IT8247713A1

IT8247713A1 - Composti chinazolinici anti-tumorali

Info

Publication number: IT8247713A1
Application number: ITRM1982A047713A
Authority: IT
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-03-06
Filing date: 1982-02-03
Publication date: 1983-08-03
Also published as: SE461732B; IL64875A0; LU83903A1; JPH0337552B2; DK159442C; SG30787G; US4343940A; GB2094295A; AU556099B2; DK50482A; ES8304095A1; IT8247713A0; DE3203770A1; IT1154272B; NZ199576A; YU42031B; ES509434A0; AT380476B; FR2501207A1; IE820163L

Description

IvlJ ? u?! ? ? o. c/> ???? kD U II X L? ? 'Ji'i J2i

O

a corredo di una domanda di Brevetto per invenzione ac O

ex dal titolo: ac "Composti chinazolini ci anti- tu morali" r-4 o3 a nome della: BRISTOL-MYERS COMPANY

T-J -?4 CO RIASSUNTO CJD

? 4-etil-6-metossi-7? (ossi rani Ime tossi ) chi nazolina ed il suo isomero 4-etil-7-metossi-6-(ossiranilo meto ssi)chinazolina hanno potente attivit? anti-tuniorale negli animali. c fvca <3 Jjct p J/ ? o ? 11 u ? xiiV ?iiZ x Oli? ~JL X ^?. ?i u5i COiupv^ C<'>o ^, eterociclici del carbonio della serie della * chinazolina (classe 544.? sottoclasse 2 53) aventi gruppi sostituenti che contengono ossirano .

I seguenti sono citati come esempi di composti citostatici , noti ralla tecnica precedente de portano il sostituente ossiranico.

Nessuno di questi composti ? ritenuto essere in relazione strutturale con i composti della presente invenzione in mani era tale da far presumere l ' evidenza. I numeri di accessione Farmdoc , The

Derwent Publi.cations, Ltd. , Londra WC 1X 8RP Inghilterusati per scopi di riferimento . <?>

Derwent No. 2^.765 , Sud ?frica 67/3220

pubblicato il 2? Settembre 1b>67 , 5 ? 5-dimetil-1 ,.3-di-(ossiranilme til) imidazolidina-2 ,4-dione ? utile come

agente anti -tumorale.

Derwent No. 4687^ w/28 Giappone 5 0030 8?0

23 pubblicato il 27 Marzo 1?75? 5-fluoro-1-(ossiranilmetil)-2 ,4-( 1H, 3H)pirimidindione ha una attivi t?

anti-carcinogena.

Il brevetto belga 844. 136 pubblicato il

3 Novembre 1^76 , (Derwent No. 8885? X/48) 5-fluoro-2-(ossiranilmetossi )-4-ossopirimidina viene allegato

per essere un agente anti-tumorale di bassa tossic i-t?.

I composti chinazolinici anche struttural-mente non in relazione con le sostanze della presen-te invenzione, sono stati riportati perch? possiedo-no attivit? anti-tumorale. <ING ??i? l $??iDA ?AOi NRO R?p?n,>.<,>..

Quanto segue ha una funzione illustrativa.

II brevetto belga 773.818 (Derwent No.

25523Y) , pubblicato il 12 Aprile 1^72 , chinazolone

diuretani come 3-metil-6-(metossicarbonilammino)-2-/_ 3-(metossic arbo ni lamm i no ) f eni 1/ eh inazo 1 i n-4 ( 3H ) - one

sono efficaci contro la leucemia del topo L1210, pa-gine 1 , 7, 8 , a , 10 e 21.

Brevetto statunitense No. 3.455.^20 dei 15 Luglio lyS'y (Derwent No. 38866) , 6-ni tro-2-f enil-1 ,2 ,3 ,4-tetraidrochinazolin-4-one presenta attivit? citoto ssica in vivo contro il carcinoma di Walker 256 nei topi.

Numerosi prodo tti compaiono nel Chemical Ahstracts Formula Index sotto la formula molecolare ^11^10^2^2 <Cile co rri s>P??<de >all'anello eh inazol ini co so stituito dal gruppo (2-ossiranil)metossilico ma nessun composto ? riportato come avente il gruppo

(2-ossiranil)metossilico attaccato all? anello chinazolinico. Il composto riportato che ? in pi? stretta relazione , di questa formula ? 3-/ (2-ossirahil)metil/- , 1 ,4-diidr?-(4H)-chinazolin-4-one la cui struttura dif- ?/ ferisce per un certo numero di aspetti importanti dai ^ composti della presente invenzione.

La presente invenzione riguarda i composti chinazolinici aventi la seguente formula strutturale R<4 ?>?<? ?tfl>U n<?>..

Formula I

Nella formula I almeno uno dei R e R<7 >? un gruppo ossiranilmetilico e l?altro ? un gruppo me tilico oppure un secondo gruppo ossiranilmetilico.

A

R^ e R^ sono scelti indipendentemente da idrogeno alchile che ha da 1 a 5 atomi di carbonio , fenile,

fenile sostituito , fenile alchile avente fino a 8

atomi di carbonio , fenile alchile sostituito avente

fino a 8 atomi di carbonio indipendentemente dai sostituenti. I sostituenti dei gruppi fenilico sostituito e fenilalchilico so stituito sono attaccati all 'anello e ve ne possono essere uio o due di essi . So- .

no scelti da alogeno che include cloro , bromo , iodio

e fluoro , da gruppi metilici o meto ssilici .

I composti della formula I che sono descritti nei procedimenti 3 e 4 a riguardo vale a di-

2 4

re quelli in cui R ? idrogeno, R ? etile e. uno dei

R e R . ? ossiranilmetile e l ?altro ? metile , sono

utili come prodotti intermedi nella preparazione

di agenti contro l ' ipertensione come descritto nella domanda in corso precedente, degli inventori No .

di serie<' >01 1 .81^. Questi composti hanno anche attivit? anti-trombogenica, ipotensiva, rilassante del <l S?AMQ RO 2DARANR &{i I B2HGAAN>.<, >l' ileo e hanno una attivit? ri lassante dei muscoli

li sci, quest 'ultima ? simile a' quella manifestata

dagli agenti broncodilatatori . I?/fcomposto di cui al procedimento 4 inibisce la reazione di anafilassi cutanea passiva nel ratto che richiama l 'attivit? antiallergica.

I composti chinazolinici di questa inven

zione hanno attivit? anti -tumorale contro tumori di animali trapiantati , di stabilita uti lit? per vagl iare gli agenti anti-canoo. I tumori contro cui le sostanze della presente invenzione sono attive includono i tumori ascitici P388 e la leucemia L1210, che sono ampiamente usati per la vagliatura principale < o. c/, ed il melanoma B16 e il carcinoma del polmone di Lewis^ che sono usati nella vagliatura secondaria. Un riesaoo me della strategia di,vagliatura con una enumerazione :

?<;i >*. dei tumori di animale trapiantati impiegati, ? stato *?

6J pubblicato da William T. Bradner in Cancer and -<n t?' Chemotherapy, Voi. 1, pagine 221-227 (1?80). OS CO

<? >Generalmente il metodo di vagliatura comporta la somministrazione di un inoculo di tumore standardizzato per iniezione intraperitoneale agli animali in esame disposti in gruppi a cui vengono somministrate varie dosi del composto in esame per iniezione intraperitoneale e comporta la determinazione dei tempi medi di sopravvivenza espr?ssi in giorni per i vari gruppi. I risultati sono poi espressi come percentuale T/C che rappresenta il rapporto tra il tempo di sopravvivenza medio ( MST) per il gruppo di animali trattati e MST degli animali di controllo non trattati, moltiplicato per 100. Qualsiasi composto che ma?festi una percentuale T/C superiore o al minimo uguale a 125 ? considerato avere una notevole

attivit? anti-tumorale. . Si possono impiegare vari

programmi di dosaggio come ad esempio un?unica dose

il primo giorno (d. 1 ) tre dosi singolarmente i giorni 1 , 5 e y dall 'inoculazione (d. 1 , 5 e ?) , oppure

possono essere adatte dosi giornaliere per un period? di tempo come quello di nove giorni (qd. 1_^y) , od

altri tipi di dosaggio . I seguenti risultati sono

stati ottenuti con i composti di cui al procedimento . <?>r^ 3 e al procedimento 4 che sono stati sommini strati -? in sospensione in DMSO/soluzione salina oppure idr?-s sipropilcellulosa acquosa.

(segue tabella)

g Composto di cui al procedimento 3

_ _ ;_ _ |_ Leucemia P388

cogramma di Dose IP M3T giorni Effetto M5T Variazione media Supestiti rattamente mg/kg/inie- fi T/C di peso , grammi sesto giorno zione

.1 150 TOX TOX TOX 0/6

100 14.5 H5 -1,1 6/6

50 13,0 130 0,3 6/6 25 11.5 115 + 1 ,2 6/6

.1, 5&9 100 17.5 <' >170 -2,3 6/6

50 13.5 135 -0,4 5/6 25 12,0 120 0,6 6/6 12,5 10,0 100 1,3 6/6

d 1~>? 25 . 15,0 <' >150 -0,7 6/6

12,5 13.0 130 0,5 6/6 6,25 11.0 110 +0,? 6/6 3,13 y,5 ?5 2,1 6/6

Soluzione salina 10,0 +2,6 10/10

noculo tumore: 10^ cellule ascitiche trapiantate per via intraperitoneale

o ?

nimale ospite: topi CDP1 +

OX : inferiore 4/6 topi supestiti al sesto giorno.

WG. BARZAN? & ZAHARDO ROMA Spi.

Composto di cui al procedimento 4

_ _ Leucemia P388

Programma di Dose IP J?T giorni Effetto MST Variazione media Supestiti quinto gi?rno ( 30) trattamento mg/kg / T/C di peso , grammi

a. 1 100 ??? TOX -3 ,7 2/4

50 12,5 13* -3 ,0 4/4

25 12,0 133 -2 , 3 4/4

12,5 11,0 122 -1 , 1 4 /4

Inoculo tumore: 10 cellule ascitiche trapiantate per via intraperitoneale

o

Animale ospite: topi CDE^ .

TOX : inferiore 4/6 o 3/4 topi aupastiti al quinto giorno.

MG. l Z??VPDG "Oti SpA

Composto di cui al procedimento 3

_ Leucemia L1210

Programma di Dose, IP MST giorni Effetto MST Variazione inedia Supesti ti trattamento mg/k^/ giorno $ T/C di peso, grammi quinto giorno

d. 1 120 11,0 183 -3,7 6/6

80 10 5 175 -2,3 6/6 40 y,0 150 -o,y 5/6 20 8,0 133 -1,0 5/6 d. 1, 5&y 120 ?,5 158 -3,4 4/6

80. y,0 150 <* >-1,0 5/5 40 7.0 117 0,2 5/6 20 8.0 133 0,2 5/6 qd 1-^y 60 y,0 150 -3,2 6/6

40 10,0 167 -2,8 6/6 20 y,5 ?58 -1,1 6/6 10 8,5 142 -0,8 6/6 Soluzione salina 6,0 - 10/10 g 1,4

Inoculo tumore: 10 cellule ascitiche trapiantate per via intraperitoneale

o

Animale ospite: topi CDF

B?RZAU? & Z.?;??,DO ROMA S-p.i

Composto di cui al procedimento 3

_ Melanoma B15_

Programma di Dose, IP MSP giorni Effetto MSP Variazine media Supestiti al decimo trattamento mg/kg/iniezione $ T/c di peso, grammi giorno (60)

d.1,5&? 120 TOX TOX -3,5 5/10

80 - 41,0 178 -1 ,7 y/10 (2)* 40 35,0 152 -0,2 10/10 20 2?,5 128 -0,3 10/10 qd 1-4? 60 30,0 130 -2,4 10/10

40. 36,5 15* -2,1 10/10 (3)* 20 36,0 156 -1,8 10/10 10 31,0 135 -1,0 10/10 Soluzione salina 23,0 2,3 10/10 * Privi di tumore all'autopsia come determinato da un esame a vista

Inoculo tumore: 0,5 mi di cellule brei , 10$ per via intraperi toneale

o

Animale ospite: topi BDF^

TOX: inferiore 7/10 topi supestiti al decimo giorno

IMG. B?RZAH? & Z?N?RDO ROMA S-P-A

Composto di cui al procedimento 3

carcinoma di Lewis del polmone

Programma di Dose, IP MST giorni Effetto MSP Variazione media Supestiti decimo, trattamento mg/kg/iniezione i? T/C di peso, grammi giorno (60)

d. 1,5&? 80 >60,0 >400 -0,8 10/10 (6)*

60 >60,0 >400 -0,5 10/10 (6)* 40 20,0 i 33 -0,5 10/10 (4)*. qd 1? 60 1?,0 127 -2,0 8/10 (3)*

40 >60,0 >400 1,4 10/10 (7)* 20 20,0 133 -0,5 10/10 (3)* Soluzione salina 16,0 -0,4 10/10

* Privi di tumore

g

Inoculo di tumore: 10 cellule tumorali brei per via intraperi torneale

o

Animale ospite: topi BDP^

TOX: inferiore 7/10 topi supestiti al decimo giorno.

_ I composti della presente invenzione vengono preparati per reazione di un prodotto intermedio

di cui alla formula II in cui R2 e R4 hanno il valore

visto precedentemente, si b

uno dei R e R ? idrogeno ,

e 1'altro dei R&_ e Rb ? idrogeno, oppure metile, con

ep icloroidrina oppure in pre di

una base. ri.

R -0

* R-0 rC.

t. formula II e - > Si impiega un mezzo di reazione liquido S organico inerte ad una temperatura che va da circa

25?C fino a circa 150?C. Adatte basi includono sodio

idrossido e potassio idrossido , alco saldi e carbonati.

Adatti mezzi organici liquidi inerti di reazione ini

eludono etanolo, propanolo, butanolo,_di_but-il-etere;f tetraidrofurano , benzene, toluene, dimetilsolfossido, dimetilformammide, dimetilacetammide, etilene glicole

dlmetil etere, etilene glicole monometil etere, esametil fosforammide ed altri alcanoll, eteri ed idrocartxiri. Si preferisce un mezzo di reazione ii?6ui i reagenti siano solubili. L'impiego di un catalizzatore

di tipQ._et.ere_ corona__come _18-corona-6 _?_ alcune, voi t e

vantaggioso.

Il sistema preferito impiega potassio car-bonato finemente polverizzato come base in dimetil solfossido come mezzo di reazione, impiegando come_ i r.ea.gente epibromarina ad una temperatura d? rea? j! zione di circa 2??<C >come descritto nel sottostante procedimento 3.

e*-I prodo11i_intermedi_di cui alla_formula ?/3 ;Il sono preparati con metodi noti nella tecnica j>er, a ! <? >:o _esempio mediante debenzilazione catalitica del cor- a| rispondente compoofp della formula II ed in cui uno

<* >? :?a o entrambi i R<a >ed i R sono costituiti da gruppo -o benzilico. Questi ultimi sono prodotti dai corri- 3 aei -<S. co spondenti alchilfenoni della formula. Ili ed in cui I cri 'lino dei Rc e Rd. b benzile e l?altro ? metile oppure<'>_ ben zi le. 4_ : ?<'>

R-0 c=o

R -0

.Formula, . III.

Quelle PPatanze della forimila III in cui R? ? benzile e R ? metile sono , prepar ate _da 2-me^

: tossii enolo mpaiunte sua conversione ad estere clo-' ro ac e tato , relatl va acilazi one con uiL.agj.do_ della formula R^COgH in presenza di acido polifosforico.

ed idrolisi dell<, >a<3>'<tere >cloroacetato per produrre

il corrispondente 1-(3-idrossi-4-metossifenil) fenone e benzilazione di quest'ultimo per produrre ls cor- ;_ rispondenti sostanze della formula III in cui R_

benzile e R b metile. Ci? ? illustrato nel sottostante procedimento 2.

-Quei p ro dotti? interme dl^della . formula III

! Q ?

! in cui R _ ?_ me, ti le , e R _ ?. benz.il e_sono preparati

ej-! per acilazione di 2-metos3if enolo ..c.on un acido . carbos- oO si li co de Ila formula R -CO ne Ila .mani e r a. _ c i t at a.-P r fi-_ JL o cedentemente^ facendo seguire la benzilazione del ccor- o - 1: ri 3pondente. 3-meto ssi-4-idro ssi fenone _.p.e_r produrre <*>x .?3 il composto della formula ITI in cui R_ ?_metile_ e

b benzile. A co I prodotti intermedi della formula ITI aono trasformati in qu eli! della formula II con mezzi

!comuni per sintesi di chinoline come viene _i_llus trai

ito nel brevetto statunitense No. 3.248.292 concesso

il 26 ApiiLe 1966. L 'ultimo stadio ? l'eliminazione

del gruppo benzilico rappresentato da R<C >oppure R<d>

e nella formula III per produrre il corrispondente

composto ossidrilato della formula II. _ <? >_

_ _ Un altro metodo per la produzione dei prodotti intermedi di cui alla formula II in cui R<a >?

metile e R b idrogeno oppure R e R _ sono ..ciascuno

iatomi di idrogeno consiste nell' idrolisi del corri

ci b

spondente composto in cui R e R sono ciascuno me-

tile, con acido bromidrico in soluzione acquosa e con-

centrata alla temperatura di riflusso come illustra-

to nei relativi pr? cedi men ti 1 e 5. _ ; <! >

_ Nei procedimenti che seguono le tempera- _ I i I ture sono espresse in ?C. I punti di fusione sono _ I_

valori corretti secondo il metodo di cui alla _

p Fa-rma ?copea Statunitense -ove viene indicato (porr.) :?.? :

_Le abbreviazioni inpiegate sono MeOH (metanolo ) ,_ DM SO? , abs. r (di metilsolfo ssido ) , ,1-PiOH (i sopropanolo) ,/EtOH

(etanolo assoluto) , E tOAc (etil acetato ) , EtOH (eta-

nolo al 35??) , Et29_ etil etere) , THF (tetraidrofu-: _

i <: >a. j? rano) , MEK (2-butanone) , j.-PrOAc (isopropil acetato) , ;

? ! i-Pr^O (di-isopropil etere) , AcOH (acido acetico) , <? >JS

:TLC (cromatografia a strato sottile) , d (decomposi-! I ! zio ne). Altre abbreviazioni hanno i significati con-

| venzionali stabiliti .

Procedimento 1. ^4-etil-6-metossichinazolin-

? <? : " >~ <' >.

! 7-o lo- una soluzione di 100 g (0,46 moli) di 4-etil-

, <'>

! 6 ,7-dimetossichinazollna (registrazione CAS No.

1 <? >- <; : >!

^ 4015-32-1 , punto di fusione 146-148?) in 250 mi di , 1 ! - acido bromidrico al 48# : - ? viene : - fatta r : -ifluire pe :r r J, ?;tre ore e mezz ra dopo :di :che sono <~>ev<~>identi sol <;>amente i <~ >

tracce della materia prima mediante cromatografia

a strato sottile (?:1 CHCl^-MeOH; silice). Il miscuglio viene raffreddato fino a 25? e neutralizzato

(pH 7) con ammonio idrossido concentrato. Dopo ebe

la sospensione ? stata raffreddata per una intera

notte (5?)? si raccoglie un precipitato grezzo color

grigio,.ver.de su un filtro e lo si__asefuga,prima per

l?intera notte all?aria e poi in stufa_sotto_vuoto_ i

a 5O<0>/6O mm per 18 ore. La sostanza solida Becca (70 oO g., punto di fusipne 210-215?) viene rieristai1izzata. _aO da TfeOH- (i-Pr)gO per fornire 42 g. di una pol-^

vere color chartreuse (verde pallido) punto di fusip- ???1 ne 221-224? (non corretto) . L?identit? del p rodo tt o

viene confennata mediante esame dello spettro all?in- t co frarosso CO Procedimento 2. 4-etil-7-metossichinazolin-6-0I0. ? Viene esterificato 2?metossi fenolo per rea?

zione con cloroacetil cloruro per fornire con una resa del 75$? 2?metossifenol cloroacetato? punto di fu?

si?ne 60-61,5?. Questa sostanza viene sottoposta ad

acilazione con acido propionico in presenza di acido

!polifosforico per produrre 2-metossi-5-propionilfenildo roace tato c?n^una resa del 75$, punto di fusione ]

?77-79,5?C. Questo estere viene idrolizzato con sodio

acetato in metanolo per produrre 1-(3-idrossi-5-meto ssifenil)-1 -propano ne , punto, di fusione 91-92? , re-! sa 90$. La benzilazione di quest 'ultimo prodotto me

diante trattamento in acetone con benzil cloruro e potassio carbonato produce 1-(3-benzilossi-4-metossif enil)-1-propanone, pianto di fusione 83-85?? resa

. Quest'ultimo prodotto viene sottoposto a nitrazione mediante trattamento con acido nitrico/acido acetico (1 : 3) a 18-20? per produrre 1-(2-nitro-4- -<

?esco metossi-5-benzilossifenil)-1-propanone , punto di fusione 120, 5-123? ? resa 65$. La riduzione di questa

o sostanza con idrazina idrato e nichel Raney produ- ex ce 1- (2 -animino- 4-me to s si-5-benzilo ssi f enil) - 1-prop a- r ?J none. Quest 'ultimo prodotto viene ciclizzato mediante O

trattamento con acido formico e formammide per produrre 6-benzilossi-4^etil-7-metossichinolina con una re- ?

_ ! sa pari all* 80$, punto di fusione 132-134? . L ' idrogenazione catalitica di quest'ultimo prodotto da come ni sul tato la debenzilazione con produzione di 4-et li-;7-metossichinolin-6-olo con una resa dell' 8 5$, punto di fusione 200-202?.

Procedimento 3 7-(ossirani Ime tossi )-4-! etil-6-metossichinazolina. - Una so sp ensione di K0 CO -, i <? >; ? 3 anidro finemente polverizzato in 70 mi di DM30 contenente 6.2 g (0.03 moli) di 4-etil-6-me tossi chinazolin-7-olo viene agitata a 25?. per 15 minuti. Si aggiunge epibromidrina ( 10,3 g; 0,075 in un'unica aggiunta, e si continua l'agitazione ..per 24 pre a 25? dopo di che il miscuglio viene versato in 800 mi_

di acqua ed estratto due volte con 200 mi di EtOAc _

e due volte con 100 mi di CH^Cl^, Gli stadi organici

] l

combinati vengono essiccati (sodio carbonato anidro ),

i ' <? ? >!

^filtrati ed evaporati a 100?/60 mm cos? da ottenere _

j 13? 5 g di sostanza solida gialla grezza che viene ri-! <? >. <" " >?. <?>

icristallizzata da EtOAc per fornire 4?75 g del prodot-T <:>

p<:>

ur? av<~ >:

ente punto di fusione 120,<' >i

0-121 ,0<^ >c/> | to intermedio ?

' I

O

| (corretto). La composizione analitica per quanto ri- cxZ CD

i-D ?guarda C, H e N conferma la formula C^H^N^O^. - X i

I_ Procedimento 4. 6-(ossiranilmetos3?)-4-etil-* i -CD 'h-metossichinazolina.-_ i

4-etil-7-metossichinazolin-6-olo viene !

i

I CD

trattato come descritto nel procedimento 3 ? con una 3C 1]

'resa del 67$, punto di fusione 120,0?-122,0?, dopo_ ricristallizzazione da EtOAc, _ , _

_ La compo si zione anali ti ca per quanto ri guarda C, H e N conferma la formula C^H^NgO^. _ _

__ _ Procedimento 5. 4-etil-6 ,7-chinazolinadiolo.-Una soluzione di 4-etil-6,7-dimetossichinazolina in _

150 mi di HBr sL 48$ viene fatta rifluire per 4 ore e

poi raffreddata fino a temperatura ambiente e neu- I

J_tralizzata fino_a p r^H.? ^7- con ammonio idrossldo --concen?-i

|

trato. La sospensione viene raffreddata per l'intera

notte ed il precipitato viene poi raccolto su un fil

tro ed essiccato all?aria per l 'intera notte e poi

in un forno sotto vuoto a 50?/60 mm per 18 ore.

: Il diolo vi ene poi separato mediante cri stalli dizione frazionata di 19 g della sostanza solida gre z-, za usando prima MeOH-Abs.EtOH (4: 1 ) e poi due rieri-| stalli zzazioni da MeOH-diossano (4: 1) e una c(uarta \ <'>d, i : : <? >cristallizzazione da MeOH-HgO lasciando evaporare il metanolo dall _a s _oluzione i _n eb _ollizione finch? ini-. L<? >zia la cristallizzazione. Il diolo ? una sostanza so--?.; lida cristallina gialla resa 4f2 g, punto di. fusione 277,0-278,0? (decomposizione, coretta) ;

La composizione s

da il carbonio , l'idrogeno

formula C ^??0?.

Procedimento 6, 6,7-di? (ossi ranilmetossi ) -4-etilchinazo lina

4- _ Quando si tratta 4-etil-6,7-chinazolindi olo i | t * : con ?pibromidrina in presenza di potassio carbonato _ <' >i s * ? ! in DISUSO come mezzo di reazione secondo il metodo di <1 ~>j , - ; { cui al procedimento 3, si ottiene il prodotto desid?? j i ? rato. _ ~ _ ' _ . ! le 6 ,7-dimetossichinazoline elencate nella <! >. <" >I. seguente tabella sono state preparate con un metodo descritto nel brevetto statuni tense No, 3.248.292, 1 Tali composti sono adatti per la conversione secondo i metodi di cui ai procedimenti 1 e 3 nei prodotti

2 4

della formula I in cui R e R hanno il significato

6

lla tabella, R ? metile e R <" *>7

fornito ne e ossiranilmetile. Vengono indicati i punti di fusione copretti

ed i solventi di ri cristallizzazione per le materi e

prime chinazoliniche

co (segue tabella)

ooc O

a oc z:

03 ?

r-^^jc OC 6 ,7-cLimetossichinazoline

A

CH.O

Formula molecolare No. n.p. Solvente

acetonitrlle

1 -H -CH2CH2CH3 108.5-110.5 <C>13<H>16<N>2?2

2 -CH. ? CHJCH^HCCHJ) 2 90.5-91.5 eptano .

<C>?6<H>22<N>2?2

-CH2CH2CH3 111-112. isopropil . etere

3 -CH. 5 <C>14<H>18<N>2?2

4 -H -CH(CH3) 2 93-95 isopropil. etere <C>13<H>16<N>2?2

H 146-148 -etil acetato

5 H

butanone <C>10<H>10<N>2?2

.isopropil etere

6 -H -CH2CH2CH(CH3)2 79.5-81.5 <C>15<H>20<M>2?2

7 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 157.5-159.5 ?etil acetato <C>16<H>22<N>2?2-<HC1>

117-119 acetonitrlle

8 -CH, -CH2CH3

isopropil etere <C>13<H>16<S>2?2

-H ~r<?? 145-146.5 aceto ni tri le

butanone <C>17<H>14<C1>2<N>2?2

1NG. mir i 1 Z^;^D0 ROMA S .??

,7-dimetosaichinazoline (continuazione)

No Solvente Formula molecolare 10 -CH3 -CH(CHj)2 96.5-98 isopropil etere

<C>14<H>18<N>2?2

11 H CH, 150-152 acetoni tri le <C>11<H>12<N>2?2

etil acetato

12 CH3 CH 112-114 acetonitr?le <C>12<H>14<N>2?2

13 H CH2CH3 146-148 ac e toni tr ile <C>12<H>14<N>2?2

14 H <y 173-175 acetonitrile <C>16<H>14<N>2?2

15 CH3 170-172 etil acetato <C>17<R>16<N>2<?>2

10 16 H 130^-132 acetonitrile <C>17<H>16<N>2?2

17 H -?z'VO 145-147 j acetonitrile

i <' C>18<H>18<N>2?2

18 H -CH2-0 -CI 155-157 i acetonitrile <C>17<H>15<C1N>2?2

! etanolo

19 H -CH2CH2-^ ?CI 134-136 acetonitrile <C>18<H>17<C1N>2?2

15 20 CH3 C1 166-168 acetonitrile

bu tenone <C>19<R>19<C1H>2?2

21 H -CH2csJ-Q -OCH, 146-148 acetonitril? <C>20<H>22<S>2?4

OCH.

22 CU, H 163-165 acetonitrile <?>11<?>12<?>2?2

P - .,.1 I1 f . *

IN6. w:

RIVENDICAZIONI

-1 .<' >Composto avente la fonnula I

.4

<6

Formula I _

6 7

i^L-Cui. uno _dei_H _ e.. R ? .? _ ossiranilmet ile , e 1 ' altro

? metile oppure ossiranilmet ile e . R<2>~e~ R- -sono indi-pendentemente., scelti _dal_ gruppo., di. idrogeno, alchile. avente 1-5 atomi? di carbonio, fenile, fenile sostitui o,

07 to i_.i.<en>ile .alchile avente, fino a.. 8_ atomi - di carbonio , o CC. ??enil alchile sostituito avente fino a. .8 atomi di car-. o Ci. oc bonio indipendentemente dai. sostituenti, , in. cui detti 2:

r^j |fenil e sostituito e fenilalchile sostituito hanno -?no

O

o due gruppi attaccati .all?' anello_sceltl_indipendenr-. _

oc -<? cu itement e _f ra_ alo geno , gruppo metilico oppure . gruppo .. me-CD

tossilico. _ L

_2, _ Composto secondo la - rivendicazione. _ eti .-S-met ossi-7.-.( ossiranilmet ossi) chinazolina..

.3.i_Compo sto _s eco ndo__la^ rivendicazione .1 ,. 4--<?>7-met p ssi - 6- ( o s siranilmet ossi) chinazolina*

Pro.c ediment o p er prepar are_un .composto

li formul a__I

H O

- _-2-

R 0

b rj

in cui uno dei R ed R ? ossiranilmetile e l ' altro

i

;? , 2 4

metile o ossiranilmetile e R e R sono scelti in-dipendentemente fra idrogeno, alchile con 1-5 atomi di.._carbonio, fenile, fenile sostituito, .f enilalchile-\

con f ino. a 8. atomi . di carbonio, f enilalchile .sosti- _

tuitp _con f ino _a?8 atomi_.di.._carbonio, -prescindendo dai sostituenti, in . cui si fa reagire a temperatura fra

25<?>C e 15ooq un. composto di formula II: _

,4

R -

R -0

? i ? 2 4 a

n cui .R_?e R_..sono come gi?. definiti, ..uno fra R _ e

R?..? . idro geno e. .l' altro R^L.e_R^? idrogeno o metile,

.con epicloridrina._o. ep ib r orni dr ina,-- in presenza di una

cr> ibase e di un mezzo di reazione organico liquido inerite, .e_si_recup era _il composto. di formula I.- \ ?

_5... Procedimento - secondo la -rivendicazione

_ 4.,. .in. cui . il prodotto ottenuto- ?-4-etil: .-6-metossi?

7^(ossiranilmetossi) chinazolina. - - <?? !?i??W ROo >m <BAH>m<?R &p>.

-6 . ?Pr o c e dime nt o? s e c o ndo - -1 a-ri vend i c az io ne - -?_,?in cui. il .prodotto ottenuto -?- 4-etil-7-*metossi-,6=-.(o.ssiranilmetossi) chinazolina.

T. Procedimento- secondo una-qual siasi -del-!

? le;.rivendicazioni_da- 4- a-6,? in cui-i-1 -sistema-di- reajzione preferito -comprende carbonato? di -potassio poi- <L >

? ?

verizzato in qualit? di base. dimetilsolfoss?do come ! - ,/? -? mezzo di reazione, epibromoidr ina come reagente ed - .. 3

?= una temperatura _di _r e az io ne _ di 25_?G_, R 52 Roma, <' 3 Fti>? 1332

r-4 cj p. : BRISTOL-MYERS COMPANY

p. : ING. BARZANO ' & ZANARDO ROMA S.p .A. CG/cog/^?

7-922 - .-2 Jl?lku} S

- . - - -

c.

-IL _ _ <1 ? >

)

^ <~~>

> f o>. V-

/&, \>'<:>-

-fa ? 1 ?

7 ir <v>\

- I

p W...o ^ ? /{ t u . * ^ J"1

\ "-' ?- > -^'4/

- .. Riassunto

_ 4-et il-6-metossi-7-(ossiranilmetossi) chinazolina _ed il suo isomero 4-etil-7-metossi-6-(ossiranilmet o s si ) chinazolina_ hanno potent e attivit? anti- , ^ tumoral e ne gli animali . _ _ { _ _ _ Questa domanda una continuazione in par? 1 1 e della domanda in_ co rso _No di serie 011819 depo-| sitata il 13 . Febbraio J979_._ I procedimenti 3.5 ,._36_, _ . 37 .e_3_8 della_No. di. serie 011 *819 sono identici ai, relativi procedimenti 1 , 2, 3 _ e_ 4_. _ _ _ _ La p res ent e invenzi one riguarda compo sti ;

. et erociclici del carbonio della serie della chinazo-| _1 ina_ _C class e_ 544 sottoclasse 253 ) aventi gruppi so- _ I stituenti che contengono ossirano. _

? _ I segu enti sono c itati come es_empi_di composti, citostatici^ npt i nella t ecnica precedente che I

__ portano il sostituente ossiranico . _ . _ _ Nessuno di questi composti ? ritenuto esse-; i j re in relazione strutturale con i composti della pre-? sente invenzione in maniera tale da far presumere j_ _ 1 *evidenza. _ I numeri di accessione Farmdoc, The Der-_ ]_went_ Public at io ns, Ltd.. Londra WC1X 8RP Inghilt e r-, _ raT relativi ai riassunti dei brevetti citati sono j _

l t

! WWV/^-J. VLJ. xJ.i.?nmenro . .. L _ DerwentNo. 29.765, Sud _Africa^67/3220 !

<. " . ?? >?

; pubblicato il 29 Settembre 1967, . 5 , 5_-dimetil-1 , 3-di-(ossiranilmetil) imidazolidina-2 ,4-dione ? utile come agente anti -tumorale. _ _ _

JDerwent _No_. 46879__W/28 Giappone 5 0030 890 23 pubblicato il 27 Marzo 1975 , 5-fluoro-1-(ossira-?

nilme til) -2 , 4- ( 1 H , 3H)pirimi dindione ha una _a_tt_i vijfc? anti-carcinogena.

_ II. brevetto., belga. 844./! 36._pubblicato il _ .3.. Novembre 1976 , (Derwent^No . 88859. X/48) ?5-f luoro - j.

i 2-(ossiranilmetossi , ) -4-q issopirimidina. vi.ene _ allegato ? per essere un agente ant?~ tumorale di bassa tossicit?.

_ I composti chinazolinici anche. .strutturai-?. mente non in r e1 a z io ne con le sostanz e_ de 1 la p re s en? te invenzione, sono stati r? p o r t a t i perc he p o ssi e do-no attivit? anti- tumorale.

_ Quanto se gue ha una funzi o ne i 1 lu strati v a _ Il brevetto belga 773._818 _(perwent Nq_. _ 25523Y) , pubblicato il 12 Aprile 1972 , chinazolone _ diuretani come 3-metil-6-(metossicarbonilammino)-2- i ? 3- (me tossi carboni lammino ) f enil/chinazolin-4 ( 3H)-one sono efficaci contro la leucemia del topo 11210, pa? gine 1, 7, 8, 9, 10 e 21.

!

- 3 -

! ! Brevetto statunitense No . 3. 455. ^20 del 15 Luglio iy6? (Derwent No. 38866) , 6-ni tro-2-f enil-1 ,2 ,3 , 4-tetraidrochinazolin-4-one presenta attivit? citoto ssica in vivo contro il carcinoma di Walker 256 nei topi. ! Numerosi prodotti compaiono nel Chemical

1

Abstracts Formula Index sotto la formula molecolare

i <C >nH1A<N>n?o che corrisponde all'anello chinazolinico so stituito dal gruppo (2-ossiranil)metossilico ma

;

nessun composto ? riportato come avente il gruppo

(2-ossiranil)metossilico attaccato all' anello chinazolinico . Il composto riportato che ? in pi? stretta relazione , di questa formula ? 3-Z (2-ossiranil)me til/-1 , 4-diidro-(4H)-chinazolin-4-one la cui struttura differisce per un certo numero di aspetti importanti dai composti della presente invenzione.

La presente invenzione riguarda i composti chinazolinici aventi la, seguente formula strutturale:

R<4>

R<6>0 I <;>

Forrmil n T - . . ?

6 7 ? Nella formula I almeno uno dei R e R e un gruppo ossiranilmetilico e l' altro ? un gruppo metilico oppure un secondo gruppo ossiranilmetilico.

2 4

R e R sono scelti indipendentemente da idrogeno ,

! vii? . ua .^ua _ i _ (X _ i/umi ILI u t^x<'>uu I1J.CJ f _1 611116 ) _ __

_ fenile sostituito , fenile alchile avente fino a 8

i __atomi di carbonio, fenile alchile sostituito avente

fino a 8 atomi di carbonio indipendentemente dai so-

stituenti. I sostituenti dei gruppi fenilico sosti-I

I

tuito e f enilalchilico so stituito sono attaccati al- _

J

1 * anello e ve ne po ss ono_ essere uio o due di e ssi . So-I

no scelti da alogeno che include _cloro , bromo , iodio

e fluoro , da gruppi metili c i_o_me to 33ilici ._ j_

I composti della formula I che sono de-

scritti nei procedimenti 3 e 4 a riguardo^ vale a di-

2 4

re quelli in cui R ? idrogeno , R ? etilene uno dei

R6_ e H7_? o s siranilme til e e_l ' alt ro ? metile , sono

utili come prodotti intermedi nella preparazione _

T

_di^ agenti contro ^ipertensione come descritto nel-! la domanda in corso precedente, degli inventori No .

j di serie 011.81?. Questi composti hanno anche attii vit? anti- trombogenica, ipotensiva, rilassante del-

l' ileo e hanno una attivit? rilassante dei muscoli

lisci, quest 'ultima ? simile a quella manifestata

dagli agenti broncodilatatori . T^fcomposto di cui al

I

procedimento 4 inibisce la reazione di anafilassi cuta-

nea passiva nel ratto che richiama l 'attivit? anti

allergica.

I composti chinazolinici j?i questa inven

<? >- 5 -

zione hanno attivit? an ti -tumorale contro tumori di animali trapiantati , di stabilita utilit? per vagl iare gli agenti anti-canoo. I tumori contro cui le sostanze della presente invenzione sono attive ind?dono i tumori ascitici P388 e la leucemia L1210 , che sono ampiamente usati per la vagliatura principale ed il melanoma B16 e il carcinoma del polmone di Lewis che sono usati nella vagliatura secondaria. Un rie same della strategia .di vagliatura con una enumerazione dei tumori di animale trapiantati impiegati , ? stato pubblicato da William T. Bradner in Cancer and Chemotherapy, Voi. 1 , pagine 221-227 ( 1^80) .

Generalmente il metodo di vagliatura comporta la somministrazione di un inoculo di tumore standardizzato per iniezione intraperitoneale agli animali in esame di sposti in gruppi a cui vengono sommi nistrate varie dosi del composto in esame per iniezi one intraperitoneale e comporta la determinazione dei tempi medi di sopravvivenza espr?ssi in giorni per i vani gruppi. I risultati sono poi espressi come percentuale- T/C che rappresenta il rapporto tra il tempo di sopravvivenza medio ( MST) per il gruppo di animali trattati e MST degli animali di controllo non

? trattati , moltiplicato per 100. Qualsiasi composto che ma?festi una percentuale T/C superiore o al mi1 nirao uguale a 125 ? considerato avere una notevole

. . !

_ attivit? anti- tumorale. _ Si possono impiegare vari ;

? ! programmi di dosaggio come ad esempio un'unica dose ? ! <? >il primo giorno (d. 1) tre dosi singolarmente i giorj ni 1 , 5 e ? dall ' inoculazione (d, 1 , 5 e 9 ) , oppure i j |? po -ssono essere adatte dosi giornaliere per un ; perio- r j do di tempo come quello di nove giorni (qd. 1? , od | altri tipi di do saggio . I seguenti ri sultati sono _ ! stati_ottenuti_con_ i composti_di _cui al procedimento ! <" . >. <" >! J_3_.e _al_p_rqcedimento__4. _ch.e_.sonp _stati_sommini strati t ;

in sospensione i n_DMSO/.so.lu z i one_ s al i na . oppur e ...i drc&-.

!

i sipropilcellulosa acauosa.

? (segue tabella)

T

I

jComposto di cui 'al procedim?nto 3

? i <1 >Leucemia P388 <' >' _ _

Programma di Pose IP MST giorni Effetto MST Variazione media Supestiti i trattamento mg/kg/ini e? # T/C di; peso , grammi sesto giorno zione i

d. 1 150 TOX TOX TOX I 0/6

100 14 ; 5 <! >145 -1*1 ! 6/6 ? ' 13.0 130 0,3 <' >6/6

11 J5 115 t1 ,2 ! 6/ 6 d, 1 , 5&9 100 17 15 170 -2,3 ! 6/6

50 13,5 135 -0,4 \5/6\ 25 12.0 120 0,6 I !6/6 <: >12,5 10,0 100 t1,3 6/6 ;

l

25 1510 150 -0,7 6/6 ! qd 1-*9

12,5 13.0 130 0,5 6/6 1 6,25 11.0 110 0,9 !6/6 i 3,13 9,5 95 2,1 .6/6! i .Soluzione salina 10^0 2,6 10/10 . i

Inoculo tumore: 10? -cellule J asci ti che per peritoneale

<1 1 >0

Animale ospite: topi CDP 1

TOX : inferiore topi supestiti al sesto ! giorno.

V

<1>

i- 8

Composto -di cui al-jprocedimento -4 -Leucemia

Programma di Dose IP JUST giorni Effetto MST ' I l i

Variazione media I, Supestiti quinto giorno (30] trattamento mg/kg io T/C di peso| grammi)

i

d. 1 100 TOX TOX **3,7 2/4

50 12,5 ?3? -3,9 4/4

25 12 ,b

<1>i<33 >4/4

12,5 11,0 122 -1,1 4/4

Inoculo tumore: 10~ cellule ascitiche trapiantale per via ?ntraperitoneale

0

Animale ospite: topi CDF.

TOX : inferiore 4/6 o 3/4 al quinto giorno

?

_ y L

-iComrv osto <1 >-di?cui-j I-al? fc Iroc ?dimiento

1 Leucemia L1210 ! !

Programma d? iDose, IP ! !MOT |giorni i iEffetto MST? jVariazione media Supestiti J | trattamento !mg/kg/giorno \fo ?/? | di pesoj grammi quinto'giorno j i l ; '

d.1 120 11,0 -3,7 6/6

80 10 5 -2,3 6/6

40 y,o -ofy 5/6

20 8,0 -1,0

I 5/6 d.1, 5&9 120 y?5 -3,'4 4/6

80 y,o -1,O 5/5

40 7.0 0,2 5/6

20 8.0 0,2 5/6

i

qd 1-^.y 60 y.o -3,2 6/6

40 10,0 -2,8 6/6

20 y?5 -1,1 6/6

! ! 10

! I 8,5 -0,8 6/6

I

Soluzione salina 6,0 1,4 10/1?

.6

Inoculo tumore: 10 ] cellule ascitiche trapiantate per via intr?peri torneale!

o I

Animale ospite: topi CDP

_ !_

r . t?

,. ?.A S??fuUk^dU^' .?&[ ?-.^-???^ :<? >a- ?iL

10

Comp?sto di_bul. al- procedimento.

I

!Welan <! >oma !' B16 J!

Pr?gramma di Tose, IP j j IdST giorni Effetto MSP Variatine inedia Supestiti al decimo h trattamento mg/kg/iniezione ?? T/C di pe so , I grammi giorno (feO)

M <? >

d. 1 ,5&? 120 T.OX j ,T0X -3,5 5/10

180 (41 ,0; 178 - y/io| (2)

j 40 35 , o; |152 -0M,2 10/10

,20 128 10/ 10j

qd ! 60 M 30,0: 130 -2,4 ib/io;

i 40 36,5 155 -2,1 ib/ioj (3)*

120 36 ,0, 156 -1 ,8 1,0/10

10 31 ,0, 135 io/ ioj t.

Soluzione salina 23, o; 2, 10/ 10

! ? |

* Privi di tumore all'autopsia come determinato da un esame a vista

I

Inoculo tumore: <' >0,5: mi di c?llule tre! , 100 per via intrap?ritoneale

Animale ospite: ; topi BDF

i l

TOX: inferiore topi supestiti ?al decimo giorno

? i

^?5 V

11

-Compostio-di -cui al procedimento -3

carcinoma di ilewis del polmone

Programma di j Do se, IP | j ?5?,giorni Effetto 1UST iVariazione inedia Supestiti decimo trattamento | mg/kg/i ni e zionej I i $ T/C | j I di peso<'>, grammij giorno^ (60) |

80 > 60 ,0 >400 I

d..T,5&y -0,8 I 10/10 <(>6H

60 >60 ,0 >400 -0,5 10/10 (6)*

40 ! <20 >?? 133 -0,5 10/10 (4)H

qd H9 i i?.lo 127 8^/10

40 ! ! >60,0 >400 -?<? >(3)H

1 ,P4 10/10 (7)? 20 | j 20,0 133 -0,5 10/10 (3)*i t .

Soluzione<1 >salina 15, |0 ?0 f 10/10 * Privi di tumore j ' j ;

! 6' I

Inoculo di tumore: 10 cellule tumorali brei per via i.ntr?per toneale

i ! io

Animale ospite: topi BDF.] +

TOX: inferiore<1 >7/1? topi supestiti al decimo giorno

I composti della presente invenzione vengc >-no preparati per reazione di un prodotto intermedi o

j di cui alla formula II in cui R e R<4 >hanno il valore

Si b

visto precedentemente , uno dei R e R e idrogeno ,

. .

e l 'altro dei R<a >e R*<5 >? idrogeno , oppure metile, con i epicloroidrina oppure epibromidrina in presenza di

una base, ?4

? > R

R<a>-? 1

<1>

R -o ^ ir

l formula II j

Si impiega un mezzo di reazione liquido

i organico inerte ad una temperatura che va da circa

i 25?C fino a circa 150?C. Adatte basi includono sodio

idrossido e potassio idrossido , alcossidi e carbonati.

Adatti mezzi organici liquidi inerti di reazione in-! eludono etanolo , propanolo , butanolo , dibutil-etere ,

tetraidrofurano , benzene , toluene , dimetilsolfossido ,

i ? dimetilformammide , dimetilacetammide , etilene glicole I

dimetil etere, etilene glicole monometil etere, esa-! metll fosforammide ed altri alcanoli , eteri ed idrocar-1 buri. Si preferisce un mezzo di reazione ii^feui i rea?

genti siano solubili . L 'impiego di un catalizzatore

di tipo etere corona come 18-corona-6 ? alcune volte .

vantaggio so.

Il si stema preferito impiega potassio carbonato finemente polverizzato come base in dimetil solfossido come mezzo di reazione, impiegando come reagente epibromidrina ad una temperatura di rea-zione di circa 25?C come descritto nel sottostante procedimento 3.

_ I_prodotti intermedi di cui ..alla formula II sono preparati con metodi noti nella t ecnica per jj}sempio_mediante debenzilazione catalitica del corjrispondent e composto della formula II ed in cui uno o entrambi i R_?i ed i R_1) sono cpstituiti ,da.?gruppo_ benzilico. Questi ultimi_sono prodotti dai corri-_ spondenti alchilfenoni della formula III ed in cui_

c d ? ?

uno dei R e R ? benzile e l'altro ? metile oppure jbenzile. 4

?- - ? <~>- R

R --0 C=0

R--0

Formulatili_ ;_ .Quelle., sostanze_de.H a formula III in cui. . ? c d

R_ ?_benzile e R h metile sono preparate da 2-me-__;_ I tossifenplo mediante sua conversione ad.estere.ci?- _ roacetato , relativa., acilazione con un acido della. formula R ^COgH in presenza di acido polifosforico , ed idrolisi dell' estere cloroacetato per produrre il corrispondente 1?(3?_idrossi-4-metossifenil) fenone j e benzilazione di quest 'ultimo per produrre le cor- _ c Ri spondenti sostanze della^ formula III__in cui R ?_ _ I d ! benzile e R ? metile. Ci? ? illustrato nel sottostan-te procedimento 2.

_ _ Quei. prodott.i_intermedi_. della formula III- _ c \ d , I in cui R_ ?__metile, e R . ? benzile..sono. preparati_ :_ i per ac ilazione di 2-meto s sif enol.o_.con un. ac ido c ar bo s? bilico della.jformula R^CO-H nella maniera citata pre-^ I I cedentemente facendo seguire la.benzilazione de]_ ccor-_ ri spondente_3?metossi-4-idrpssifenone per. .produrre.. _ i il composto della forinula_.ITI..in cui R ?.metile .e __ R^ e benzile. _ _ _ _ I prodotti intermedi della formula III so-I

no trasformati in quelli della formula II con mezzi

I comuni per sintesi di chinoline come viene_illustrato nel brevetto statunitense No. 3.248.292 concesso il 26 ApnLe 1966. L'ultimo stadio_?__13eliminazione.

c d del gruppo benzilico rappresentato da R ?ppure._R?_ e nella formula III. per produrre il corrispondente

!composto ossidrilato della formula II._ ._

l _ Un altro metodo per la produzione dei proi dotti intermedi di cui alla _f or mula _ 1 _I in cui R<a >? I imetile e R^ ? idrogeno oppure R<a >e .R^ .sono ciascuno ! ato mi di idrogeno consi st e nell ' i dro li s_i__del corri - j

- 15 -

! 3, ?

spondente composto in cui R e R sono ciascuno metile , con acido bromidrico in soluzione acquosa e concentrata alla temperatura di riflusso come illustrato nei relativi procedimenti 1 e 5. ! i _ Nei procedimenti che seguono le ..tempera-. _

I

ture sono espresse in ?C, I punti di fusione sono valori corretti secondo il metodo di cui alla t i Farmacopea Statuni tense ove viene indicato (corr. ) , Le abbreviazioni inpiegate sono MeOH (metanolo) , DMSO abs.

(dime tilsolfossido) , ji-PrOH (i sopropanolo) ,/EtOH (etanolo assoluto ) , EtOAc (etil acetato ) , EtOH (et?-nolo al 95$) , Eto0 (dietil etere) , THF (tetraidrof urano) , MEK (2-butanone) , ji-PrOAc (isopropil acetato) , .?-??,,? (di-isopropil etere) , AcOH (acido acetico) , TLC (cromatografia a strato sottile) , d (decomposizione) . Altre abbreviazioni hanno i significati con? venzionali stabiliti . ? i Procedimento 1. 4-etil-6-metossichinazolin-7-olo- una soluzione di 100 g (0,46 moli) di 4-etil-6 ,7-dimetossichinazolina (registrazione CAS No , 4015-32-1 , punto di fusione 146?148? ) in 250 mi di acido bromidrico al 48$, viene fatta rifluire per tre ore e mezza dopo di che sono evidenti solamente tracce della materia prima mediante cromatografia a strato sottile (?: 1 CHCl?-Me0H; silice) . Il miscuglio viene raffreddato fino a 25? e neutralizzato '

(pH 7) con ammonio idrosaido concentrato. Dopo che

i

? la sospensione ? stata raffreddata per una intera

notte (5? ) ? si raccoglie un precipitato grezzo color

!

f gr?gio verde su un filtro e lo si asciuga prima per :

- i l ? intera notte all ?aria e noi in stufa sotto vuoto

|

-a 50?/60 min per 18 ore. La sostanza solida secca ( 70

g. f punto d? fusione 210-215?) viene ricristallizzata

<' >da TfeOH- (,i-Pr ) ^0 per fornire 42 g. (43$) eli _ una._p.plvere color chartreuse (verde pallido) -punto di fusic )-ne 221-224? (non corretto) . L 'identit? del prodotto

i viene confermata mediante esame dello spettro all? infrarosso . i

l J Procedimento 2. 4-etil-7-metossichinazolin-6-olo. - Viene esterificato 2-metossi fenolo per rea-

? zione con cloroacetil cloruro per fornire con una re-I

sa del 75$ ? 2-me tosaifenol cloroacetato , punto di fui sione 60-61 ,5? . Questa sostanza viene sottoposta ad acilazione con acido propioni co in presenza di acido polifosforico per produrre 2-me tossi-5~propionilf enil-

? cloroacetato con una resa del 75$? punto di fusione

77- 79 , 5? C. Questo estere viene idrolizzato con sodio

i

) j acetato in metanolo per produrre 1-(3-idrossi-5-me-I

tossii enil)-1-propanone, punto di fusione 91-92? , resa 90$. La benzilazione di quest 'ultimo prodotto me

idiante trattamento in acetone con benzil cloruro e ? . <' >.

| potassio carbonato produce 1-(3-benzilossi-4-metossif enil)-1-propanone, punto di fusione 83-85? , resa j9 6$ . Quest 'ultimo prodotto viene sottoposto a nitrazione mediante trattamento con acido nitrico/aci do_ acetico ( 1 : 3) a 18-20? per produrre 1-(2-nitro-4-iraetossi-5-benzilossifenil) -1-propanone , punto di fu-! sione 120 , 5-123? , resa 6 5^. La riduzione di questa sostanza con idrazina idrato e nichel Haney produce 1-(2-ammino-4-metossi-5-benzilossifenil)- 1-propanone. Quest 'ultimo prodotto viene ciclizzato mediante trattamento con acido formico e formammide per produrre 6-benzilossi-4-etil-7-meto ssichinolina con una resa pari all '80$ , punto di fusione 132-134? . L 'idro genazione catalitica di quest 'ultimo prodotto da come r? sul tato la debenzilazione con produzione di 4-etil-7-metossichinolin-6-olo con una resa dell '85$, punto di fusione 200-202? .

Procedi mento 3 . 7.-(o ssiranilme to ssi )-4-et i 1-6 -me t o s si chinazol?na . _-_Una . so, sp ensi one _ di .. Kg CO^ anidro finemente polverizzato in _7Q_ ml di DMSO. .contenente 6 ,2 g_(0 ,Q3 moli) di 4-etil-6-me to ssi chinazot lin-7-olo viene agitata a 25??per J 5_ minuti . Si aggiunge epibromidrina_( 10,3 g;._P,075 moli) in un 'unica aggiuntale si continua l 'agitazione per 24 pre a j ... ? uu.oiiu?j-jo viene versato in 800 mi di acqua ed estratto due volte con 200 mi di EtOAc e j?ue^ volte con 100 mi di CHgClg . Gli stadi organi ci _ combinati vengono essiccati (sodio_ carbonato anidro ) , filtrati ed evaporati a 100?/60 mm cos? da ottenere 13? 5 g di sostanza solida gialla grezza che viene ricristallizzata da EtOAc per fornire 4,75 g del prodot-I

to intermedio puro avente punto di fusione 120,0-121,0? (corretto). La composizione analitica per quanto ri-guarda C, H e N conferma la formula C_ .

- - - -- - 14 lo 2 3

Proc edi mento 4. 6^(ossi ranilme to s si. ) -4-e t il-7-metossichinazolina. -4-etil-7-metossichinazolin-6-olo viene trattato come descritto nel procedimento 3 # con una resa del 67$, punto di fusione 120 ,0?-122 ,0? , dopo ricristallizzazione da EtOAc.

La composi z i one analitica per quanto riguarda C, H e N conferma la formula ^ ^?^?^ . _ [ _ j Procedimento jj. 4^-etil-6 ,7-chinazolinadi olo.-j Una soluzione di 4-etil-5 ,7-dimetossichinazolina in <. ... >- - <. >- - -j ' j 150 mi di HBr ?L 48$ viene fatta rifluire per 4 ore e poi raffreddata fino a temperatura ambiente e neutralizzata fino ajpH 7 con ammonio idrossido conceni trato. La sospensione viene raffreddata per l ? intera notte ed il precipitato viene poi raccolto su un fili tro ed essiccato all?aria per l^intera notte e poi in un forno sotto vuoto a 50?/60 min per 18 ore.

Il diolo vi ene poi separato mediante cri stallisa.-zione frazionata di 19 g della sostanza solida grezza usando prima MeOH-Abs.EtOH (4: 1 ) e poi due ricristallizzazioni da MeOH-diossano (4: 1 ) e una quarta cri stalli zzazione da MeOH-HgO lasciando evaporare il metanolo dalla soluzione in ebollizi one finche inizia la cristallizzazione. Il diolo h una sostanza solida cristallina gialla resa 4f2 g, punto di fusione 277 ,0-278,0? (decomposizione, coretta) ; I _ La_ c ompo siz i one_ anali ti c a?p e r quanto., ri g?r- . da il. carbonio , l?idrogeno e l' azoto corrisponde alla _ formio* -C,0H10N202.

Proc edimento 6 6. f 7-di- (ossi r an i Ira et o.s si.) -4-eti lchinazolina. -Quando si tratta 4-etil-6 ,7-ch i nazo 1 indi olo __ cqn_epibromidrina in presenza di potassio carbonato in DMSO come mezzo di reazione secondo il metodo di P,<u>.?_. al_P.?o ce di mento 3 , si ottiene il prodotto eie si de-rato . j Le 6 7-dimetossichinazoline elencate nella seguente tabella sono state preparate con _unjnetodo descritto nel brevetto statunitense No. 3.248.292.

Tali composti sono adatti per la conversione secondo i metodi di cui ai procedimenti 1 e 3 nei prodotti

? della formula I in cui R<2 >e R^ hanno il significato

6 7

fornito nella tabella, R ? metile e R ? ossiranilmetile. Vengono indicati i punti di fusione corretti

I

ed i solventi di ricristallizzazione per le materie,

- - - --prime ehinazoliniehe.

-(segue tabella)

?

I

| I

r

6 ,7-dimetossichinazoline

0

CH_0

Fonnula molecolare No. _ rn. p . Solvente

acetonitrile_ .

1 ? -H -CH2CH2CH3 108.5-110.5 c 13<H>16<N>2?2

2 -CH3 -CH2CH2CH(CH3)2 90.5-91.5 eptano _ .. c 16<H>22<N>2?2

3 -CH3 -CH2CH2CH3 111-112.5 isopropil etere

<C>14<H>18<N>2?2

4 -H -CH(CH3)2 93-95 isopropil. etere <C>13<H>16<N>2?2

5 H H 146-148 -etil acetato

butanone <C>10<H>10<N>2?2

6 -H -CH2CH2CH(CH3)2 79.5-81.5 .isopropil etere

<C>15<H>20<N>2?2

7 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 157.5-159.5 <?>etil acetato <C>16<H>22<N>2?2?<HC1>

-CH2CH3 117-119 -acetoni t rii e

8 -CH3 isopropil etere <C>13<H>16<N>2?2

9 . -H 145-146.5 ?acetonitrile

butanone <C>17<H>14<C1>2<N>2?2 ,7-cLimetosgichinazoline ( continuazione)

No. m.p. Solvente Formula molecolare

10 -CH -CH(CH3)2 96.5-98 ^sopropil etere

<C>14<H>18<N>2?2

11 CH. 150-152 jacetonitrile

etil aceta <C>11<H>12<N>2?2

to

12 CH, CH 112-114 acetonitrile <C>12<H>14<N>2?2

13 H CH2CH3 146-148 acetonitrile <C>12<H>14<N>2?2

14 H -o 173-175 acetonitrile <C>16<H>14<N>2?2

15

<CT>3 -o 170-172 etil acetato <C>17<H>16<N>2?2

0 16 H -CH ,-? 130-132 acetonitrile

- <C>17<H>16<N>2?2

17 H 145-147 acetonitrile

i <C>18<H>18<N>2?2

18 H -?2-0- ? 155-157 : acetonitrile <C>17<H>15<C1N>2?2

etanolo

19 H ?<CH>2<CH>2<*>0<? C1 >134-136 acetonitrile <C>18<H>17<C1N>2?2

5 20 CH3 "<CH>2<CH>2O?<Cl >166-168 acetonitrile- --but anone <C>19<H>19<C1N>2?2

21 H -CH2CH2 <5- 0CH3 146-148 acetonitrile C

20<?>22<??>2?4

OCH.

22 CH, 163-165 acetonitrile c 11<H>12<N>2?2

RIVENDICAZIONI

1 . Composto avente la formula I'

R 0

2 . <.>

Formula I . - .. j 6 7

;in cui uno dei R e R.' . ossiranilmet ile,, e l ' altro -<: >, 2 4

? metile oppure ossiranilmet il e e R e R sono indipendentemente scelti dal gruppo di idrogeno , alchile avente 1 -5 atomi di carbonio , fenile, fenile sostituito, fenile- alchile avente fino a, 8 atomi di carbonio, fenilalchile sostituito avente fino a 8 atomi di carbonio indipendentemente dai sostituenti, in cui detti fenile sostituito e fenilalchile sostituito hanno uno 0 due gruppi attaccati all ' anello scelti indipendentemente fra alogeno , gruppo, metilico oppure gruppo . metossilico. . . . _ _ _ _

; . _2. Composto secondo la. rivendicazione 1,4-et il- 6-met?ssi-7-( ossiranilmet ossi) ohinazolina.

i

3 * .Composto secondo la rivendicazione 1 , 4-i

et il-7~met ossi- 6-( ossiranilmet ossi) chinazo.lina.

DICHIARAZIONE, PROCURA E DOMANDA

Noi, WILLIAM E. KREIGHBAUM

WILLIAM T. COMER

dichiariamo di essere cittadini degli Stati Uniti . di America e Stati .Uniti di America, rispettivamente, ' I ..residente a. 2501 St . George Road, Evans.ville, . Indiai i _na e 823.4 Lar.ch Lane, . Evansvill.e,. Indiana ri spetti ve-emente; che crediamo in verit? di essere gli origina-; +li, primi e .co-inventori del perfezionamento avente , j per titolo :. _ . . . . . | _ COMPOSTI CHINAZOLINIC.I..ANT.I-OTORALI _

descritta. e_rivendi.cat a nella p ree ede nt e. d e s crizi onep 4 c.h.e_qn.e.st a_domanda_in._p art.e_.d.e.s.c.ri.ve e rivendi.cat a_il . . soggett o., de s critto., nell a. .nostra_pre.c edent_e_ domanda ._j_p_endezrte_No . di. serie __0.1J_.JBJ.9-, -_deponit ata_.il_1.3_F-eb4_ * ! _j_br.aio_t9-73-;? che_noi_s.iamo_a_c.o.no.s-C.enza-jdel? mstro do=_ ! viere di descrive re_t.ut_t.e_l.e_i nfo.mazioni_a_no.i_ note che sono materiale.. di__esam.e per. .que.sia_domanda,_che_L per_q.uant o riguarda il . so ggett o -di- questa-domanda-che .?. . comune alla detta precedente-domanda,? mignon sap^ .p.iamo_e_ non ere di amo? che -la-stessa-sia. mai stata co--_j.no-S.ciuta-0-d_us.at-a_ne.gli_ Stati- Uniti di _ Amoric a_prijma della nostra invenzione o scopertu-O? br.ev-ett.ala o' .des.critt.a_in. -alcuna. -p.ub.bl icazione. in quals i asi_paesa p.r.ima_d.ella_no.stra_invenzio.ne o scoperta .o? pi?_di } di detta.. precedenti. e... domanda, ?0?in_uso p.ubbl ic.o? ojd_in_v.endi-t.a_ne.gli..- S.t at i Uniti? di? America _u.n_anno? prima _d ? ? detta-precedent e_ d o manda; ? che de.t_t.Q_ soggetto? comune_non_?_ s.tat.0? bre vet t at o o c o sii ^tuito oggett o di un certificato di inventore prima ' della data di questa domanda in alcun ppaese estero . agli Stati Uniti di America su una domanda depositata j da no i o nostri rappresentanti od assegnatari pin di j do dici mesi prima di quest a . domanda;. e che nessuna doj_ manda di brevetto _o_ certif icato_di inventore su__que-+ sta invenzione e stata depositata da noi o nostri , i

? rappresentanti od assegnatari in alcun paese estero _a-gli_ St ai i Uniti d America, _ t che per quanto ri guarda il soggetto di questa doman-_ da che non ? comune alla detta domanda precedente _ _ | noi no n s_app.i amo . e non crediamo che lo st esso ai a _mai i stato _conosciuto_ odjusata negli Stati Uniti, di_ Ame-_j__ ' T _ , rica prima_dell a no stra invenz ?Qne_o_bre_v_et t ato o de-I

_ I scritto in alcuna pubblicazione in qualsiasi paese j prima della nostra invenzione o pi? di un anno pri-| _

1 J ma della data di questa domanda, o in uso pubblico .{ _ _ ; od in vendita negli Stat 1 Uniti. di__Am.eric.a_pi?. di. un ^ann.o_pr ima _dell a_ dat a_di _q_u_e st a_ domanda,. _e. che., il _ i detto soggetto comune non ? st ato brevettato o _co_st i tuito oggetto_ di__un_c ertificat o_di_invent_or_e. _i n_alcun,paese_e,st_ero_agli.^Ltati_Uniti_di_Ameri.ca_su-una domanda depo sitata da noi o. dai-no.stri_rappr_e.sent.an-? _ Jti od asse gnat ari . pi? di do.dici__m.es.i_prima_di_q.uesta .4 domanda ;__e_c he_neaauna_domanda^_di4br_e_vet_t_o_o _c.ert ? ficato di inventore su detta invenzione ? stata depo-^sitata da noi o nostri rappresentanti od assegnatari 1

! in alcun paese estero agli Stati Uniti.

^ Noi inoltre dichiariamo che tutte le affermazioni qui fatte di nostra propria conoscenza sono : ^vere e che tutte le affermazioni fatte in base ad in-1 formazioni e fede debbono essere considerate come vep [re, e che inoltre, queste affermazioni volontariamenjte false o simili, fatte con tali intenzioni sono pul ,nibili con ammenda o reclusione, oppure ambedue, in 'base al Paragrafo 1001 dell 'Articolo 18 del Codice ]

I

degli Stati Uniti, e che tali affermazioni volontaria-; l mente false possono annullare la validit? della domah-1

da oppure di un qualsiasi brevetto rilasciato in base alla stessa.

Pertanto nominiamo Robert E. Carnaham, No. ?

(di reg. 18500 e Robert H. Uloth, No. di reg. 26041 , I

l Ientrambi della Mead Johnson & Company, 2404 Pennsyl- _ vania Ave nu e, Evansville, Indiana 47721 , nostri agenti, di proseguire questa domanda e di trattare tu' t e le pratiche ad essa inerenti presso l'Ufficio Brevetti interessato. Indirizzare tutte le chiamate telefoniche a Robert E. Carnahan al No. 812-4 2 6- 6720. Indirizzare tutta la corrispondenza a Robert E. Carnahan allo stesso indirizzo.

Claims

Pertanto chiediamo il rilascio, di un atte. - , ^stat di. brevetto per l 'invenzione o. .scoponi a._descrit-rt a_e_ rivendi cat a nella .precedent e ..descrizione. _ e. nel-r _l_e . rivendicazioni ed . appo ni amo. 1 a.. no st.r a ..f i rma al-_v _.. l_la_des_crizione. _ed alle, rivendicazioni.,. . alla dichia- <' >_

.. _t.razione_, _ al la. pr? cura _ed_ alla_p.re.sent e. domanda. _ . .. _ ^Inventore.; .William. E.__Xreighbaum _ _ .

_ JF irma__ delllinvent ore.:_ W/ill iam_E.__Kr_e i ghb.aum _

_ (_Indirizzo 2501 St . . George. Road, _ _

_ 1_ Evansv ilLe_,_Indi ana_!7-Zl1 _ _

Manzo 1981

_ I nv ent.or.e : William T_._G ornar _

_ ^ Firma ..dell <1 >inventore: .William. _T..__C.omer _

_ i3__Mar_z.o_ 19.8.1 _ _ _

_ , Ind ir izzo_: ...8.234. _Larch._L ane., _

_ ^ _ Evansv? Ile., Indi ana_47-7-1 0. _

1

Per. Jt r.aduz ione. _conf.onme

P er _ING..1BARZ1H01 _& _ZAMRDO. ROMA S,.p .A AG/gr. -

/$?? '<8D>? ?