IT8247751A1

IT8247751A1 - Composti piridinici per il trattamento di cardiopatie coronariche

Info

Publication number: IT8247751A1
Application number: ITRM1982A047751A
Authority: IT
Original assignee: Dr Karl Thomae Ges Mit Beschraenkter Haftung
Priority date: 1981-03-03
Filing date: 1982-02-09
Publication date: 1983-08-09
Also published as: US4421755A; DE3108027A1; IT1154276B; IT8247751A0; BE892339A; JPS57158781A; AU8105082A

Description

? t

Case 5/828

DESCRIZIONE

a corredo di una domanda di brevetto per invenzione

dal titolo: J "Composti piridinici per il trattamento di cardiopatie coronariche"

a nome di: Dr. Karl Thomae GmbH

C tO ^

o uc RIASSUNTO 0

- Q ? oc Impiego di imidazo / 4, 5-b/p iridine della f ormula

- r-<-4 -generale

-O 2:

CtH -?? ( I) ca co m cui

R rappresenta un gruppo alcossilico con 1 -4 atomi ,

di carbonio e

f . . .

j rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1-4

| atomi di carbonio, e loro sali di addizione acida f 1-| siologicamente compatibili, per il trattamento di

L card iop at ie c o ronariche o spasmi coronar ic i_. _

Nel brevetto tedesco n. 2.305.339 vengono des_critte tra l' alt ro_imidazo/ 4 , 5-b/p iridine della

formula generale : _ _ ;

N <* >

in cui :

R rappre a un gruppo alcossilico con 1 4 atomi

di carbonio, e

R^ rappresenta un gruppo alchil- solf in i 1i co con 1-4

atomi di carbonio , ? loro sali f is iologicamente compatibili di acidi inorganici o organici . Questi corriposti manjLPestano ^secondo questo brevetto, un<1 >azione sulla pressione sanguigna, sulla potenza cardiaco ca, una attivit? inotropa positiva e un?azione antio ulcera.

o Tra i signif icati menzionati per la definizione ; oc -<? -ar-I

dei radicali R ed R vengono presi in considerazione per esempio i seguenti :

r-j oc per R] il s ign if ic aio... de l_gruppo__ mejtojs si 1 ico ,__e t o s- . <?><C

i C3 s_i,1ic o r pr opossi. 1ic o _is op r op.os s ilico o butos si_lico. , e

,per_R2 . i l_s_ig.n ifi ca to__ del?g ruppo metil-s o.lf inil ico , _

_e til- s o lf in il ico .pr op i 1 -_s o lf i n ilico , _ JL so p rop.il-s o 1-finilico o isobutil-solf inilico.. _

Composti _p r ef er iti sono a questo _ proposito . quel-. _

li in cui R^ si trova in posizione 2 ed R^ in posiz ion e _4 _e in p artico lare R _..rappre sen t a il .gruppo

meto s si lico ed_ r appr es en t a il g ruppo rneti l-_ solfi -nilico

s tat o tr ov at<'>o* or a _s orp rend en t emen t e_che _ i com- _

_ !posti della formula generale I_ e _i_ loro_ s al i_ d_i ad

dizione acida f isiologicamente compatibili di acidi

inorganici ? organici, in particolare la 2-(2-metos- t

1

si-4-metilsolf inil-f enil)-l H-imidazo/ 4, 5-b/-piridi-|

na e i relativi sali di addizione acida fisiologica-!

mente compatibili di acidi inorganici o organici , so

j

no adatti anche al trattamento di cardiopatie coronariche grazie alla loro azione di allargamento delle !

coronarie e di allargamento dei vasi periferici , la

? quale corrisponde a quella di riitrocomposti organici f " , come nitroglicerina.

c ai. Per esempio il composto : r c Oc ..

A = 2-(2-metossi-4-metilsolf inil-f enil)-1 H-imidazo

r-/A, 5-b/-piridina ?? ?

? stato esaminato per la sua azione nel modo seguent e: 5

! ? 1 . Effetto sulla resistenza periferica e la capaci- <! >CQ c? t? venosa su cani narcotizzati

Cani dei due sessi , del peso di 10-22 kg, sono

stati narcotizzati con pentobarbitale-Na ( 30 mg/kg

per endovena) . La coagulazione del sangue fu<- >impedita mediante iniezione endovenosa di eparina (1000 u/kg) .

Attraverso un catetere di polietilene nella vena cava, la pressione venosa centrale fu misurata con un ? trasformatore di pressione Statham (P 23 Db) . La _

.

pressione sanguigna arteriosa fu misurata con un altro trasf ormatore di pressione Statham e un catetere *

nella aorta addominale. La determinazione del volu-!

me istantaneo del cuore fu effettuata con 1* apparec-i

<? >11

chio HZV della ditta Fischer (BN 7206) applicando il

metodo di diluizione a freddo. Una soluzione salina

fredda fu iniettata nell<1 >atrio destro e le variazioni di temperatura nel gomito dell' aorta furono misu-^

rate con un termistore NTC. La differenza tra pressione sanguigna arteriosa e pressione venosa centrale fu divisa per il volume istantaneo del cuore, ot- 1i ^ tenendo in tal modo la resistenza periferica. a oti t

ti j Q A conferma del metodo di SUGA e altri (Fflugers j

Arch. 361 , 95^-98 ( 1975) ) si determinarono variazio-I I -Q <^ >ni della capacit? venosa. A tal fine si mantenne co-<: >?<?>

i I-'-J <1 >CV? - I istante la p * ressione venosa centrale mediante un rec _i- _ ^ i cri piente di troppopieno e un catetere sboccante nella S .

vena cava. Si registrarono spostamenti di volume nel

I

recipiente di troppopieno , che sono identici a varia-?7 <" >!

zioni della capacit ? venosa. La sostanza da esamina-;

? |

ire fu sciolta in soluzione di cloruro sodico fisiolojica, e iniettata attraverso una vena safena.

Si osservarono i seguenti effetti :

- ? Dose mg/lcg Variazioni della Variazioni d ella

per<' >endovena h <~ >resistenza periferica, capacit? ve nosa,mL/3cg

o/

!

*

? _ 0, 5 _ . 5 _ -10 ... . . -2_, 0 ? . . . ... _ _

!

1 .0 7 -14 ... .. . 2,9 ....

<. " >

I

1

2 , 5 6 -21 5.3

5, 0 4 -32 9.7

Tutti qli effetti erano sanificativi (P <0.05?

2. Effetto sulla irrorazione sanguiqna delle coronarie in cani narcotizzati

11 cani dei due sessi, del peso di 21-26 kqr furono narcotizzati per endovena con un miscuql io di

narcotici (mg/kg) costituito da o( -cloralosio (54) , -uretano (270) e pentobarbitale (10) . Gli animali fu-<? >?? cL rono fatti respirare artif icialmente con la tracheo- o? 3? tomia. Il torace fu aperto sul lato sinistro in cor- O O

rispondenza del quinto spazio intercostale, il cuore CS z Pu messo a nudo , e per la misurazione della irrorazic 3-I ? ' I

ne sanguigna coronarica si produsse una circolazione <1 >Bxtracorporea tra 1? arteria carotidea sinistra e

i <' >CCt L ' arteria coronaria discendente del ventricolo sini-<;>tro. Nel circolo fu inserita la testa misuratrice di i -m apparecchio elettromagnetico di misurazione del

<;>lusso sanguigno (Biotronex BL-61 0) . La sostanza da

esaminare fu sciolta in soluzione fisiologica di ci?-,

] "uro sodico iniettata in una vena safena.

> Le seguenti variazioni della irrorazione sangui-

- gna coronarica furono osservate (n = 11 ) :

?

- ! 3ose mg/lcg pei* Aumento della irrorazione sanguigr ia

ovena coronarica, c end %,

0, 1 2, 2

0, 25 6, 5

0, 5 11 , 6

1 , 0 15, S

rutti gli effetti erano signif icativi (p <? 0, 05)

In base alle loro propriet? biolog iche recente-

niente scoperte, i composti della formula generale I j

e i loro sali di addizione acida fisiologicamente com-

Patib ili di acidi inorganici o organici si prestano j

? anche al trattamento di cardiopatie coronariche come :

! j ??? angina pectoris , insufficienza coronarica e infarto ? -<?>? <. . " . . . >i

cardiaco, o anche per la prof ilassi di spasmi corona- <* 3 >i irici, quali possono crearsi per esempio nella corona^ | * ? 1

rografia? Possono essere incorporati per tal f ine in <m >! preparati galenici come pastigli .e, confetti, fiale, ? j : ? i

gocce o infusioni. La dose singola in adulti corri- <' >

sponde a 50-500 mg , prefer ibilmente 100-250 mg, eveni

jtualmente pi? volte, per esempio da 2 a 4 volte al . i

t

giorno.

j i I seguenti esempi serviranno a illustrare ulte-?

riormen ? te 1 ' invenzione :

.

Esempio 1 . ^

'Supposte da 200 mg di 2-(2-metossi-4-metilsolf inil-?

!

t

f ?? il ) ? 1 H? imid ?7,?/ 4.5? h/niT^ldiyia

1 supposta rorfipnp!

sostanza attiva 0,20 g

grasso duro (per esempio Witepsol

H 19 e Witepsol V 45) 1.50 a

.. 1.70 a . .

Separazione :

Il grasso duro viene fuso. A 38?C la sostanza at-

:iva massimata viene dispersa omogeneamente nella fu- _ ?

sione. Si raffredda a 35?C e si versa in forme per oO

-<t supposte lievemente .preraffreddate. o

o <5>eso della supposta: 1,7 g _ o _

z

E 1sempio 2

c>3 'apsule da 100 mg di 2-(2-metossi-4-metilsolf inil- u __ ,-Q -

<r>enil)-iH-imidazo/ 4, 5-b7piridina - 3 OC

-?? -A

1 capsula contiene: '3

sostanza attiva 100,0 mg

amido di granoturco 56,0 mg

lattosio polverizzato 42,6 mg

stearato di magnesio 1,4 mg

200,0 mg

P rep ara z ion e : ?

La sostanza attiva, l'amido .di granoturco .e ,.il_ la t- . . _ .. -. _ :osio__ vengono,. umettati uniformemente con un miscuglic .

.

_ < li etanolo/acqua, fatti passare attrav?rso. un .set ac

.

I

cio^con larghezza delle . maglie -1 , 5? mm--e& -essiccati..

Dopo l'essiccamento si aggiunge stearato di magnesio ~ . _

I

e s'introduce in capsule di gelatina dura, della mi-j

jsura 2.

i ...

Contenuto capsula: 200 mg

Srandezza capsula: n? 2 _

Ssempio 3

Soluzione per infusioni da 1 g di 2-( 2-metossi-4-met: .1- .

solf inil? f enil ) ? 1 H? imidazo^ 4, 5-b/piridina per 500 mi

Composizione: -? r o ac.

! sostanza attiva 1,0 g CSi ac cloruro sodico <? >4,445 g X

2T .-4 acido cloridrico IN concentrato 2,4 mi

acqua per iniezioni, fino a 500,0 mi

<?><?.

Preparazione : co

<?>? Introdurre acoua per iniezioni in un recipiente

la applicare appropriato. Si sciolaono poi aoitando a <OAN >.

I i

temperatura ambiente l'uno dopo l'altro cloruro sodi-

c Io, acido cloridrico e ? la sostanza attiva. La soluzio I-! I

he filtrata viene introdotta in boccette da infusione

t

da 500 mi sterilizzate.

i

Sterilizzazione:. 20 minuti a 121?C in vapore d'acqua

?

l

botto pressione.

PH : 2,7

Esempio 4

.

?a 2 OC ,q

1

Pastiglie da 200 mq di 2? ( 2-me tossi? 4? met i 1 ??? Fini i ?

f enil)-i H- imidazo/<^? >4, 5-b?P iridine

1 pastiglia contiene:

sostanza attiva 200, 0 mg

amido di granoturco ' 60,0 mg

lattosio 127.0 mg

gelatina 0T 10 mg

stearato di magnesio 3 , 0 mq

400, 0 mq

Preparazione : C

La sostanza attiva, l' amido di qranoturco e il

i

lattosio vengono mescolati e qranulati con una soluzione acquosa di gelatina. Il granulato essiccato e

* setacciato viene mescolato con il lubrificante e sta npato in pastiglie.

00 Peso pastiglie: 400 mg

Forma; sfaccettatura biplanare rotonda dai

due lati, intaccatura parziale da un

lato solo.

Punzone : 1 1 mm

Esenpio 5

Pastiglie con effetto di ritardo, da 250 mg di 2-( 2-

. . .

netossi-4-metilsolf inil-f enil)-1 H-imidazo/ 4 , 5-b/piridina ?

1 pastiglia contiene: - -* <r >*

sostanza attiva 250,0 mg

acido poliacrilico 210, 0 mg

poi iv in i 1-p irro lidone 22 , 5

lattosio 10 ,0 mg

stearato di magnesio 7,5

500, 0 mg

Preparazione:

-Infuna _mes co lat r ic e_ id one a s i _ mes co 1 an o_. la _so s t an-2a_.at_tiva ,^11 acido.. poli acrilico. .(denominazione com-00 jmerciale.. Carbopol. 904 ) ,_il^lattosio--e.-il_pollvinil-_.L_

? ipirro.lidone ,__e_si_-umetta_-con_ acqua. __Dopo__granulaz io-.._

I i o dine.._acL.umid.o. at trave rsa-Un ..s et ac ci? da? 6_mm . s i es- 1 -<x 1^4 <? >sicca .il._granula.to ..a ...cir? a. .45?. C_ e__s i_s.et accia_di nuoo ?VO__at tr ave r so_ _un_ s e taccio _d a . 1 , 0_mm..__ Dop o_aggiun t a. r-J -?* Idi stearato di magnesio si stampano pastiglie da 500 CQ o mg co n un di am et ro... d i 12 mm e con una re s ist_en z a a

!

! r o t tu r a... me d i a___d i__ 8__ Kp . _

?

'Liberazione in vi tro (mod elio USP-XX. _ 100 giri/minu-'to, sue co gastrico USP. 37?C).

1 ora 27% di sost anza attiva

2 ore 42%

3 ore 55%

4 ore 66%_

5 . ore 76%

6 ore 84%

7 ore 91 %

Peso p.as t igl le : _ 5.0.CLmg..

Pun zone: _ 12 . mm

?RI.VENB.ICAZIONT

_ _ l?? _ ?idazo^4 , 5 -b7p iridine, _d.el.la_ formula? generale

7 i-<1>) ?

o-<S? in cui

'R 1 rappresenta un gruppo _alc_os sii icq__cpn^1.-^4_ atomi _ s di carbonio, e ? rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1-4 oO o atomi di carbonio, e i relativi sali di addizione a-'. -3-:cida fisiologicamente compatibili di acidi inorgani-: CO cr> <' >o organici , p er 1 ? imp iego nel trat tamento di _ca_r^

<:>diopatie coronariche o spasmi coronarici.

2, Composti secondo la rivendicazione 1 , in cui

R^ si trova in posizione 2 ed si trova in posizioh

ne 4, per l?impiego nel trattamento di cardiopatie

!coronariche o spasmi coronarici.

3. 2-(2-metossi- l- met ilsolf inil-f enil)-1 H-imida-;

zo/ 4, 5-b/piridina e i relativi sali di addizione aci-! da fisiolog <">icamente <: >compatibili di acidi inorganic <~>i o i

organici, per l?impiego nel trattamento di cardiopa-<:>tie coronariche o spasmi coronarici.

4. Composti secondo le rivendicazioni 1-3 , per

l' impiego in una dose singola di 50-500 mg , nel trat -

.

t amento di cardiopatie coronariche o spasmi coronari

ci.

5. Imidazo- <?>/ 4, 5-b7p iridine della formula gene-

rale:

'?<?1>^'<S>' R_ ( I )

. <2>

m cui <? >: H

R^ rappresenta un gruppo alcossilico con 1 -4 atomi - - d- - -L n

? di carbonio e, -<

r> * R,, rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1 -4

atomi di carbonio , e i relativi sali di addizione a-! 13 cida fisiologicamente compatibili di acidi inorgani-

?

? ci o organici per l 'impiego nella produzione di un _

r i -fairmaco per via non chimica, per il trattamento di ca c? cardiopatie coronariche o spasmi coronarici .

6. Comp?sti secondo la rivendicazione 5 , in cui

I

R^ si trova in posizione 2 ed R^ si trova in posi-, \

!

zione 4, per l' impiego nella produzione di un farmaco

per via non chimica per il trattamento di cardiopa- |

?

;tie coronariche o spasmi coronarici.

'

7 . 2-(2-met ossi-4-metilsolf inil-f enil)-iH-imida

I

zo/ 4, 5-b/piridina je relativi sali di addizi?ne a^i_!

?

t

da f isiologicamente compatibili _di _ac id_? , . inor g anici. O

|org anici per l?impiego nella produzione di un farma-

co per via non chimica per il tratt_cJiiento_ di_ cardio

t

I

ipatie coronariche o spasmi coronarici.

8. Composti se co ndo le r ivendicazi o ni 1 -3 por

l'impiego i.n_juna_ do s e_s ingoi a di 50? 500 jng nella pro-

duzione di^ un farmaco per via non chimica per il trat-

tamento di cardiopatie coronariche o spasmi coronarici

CL

9. Composto per il trattamento di cardiopatie co- o?

jronariche o spasmi coronarici, contenente un composto ? O

O

'secondo le rivendicazioni 1 -3 oltre ad uno o pi? vei- o

jcoli e/o diluenti inerti .

to 10. Impiego d i un composto secondo le rivendica -o

<? >3 azioni 1 -3 -per -il? trattamento -di- cardiopatie -coronari<1 >- - -=C i

????? n c:r)3 cari i . ('??'?????<?>'? ri . . o ?fa ? 1 " 9 FEB. 1982

iRoma,

i

ip . : Dr. KARL THOMAE GmbH

!p. : ING . BARZANO? 8c ZANARDO - ROMA S.p. A.

TC/

791 1

'

; f Sii

tiv

A V

i-l / ? V

? c

Dr. Karl Thomae GmbH

Case 5/828 - Dr. Fl./Kp.

Composto per il trattamento di cardiopatie coronariche

RIASSUNTO

Impiego di imidazo 4, 5-b/p iridine della formula generale :

( I) in cui

rappresenta un gruppo alcossilico con 1 ?4 atomi di carbonio e

rappresenta un gruppo alchil-solf

atomi di carbonio, e loro sali di addizione acida fisiologicamente compatibili, per il trattamento di cardiop atie coronariche o spasmi coronarici . _

Nel brevetto tedesco n. 2.305.339 vengono deseri tte_ tra 1* altro_irnidazo/ 4, iridine della formula generale : _ _ <?>_

s

( I) m cui

R ita un gruppo alcossilico con 1-4 atomi di carbonio , e

R2 rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1 -4 atomi di carbonio, ? loro sali fisiologicamente compa t ib ili di acidi inorg anici o organici . Questi c oraposti manifestano, secondo questo brevetto, un<1 >azione sulla pressione s sulla potenza cardiac a, una attivit? in o trop a po sitiva e un<1 >azione antiulcera

Tra i significati menzionati per la definizione dei radicali R^ ed R2 vengono presi in considerazione per esempio i seguenti:

-per .Rr _i 1. _s. ig n if ic at g__de l_gru ppo_ me_t o_s si 1 ico , e t o s- .

i bilico , prop os s i lic o ,_ is op rop.o s s ilico o butossilico, e _Lper_ _ i 1... significato. de 1 gruppo metil-solf inilico , _ _etjLl-solf in il ico prpp.il- soli inilico , __isgprop il- sol- _ f inilico o isobutil-solf inilico. _ _ ? _ ? 'opposti i sono a que sto. _prq pos i t g ?.quel -li in _cu i R1 s i trova in posiz ione 2 ed Rg in _ po s iz ione .4, e in particolare _ rappresenta il gruppo me tossi lico_e d R2 r appr e s enta il gruppo metil-s olf i -nilico

E '_ stato troyato* ora sorprendentemente che i composti del ^a formula generale I e_i loro sali di_ ad- : <

dizione acida f isiologicamente compatibili di acidi inorganici ? organici. in particolare la 2-(2-metos-1 ! si-4-metilsolf inil-fenil)-1H-imidazo(/ 4, 5-b/-piridi-! na e i relativi sali di addizione acida fisiologica-. . I mente compatibili di acidi inorganici o organici , so-! no adatti anche al trattamento di cardiopatie coronariche grazie alla loro azione di allargamento delle j I coronarie e di allargamento dei vasi periferici , la <*>

I i quale corrisponde a quella di hitrocomposti organici come nitroglicerina.

Per esempio il composto :

A = 2-(2-metossi-4-metilsolf inil-f enil)-i H-imidazo /4, 5-b/-piridina

? stato esaminato per la sua azione nel modo seguente:

j I 1 . Effetto sulla resistenza periferica e la capacit? venosa su cani narcotizzati

Cani dei due sessi , del peso di 10-22 kg , sono stati narcotizzati con pentobarbitale-Na ( 30 mg/kg per endovena) . La coagulazione del sangue fu imped?ta mediante iniezione endovenosa di eparina ( 1000 u/kg) . Attraverso un catetere di polietilene nella vena cava, la pressione venosa centrale fu misurata con un trasformatore di pressione Statham (P 23 Db) , La _ pressione sanguigna arteriosa fu misurata con un al-

? tro trasformatore di pressione Statham e un cateteri a

.

<" >1

?.4 - <:>

1

nella aorta addominale. La determinazione del volui

me istantaneo del cuore fu effettuata con l'apparec-'

1

chio HZV della ditta Fischer (BN 7206) applicando ir

? . metodo di diluizione a freddo. Una soluzione salina <?>

\

!

fredda fu iniettata nell<1 >atrio destro e le variazio-'

!

. . . i

ni di temperatura nel gomito dell'aorta furono misu-11 ? rate con un termistore NTC. La differenza tra pres- :

sione sanguigna art.eri.osa e pressi.one v.enosa centra- i:

|

le fu divisa per il volume istantaneo del cuore, ot-i

tenendo in tal modo la resistenza periferica.

it !

A conferma del metodo di SUGA e altri (Pflugers

. ' <.>. 1

Arch. 361, 95^-98 (1975) ) si determinarono variazio-^.

ni della capacit? venosa. A tal fine si mantenne co-_ .-jIs_ta-nte la pressione venosa cent-rale mediante un reci-;

piente di troppopieno e un catetere sboccante nella

1jvena cava. Si.registrarono spostamenti di volume nel i

! ! recipiente di troppopieno, che sono identici a varia-<?? >r: <_ >. i

zioni della capacit? venosa. La sostanza da esaminal

!

re fu sciolta m soluzione di cloruro sodico fisiolo-- i

gica, e iniettata attraverso una vena safena.

| Si osservarono i seguenti effetti: j

I

- ? Dose mg/kg Variazioni della Variazioni della

per endovena h resistenza periferica, capacit? venosa,mL/kg % . j

| 4

!

? ; 0,5 _ 5. - ~10-_ . .+2,0. . ?

1,0 7 -14 2,9 I

f

2, 5 6 _ -21 _ 5 , 3 _ _ 5, 0 _ 4 _ ?32 _ ??tJ _

Tutti gli effetti erano sicrnif icativi (P _ <0^05.) _ 2. Effetto sulla irrorazione sanguigna de 11 e_ coronarie in cani narcoti zzati _

_ 11 cani dei due sessi , del pe so di 21-26 kgf fu-rono narcotizzati per endovena con un miscuglio di I narcotici (mg ^/kg) cos ~tituito d -?a o? --cl ?o--r?alosio <?>(54). r I uretano (270) e pentobarbitale (10) . Gli animali furono fatti respirare artif icialmente con la tracheotomia. Il torace fu aperto sul lato sinistro in corrispondenza del quinto spazio intercosta le, il cuore _ ^Fu messo a nudo, e per la . misurazione della irroraz Tio? ie sanguigna coronarica si produsse ima circolazione ! sxtracorporea tra 1<? >arteria carotidea sinistra e _ l ? arteria coronaria discendente del ventricolo sini-stro. Nel circolo fu inserita la testa misuratrice di ?in apparecchio elettromagnetico di misurazione del flusso sanguigno (Biotronex BL-61 0) . La sostanza da esaminare fu sciolta in soluzione fisiologica di clo-ruro sodico iniettata in una vena, safena.

Le seguenti variazioni della irrora zione sanguigna coronarica furono osservate (n = _11 ) :

, 6 - <' >< <1>

I

!

}ose mg/kg p?i- Aumento della irrorazione sanguigr ia

. coronarica,

endovena /?

0, 1 2, 2

0,25 6 , 5

0, 5 11 , 6

1 , 0 15 , 8

j

jTutti gli effetti erano signif icativi (p ^ 0, 05)

| In base alle loro propriet? biologiche recentenente scoperte, i composti della formula generale I !

!

e i loro sali di addizione acida fisiologicamente corriaatib ili di acidi inorganici o organi .ci. si. prestano ? i anche al trattamento di cardiopatie coronariche come I ( angina pectoris, insuf f icienza coronarica e infarto j cardiaco, o anche per la prof ilassi di spasmi corona-! ri .ci ., <' >quali possono crearsi . per esempi .o ne ?lla coronaj 1 rografia. Possono essere incorporati per tal f ine in

i j preparati galenici come pastigl ie, confetti, f iale, ,

y j-gocce o infusioni. La dose singola in adulti corri- |

;

sponde a 50-500 mg , preferibilmente 100-250 mg, even-I

Qualmente pi? volte, per esempio da 2 a. 4 volte al

l gi .orno.

I seguenti esempi serviranno a illustrare ulte- ' riormente 1 <1 >invenzione :

Esempio 1

Supposte da 200 mg di 2-(2-metoss?-4-metilso.lf inil--

- 7 -

fenil ) ? 1 H? i m i d a 7,0 / 4 S -b/p iridine

1 supposta conti ene^

sostanza attiva 0, 20 g

grasso duro (per esempio Witepsol

H 19 e Vitepsol V 45 ? 1 , 5.0 g

1 , 70 g

Preparazione :

Il qrasso duro viene fuso. A 38?C la sostanza at-< :iva massimata viene dispersa omoqeneamente nella fu-; ; ione. Si raffredda a 35?C e si versa in forme per

supposte lievemente .preraffreddate.

^so della supposta: 1 , 7 g

Ssempio 2

Capsule da 100 mg di 2-( 2-met ossi-4-metilsolf inil-J <>>enil)-lH-imidazo/ 4, 5-b7piridina

1 capsula contiene:

sostanza attiva 100, 0 mg

amido di granoturco 56, 0 mg

lattosio polverizzato 42 ,.6 mg

stearato di magnesio 1 ,4 mg

200, 0 mg

P r ep ara z ion e :

La sostanz.a attiva,. 1! amido .di. granoturco e .il. la Ltr-... _ _ _ _

.

1 :osio yengono?ujnett?t i . uniformemente con .un miscuglio _ ..... _ ?i et ano lo/acqua, fatti passare attraverso un set ac -'

! l?<i>o_eon__larghezza-delle-rnaglie -4-, 5? mm~ed-essiccati-.-<?>De l' essiccamento si aggiunge stearato di magnesio e s' introduce in capsule di gelatina dura, della misur a 2

Contenuto capsula: 200 mg

Grandezza capsula: n? 2

Esempio 3

j

.Soluzione per infusioni da 1 g di 2-(2-metossi-4-metilsolf inil-f enil)-lH-imidazo^ 4, 5-b/piridina per 500 mi Composizione :

sostanza attiva 1 ,0 g cloruro sodico 4,445 g acido cloridrico 1N concentrato 2 ,4 mi acqua per iniezioni, fino a 500, 0 mi Preparazione :

Introdurre ac pe r__in i ezioni in un recipi ente da applic are appropri ato . Si sciolgono po i ag i t ando__a_ temperatura a <~>mbiente <" >l<">'uno dopo l' altro cloruro sodi- ! fco, acido cloridrico e la sostanza attiva. La soluzio ne filtrata viene introdotta in boccette da infus ione da 500 mi sterilizzate

Sterilizzazione : 20_ minuti a 121 ?C in vapore d <1 >acqua i

sotto pressione . _ _ _ _ _

<.>

P.H .: .2,.7 _ 1 _ Esempio 4

A - o { '

<">3

Pastiglie da 200 mq di 2-( 2-metossi-4-met i l sol Fini 1 ? , _ f enil)-iH-imidazo/ 4, 5-b/piridina

1 pastigl ia contiene:

sostanza attiva POO. O ma

amido di granoturco ' 60, 0 mg lattosio 127,0 mg

gelatina 0.10 ma

stearato di magnesio 3.0 mq I

<? >40 <">0, 0 mq I I

Preparazione : I | <'>

La sos tanza attiva, l' amido di qranoturco e il

i

I

setacciato viene mescolato con il lubrificante e stampato in pastiglie.

Peso pastiglie: 400 mg

Forma; sfaccettatura biplanare rotonda dai

due lati, intaccatura parziale da un'

lato solo.

Punzone : 11 mm

Esempio 5

Pastigli ..e con ef fetto di ritardo, da 250 mg di 2- (2- <. >-: netossi-4-metilsolf inil-f enil)-i H-imidazo^ 4, 5-b/piridina * *

1 pastiglia contiene:

sostanza attiva 250,0 mg

lacido poliacrilico 210, 0 mg

;pol iv in il-p irro lid one 22,5 mg lattosio 10,0 mg stearato di magnesio 7, 5 mg

500, 0 mg Preparazione:

J<j>i_ una -mesco la t rice_ idonea-si? mesco lano_la? sostane iza_. attiva, -11 acido. poli acrilico? ( denominazione. com_-_ smerciale. Carbopol..904.) ,-~il-latto.sio-e.-il_polivinil-.-_i _ I j | L,pirrolidone,- ?-si ..urne tta_con_ acqua. _Dopo..granulazio-: |

_ine_.ad -umid o _at traver so.._un_s e t acc io_da. _l ,?6_mm_s i_es-Lsicca._il. .granulato -.a.-circa..45<?>_C_.e-si._s.e.taccia__di.j!<,>iuo^-._. .-.vo?at tr averso.. un^.s e taccio, .da J_, 0_mm.._..Dopo_aggiun.ta.

? | i |di stearato di magnesio si stampano past -iglie da 500 Ti I ? ? _ mg con un diametro di 12 m e con una resistenza, a _ !_ i

!

_J r q ttu r a ..me d i_a__di 8_ JCp , _

'Liberazione in vitro (modello USP? XX. 100 ciri/minu-_ ; t<3 L- sue co g astrico U SP, 377C)_._

1 ora 27% di sostanza attiva

2 ore _42l

3 ore .55%:

4 ore 66% _

5 ore 76% _ "

_6 ore 84%

7 ore 91%

RIVENDIC.AZIONI

.li idazo7__4 ,-5-b/p_irid ine. della- formula? generale :

1 (I)

IP ^

un cui :

i

|R rappresenta un gruppo _alcos s?lico con 1 -4 atomi _ ? I

'di carbonio, e

jRg rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1 -4 i

.atomi di carbonio, e i relativi sali di addizione a-I

cida fisiologicamente compatibili di acidi inorg anil

\

ci o organici , per l <1 >impiego nel trattamento di car-

diopatie coronariche o spasmi coronarici. _

2. Composti secondo la rivendicazione 1 , in cui

:R? si trova in posizione 2 ed R? si trova in posizio-7<??>l 2 \ ne 4, per l?impiego nel trattamento di cardio p a t i e i

Coronariche o spasmi coronarici. _

3. 2-(2-metossi-4-met ilsolf inil-f enil)-1 H-imida-

<z0>/. 4, 5-b7piridina e i relativi sali di addizione aci-

da fisiolog icamente compatibili di acidi inorganic i o

org anici , per l' impiego nel trattamento di cardiopa-!

tie coronariche o spasmi coronarici .

4. Composti secondo le rivendicazioni 1 -3 , per <! >l? impiego in una dose singola di 50-500 mg , nel trattamento di cardiopatie coronariche o spasmi coronari -ci.

5. Imidazo- / 4, 5-b7piridine della fomula generale

1

( I) ?n cui

R-, rappresenta_un gruppo alcosj ilico con 1 -4 atomi di carbonio e,

R2 rappresenta un gruppo alchil-solf inilico con 1-4 atomi di carbonio, e i relativi sali di addizione a? cida fisiolog icamente compatibili di acidi inorg anici o organici per l 'impiego nella produzione di un farmaco per via non chimica, per il trattamento di cardiopatie coronariche o spasmi coronarici.

6. Composti secondo la rivendicazione 5, in cui) R^ si trova in posizione 2 ed R^ si trova in posizione 4, per l ' impiego nella produzione di un farmaco via non chimica per il trattamento di cardiopajtie coronariche o spasmi coronarici .

7. 2-(2-metossi-4-metilsolf inil-fenil)-1H-imid a-Jzo^/ 4, 5-b/pirid.ina 4e relativi sali di addizione aei_. 'da f isiologi cament.e.. compatibili^ di_a..cid_i__iuprganici_b _

Claims

forg .anici per . l' impiego - n --ella - -produzion 'e di ' un farma- <. >Y |co_ per via non chimica per il__trattcjiiento_ di _cardio-[ ,p at ie coronariche o_ spasmi coronarici .

Ai Composti secondo le rivendicazioni 1 -3 per I<1 >impiego in una do s e _s ingo 1 a di 50-50 0 jng nella produzione di un farmaco per via non chimica per il trattamento di cardiopatie coronariche o spasmi coronarici 9. Composto per il trattamento di cardiopatie coronariche o spasmi coronarici , contenente un composto secondo le rivendicazioni 1-3 oltre ad uno o pi? veicoli e/o diluenti inerti .

10. Impiego di un composto secondo le rivendica-

ioni 1 -3-per-il? tra-tt amento di -cardiopatie? coronari; --che -o -s pa sm incoronar i ci. -L.

PER TRADUZIONE 00 IN FORME .

p. IM G. BARZANO ? & ZANARDO RUMA S. p.A.

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