマイシン、 ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフチル）カルボニル］−２−ナフトイル〕ロキシ
スロマイシン、 ２′−Ｏ−〔６−［（１，１，３，３、−テトラメチル
−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフトイル〕オ
レアンドマイシン、 ９および２′−Ｏ−〔６−［（１，１，２，３，３−ペ
ンタメチル−５−インダニル）カルボニル］−２−ナフ
トイル〕ジョサマイシン、 ２′−Ｏ−〔６−［（１，１，２，３，３−ペンタメチ
ル−５−インダニル）ヒドロキシメチル］−２−ナフト
イル〕スピラマイシン（ I ）、（II）および（III）、 ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロ
キシメチル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ、 ３−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）ヒドロキ
シメチル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシンおよび
４位異性体、 ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）メチル
］−２−ナフトイル〕スピラマイシン（ I ）、（II）
および（III）、 ３−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）アセトキ
シメチル］−２−ナフトイル〕リンコマイシン、 ２′−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−２−
エテニル］−２−ナフトイル〕エリスロマイシンＡ、 ３−Ｏ−〔６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５
，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）プトキシ
メチル］−２−ナフトイル〕クリンダマイシン から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項１〜
９のいずれか１項記載の化合物。 - （１１）無水有機溶媒中、有機または無機塩基の存在下
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ、Ｒ＿１〜Ｒ＿８、ｎおよびｍは請求項１記
載の意味） で示される過剰の混合無水物を塩基形態のマクロライド
またはリンコサミドと反応させることを特徴とする、請
求項１〜１０のいずれか１項記載のエステル類の製造方
法。 - （１２）無水有機溶媒がテトラヒドロフラン単独または
ピリジンとの混合物であることを特徴とする、請求項１
１記載の方法。 - （１３）有機または無機塩基がピリジンおよび／または
炭酸水素ナトリウムおよび／またはトリエチルアミンで
あることを特徴とする、請求項１１記載の方法。 - （１４）無水賦形剤中に、活性成分として少なくとも１
種の請求項１〜１０のいずれか１項に記載または請求項
１１〜１３のいずれか１項に従い得られたマクロライド
またはリンコサミドの多芳香族エステルを含むことを特
徴とする、様々な皮膚疾患、特にアクネの処置に用いら
れる医薬または化粧組成物。 - （１５）０．００１〜１０重量％および好ましくは０．
０１〜１重量％の活性成分を含むことを特徴とする、請
求項１４記載の組成物。 - （１６）賦形剤が、アセトン、イソプロピルアルコール
、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
ルエステル、ポリテトラヒドロフランエーテル、シリコ
ーンおよびそれらの混合物であることを特徴とする、請
求項１４および１５のいずれか１項記載の組成物。 - （１７）さらに増粘剤、例えばセルロース誘導体を組成
物全重量に対し０．５〜２０重量％の比率で含むことを
特徴とする、請求項１４〜１６のいずれか１項記載の組
成物。 - （１８）同様に酸化防止剤、保存剤、香料、着色剤また
は他の抗アクネ剤を含むことを特徴とする、請求項１４
〜１７のいずれか１項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU87037A LU87037A1 (fr) | 1987-11-04 | 1987-11-04 | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87037 | 1987-11-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193287A true JPH01193287A (ja) | 1989-08-03 |
Family
ID=19730980
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63280217A Pending JPH01193287A (ja) | 1987-11-04 | 1988-11-02 | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多芳香族エステル、その製法および医薬・化粧品 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5004732A (ja) |
| EP (1) | EP0315536B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01193287A (ja) |
| AT (1) | ATE113291T1 (ja) |
| CA (1) | CA1313659C (ja) |
| DE (1) | DE3851938T2 (ja) |
| ES (1) | ES2063056T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| FR2802809B1 (fr) * | 1999-12-22 | 2002-08-16 | Galderma Res & Dev | Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique |
| FR2802808B1 (fr) * | 1999-12-22 | 2002-08-09 | Oreal | Utilisation de composes polycycliques aromatiques en tant qu'activateurs des recepteurs de type ppars dans une composition cosmetique ou pharmaceutique |
| AU2002230386A1 (en) * | 2000-09-25 | 2002-04-29 | Kosan Biosciences, Inc. | Sixteen-membered macrolide compounds |
| US20030021816A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-01-30 | Sewon Kang | Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enzymes |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS60126296A (ja) * | 1983-12-13 | 1985-07-05 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | ３，３”，４”−トリ−ｏ−アシルスピラマイシン１ |
| EP0170105B1 (en) * | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
| FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| FR2598420B1 (fr) * | 1986-05-06 | 1991-06-07 | Oreal | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1987
- 1987-11-04 LU LU87037A patent/LU87037A1/fr unknown
-
1988
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